1.

Curs Introductiv

• Comunicarea intercelulară este mediată de sistemele endocrin, nervos și imun. Ele permit și
reglează creșterea, dezvoltarea, diferențierea celulară, reproducerea și homeostazia.

• Sistemul endocrin operează cu hormoni care în accepțiunea clasică sunt substanțe secretate
de glandele endocrine în circulația sanguină, care sunt vehiculate la distanță unde acționează
în urma legării de receptori specifici.

Reglarea secreției și acțiunii hormonale

Secreția hormonală este reglată prin multiple mecanisme.

Semnalele integrate la nivelul sistemului nervos central prin intermediul sistemul port hipotalamic-
hipofizar influențează sinteza și secreția hormonilor adenohipofizari. Hormonii tropi hipofizari
stimulează trofic și funcțional glandele periferice. Hormonii glandelor periferice prin mecanism de
feed-back negativ moduleză secreția de neurohormoni hipotalamici și tropi hipofizari.

• A doua verigă de control este reprezentată de de un feed-back scurt care este exercitată în
interiorul fiercărei glande prin factorii de creștere și a citokinelor care acționează prin
mecanism paracrin sau autocrin.

• Al treilea nivel este reprezentat de reglarea neurogenă care influențează sinteza unor
hormoni, respectiv: hormon antidiuretic, insulia, glucagon, catecolamine.

• A patrea verigă de control este realizată la nivel tisular.

Patogenia afecțiunilor endocrine

Patogeneza afecțiunilor endocrine implică:

• Producția scăzută/excesivă de hormoni

• Patologia de receptori hormonali
• Producția ectopică de hormoni
• Afecțiuni endocrine iatrogene
• Sindoame poliglandulare autoimune
• Sindromul neoplaziilor endocrine multiple

Determinarea valorilor hormonale

Determinarea bazală a hormonilor nu permite întodeauna stabilirea cu precizie a diagnosticului.

Testele dinamice (de supresie sau stimulare) sunt utilizate când se suspectează o hipo sau
hiperfuncție endocrină
Investigațiile imagistice
Investigațiile imagistice reprezintă de cele mai multe ori ultima etapă a diagnosticului afecțiunii
endocrine.

Ele permit încadrarea într-o formă etiopatogenică și pot oferii informații anatomice pentru o posibilă
intervenție chirurgicală.

Hipotalamusul
Hipotalamusul este veriga între sistemul nervos central și hipofiză.

Controlul hipotalamic al hipofizei este mediat de două sisteme, respectiv:

• Controlul hipofizei anterioare este realizat de hormoni eliberatori și inhibitori și aceștia sunt
secretați în principal de către neuronii hipotalamici din nucleii parvocelulari.

• Hormonii neurohipofizari sunt secretați de către neuronii hipotalamici din nucleii

magnocelulari și sunt transportați în lobul posterior al hipofizei.

• Neurohormonii hipofiziotropi sunt peptide sau amine biogene care stimulează sau inhibă
sinteza și secreția hormonilor hipofizei anterioare.

Hormonii sistemului hipotalamo-neurohipofizar sunt reprezentați de oxitocină și arginin-vasopresină

Neurohormonii hipofiziotropi
TRH-tyrotropin-releasing hormone este un tripeptid cu rol principal în stimularea sintezei și secreției
de TSH și în mod secundar a PRL.

GnRH-gonadotropin-releasing hormone este un decapeptid al cărui acțiune prinară este stimularea

secreției de gonadotropi.

GHRH-growth hormone-releasing hormone stimulează secreția pulsatilă de hormon de creștere.

CRH-cortictropin-reasing hormone este alcătuit din 41 de aminoacizi și stimulează secreția de ACTH.

Somatostatina este un tetradecapeptid cu o acțiune cu spectru larg, respectiv inhibă secreția bazală
și stimulată de hormon de creștere, inhibă secreția insulinei și glucagonului și motilitatea gastro-
intestinală.

Dopamina reprezintă factorul inhibitor hipotalamic al secreției de prolactină.

Hormonii sistemului hipotalamo-neurohipofizar
Oxitocina este un nanopeptid cu rol în stimularea contracției uterului și a reflexului de execție a
laptelui.

