TEORAS DEL ENVEJECIMIENTO TEORAS ESTOCSTICAS: Estocsticas: Los procesos que condicionan el envejecimiento ocurriran de un modo aleatorio y se iran

n acumulando en el transcurso del tiempo como consecuencia de la acumulacin de agresiones procedentes del medio ambiente hasta alcanzar un nivel incompatible con la vida. El envejecimiento resultara como consecuencia de alteraciones que ocurren de forma aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempo. Dentro de estas se van a estudiar un conjunto de teoras, que por un lado pueden considerar al genoma como principal protagonista del fenmeno y, por otro lado, incluyen un conjunto de fenmenos ambientalistas que consideran al entorno celular como responsable del deterioro de la homeostasis celular. Teora del error catastrfico. Teora del entrecruzamiento. Teora del desgaste. Teora de los radicales libres (envejecimiento como byproduct del metabolismo oxidativo). Teora del error catastrfico: Esta teora fue propuesta por Orgel , 1963 y modificada por l mismo en 1970. Esta teora propone que con el paso del tiempo se producira una acumulacin de errores en la sntesis proteica que en ltimo trmino determinara un dao en la funcin celular, envejecimiento de sta y finalmente su muerte. Se sabe que se producen errores en los procesos de transcripcin y translacin durante la sntesis de protenas, pero no hay evidencias cientficas de que estos errores se acumulen en el tiempo (en contra de esta teora est la observacin de que no cambia la secuencia de aminocidos en las protenas de animales viejos respecto de los jvenes, no aumenta la cantidad de tRNA defectuoso con la edad, etc.). Actualmente hay poca evidencia que apoye esta teora. Si alguna de estas protenas llega a formar parte de la maquinaria que sintetiza protenas, causaran incluso ms errores en la prxima generacin de protenas, y as sucesivamente, hasta llegar a una prdida "catastrfica" de la homeostasis celular que conduce a la muerte celular. Segn esta teora, el envejecimiento estara acompaado por la sntesis de protenas defectuosas y se ha demostrado inequvocamente que no es as. Durante la senescencia aparecen formas anmalas de algunas protenas, pero no surgen de errores en la biosntesis de protenas sino que se trata de modificaciones possintticas Teora del entrecruzamiento: Esta teora postula que ocurriran enlaces o entrecruzamientos entre las protenas y otras macromolculas celulares, lo que determinara el envejecimiento y el desarrollo de enfermedades de la edad. Cambios moleculares intra y extracelulares que afecta a la informacin contenida en el DNA y RNA; cambios que aparecen con la edad y que determinan el establecimiento de enlaces covalentes, bandas de hidrgeno entre macromolculas, que ocasionaran agregacin, inmovilizacin y, consecuentemente, malfuncionamiento de estas molculas, y a consecuencia de sta alteracin en el DNA se producira una mutacin celular y posteriormente su muerte. Esta teora no explica todos los fenmenos relacionados al envejecimiento, pero s algunos. Se sabe que el 1

desarrollo de cataratas es secundario a que las protenas del cristalino sufren glicosilacin y comienzan a entrecruzarse entre ellas, lo que lleva a opacificacin progresiva de ste. Tambin se ha observado entrecruzamiento de las fibras de colgeno entre ellas, pero su significado clnico no es del todo claro. Brownlee, en 1991, revis el papel fundamental que la glicacin no enzimtica ejerce en el desarrollo de las complicaciones diabticas. La glicacin comienza con la reaccin de la glucosa con residuos de lisina y con ciertas bases de cidos nucleicos. Se forma una base de SCHIFF y se generan los AGE (productos finales de glicosilacin avanzada), que alteran la funcin biolgica de las protenas extracelulares por reaccionar con lisinas esenciales. Se produce un aumento significativo de productos AGE con la edad. Muchos autores han determinado que las complicaciones crnicas de la diabetes provienen de los entrecruzamientos de polmeros (meloidinas: polmeros segmentados provenientes de la deshidratacin sufrida por la fructosamina y reagrupamientos con otras protenas) y cadenas proteicas, con carcter irreversible; constituyen as los pigmentos fluorescentes y amarronados que entrelazan protenas. Algunos autores afirman que las hiptesis sobre los radicales libres de oxgeno y la glicacin son componentes de una nica va bioqumica, porque el nmero de puentes cruzados aumenta con la edad, de forma similar a los productos generados por la accin de los radicales libres de oxgeno. Teora del desgaste: Esta teora propone que cada organismo estara compuesto de partes irremplazables, y que la acumulacin del dao de sus partes vitales llevara a la muerte de las clulas, tejidos, rganos y finalmente del organismo. La capacidad de reparacin del ADN se correlaciona positivamente con la longevidad de las diferentes especies. Estudios animales no han demostrado una declinacin en la capacidad de reparacin de ADN en los animales que envejecen. Faltan an ms estudios para saber si realmente se acumula dao en el ADN con el envejecimiento Basada en la observacin de clulas en animales de edad avanzada donde se observan acmulo de sustancias como la lipofucsina y la degeneracin basfila. Sin embargo, no parece que estas sustancias participen activamente en el proceso del envejecimiento y que sean tan slo meros marcadores indirectos de ste y cuya aparicin est en relacin con la existencia de reacciones de oxidacin. Sheldrake, en 1974,23 propuso que: "el envejecimiento celular se puede explicar en trminos de la acumulacin de la ruptura de productos citoplsmicos, algunos de los cuales pueden ser perjudiciales para la clula; la nica manera que las clulas podran evitar su mortalidad inevitable sera creciendo y dividindose, diluyendo la ruptura acumulada de productos". Sheldrake sugiri que el pigmento de edad o lipofuscina poda ser un ejemplo de tal producto. Esta teora esta basada en 3 puntos: Las clulas producen un producto de desecho que es perjudicial para la reproduccin. Ahora bien, con respecto a la lipofuscina se conoce su acumulacin dentro de las clulas, pero no est claro si la lipofuscina es perjudicial para las funciones metablicas celulares o para las funciones reproductoras. El producto de desecho no puede destruirse o transportarse a travs de las membranas ms externas de las clulas. Respecto a la lipofuscina, hay pruebas de que los lisosomas pueden degradarla. Su concentracin puede reducirse por la "dilucin" en la divisin celular. Pero esta sustancia no tiene que ser un producto de desecho en el sentido usual de la palabra. Por ejemplo, puede ser el material represor en la teora de restriccin del codn24 o el factor de senescencia propuesto por Jazwinski en 1990,25 para explicar el envejecimiento en levaduras. Jazwinski ha identificado varios genes que prolongan la vida de Saccharomyces cerevisiae. Uno de estos llamado LAG 1 (el gen 1 que garantiza la longevidad), es ms activo en las clulas jvenes que en las viejas. Al inducir una actividad LAG1 extra, despus del declive normal de su expresin, se le alarga la vida hasta un tercio. Estas clulas de levadura no se 2

