TRATADO DE TECNOLOGÍA

FARMACÉUTICA
(VOL. I)
HACIA UNA QUÍMICA PARA EL SIGLO XXI
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director:
Carlos Seoane Prado

catedrático de Química orgánica

universidad complutense de madrid
TRATADO DE TECNOLOGÍA
FARMACÉUTICA
(VOL. I)
HACIA UNA QUÍMICA PARA EL SIGLO XXI

Ramón Martínez Pacheco (ed.)

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de editorial síntesis, s. a.
 A la memoria
del Profesor José Luis Vila Jato
 ÍNDICE

relaciÓN de autores.................................................................................................................... 13

PrÓlogo............................................................................................................................................... 15

1. iNtroducciÓN .............................................................................................................................. 17
objetivos........................................................................................................................................... 17
1.1. conceptos básicos ................................................................................................................... 17
1.2. Hitos en el desarrollo de la tecnología farmacéutica................................................................ 19
1.3. diseño, fabricación y control de formas de dosificación ......................................................... 20
1.3.1. diseño.......................................................................................................................... 20
1.3.2. Fabricación .................................................................................................................. 26
1.3.3. control......................................................................................................................... 27
1.4. corolario................................................................................................................................... 28
actividades ....................................................................................................................................... 28

Parte i:
sÓlidos PulVeruleNtos

2. caracterizaciÓN estructural de sÓlidos .................................................................. 31

objetivos........................................................................................................................................... 31
2.1. el estado sólido......................................................................................................................... 31
2.2. sólidos moleculares cristalinos ................................................................................................ 35
2.3. sólidos amorfos ........................................................................................................................ 40
2.4. transiciones polimórficas durante el procesado ...................................................................... 43
2.5. Procedimientos de caracterización de sólidos amorfos y cristalinos........................................ 44
2.6. sólidos de naturaleza peptídica ................................................................................................ 49
actividades ....................................................................................................................................... 51

3. caracterizaciÓN de sÓlidos PulVeruleNtos ............................................................. 53

objetivos........................................................................................................................................... 53
3.1. introducción.............................................................................................................................. 53
3.2. análisis granulométrico............................................................................................................ 54
8 Tratado de tecnología farmacéutica. Volumen I

3.2.1. Medida del tamaño de las partículas. Diámetros equivalentes.................................... 54

3.2.2. Distribución de tamaños.............................................................................................. 57
3.2.3. Etapas del análisis granulométrico .............................................................................. 66
3.2.4. Técnicas de análisis granulométrico............................................................................ 69
3.2.5. Forma de las partículas ................................................................................................ 85
3.3. Porosidad intraparticular y superficie específica...................................................................... 88
3.3.1. Porosimetría por intrusión de mercurio ....................................................................... 89
3.3.2. Superficie específica.................................................................................................... 91
3.4. Reología de los sólidos pulverulentos ...................................................................................... 93
3.4.1. Propiedades de flujo .................................................................................................... 94
3.4.2. Propiedades de deformación........................................................................................ 105
3.4.3. Procedimientos tecnológicos para mejorar las propiedades reológicas....................... 111
Actividades ....................................................................................................................................... 112

PARTE II:
DISOLUCIONES Y SISTEMAS DISPERSOS

4. DISOLUCIONES ................................................................................................................................ 117

Objetivos........................................................................................................................................... 117
4.1. Conceptos teóricos.................................................................................................................... 117
4.1.1. Definiciones y expresiones de la concentración.......................................................... 118
4.1.2. ¿Cómo se produce la disolución? ................................................................................ 120
4.1.3. Disoluciones ideales y reales ....................................................................................... 123
4.1.4. Disoluciones regulares: ecuación de Hildebrand......................................................... 125
4.2. Factores que influyen en la solubilidad .................................................................................... 127
4.2.1. Temperatura ................................................................................................................. 128
4.2.2. Naturaleza y polaridad del medio ................................................................................ 129
4.2.3. pH del medio................................................................................................................ 130
4.2.4. Propiedades del soluto en estado sólido ...................................................................... 131
4.2.5. Interacciones en disolución.......................................................................................... 135
4.2.6. Aditivos........................................................................................................................ 137
4.3. Tipos de disolventes ................................................................................................................. 138
4.3.1. Agua ............................................................................................................................. 139
4.3.2. Disolventes no acuosos hidromiscibles........................................................................ 140
4.3.3. Disolventes liposolubles............................................................................................... 141
4.4. Estimación teórica de la solubilidad......................................................................................... 142
4.4.1. Estimación de la solubilidad en agua a partir del coeficiente de reparto..................... 142
4.4.2. Estimación de la solubilidad en mezclas disolventes .................................................. 143
4.4.3. Estimación de la solubilidad de electrolitos débiles .................................................... 144
4.4.4. Estimación de la solubilidad de electrolitos fuertes .................................................... 145
4.4.5. Estimación de la solubilidad mediante programas informáticos (“in silico”) ............. 147
4.5. Velocidad de disolución............................................................................................................ 147
4.5.1. Ecuación de Noyes y Whitney..................................................................................... 148
4.5.2. Ecuación de Hixon y Crowell o ley de la raíz cúbica.................................................. 150
4.5.3. Factores que afectan a la velocidad de disolución....................................................... 150
 Índice 9

4.6. Hidrosolubilización de fármacos .............................................................................................. 155