Vasopresina este un nanopeptid sintetizat la nivelul nucleilor supraoptici și paraventriculari. La nivel

renal vasopresina crește permeabilitatea pentru apă a tubului contort distal și a tuburilor colectori și
reabsoarbe astfel 15% din volumul ultrafiltratului glomerular.

Patologia endocrină de cauză hipotalamică

Leziunile hipotalamice pot determina:
• Diabet insipid central
• Obezitate
• Anorexie
• Hipogonadism hipogonadrotop
• Tulburări psihice

Diabetul insipid
Diabetul insipid este un sindrom poliuro-polidipsic generat de deficitul de arginin-vasopresină (diabet
insipid hipotalamic) sau rezistenței la acțiunea antidiuretică a arginin-vasopresineine la nivel renal
(diabet insipid nefrogen).

Etiologia diabetului insipid

Etiologia diabetului insipid hipotalamic:
Genetic
Dobîndit:
• traumatisme craniene
• chirurgie craniană
• tumori
• infecții
• infiltrativ/autoimun
Etiologia diabetului insipid nefrogen:
Genetic
Dobîndit:
• boli renale cronice
• afecțiuni metabolice
• medicamentos
Diagnosticul diabetului insipid
Anamnestic: poliurie, sete, polidipsie, nicturie.
Confirmarea poliuriei (> 3000 ml/zi)
Determinarea glicemiei, ureei, creatininei pentru a exclude diabetul zaharat și insuficienței renale și a
ionogramei pentru excluderea hipercalcemiei și hipokalemiei
Densitate urinară, osmolaritate urinară redusă
Proba de deshidratare

Intervenția terapeutică în diabetul insipid

• Tratamentul de elecție în diabetul insipid hipotalamic este desmopresina, un analog sintetic
cu acțiune prelungită a vasmopresinei.
• În cazul diabetului insipid nefrogen, identificarea și tratamentul cauzelor generatoare este
importantă.
 2. Hipofiza

Introducere
Hipofiza este o glandă endocrină endocraniană situată în șaua turcească a osului sfenoid. Este
alcătuită din două unități anatomo-funcționale:
• adenohipofiza
• neurohipofiza
Hipofiza este legată de hipotalamus prin tija hipofizară. Aceasta este constituită din :
• tractul hipotalamo-neurohipofizar,
• țesut conjunctiv de susținere,
• vasele sistemului port hipotalamo-hipofizar. Tractul hipotalamo-neurohipofizar unește
eminența mediană cu lobul posterior și este constituit din axonii neuronilor magnocelulari
din hipotalamus.

Raporturi anatomice
Hipofiza are raporturi cu o serie de structuri care pot fi afectate în patologia tumorală, generând
tablouri clinice specifice:
• Chiasma optică este situată superior de hipofiză și anterior de tija hipofizară.
• Pereții laterali ai șeii turcesti sunt în vecinătatea sinusurilor cavernoase care conțin arterele
carotide interne și nervii cranieni III, IV, VI și ramuri din trigemen.
• Inferior, hipofiza este separată de sinusul sfenoid.

Histologie
Clasificarea celulelor adenohipofizare se face pe baza criteriilor de tinctorialitate sau pe criterii
imunocitochimice. În funcție de criteriile de imunocitochimie sunt descrise:
• celule somatotrofe: celule care secretă hormon de creștere (GH) care reprezintă aproximativ
50 % din populația celulară hipofizară;
• celulele lactotrofe: secretă prolactină (PRL) și reprezintă 10-25% din celulele adenohipofizare;
• celulele tireotrofe: secretă hormonul tireotrop (TSH). Reprezintă în mod normal sub 10% din
celulele adenohipofizei;
• celulele corticotrofe: secretă hormonul adrenocorticotop (ACTH) și peptidele înrudite și
reprezintă 15-20% din celulele adenohipofizare;
• celulele gonadotrofe: secretă hormonul luteinizant (LH) și foliculostimulant (FSH) și
reprezintă 10-15% din celulele hipofizare;
• există celule care raman inerte tehnicilor de imunocitochimie pentru orice hormon
adenohipofizar. Acestea sunt celule cromofobe..

