FORMAS FARMACEUTICAS SLIDAS

CPSULAS DE GELATINA BLANDA

PARTE III

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas QFB. Marco Tulio Morales Delgado Grupo Gylsa SA de CV Tel. 56114565

Introduccin

Las cpsulas de gelatina blanda son una forma de dosificacin slida constituida por un lquido o un semislido protegido por una cubierta externa elstica hermticamente sellada. Son formadas, dosificadas y selladas en una operacin continua, preferentemente por un proceso rotatorio. Dependiendo del polmero que forma la

cubierta, pueden ser subdivididas en dos categoras, cpsulas blandas fabricadas con gelatina y cpsulas blandas no fabricadas con gelatina. La mayora de las cpsulas blandas son fabricadas con gelatina debido a sus propiedades fsicas nicas, que la hacen un excipiente ideal para un proceso rotatorio. Las cpsulas de gelatina blanda fabricadas en la actualidad no derivan de gelatinas sintticas o alternativas de gelatina, sin embargo algunos prototipos han sido patentados y otros se han incorporado recientemente al mercado.

Cpsulas de Gelatina Blanda

Originalmente desarrolladas en el siglo diecinueve para enmascarar sabores y olores de los principios activos, las cpsulas de gelatina blanda son usadas en muchas aplicaciones como son: en la industria farmacutica, productos nutricionales, aplicaciones cosmticas al igual que en productos de recreacin como bolas de pintura. (Fig. 1).

Figura 1. Diferentes Tamaos y Formas de Cpsulas de Gelatina Blanda.

Las cpsulas de gelatina blanda en el campo farmacutico se estn eligiendo cada vez ms por razones estratgicas (lnea de extensin), tecnologa (alta uniformidad de contenido en dosis bajas de activos) aspectos de seguridad (reduce la contaminacin del operador y del medio ambiente con compuestos altamente potentes o citotxicos) y preferencia del consumidor (fcil de digerir). Los avances ms interesantes se han realizado recientemente en el rea de desarrollo de formulaciones liquidas y semislidas en cpsulas de gelatina blanda para tratar particularmente el biodesempeo, por ejemplo mejorando la biodisponibilidad y disminuyendo la variabilidad del plasma realzando las tcnicas de solubilidad y absorcin Un apropiado diseo para una cpsula de gelatina blanda requiere una formulacin especifica, una seleccin apropiada de la cubierta y de la composicin interna y la 2

optimizacin de las dos se debe de tomar en consideracin para una produccin eficiente y la obtencin de un producto qumica y fsicamente estable con propiedades biofarmaceuticas deseables.

Ventajas y Desventajas

En la Tabla 1. Se enlista algunas de las farmacutica. Ventajas Mejora la biodisponibilidad

ventajas y desventajas de esta forma

Desventajas Generalmente la gelatina es distribuida por un nmero limitado de empresas especializadas, por ejemplo, Scherer, Banner, etc. Es ms costoso producirlo que las tabletas o las cpsulas de gelatina dura El material de relleno, se encuentra en contacto ms intimo con la cubierta, que en el caso de las cpsulas de gelatina dura por lo cual hay que cuidar ms el aspecto de la estabilidad No adaptable a la incorporacin de ms de una forma farmacutica dentro en la misma capsula (comparado con las capsulas de gelatina dura)

Fcil de deglutir

Apariencia elegante

Enmascaran sabores desagradables

Larga vida media Rpida accin Fcil y flexible formulacin.

Tabla 1. Ventajas y Desventajas de las Cpsulas de Gelatina Blanda. COMPONENTES DE LAS CAPSULAS DE GELATINA BLANDA Composicin de la Cubierta La cubierta de las cpsulas de gelatina blanda esta compuesta de gelatina, un plastificante o una combinacin de plastificantes y agua. En adicin puede contener 3

