ARTIGO DE REVISO

Sistema Imunitrio Parte I Fundamentos da imunidade inata com nfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatria
Wilson de Melo Cruvinel1, Danilo Mesquita Jnior2, Jlio Antnio Pereira Arajo3, Tnia Tieko Takao Catelan4, Alexandre Wagner Silva de Souza5, Neusa Pereira da Silva6, Lus Eduardo Coelho Andrade6

RESUMO
O sistema imunolgico constitudo por uma intrincada rede de rgos, clulas e molculas, e tem por finalidade manter a homeostase do organismo, combatendo as agresses em geral. A imunidade inata atua em conjunto com a imunidade adaptativa e caracteriza-se pela rpida resposta agresso, independentemente de estmulo prvio, sendo a primeira linha de defesa do organismo. Seus mecanismos compreendem barreiras fsicas, qumicas e biolgicas, componentes celulares e molculas solveis. A primeira defesa do organismo frente a um dano tecidual envolve diversas etapas intimamente integradas e constitudas pelos diferentes componentes desse sistema. A presente reviso tem como objetivo resgatar os fundamentos dessa resposta, que apresenta elevada complexidade e constituda por diversos componentes articulados que convergem para a elaborao da resposta imune adaptativa. Destacamos algumas etapas: reconhecimento molecular dos agentes agressores; ativao de vias bioqumicas intracelulares que resultam em modificaes vasculares e teciduais; produo de uma mirade de mediadores com efeitos locais e sistmicos no mbito da ativao e proliferao celulares, sntese de novos produtos envolvidos na quimioatrao e migrao de clulas especializadas na destruio e remoo do agente agressor, e finalmente a recuperao tecidual com o restabelecimento funcional do tecido ou rgo. Palavras-chave: imunidade inata, inflamao, autoimunidade, PAMPs, receptores toll-like.

INTRODUO
A funo imunolgica tem sido conceitualmente dividida em imunidade inata e imunidade adaptativa. A imunidade inata representa uma resposta rpida e estereotipada a um nmero grande, mas limitado, de estmulos. representada por barreiras fsicas, qumicas e biolgicas, clulas especializadas e molculas solveis, presentes em todos os indivduos, independentemente de contato prvio com imungenos ou agentes agressores, e no se altera qualitativa ou quantitativamente aps o contato.1

As principais clulas efetoras da imunidade inata so: macrfagos, neutrfilos, clulas dendrticas e clulas Natural Killer NK (Tabela 1). Fagocitose, liberao de mediadores inflamatrios, ativao de protenas do sistema complemento, bem como sntese de protenas de fase aguda, citocinas e quimiocinas so os principais mecanismos na imunidade inata. Esses mecanismos so ativados por estmulos especficos, representados por estruturas moleculares de ocorrncia ubqua em micro-organismos, mas que no ocorrem na espcie humana. Molculas tais como lipopolissacardeos, resduos

Recebido em 15/01/2010. Aprovado, aps reviso, em 18/05/2010. Declaramos a inexistncia de conflitos de interesse. Universidade Federal de So Paulo UNIFESP 1. Doutorando em Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP) e Professor Assistente de Imunologia dos cursos de Medicina e Biomedicina da Pontifcia Universidade Catlica de Gois (PUC-Gois) 2. Doutorando em Reumatologia UNIFESP 3. Mestre em Reumatologia pela UNIFESP 4. Mestrando em Reumatologia da UNIFESP 5. Mdico-assistente da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP 6. Professor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP Endereo de correspondncia: Luis Eduardo Coelho Andrade. Rua Botucatu, 740, 3 andar, 04023-900, So Paulo, Brasil. Tel/fax: 55 (11) 5576-4239. E-mail: luis.andrade@unifesp.br

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Tabela 1 Clulas e molculas solveis do sistema imunolgico