Hormonologia adenohipofizei
Hormonii secretați de adenohipofiză pot fi clasificați în:
• Derivații de propiomelanocortină (POMC)-principalul reprezentant fiind ACTH-ul;
• Hormoni somatomamortopi (GH și PRL);
• Hormonii glicoproteici (LH, FSH și TSH).
Funcția și reglarea secreției de ACTH
• La nivelul celulelor corticotrofe, ACTH-ul este sintetizat ca parte a unei molecule-precursor,
respectiv POMC.
• ACTH este alcătuit din 39 de aminoacizi și stimulează sinteza și secreția de glucocorticoizi și
hormoni androgeni la nivelul cortexului adrenal.
Reglarea secreției
• CRH stimuleaza secreția pulsatilă de ACTH și sinteza POMC.
• Secreția de ACTH are un ritm circadian dependent atat de ritmul somn-veghe cât și de ciclul
luminii;
• Secreția este stimulată de stress și inhibată de administrarea de glucocorticoizi.

Funcția și reglarea secreției de GH

Hormonul de creștere este un peptid alcătuit din 191 de aminoacizi secretat de către celulele
somatotrofe.
Secreţia de GH este pulsatilă, înregistrând circa 5-6 pulsuri în 24 de ore, de aceea nu este utilă o
singură dozare plasmatică, ci efectuarea unei medii a 5 – 6 determinări în cursul aceleiaşi zi.
Funcția principală a somatotropului este stimularea creșterii lineare. GH-ul prezintă și efecte
metabolice.
Secreția pulsatilă a GH-ului este reglată în principal de doi factori hipotalamici : growth hormone
releasing hormone (GHRH) și somatostatina.
Acțiunea hormonului de creștere este mediată pe de o parte de receptori specifici prezenți la nivel
hepatic și la nivelul cartilajelor și de către factorii de creștere insulin-like (IGF).

Funcția și reglarea secreției de PRL

Prolactina este un polipeptid alcătuit din 199 de aminoacizi și este sintetizată și secretată de celulele
lactotrofe hipofizare. Prezintă o structură similară cu GH în proportie de 16 %.
Acțiunile prolactinei se exercită în principal la nivelul țesutului mamar unde împreună cu alți hormoni
stimulează dezvoltarea sânului în cursul sarcinii și inițiază lactația în postpartum.
Reglarea secreției:
Factorii care stimuleaza eliberarea de PRL sunt: TRH, serotonina, rolul lor fiziologic la om nefiind bine
cunoscut. Dopamina inhibă eliberarea de PRL.

Funcția și reglarea secreției deTSH

TSH are o subunitate beta alcătuită din 110 aminoacizi
Principalele acțiuni ale TSH-ului sunt mediate de legarea subunitatii beta de receptorul membranar
specific de la nivelul celulei tiroidiene și sunt reprezentate de :
• stimularea captării iodului din circulația sanguină;
• stimularea iodinării tiroglobulinei;
• stimularea hidrolizei tiroglobulinei cu eliberarea consecutivă de hormoni tiroidieni;
• creșterea volumului și vascularizației glandei tiroide.
Reglarea secreției de TSH
Secreția hipofizară de TSH este controlată de hipotalamus prin factori stimulatori și inhibitori.
Controlul secreției TSH-ului se realizează predominant prin feedback-ul negativ al hormonilor
tiroidieni.
Funcția și reglarea secreției de gonadotropi
Acțiunile hormonilor gonadotropi:
• La femei LH-ul stimulează secreția hormonală ovariană și vârful secretor de la mijlocul
ciclului menstrual induce ovulația. FSH-ul controlează dezvoltarea foliculară și secreția de
hormoni estrogeni.
• La bărbați, LH-ul stimuleaza secreția de testosteron și ete implicat în spermatogeneză iar
FSH-ul inițiază spermatogeneza.
Reglarea secreției de gonadotropi:
• Secreția de gonadotropi are caracter episodic atât la bărbați cât și la femei, care sunt
mediate de eliberarea pulsatilă de gonadoliberină.
• Hormonii sexuali circulanți exercită influențe asupra secreției de gonadoliberină și
gonadotropi prin mecanism de feedback negativ și pozitiv.