conservadores, colorantes o agentes opacificantes y saborizantes, posiblemente azcar para impartir caractersticas masticables a la cubierta, sustancias gastrorresistentes y en casos especiales compuestos activos. El agua sirve como solvente para hacer moldeable la masa de gelatina. La relacin entre el peso del agua y la gelatina seca puede variar de 0.7 a 1.3 dependiendo de la gelatina que sea utilizada. Despus de la formacin de la cpsula, la mayora del agua es extrada por secado, llevando la capsula a una humedad final de 4 al10 %. Gelatina La gelatina es una mezcla heterognea de protenas solubles en agua de alto peso molecular, extradas de diferentes fuentes de colgeno como; huesos y pieles de animales como bovinos, cerdos, pescado e incluso de origen sinttico. Independientemente de la fuente estas pueden ser divididas en dos tipos: La gelatina de tipo A es extrada por un proceso de pretratamiento cido, por este medio se extrae la gelatina de origen porcino. La gelatina de tipo B es extrada por un proceso de pretratamiento alcalino, por este medio se extrae la gelatina de origen bovino regularmente. En la Tabla 2. se enlista las caractersticas principales de los tipos de gelatina. Caractersticas Poder gelificante (Bloom) Viscosidad, pH Transmitancia 620 nm Cenizas Cuenta total E. Coli Salmonella Tipo A 175 195 30-35 4.7 5.7 90 1% <1000 UFC/g Negativo Negativo Tipo B 150-160 35-40 5.5 6.5 90 1% <1000 UFC/g Negativo Negativo

Tabla 2. Caractersticas de los Tipos de Gelatina

Los grados Bloom son la medida de la fuerza del gel de la gelatina, esta es una unidad aceptada internacionalmente. Un Bloom se define como los gramos necesarios para que un pistn de 5 mm de dimetro rompa un gel al caer perpendicularmente sobre este.

Plastificantes La formacin de las cpsula de gelatina blanda requiere del uso de plastificantes no voltiles en adicin con agua y que garantice la estabilidad mecnica, por ejemplo, la elasticidad de la formacin de la cpsula durante y despus del proceso de secado. La adicin del plastificante debe de servir de contrapeso a la tensin a la que es inducida la pelcula de gelatina al secarse.

Prcticamente, pocos son los plasticantes utilizados, como los polialcoholes, que son aprobados por las farmacopeas oficiales. El glicerol ( 85% y 99% p/p), as como grados especiales de sorbitol acuoso no cristalizable y combinaciones de sorbitol/sorbitan son tambin utilizadas. La adicin, propilenglicol y polietilenglicol de bajo peso molecular (PEG 200) son tambin usados. El tipo y la concentracin del plastificante en la cubierta se relaciona con la composicin de la solucin, por ejemplo, las posibles interacciones con la solucin, el tamao y forma de la capsula, en el uso final del producto y las condiciones de almacenamiento adecuadas. La relacin entre el peso del plastificante seco y la gelatina seca (P/G) determina la fuerza de la cubierta y el material de relleno y vara entre 0.3 y 1.0. La eleccin apropiada de la formula de la capa de gelatina con respecto a la combinacin de gelatina/plastificante es crucial para la estabilidad fsica de las capsulas, durante la manufactura y el almacenamiento. El glicerol, es el plastificante ms frecuentemente usado para las cpsulas de gelatina suave, combina una alta efectividad de plastificante, una suficiente compatibilidad y una baja volatibilidad con la habilidad para interactuar especficamente con la gelatina al permitir una formacin estable de una red de gel termorreversible. Esta capacidad plastificante es el resultado principal de una interaccin directa con la gelatina y solo ligeramente permite la higroscopicidad dando un efecto adicional indirecto de humedad. Por otro lado el sorbitol es un plastificante indirecto relevante al actuar como un agente humectante con agua siendo un plastificante efectivo. Comparado con el glicerol esta capacidad plastificante es directa y muy reducida. Otros Aditivos Adems de la gelatina, los plastificantes y el agua, algunos componentes opcionales son adicionados a la capa de gelatina, pero es limitado su uso. Por razones econmicas, la adicin de ingredientes activos en la capa de gelatina no es usualmente recomendada y esta limitada a compuestos econmicos en cpsulas masticables. El uso de polmeros insolubles en agua proveen caractersticas de liberacin controlada a las cpsulas de gelatina suave debido a su compatibilidad limitada con la masa de gelatina.