4.6.1. modificación del pH del medio y formación de sales ................................................ 156
4.6.2. adición de codisolventes ............................................................................................ 158
4.6.3. solubilización micelar ................................................................................................ 160
4.6.4. Formación de complejos ............................................................................................. 161
4.6.5. Hidrotropismo ............................................................................................................. 164
4.6.6. reducción de tamaño de partícula .............................................................................. 165
4.6.7. estado físico del soluto ............................................................................................... 166
4.6.8. dispersiones sólidas.................................................................................................... 166
4.6.9. otros métodos ............................................................................................................. 168
actividades ....................................................................................................................................... 168

5. ProPiedades FisicoQuímicas BÁsicas de los sistemas disPersos .............. 171

objetivos........................................................................................................................................... 171
5.1. introducción.............................................................................................................................. 171
5.2. Propiedades interfaciales .......................................................................................................... 172
5.2.1. tensión interfacial....................................................................................................... 172
5.2.2. Propiedades eléctricas superficiales: la doble capa eléctrica ...................................... 178
5.2.3. caracterización termodinámica de la interfase ........................................................... 183
5.3. Fenómenos interfaciales y estabilidad de los sistemas dispersos ............................................. 184
5.3.1. teoría dlVo............................................................................................................... 185
5.3.2. influencia de macromoléculas dispersas en el medio ................................................. 187
5.3.3. estabilidad en presencia de polielectrolitos................................................................ 189
5.4. Fenómenos de sedimentación y reología de los sistemas dispersos......................................... 189
5.4.1. sedimentación ............................................................................................................. 190
5.4.2. conceptos generales de reología................................................................................. 190
5.4.3. criterios reológicos en el diseño de sistemas dispersos heterogéneos........................ 194
actividades ....................................................................................................................................... 195

6. disPersioNes coloidales y geles ............................................................................... 197

objetivos........................................................................................................................................... 197
6.1. sistemas coloidales: definición, clasificación e interés farmacéutico...................................... 197
6.2. Preparación de sistemas coloidales .......................................................................................... 199
6.3. Propiedades de los sistemas coloidales .................................................................................... 199
6.3.1. Propiedades cinéticas .................................................................................................. 201
6.3.2. Propiedades ópticas..................................................................................................... 208
6.3.3. Propiedades eléctricas ................................................................................................. 209
6.4. estabilidad física de los sistemas coloidales ............................................................................ 210
6.4.1. estabilidad de los sistemas coloidales liófobos........................................................... 210
6.4.2. estabilidad de los sistemas coloidales liófilos ............................................................ 211
6.5. sistemas coloidales de interés farmacéutico ............................................................................ 211
6.5.1. microemulsiones ......................................................................................................... 212
6.5.2. liposomas ................................................................................................................... 214
10 Tratado de tecnología farmacéutica. Volumen I

6.5.3. Micelas poliméricas .................................................................................................... 216

6.5.4. Nanopartículas ............................................................................................................ 218
6.6. Caracterización de transportadores coloidales de fármacos ..................................................... 219
6.7. Geles ......................................................................................................................................... 219
6.7.1. Estructura de los hidrogeles liófilos. El proceso de reticulación ................................. 221
Actividades ....................................................................................................................................... 224

7. SISTEMAS DISPERSOS HETEROGÉNEOS: EMULSIONES Y SUSPENSIONES ............... 227

Objetivos........................................................................................................................................... 227
7.1. Introducción. Sistemas dispersos heterogéneos ....................................................................... 227
7.2. Emulsiones ............................................................................................................................... 227
7.2.1. Aspectos críticos en la formulación de emulsiones ..................................................... 228
7.2.2. Preparación de las emulsiones ..................................................................................... 242
7.2.3. Caracterización de las emulsiones ............................................................................... 248
7.2.4. Estabilidad de las emulsiones ...................................................................................... 249
7.3. Suspensiones............................................................................................................................. 254
7.3.1. Aspectos críticos en la formulación de las suspensiones............................................. 255
7.3.2. Preparación de suspensiones........................................................................................ 260
7.3.3. Caracterización de las suspensiones ............................................................................ 261
7.3.4. Estabilidad de las suspensiones ................................................................................... 262
Actividades ....................................................................................................................................... 263

PARTE III:
ESTABILIDAD

8. ESTABILIDAD DE SISTEMAS FARMACÉUTICOS............................................................... 267

Objetivos........................................................................................................................................... 267
8.1. Introducción.............................................................................................................................. 267
8.2. Estabilidad química .................................................................................................................. 269
8.2.1. Posibles vías de degradación química.......................................................................... 269
8.2.2. Principios cinéticos básicos ......................................................................................... 272
8.2.3. Factores que afectan a la estabilidad química.............................................................. 280
8.2.4. Estabilización de los fármacos frente a la inestabilidad química ................................ 286
8.3. Estabilidad física ...................................................................................................................... 291
8.3.1. Cambios en el estado cristalino.................................................................................... 291
8.3.2. Crecimiento cristalino .................................................................................................. 292
8.3.3. Transición a vapor o sublimación ................................................................................ 293
8.3.4. Adsorción de humedad ................................................................................................ 293
8.3.5. Estabilidad física de formas farmacéuticas.................................................................. 293
8.4. Estabilidad microbiológica....................................................................................................... 299
8.5. Realización de estudios de estabilidad de medicamentos siguiendo la normativa ICH........... 300
8.5.1. Objetivos de los estudios de estabilidad ...................................................................... 301
8.5.2. Características de los lotes ........................................................................................... 302
 Índice 11

8.5.3. condiciones de almacenamiento de las muestras ........................................................ 302

8.5.4. Frecuencia de muestreo................................................................................................ 307
8.5.5. especificaciones........................................................................................................... 308
8.5.6. evaluación de los resultados ........................................................................................ 308
actividades ....................................................................................................................................... 310

BiBliograFía.............................................................................................................................. 311

solucioNario ............................................................................................................................ 315