Componente Clulas Imunidade inata Fagcitos (clulas dendrticas, macrfagos e neutrfilos) Clulas naturalkiller (NK) Mastcitos, basfilos e eosinfilos Complemento Protenas de fase aguda Citocinas Quimiocinas Imunidade adquirida Linfcitos T, B e NK/T Clulas dendrticas ou apresentadoras de antgenos (APCs)

Molculas solveis

Anticorpos Citocinas Quimiocinas

de manose e cidos teicoicos, comumente encontradas na superfcie de microorganismos, constituem Padres Moleculares Associados a Patgenos (PAMPs) e ativam a resposta imune inata, por interao com diferentes receptores conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padres (RRP), dentre os quais a famlia dos receptores Toll-like (TLRs).2 Essa interao semelhante complementaridade entre antgeno e anticorpo ou entre antgeno e receptor de linfcitos T (TCR), mas, nesse caso, no h diversidade nem capacidade adaptativa para a gerao de novos receptores ou reconhecimento de novos padres moleculares que no aqueles j programados no cdigo gentico. Entre os vrios RRPs envolvidos em opsonizao, ativao de complemento e fagocitose, os TLRs se destacam por seu papel central na ligao a patgenos e iniciao da resposta inflamatria. Esses receptores esto presentes principalmente em macrfagos, neutrfilos e clulas dendrticas (DCs). Atualmente, 11 diferentes TLRs j foram identificados, alguns localizados na membrana celular, outros no interior das clulas3 (Figura 1). Outros receptores presentes em fagcitos, com importante papel na resposta imune, so aqueles para fraes do complemento, citocinas, interleucinas e imunoglobulinas (tipo FcR).4 A fagocitose tem incio pela ligao dos receptores de superfcie do fagcito ao patgeno, o qual, ento, internalizado em vesculas denominadas fagossomos. No interior do fagcito, o fagossomo funde-se a lisossomos, cujo contedo liberado com a digesto e a eliminao do patgeno.4 Alteraes em genes dos componentes do sistema de oxidases presentes na membrana do fagolisossomo levam incapacidade na exploso respiratria e gerao de espcies reativas de oxignio (EROs). A ausncia das EROs determina deficincia grave na capacidade destrutiva dos fagcitos, sendo responsvel por uma importante imunodeficincia primria, denominada doena granulomatosa crnica.5
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Figura 1 Conceito de padres moleculares associados a patgenos (PAMPs) e receptores de reconhecimento de padres (PRR). Representao esquemtica dos diferentes receptores de reconhecimento de padres ancorados na membrana celular e seus respectivos ligantes (PAMPs).

Em contraposio resposta inata, a resposta imune adaptativa depende da ativao de clulas especializadas, os linfcitos, e das molculas solveis por eles produzidas (Tabela 1). As principais caractersticas da resposta adquirida so: especificidade e diversidade de reconhecimento, memria, especializao de resposta, autolimitao e tolerncia a componentes do prprio organismo. Embora as principais clulas envolvidas na resposta imune adquirida sejam os linfcitos, as clulas apresentadoras de antgenos (APCs) desempenham papel fundamental em sua ativao, apresentando antgenos associados a molculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC, major histocompatibility complex) para os linfcitos T (LT).6 A Figura 2 ilustra as diversas clulas que compem o sistema imunolgico.