Agentes colorantes y opacificantes son usados frecuentemente para dar a la capa de gelatina el color final deseado y apropiado, por ejemplo, para proteger la capa de gelatina y el contenido de relleno de la luz y enmascarar soluciones desagradables a la vista. Como una regla general el color de la capa debe ser ms oscuro que el color del material de relleno. Antes de elegir un color este debe de ser evaluado y comprobar que no decolore u oscurezca la capa de gelatina de la cpsula durante su almacenamiento, como resultado de una reaccin entre el agente colorante y otros componentes de la capa o de la solucin. Composicin Del Material de Llenado En las cpsulas de gelatina suave pueden ser dispensados compuestos activos que son formulados en soluciones liquidas y soluciones semislidas, suspensiones o microemulsiones preconcentradas. La formulacin de la solucin es desarrollada individualmente para satisfacer los siguientes requerimientos: Para optimizar la estabilidad qumica de los compuestos activos. Para mejorar la biodisponibilidad del principio activo. Para tener un eficiente y seguro llenado. Para alcanzar la estabilidad fsica de la cpsula. Finalmente la estabilidad del producto se relaciona con la compatibilidad de la cubierta de gelatina y el material de relleno. En las cpsulas de gelatina blanda, la operacin de llenado, debe de considerar factores tecnolgicamente importantes como son la temperatura, viscosidad y la actividad superficial del material de llenado y, en caso de las suspensiones, el tamao de partcula del frmaco suspendido. Lquidos o combinaciones de lquidos para encapsulacin deben de poseer la suficiente viscosidad para ser exactamente dosificados por bombas dislocadas a una temperatura de 35o C o por debajo de esta. La especificacin de la temperatura es necesaria, debido a las condiciones de la capa de gelatina la cual 0 C. Debido a ciertas tolerancias generalmente deben de estar entre un rango de 37 a 40 del equipo de encapsulacin, los slidos suspendidos deben de poseer un tamao de partcula por debajo de 200 Micras, para asegurar la homogenidad mxima de la suspensin. Por otra parte, la actividad superficial del material de llenado, solucin o suspensin, no pueda interferir en la formacin de la cubierta Las soluciones o suspensiones lipofilicas bsicas han sido tradicionalmente ms usadas para la formulacin del contenido de las cpsulas de gelatina blanda desde el pasado. Estas se han aplicado con xito para formular aceites y activos de bajo punto de fusin como las vitaminas A, D y E, frmacos con sabores y olores desagradables como vitaminas del grupo B o extractos herbales, frmacos con estabilidades criticas, por ejemplo frmacos sensibles al oxigeno o a la luz, as como frmacos de dosis baja o de 6

alta potencia. Los vehculos usados para este propsito son lquidos lipofilicos o semislidos, as como el uso opcional de surfactantes. Los lquidos lipofilicos son especialmente refinados en aceites como; el de frjol de soya, aceite de castor y/o triglicridos de mediana cadena. Los semislidos, al actuar como modificantes de viscosidad de los aceites lquidos, son hidrogenados especialmente en aceites o ceras, como aceite de castor hidrogenado o cera de abeja. Surfactantes como la lecitina pueden estar presentes para mejorar la dispersin de partculas suspendidas de frmacos, para mejorar el contenido de uniformidad. Los antioxidantes son usualmente adicionados para estabilizar los frmacos sensibles al oxigeno. El contenido hidrofilico de las cpsulas de gelatina blanda son formulados en base a polietilenglicoles (PEGS). Los polietilenglicoles de bajo peso molecular son usualmente usados en soluciones liquidas, como el PEG 400 y PEG 600 son los ms frecuentemente usados. Para el desarrollo de formulaciones semislidas o suspensiones, los polietilenglicoles de bajo peso molecular (PEG 300-600) son mezclados con polietilenglicoles slidos de alto peso molcular como PEG 4000-10000, para incrementar la viscosidad. Las formulaciones a base de PEG son a menudo elegidas para resolver problemas de biodisponibilidad, por ejemplo para mejorar la baja solubilidad de frmacos poco solubles, o para dispensar dosis bajas o frmacos con alta potencia. Digoxina, Nifedipino, Temazepam e Ibuprofeno son compuestos activos que han sido formulados con xito en capsulas de gelatina de suave con soluciones PEG.