Patologia hipofizară
Cea mai frecventă patologie hipofizară la adulți este reprezentată de prezența adenoamelor
hipofizare.
Tumorile hipofizare sunt în marea majoritate a cazurilor adenoame, prevalența adenocarcinoamelor
hipofizare fiind extrem de redusă.
Clinica tumorilor hipofizare constă în:
• simptome generate de volumul tumoral
• disfuncții endocrine.
Prolactinoamele sunt cele mai frecvente, reprezentand 30% din tumorile hipofizare. Adenoamele
secretante de hormon de creștere reprezintă aproximativ 20% din adenoamele hipofizare, iar cele
secretante de hormon adrenocorticotrop 10%; hipersecreția de hormon tireotrop, gonadotropi sau
subunități alfa este extrem de rară. Adenoamele clinic nesecretante reprezintă aproximativ 10% din
adenoamele hipofizare.

Acromegalia-noțiuni introductive
• Acromegalia este o afecţiune rară, generată de secreţia excesivă a hormonului de creştere la
adult, afecţiune generată în cele mai multe cazuri de un adenom hipofizar; rareori,
afecțiunea este determinată de tumori extrahipofizare cu secreție ectopică de GH sau GHRH.
• Incidența anuală este estimată la 3-4 cazuri la un milion de locuitori.
• Boala afectează în proporţie egală femeile şi bărbaţii, poate debuta la orice vârstă, dar este
de regulă diagnosticată în decadele patru şi cinci de viaţă.

Acromegalia-simptomatologie
Simptomatologia, se instalează insidios, boala evoluând de cele mai multe ori nediagnosticată 7-10
ani de la apariția primelor simptome.
În momentul diagnosticului, pacienții pot prezenta manifestări clinice generate de :
• masa tumorală
• hipofuncția hipofizară
• excesul de GH
Acromegalia-manifestări clinice
Manifestări clinice generate de masa tumorală, sunt reprezentate de:
• cefalee
• modificări ale câmpului vizual (modificarea specifică adenoameleor hipofizare este
hemianopsia bitemporala)
• pareza nervilor cranieni și epilepsie temporala (în situația extensiei laterale a tumorilor
hipofizare care poate comprima nervii III, IV și VI, generând ptoză palpebrală și diplopie, sau
afectarea lobului temporal)
• rinoree cu lichid cefalorahidian (în cazul extensieii tumorii în sinusul sfenoidal)

Manifestările clinice generate de hipofuncția hipofizară

Insuficiența hipofizară generată de adenoame, se instalează insidios și este caracterizată de
reducerea progresivă a secreției hormonale într-o cronologie specifică:
• hormoni gonadotropi,
• hormon tireotrop,
• hormon adrenocorticotrop..

Manifestări clinice datorate excesului de GH:

• Modificări tegumentare
• Sistemul muscular este bine dezvoltat, cu reliefuri musculare bine conturate dar cu forță
musculară diminuată.
• Modificările oaselor și cartilajelor sunt elemente care marchează semiologia acromegalului;
ele afectează predominent extremitățile, respectiv extremitatea cefalică, mâinile și
picioarele.

La nivelul extremității cefalice pot fi prezente:

• hiperostoza frontală, lărgirea sinusurilor frontale ceea ce generează proeminența arcurilor
supraorbitare,
• proeminența arcadelor zigomatice,
• hipertrofia piramidei nazale,
• modificări la nivelul cavității bucale

Implicații stomatologice
Acromegalia asociază un sindrom morfopatologic buco-dentar extrem de bogat alături de modificări
caracteristice la nivelul viscerocraniului.
Sunt interesate atât structurile dure precum şi cele moi.
Modificările la nivelul structurilor dure, posibil prezente în această afecțiune, sunt:
• ramurile vertical şi orizontal al mandibulei cresc în grosime, se alungesc, unghiul dintre ele
creşte, realizând proiecţia înainte a mandibulei, respectiv, prognatism mandibular,
• maxilarul superior suferă şi el procesul de megalizare dar comparativ cu maxilarul inferior
alterările sunt mai discrete,
• modificările maxilarului inferior antrenează alterarea ocluziei dentare care poate fi de tip cap
la cap sau de tip invers şi artrita temporomandibulară.
Analiza arcadelor dentare, a bolţii palatine poate evidenţia:
• prezenţa tremei până la premolarii 2 şi a diastemei în majoritatea cazurilor prin extinderea
patului dentar,
 • oblicizarea incisivilor prin alterarea sistemului de contenţie şi prin presiunea exercitată de
limbă şi edentaţia precoce, parţială sau totală secundară ruperii ligamentului alveolodentar,
• adeseori procesul hipertrofic antero-posterior şi transvers predomină la nivelul bolţii palatine
drepte, întreaga boltă fiind asimetrică.
Procesul hipertrofic, hiperplazic interesează de asemenea structurile moi, respectiv gingia, limba,
mucoasa bucală.
• Limba este hipertrofiată-macroglosie şi brăzdată de şanţuri adânci, luând aspect “geografic”.
Papilele sunt hipertrofiate, frenul lingual şi faldurile de pe faţa ventrală sunt neregulate.
• Glandele salivare sunt frecvent hipertrofiate şi hiperfuncţionale pacienţii prezentând frecvent
hipersalivaţie.