CLULAS DENDRTICAS
As clulas dendrticas, especializadas na captura e apresentao de antgenos para os linfcitos, so consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa, por serem atradas e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a sensibilizao de LT da resposta imune adaptativa. Residem em tecidos perifricos, como pele, fgado e intestino, onde capturam antgenos e se tornam ativadas, migrando para os linfonodos regionais, nos quais processam e apresentam antgenos proteicos ou lipdicos aos LTs. DCs imaturas so altamente
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Figura 2 Origem das diversas linhagens de clulas do Sistema Imunolgico. eficientes na captura de antgenos, enquanto as maduras so muito eficientes na apresentao.7 Os antgenos capturados so processados dentro da clula e apresentados em sua superfcie, inseridos em molculas do MHC. Em geral, antgenos proteicos so apresentados por molculas MHCs clssicas (de classes I e II) que estimulam LT. Antgenos lipdicos so apresentados por molculas MHCs no clssicas como CD1 e estimulam principalmente LT e clulas NK/T. Durante sua vida til, as DCs imaturas migram da medula ssea pela corrente sangunea, atingindo tecidos perifricos como a pele, onde se tornam residentes (clulas de Langerhans). Um aspecto curioso que as DCs so as primeiras clulas a chegar a um stio infeccioso, precedendo at mesmo os neutrfilos. Aps o contato com o antgeno, as DCs se tornam ativadas e migram pelos vasos linfticos at os rgos linfoides secundrios (Figura 3). Podem receber sinais de maturao a partir de clulas NK, NK/T e LT, de molculas proinflamatrias, como citocinas, prostaglandinas e interferons e dos PAMPs.7 As DCs retm o antgeno nos rgos linfoides por perodos extensos, o que pode contribuir para a memria
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Figura 3 Clulas dendrticas e gerao de LTs antgenos especficos. (A) Caractersticas das Clulas Dendrticas Imaturas (iDCs). (B) Ativao e captao de patgenos por intermdio das citocinas do microambiente e da interao com os Receptores de Reconhecimento Padro, com consequente migrao das DCs para os linfonodos. (C) Maturao das Clulas Dendrticas. (D) Migrao das clulas T Naive para a regio paracortical do linfonodo. Entrada atravs das vnulas endoteliais altas (HEV) e migrao orientada por quimiocinas do tecido linfoide. (E) Apresentao dos Ags processados aos linfcitos T, gerando clulas efetoras ativadas. imunolgica.8 Essas clulas orquestram a migrao de outros tipos de clulas imunes dentro dos linfonodos via secreo de quimiocinas e regulam a diferenciao, a maturao e a funo de LT de modo contato-dependente e por secreo de fatores solveis, sendo, portanto, fundamentais para o incio e a coordenao da resposta imunolgica adquirida.7 H duas vias de diferenciao das DCs a partir de um progenitor comum. A via mieloide gera DCs mieloides (mDCs),
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entre os quais esto as clulas de Langerhans, as principais DCs na pele e as DCs intersticiais encontradas em outros tecidos. A outra via de diferenciao gera as DCs plasmocitoides (pDCs), que predominam no sangue perifrico e secretam grandes quantidades de interferon tipo I (IFN-/) na vigncia de infeces virais. As pDCs tm receptores citoplasmticos capazes de responder a RNA (TLRs 7 e 8) e DNA (TLR9), enquanto as mDCs expressam preferencialmente receptores de superfcie para PAMPs, como peptidoglicanos (TLR2) e lipopolissacardeos (TLR4).9 As DCs so decisivas para a determinao da ativao e do tipo de imunidade mediada pelos LTs. Em geral, DCs imaturas so tolerognicas, enquanto DCs maduras so imunoestimuladoras. Entretanto, em alguns contextos, DCs maduras podem expandir a populao de LTs reguladores. A induo de tolerncia ou resposta imune depende do conjunto de sinais recebidos pelas DCs, tais como ativao de TLRs e citocinas presentes no meio.10 As DCs podem coordenar respostas dos LBs via ativao de LT ou diretamente, por substncias solveis como o INF-.7

formadas por substncias dos grnulos e componentes nucleares capazes de anular fatores de virulncia e destruir bactrias extracelulares. As NETs esto presentes em grande quantidade em stios inflamatrios, atuando diretamente sobre os microorganismos e servindo tambm como barreira fsica que impede sua disseminao.11 Em condies normais, os neutrfilos so eliminados da circulao e dos tecidos inflamados por apoptose. Distrbios na apoptose dessas clulas tm sido associados a diversas condies autoimunes, especialmente ao LES, uma vez que restos apoptticos circulantes contendo materiais nucleares poderiam levar produo de uma variedade enorme de autoanticorpos.11