Estrategias de Formulacin Las estrategias para la formulacin de las cpsulas de gelatina blanda deben de considerar las especificaciones cubierta/contenido, interacciones que pueden ocurrir durante la manufactura, secado, almacenamiento, etc., para obtener un producto estable. Las dos tipos de interacciones mas frecuentes son: Reacciones qumicas de los componentes del contenido, con la gelatina y el plastificante. Interacciones fsicas, por ejemplo, la migracin de los componentes del contenido a travs de la capa de gelatina y viceversa. El entrecruzamiento ligado de la gelatina puede conducir a problemas de solubilidad de la cubierta, son bien conocidos los problemas asociados con la encapsulacin de los frmacos que contienen grupos reactivos como lo son los grupos aldehdos. Formular cpsulas de gelatina blanda tiene varias ventajas con respecto a otras formas farmacuticas como lo son las tabletas, por su mayor disolucin, por un mayor grado de homogeneidad es posible en lquidos no voltiles. La uniformidad de contenido de 3 7

% se puede obtener en los procesos actuales con mquinas encapsuladoras rotatorias de cpsulas de gelatina blanda. Formular productos con principios activos entre 0.025 100 microgramos o mayores son ideales, as como una infinidad de nutrientes, suplementos alimenticios, minerales, vitaminas, cosmticos, etc., pueden ser formulados en este tipo de forma farmacutica. Principios activos que son sensibles al oxgeno o degradacin activa por el oxgeno atmosfrico son estables en esta forma farmacutica durante su periodo de vida de anaquel por el almacenamiento hermtico en la cpsula de gelatina blanda. El formular en ausencia o con trazas de solventes polares como el agua u otros alcoholes provoca que la migracin disminuya drsticamente. Para el caso en que se formulen activos polares el tamao de partcula es muy importante, para mantener los principios activos dispersos en suspensin, tamaos de partcula controlados que favorezcan la dispersin se encuentran alrededor de 200 micras. El material de llenado puede estar conformado por un lquido oleoso, una pasta, una suspensin, una emulsin o un gel. Las formas de las cpsulas pueden ser redondas, ovaladas, oblongas o cualquier forma que se desee, Todos los factores pueden afectar o impactar en el perfil de disolucin.

Formas y Tamaos de las Capsulas de Gelatina Blanda Redondas

NO. MINIMS CC

2
1.2-2.0

3
2.2-3.0

4
2.8-4.0

5
3.2-5.0

6
4.6-6.0

7
5.0-7.0

9
7.0-9.0

28

40

50

22.0-30.0 32.0-41.0 30.0-50.0

0.074-0.12 0.136-0.18 0.172-0.24 0.197-0.30 0.320-0.37 0.308-0.43 0.431-0.55 1.355-1.84 1.860-3.08 1.9712.526 4 5 6 8 0 1 4 8 0

Ovaladas

NO. MINIMS CC

2
1.5-1.8

3
2.4-3.0

4
3.1-4.0

5
4.3-5.0

6
5.2-6.0

7 1/2
6.2-7.5

10
17.5-10.0

12
8.3-12.0

16

20

12.4-16.0 17.0-20.0

0.092-0.11 0.148-0.18 0.191-0.24 0.265-0.30 0.320-0.37 0.382-0.46 0.462-0.61 0.511-0.73 0.764-0.98 1.047-1.23 1 5 6 8 0 2 6 9 6 2

Oblongadas

NO. MINIMS CC

3
2.3-3.0

4
3.0-4.0

5
4.0-5.0

6
5.0-6.0

8
6.5-8.0

11
8.5-11.0

14

16

20

22

12.5-14.0 14.0-16.0 16.0-20.0 18.0-22.0

0.142-0.18 0.185-0.24 0.246-0.30 0.308-0.37 0.400-0.49 0.524-0.67 0.770-0.86 0.862-0.98 0.986-1,23 1.109-1.35 5 6 8 0 3 8 2 6 2 5

1 mnima equivale a 0.0613333 centmetros cbicos y las formas son tan variadas como redondas ovales, oblongas y un sin fin de diferentes formas.

La humedad de la lmina de gelatina es una determinacin crtica porque afecta la pared de la capa de la gelatina, el espesor de la lmina, el espesor del sellado de la cpsula y la presin de sellado. Considerar que para una formulacin del material de llenado esta debe contener: El principio activo disuelto o disperso Un Aceite Aceite de coco fraccionado Triglicridos de cadena media

 Aceite de cacahuate ultrapuro (Arachis Oil) Aceite mineral Aceites vegetales doblemente refinados) Un Cosolvente. Polietilenglicol 400 Propilenglicol Etanol 99.5% Un Antioxidante. dl-alfatocoferol Propil galato BHT BHA

Estabilizantes o modificadores de la viscosidad Povidona C15 PVP K30, COMPRITOL 888 ATO PRECIROL ATO-5, Labrafil M2125 CS