tornan inmortales, se mantienen jvenes durante un perodo ms prolongado. Jazwinski ha descubierto que un gen similar se expresa en ciertas clulas humanas. Teora de los radicales libres: Esta es una de las teoras ms populares. Denham Harman, 1956 Propone que el envejecimiento seria el resultado de una inadecuada proteccin contra el dao producido en los tejidos por los radicales libres. Estas reacciones pueden estar implicadas en la produccin de los cambios del envejecimiento, asociados con el medio ambiente, enfermedad y con su proceso intrnseco. Las reacciones perjudiciales de los radicales libres se producen sobre todo en los lpidos, los cuales son los ms susceptibles. Los radicales libres que se forman durante el proceso oxidativo del metabolismo normal reaccionan con los componentes celulares, originando la muerte de clulas vitales y, finalmente, el envejecimiento y la muerte del organismo. Vivimos en una atmsfera oxigenada, y por lo tanto oxidante. El oxgeno ambiental promueve el metabolismo celular, produciendo energa a travs de la cadena respiratoria (enzimas mitocondriales). Como la utilizacin y manejo del O2 no es perfecta, se producen radicales libres, entre ellos el radical superxido. Los radicales libres son molculas inestables y altamente reactivas con uno o ms electrones no apareados, que producen dao a su alrededor a travs de reacciones oxidativas. Se cree que este tipo de dao podra causar alteraciones en los cromosomas y en ciertas macromolculas como colgeno, elastina, mucopolisacridos, lpidos, etc. La lipofucsina, llamada tambin "pigmento del envejecimiento", corresponde la acumulacin de organelos subcelulares oxidados. Se ha encontrado una buena correlacin entre los niveles celulares de superxido dismutasa (enzima de accin antioxidante) y la longevidad de diferentes primates. Adems, estudios en ratas sometidas a restriccin calrica han mostrado un aumento en la longevidad de stas, lo que se cree es debido a una menor produccin de radicales libres. (8). Pero, por otro lado, no hay estudios que hayan demostrado que animales sometidos a dietas ricas en antioxidantes logren aumentar su sobrevida. Desgraciadamente, faltan ms estudios para lograr comprender ms a fondo el rol de los radicales libres en el proceso de envejecimiento. Lo que s es claro, es el importante papel que juega el dao producido por la liberacin de radicales libres en ciertas patologas relacionadas el envejecimiento, tales como las enfermedades cardiovasculares, cncer, cataratas, Enfermedad de Alzheimer, y otras. Segn la evidencia con la que contamos hasta el momento, si logramos disminuir la generacin de radicales libres o neutralizamos su dao, lograramos disminuir estas enfermedades. Entonces, seramos capaces de prevenir una muerte precoz por estas patologas. Lo que no es claro, es si logrando disminuir el dao por radicales libres, lograremos aumentar la longevidad. Con esta teora Harman pretenda explicar varios aspectos: 1. El origen de la vida y su evolucin. 2. El aumento de la longevidad en especies animales sometidas a manipulaciones dietticas y ambientales. 3. El proceso de envejecimiento. 4. El gran nmero de enfermedades en cuya patogenia estn implicados los radicales libres del oxgeno.14 3