MACRFAGOS
Os moncitos constituem 3% a 8 % dos leuccitos circulantes e, no tecido conjuntivo ou parnquima de rgos, do origem a macrfagos e clulas dendrticas mieloides. Os moncitos e macrfagos so fagcitos eficientes, engolfando patgenos e debris celulares. Ao contrrio dos neutrfilos, os macrfagos podem permanecer no tecido por meses a anos, atuando como verdadeiras sentinelas. Alm de seu papel na imunidade inata, processam e apresentam antgenos via molculas de MHC, estimulando, assim, a resposta mediada por LT.4 Recentemente, props-se a existncia de trs subpopulaes de macrfagos: macrfagos ativados, de reparo tecidual e reguladores. Os primeiros seriam os macrfagos clssicos, com atividade microbicida e tumoricida, que secretam grandes quantidades de citocinas e mediadores pro-inflamatrios, apresentam antgenos aos LTs e esto envolvidos com a resposta imune celular. O segundo tipo, ativado por IL-4, estaria basicamente envolvido no reparo tecidual, estimulando fibroblastos e promovendo deposio de matriz extracelular. O terceiro tipo exerceria atividade reguladora mediante liberao de IL-10, uma citocina antiinflamatria.13 Na inflamao, os macrfagos atuam como APCs, potencializando a ativao de LT e LB pela expresso de molculas coestimuladoras, e liberam citocinas pro-inflamatrias como IL-1, IL-6, IL-12, TNF- e quimiocinas. Tambm produzem espcies reativas de oxignio (EROs), como nion superxido, radical hidroxila e perxido de hidrognio (H2O2), e intermedirios reativos do nitrognio cujo principal representante o xido ntrico (NO). O NO produzido pela sintetase do xido ntrico induzvel, iNOS, ausente em macrfagos em repouso, mas induzida por ativao de TLRs em resposta a PAMPs, especialmente na presena de INF-.4 Alguns micro-organismos, como o Mycobacterium tuberculosis, so resistentes ao microbicida e permanecem viveis
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NEUTRFILOS
Os neutrfilos so os leuccitos mais abundantes no sangue perifrico, com importante papel nas fases precoces das reaes inflamatrias e sensveis a agentes quimiotxicos como produtos de clivagem de fraes do complemento (C3a e C5a) e substncias liberadas por mastcitos e basfilos. Esto entre as primeiras clulas a migrarem dos vasos para os tecidos atrados por quimiocinas, como a IL-8, e so ativados por diversos estmulos, como produtos bacterianos, protenas do complemento (C5a), imunocomplexos (IC), quimiocinas e citocinas. A capacidade fagocitria dos neutrfilos estimulada pela ligao de seus receptores para opsoninas, Fc de IgG, C3b, e TLRs. Essas clulas tambm sofrem degranulao, liberando trs classes de grnulos no meio extracelular: 1. Grnulos primrios ou azurfilos, que contm mediadores importantes como mieloperoxidase, defensinas, elastase neutroflica, protena de aumento da permeabilidade bacteriana e catepsina G. 2. Grnulos secundrios, que apresentam componentes secretados especificamente por neutrfilos, sendo a lactoferrina o principal exemplo. 3. Grnulos tercirios, cujas principais protenas so as catepsinas e gelatinases. Estudos recentes mostram que os neutrfilos tambm podem gerar as chamadas armadilhas extracelulares neutroflicas (NETs, do ingls neutrophilic extracellular traps),
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nos fagossomos de macrfagos por muito tempo. Esses macrfagos se tornam grandes e multinucleados (clulas gigantes) e, juntamente com linfcitos e fibroblastos que se acumulam a seu redor, formam os granulomas, que constituem a tentativa do organismo de impedir a disseminao do patgeno.