Agentes Solubilizantes o Emulsificantes Lecitina de soya Tween 40, Lutro F64 Cremophor RH 40

Una Formulacin Tpica Para Fabricar una Cubierta de Gelatina es la Siguiente:

Gelatina de piel porcina de 175 blooms y viscosidad de 30 35 (47.5 %) Glicerol (Plastificante a un 12 %, tambin se puede utilizar propilenglicol sorbitol, maltitol, etc.) Agua purificada (36.6%). xidos de hierro (0.1% considerar que los rojos provocan mayor degradacin en la gelatina)

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Conservadores (metilparabeno, propilparabeno, benzoatos, cido propinico), Opacificadorores (Dixido de titanio) Modificadores de la liberacin (Poloxamer 188 237 407 mximo 2 %, Hidroxietilcelulosa mximo 5% Etilcelulosa mximo 5 % Metilcelulosa mximo 5% Alcohol polivinlico mximo 5 % Hidroxipropilmetilcelulosa mximo 5% Sorbitol mximo 15 %

Este es un ejemplo de las cantidades que se pueden utilizar para la fabricacin de una cubierta de gelatina, las cantidades y el nmero de excipientes pueden variar de acuerdo a las necesidades de la formulacin o del laboratorio.

Proceso de Fabricacin:

En 1933, Robert P. Scherer invent el proceso de encapsulado rotatorio. En el proceso, las cpsulas de gelatina blanda se obtienen por un proceso continuo uniendo dos laminas de gelatina blanda, hechas de gelatina fluida solidificadas en los rodillos de la mquina y selladas por formatos cilndricos. Fig. 2

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Figura 2. Esquema General de una Encapsuladora para Cpsulas de Gelatina Blanda

PASOS DE FABRICACION Y CONTROLES DURANTE EL PROCESO

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Fabricacin de la gelatina. Controles: Temperatura de la preparacin, viscosidad de la masa, contenido de humedad, color de la masa de gelatina, viscosidad de la masa. Medir las RPM y temperaturas.

Hidratar la gelatina con una porcin de agua, calentar el plastificante en otra porcin de agua a 60 C con agitacin constante y los conservadores. En el homogeneizador dispersar el color en el agua, el plastificante y el opacificador. Homogeneizar todos los componentes en el tanque de fabricacin, aplicar vaco para retirar el aire acumulado, filtrar y vaciar a los tanques de servicio. Fig. 3

Fabricacin del material de llenado. Controles: Viscosidad, gravedad especfica, pH, contenido de humedad, uniformidad de contenido, tamao de

Inicio de encapsulacin. Controles: Espesor de la lamina de gelatina, espesor de sellado, humedad en el llenado, peso de la capa de la gelatina hmeda, peso de llenado.

En la marmita disolver los componentes que as lo requieran, colocar en el tanque de fabricacin el aceite, los cosolventes, los solubilizadores, antioxidantes, viscosantes, principios activos, etc., y mezclar hasta homogeneizar. Para el caso de activos sensibles a la luz utilizar luz amarilla o roja. Para los activos sensibles al oxgeno utilizar nitrgeno. En el homogeneizador colocar las suspensiones. Para activos sensibles a temperatura enfriar entre 18 y 25 C. Vaciar a los tanques de servicio. Fig.4 En la mquina encapsuladora rotatoria colocar el formato requerido para la forma y las mnimas, colocar el sistema de dosificacin correcto. Bombear la gelatina manteniendo la temperatura a 56 C. La formacin de la lamina de gelatina se forma enfriando en los rodillos a 20C, El sellado de la cpsula se forma a 30C. Fig. 5 13

Encapsulacin y secado rotatorio. Uniformidad de peso, uniformidad de contenido, desintegracin, dureza de la cpsula, espesor de sellado. Humedad de la capa de gelatina y dureza. De la cpsula, temperatura de secado priMario, tiempo de secado primario.

Las cpsulas hmedas pasan por los tambores de secado. Los cojines eliminan el aceite mineral. El aire en los tambores tambin elimina un alto porcentaje de agua de la gelatina de la cpsula. Proceso se puede llevar de 40 a 80 minutos. Fig. 6

Proceso de secado estacionario. Controles: humedad de la capa de gelatina, dureza de la cpsula, tiempo de secado secundario, tiempo en las charolas.