Complicațiile acromegaliei
Cele mai frecvente complicații ale afecțiunii sunt:
• cardiovasculare,
• endocrino-metabolice,
• respiratorii
• neoplazice.
Complicațiile cardiovasculare sunt prezente la 60% din pacienți, cele mai frecvente fiind reprezentate
de: aritmii, hipertensiune arterială, cardiomiopatie, insuficiență cardiacă.
Complicațiile endocrino-metabolice. Secreţia excesivă de GH determină stimularea gluconeogenezei
și lipolizei. Toleranţă alterată la glucoză și diabetul zaharat sunt prezente în 16-46% din cazuri
Hipertrigliceridemia este prezentă în procent de 19-44% din cazuri.
Afectarea funcției respiratorii este secudară modificărilor toracice și îngustării căilor respiratorii.
Apneea de somn este prezentă la 50% din pacienții cu acromegalie.
Unele studii au raportat o incidență crescută a neoplaziilor gastrointestinale la pacienții acromegalici,
dar legătura cauzală nu a fost până în prezent precizată.

Diagnosticul acromegaliei
Diagnosticul excesului de GH, presupune:
• examen clinic endocrinologic,
• determinarea GH în cursul testului toleranței orale la glucoză sau GH seric bazal (minim 4
determinări la interval de 4 ore),
• determinarea IGF-1 cu referință față de grupele de vârstă și sex.
Diagnosticul sindromului tumoral utilizează:
• examen neurooftalmologic (câmp vizual, acuitate vizuală, fund de ochi)
• investigații imagistice. Rezonanţa magnetică nucleară reprezintă metoda imagistică de elecție
în patologia tumorală hipofizară.
Diagnosticul hipofuncției hipofizare presupune determinarea bazală a hormonilor tropi hipofizari în
condițiile dozării simultane a hormonilor secretați de glandele țintă.
• Evaluarea hipogonadismului se realizează prin determinarea FSH, LH și estradiol la femei,
respectiv testosteron la bărbați;
• Evaluarea hipotiroidismului presupune determinarea TSH și T4 (tiroxină);
• Evaluarea rezervei de ACTH se poate realiza, utilizând testul de toleranță la insulină sau testul
la glucagon.
Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se bazează pe semnelor clinice și se certifică prin GH
nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul testului toleranței orale la glucoză și IGF-1 crescut față de vârsta și
sex.
În cazul pacienților cu diabet zaharat anterior diagnosticat, se calculează media/24h a GH bazal, o
valoare peste 2.5 ng/ml fiind sugestivă pentru acromegalie activă.

Tratamentul acromegaliei
Tratamentul acromegaliei are ca obiective:
• excizia tumorii,
• inhibarea hipersecreției de GH și normalizarea nivelelor IGF-1,
• prevenția sau ameliorarea sau complicațiilor.
Metodele terapeutice includ
• terapia chirurgicală,
• terapia medicamentoasă.
• radioterapia hipofizară.
Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecție pentru microadenomele și
macroadenoamele hipofizare neinvazive, secretante de GH.
Chirurgia transfrontală poate fi avută în vedere în cazul macroadenoamelor cu extensie supraselară.
Rata vindecărilor variază în funcție de experiența centrelor, între 40-90% în cazul microadenoamelor
și sub 50% în situația macroadenoamelor.
Terapia medicamentoasă.
Sunt utilizați
• agoniștii dopaminergici (bromocriptina, cabergolina),
• analogii de somatostatin (Octreotid,Lanreotid),
• antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant).