Las reacciones de los radicales libres contribuyen considerablemente al desarrollo de desrdenes estocsticos observados durante el envejecimiento.15 Los radicales libres, adems, estn implicados en enfermedades degenerativas como arteriosclerosis, amiloidosis, demencia senil tipo Alzheimer, enfermedades autoinmunes.14,16 Pese a ser la teora de los radicales libres la de mayor aceptacin en los ltimos aos, permanecen preguntas sin una contestacin definitiva, como la de si los radicales libres contribuyen a la iniciacin y/o propagacin del envejecimiento TEORAS NO ESTOCSTICAS Estas teoras proponen que el envejecimiento sera la continuacin del proceso de desarrollo y diferenciacin (segn unas normas predeterminadas), y correspondera a la ltima etapa dentro de una secuencia de eventos codificados en el genoma. Hasta el momento no existe evidencia en el hombre de la existencia de un gen nico que determine el envejecimiento, pero a partir de la Progeria (sndrome de envejecimiento prematuro), se puede extrapolar la importancia de la herencia en el proceso de envejecimiento. El envejecimiento estara predeterminado. Teora del marcapasos. Teora gentica. Teora del marcapasos: Los sistemas inmunolgico y neuroendocrino serian los marcadores intrnsecos del envejecimiento. Su involucin estara genticamente determinada para tener lugar en momentos especficos de la vida. El Timo jugara un rol fundamental en el envejecimiento, ya que al alterarse la funcin de los linfocitos T, disminuye la inmunidad y aumenta , entre otros, la frecuencia de cnceres. "Reloj del envejecimiento", segn Burnet, 1970. TEORA GENTICA: Parece ser que el factor gentico es un importante determinante del proceso de envejecimiento aunque no se conocen exactamente los mecanismos involucrados. Existen patrones de longevidad especficos para cada especie animal. Prototipos de las teoras no estocsticas. Se incluyen la de la programacin gentica, la de la mutacin somtica y la del error gentico. Todas suponen que la longevidad de una determinada especie estara predeterminada por mecanismos genticos y seran las circunstancias ambientales o patolgicas acumuladas durante la vida de cada uno las que limitaran, en mayor o menor medida, esa programacin. Los que hablan de la mutacin somtica postulan que el acmulo de un nivel significativo de estas mutaciones en las clulas dara lugar al envejecimiento. La teora del error gentico se refiere a que estas mutaciones se derivaran en la prdida de una secuencia de DNA. Evidencias del control gentico de la longevidad: Existen patrones de longevidad especficos para cada especie animal. Existe una mucho mejor correlacin en la sobrevida entre gemelos monocigotos, que entre hermanos. La sobrevida de los padres se correlaciona bien con la de sus hijos. La relacin peso cerebral/ peso corporal x metabolismo basal x temperatura corporal, mantiene una relacin lineal con la longevidad en los vertebrados. En los dos sndromes de envejecimiento prematuro (S. de Werner y progeria), en los cuales los nios 4

mueren de enfermedades relacionadas al envejecimiento, hay una alteracin gentica autosmica hereditaria. A nivel celular es conocido el fenmeno de la APOPTOSIS, o muerte celular programada. En el hombre, clulas de piel obtenidas de recin nacidos se pueden dividir 60 veces, clulas de adultos viejos se dividen 45 veces, y las clulas de sujetos con Sndrome de Werner se dividen 30 veces solamente. Hasta la fecha se conocen 4 grupos de genes en los cromosomas 1 y 4, que dan informacin sobre cese de la divisin celular (genes inhibidores). Se sabe tambin que existen oncogenes estimuladores del crecimiento, los cuales al activarse determinan divisin celular infinita, lo que resulta en una clula inmortal (cancerosa). En conclusin, existe fuerte evidencia de un control gentico del proceso de envejecimiento, tanto a nivel celular como del organismo en su totalidad. Faltan ms estudios que analicen la correlacin entre este control gentico y los factores ambientales. En la actualidad se propugnan 3 teoras genticas y estocsticas. Teora de la regulacin gnica: se establece que cada especie posee un conjunto de genes que aseguran el desarrollo y la reproduccin; la duracin de la fase de reproduccin depende de la capacidad de defensa del organismo ante determinados factores adversos. De acuerdo con esta teora, el envejecimiento es el desequilibrio entre los diferentes factores que han permitido el mantenimiento de la fase de reproduccin.3 Teora de la diferenciacin terminal: en esta teora, el envejecimiento celular se debe tambin a una serie de modificaciones de la expresin gentica, pero que comportan una diferenciacin terminal de las clulas. Se hace especial hincapi en los efectos adversos del metabolismo sobre la regulacin gentica.4 Teora de la inestabilidad del genoma: se pone de relieve la inestabilidad del genoma como causa de envejecimiento, y pueden producirse modificaciones tanto al nivel del DNA como afectando a la expresin de los genes sobre el RNA y protenas.5,6 Estas 3 teoras genticas confieren al entorno celular el papel de ser el responsable de todos los daos provocados al azar en el DNA.

ENVEJECIMIENTO: PROGRAMADO VS. ALEATORIO