Una vez que la cpsula pasa por el secado rotatorio en los rodillos, se colocan las cpsulas en las charolas en el cuarto de secado donde tiene la temperatura y humedad controladas 25 a 28 C con 18 % HR. El proceso se lleva acabo de 12 a 25 horas dependiendo del producto.

Cuarentena y acondicionado. Controles: Uniformidad de peso, uniformidad de contenido, variacin de peso, disolucin, desintegracin, etc.

Las cpsulas se mantienen en cuarentena mientras se aprueba el granel. Una vez aprobado el granel se acondiciona en blister o en frasco y se empaca en su empaque secundario.

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Fig 3. Tanque para la Fabricacin de Gelatina

15

Fig 4. Tanque para la Fabricacin del Material de Llenado

Fig 5. Maquina Encapsuladora de Cpsulas de Gelatina Blanda

Fig. 6 Tambores de Secado

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DISTRIBUCION DE UN AREA DE FABRICACION DE CAPSULAS DE GELATINA BLANDA ALMACN DE MATERIA PRIMA

22-24OC 45% HR

PESADO DE

22-24OC 35% HR

PREPARACIN DE MATERIAL DE LLENADO ENCAPSULACIN

PREPARACIN DE LA GELATINA

22-24OC 15-20% HR

SECADO

22-24OC 15-20% HR

INSPECCIN

22-24OC 35% HR

ACONDICIONAMIENTO

22-24OC 35% HR

ALMACENAMIENTO DEL PRODUCTO FINAL Controles de Calidad

22-24OC 35% HR

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Las cpsulas de gelatina blanda deben cumplir con diferentes controles como son: Apariencia Color Olor Valoracin pH Tiempo de Desintegracin Perfil de Disolucin Porcentaje de Humedad Limites Microbianos Uniformidad de Contenido

Fig. 7 Cpsulas de Gelatina Blanda

Bibliografa 18

Armstrong, N.A.,James,K.C. and Pugh,K.L. (1984). Drug migration into soft gelatine capsule shells and its effect on in-vitro availability. J. Pharm.Pharmacol.,36, 361-365 B a b e l , W. ( 2 0 0 0 ) . G e l a t i n e i n p h a r m a c e u t i c a l a p p l i c a t i o n s . Pharmaceut .Manuf .Packing Sourcer,6, 63-66 Brox, W. (1988). Soft gelatin capsules and methods for their production. US Patent 4 744 988. Charman S. A., Charman, W.N., Rogge,M.C., Wilson, T.D., Dutko, F.J. and Pouton, C. W. (1992). Selfemulsifying drug delivery systems: formulation and biopharmaceutical evaluation of an investigational lipophilic compound. Pharm. Res.,9,87-93 Fischer, G. (1986). Gelatin capsules for the controlled release of the active agent, and process for their preparation. EP 0 240 581. Hom F.S., Veresh, S.A. and Ebert, W.R. (1975). Soft gelatin capsules. II. Oxigen permeability study of capsule shells. J. Pharm. Sci., 64, 851-857 Moreton, R.C. and Armstrong, N.A. (1998). The effect of film composition on the diffusion of ethanol through soft gelatin films. Int.J. Pharm., 161, 123-131. Nazzal, S. and Wang, Y. (2001). Characterization of soft gelatin capsules by thermal analysis. Int. J. Pharm., 230, 35-45 Reich, G. (1994). Action and optimization of plasticizers in soft gelatin capsules. Pharm. Ind., 56, 915-920. Reich, G. (1995) Effect of drying conditions on structure and properties of gelatin capsules: studies with gelatin films. Pharm. Ind., 57, 63-67. Reich, G. and Babel, W. (2001). Performance of different types of pharmaceutical grade soft capsule gelatins. AAPS Annual Meeting/Pharmaceutical Science Supplement, W4323. Scott, R., He, X. and Cade, D. (1997).Gelatine compositions. WO 9 933 924. Serajuddin, A.T., Sheen, P.C. and Augustine, M.A. (1986). Water migration from soft gelatin capsule shell to fill material and its effect on drug solubility. J. Pharm. Sci., 75, 62-64. Shah, N.H.., Stiel, D., Infield, M.H., Railkar, A.S., Malick, A.W. and Patrawala, M. (1992). Elasticity of soft gelatin capsules containing polyethylenglicol 400- quantitation and resolution. Pharm. Technol., 3, 126-131.

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