Radioterapia hipofizară se recomandă pacienților la care nu s-a obținut ameliorarea/normalizarea

valorilor de GH prin tratament chirurgical și medicamentos în doză maximă timp de 6 luni, sau la cei
cu contraindicații la terapia medicamentosă.
Radioterapia convențională poate genera reducerea nivelul de GH si normaliza IGF-I la un procent de
peste 60% din pacienți, dar răspunsul maxim se atinge tardiv (ani) de la efectuarea radioterapiei.
O alternativa la radioterapia convențională o poate reprezenta radioterapia focală în doză unică cu
ajutorul Gamma Knife.
Complicațiile radioterapiei sunt reprezentate de: insuficiența hipofizară, afectarea nervilor optici,
complicații cerebrovasculare, riscul apariției unor tumori secundare.

Tratamentul protetic şi corector nu este recomandat înaintea tratamentului afecţiunii endocrine.

Procesele acute şi subacute (abcese, carii) se tratează indiferent de momentul evolutiv al afecțiunii.
Prolactinomul și hiperprolactinemiile
Hiperprolactinemiile reprezintă cel mai frecvent sindrom endocrin cauzat de disfuncțiile hipotalamo-
hipofizare și prolactinomul cea mai frecventă tumoră funcțională hipofizară.

Prinicipalele cauze de hiperprolactinemie

• Afecțiuni hipotalamice:
• Tumori,afecțiuni infiltrative
• Secționarea tijei hipofizare sau compresia acesteia
• Afecțiuni hipofizare:
• Prolactinom
• Acromegalie
• Medicamente
• Hipotiroidismul primar
• Insuficiența renală cronică, ciroza hepatică

Acțiunile fiziologice ale prolactinei

Acțiunile prolactinei se exercită în principal la nivelul țesutului mamar unde, împreună cu alți
hormoni, stimulează dezvoltarea sânului în timpul sarcinii și inițiază lactația în postpartum.
Prolactina acționează prin receptori specifici prezenţi și în numeroase alte ţesuturi, respectiv ficat,
ovar, testicul, prostată, însă rolul fiziologic la acest nivel nu este elucidat.

Consecințele excesului de prolactină

Hiperprolactinemia determină hipogonadism hipogonadotrop prin efect la nivel:
• hipotalamic (alterarea eliberării pulsatile de gonadoliberină),
• hipofizar (reduce răspunsul celulelor gonadotrope la gonadoliberină) și
• gonadic (blocarea steroidogenezei).
Galactoreea este prezenta la majoritatea femeilor cu prolactinoame si este mai puțin frecventă la
barbați.

Diagnosticul pozitiv al prolactinomului

Diagnosticul pozitiv se bazează:
• clinica hiperprolactinemiei;
• documentarea hipersecreției (dozarea bazală de PRL). O valoare a prolactinei de peste 150
ng/ml este sugestivă pentru prezența unui adenom hipofizar;
• metode imagistice:TC/RMN hipofizar

Tratamentul prolactinomului
Obiective:
• corectarea hiperprolactinemiei (remiterea galactoreei, refacerea funcției gonadale);
• prezervarea functiei hipofizare;
• supresia dezvoltarii adenomului hipofizar.
Metodele terapeutice includ
• terapia medicamentoasă (agoniștii dopaminergici),
• terapia chirurgicală
• radioterapia hipofizară.
Agoniștii dopaminergici reprezintă tratamentul de elecție pentru prolactinoame.
Cei mai utilizați agoniști dopaminergici sunt
• derivații de ergot, bromocriptina și cabergolina,
• agonistul non-ergot, quinagolid.

În ceea ce privește tratamentul chirurgical, abordul transfenoidal reprezintă procedura de elecție

pentru prolactinamele rezistente la agoniștii dopaminergici. Abordul transfrontal se recomandă
numai în cazul tumorilor cu extensii majore supraselare și necesită asociera terapiei medicamentoase
și a radioterapiei, deoarece terapia chirurgicală lasă aproape întotdeauna reziduri tumorale.

Radioterapia este recomandată unei minorități de pacienți cu macroadenoame cu

hiperprolactinemie persistentă, care nu au putut fi controlate prin intermediul chirurgiei sau
tratamentului medicamentos.