CLULAS nATuRAL KILLER

As clulas Natural Killer (NK) tm origem na medula ssea, a partir de um progenitor comum aos LTs, constituindo de 5% a 20% das clulas mononucleares do sangue. So uma importante linha de defesa inespecfica, reconhecendo e lisando clulas infectadas por vrus, bactrias e protozorios, bem como clulas tumorais. Ademais, recrutam neutrfilos e macrfagos, ativam DCs e linfcitos T e B.14 A expanso e a ativao das NKs so estimuladas pela IL15, produzida por macrfagos, e pela IL-12, indutor potente da produo de IFN- e ao citoltica. Uma vez ativadas, as NKs lisam clulas infectadas e tumorais e secretam citocinas pro-inflamatrias (IL-1, IL-2 e principalmente IFN-).14 A citlise mediada pelas NKs ocorre pela ao das enzimas perforinas, que criam poros na membrana das clulas-alvo, e granzimas, que penetram nas clulas, desencadeando morte celular por apoptose. As clulas NKs apresentam receptores de ativao e de inibio, e o balano entre os sinais gerados por eles determina sua ativao. Uma classe de receptores pertence superfamlia das imunoglobulinas (KIR), enquanto a outra pertence famlia das lectinas tipo-C. No homem, h 14 receptores KIR, oito inibidores e seis ativadores.15 Os receptores de inibio reconhecem molculas MHC de classe I prprias, expressas na superfcie de todas as clulas nucleadas. De modo geral, h dominncia dos receptores de inibio, impedindo a lise das clulas normais do hospedeiro, que expressam molculas de MHC de classe I. Clulas infectadas, especialmente por vrus, e clulas tumorais frequentemente apresentam baixa expresso das protenas de MHC classe I, tornando-se vulnerveis ao das NK15 (Figura 4). A capacidade tumoricida das NKs aumentada por citocinas como interferons e interleucinas (IL-2 e IL-12). Outra ao efetora das NKs a destruio de clulas revestidas por anticorpos IgG, via receptores Fc (FcRIII ou CD16), pelo mecanismo de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC).14

Figura 4 Funo dos receptores de ativao (ITAM) e inibio (ITIM) na fisiologia das clulas NK. (A) Interao da clula NK com uma clula normal do organismo que expressa MHC de classe I, com consequente inibio da induo de citlise NK dependente. (B) Interao de clula NK com clula infectada por vrus, com consequente perda de expresso de MHC de classe I, o que resulta na ativao da clula NK, com concomitante liberao dos produtos letais.

MASTCITOS
Os mastcitos so clulas derivadas de progenitores hematopoiticos CD34+ na medula ssea e, em geral, no so encontrados na circulao. Da medula ssea, os progenitores
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migram para os tecidos perifricos como clulas imaturas e se diferenciam in situ de acordo com as caractersticas particulares do microambiente.16,17 Os mastcitos maduros distribuem-se estrategicamente junto a vasos sanguneos, nervos e sob o epitlio da pele e mucosas, so particularmente abundantes em reas de contato com o meio ambiente e desempenham papel primordial nas reaes inflamatrias agudas.18 Os mastcitos apresentam na superfcie receptores de alta afinidade, FcRI, ligados a molculas de IgE, e so ativados pelo reconhecimento de antgenos multivalentes pelas IgEs. Estmulos como produtos da ativao do complemento, substncias bsicas, inclusive alguns venenos de animais, certos neuropeptdeos e diversos agentes fsicos
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(trauma mecnico, calor e frio) podem ativar mastcitos, independentemente da ligao de IgE. A ligao de componentes bacterianos aos TLRs 1, 2, 4 e 6 e a outros receptores especficos, como o CD48, tambm ativa os mastcitos, levando liberao de mediadores. O exemplo clssico de seu envolvimento em processos inflamatrios so as reaes alrgicas em que os mastcitos, juntamente com seu equivalente circulante, o basfilo, em contato com o alrgeno, desencadeiam reao de hipersensibilidade do tipo I via ativao de FcRI. Aps o estmulo, ocorrem degranulao e liberao de mediadores preformados, seguida da liberao de mediadores neoformados. Os mediadores preformados incluem aminas vasoativas proteases, heparina, IL-4, TNF- e GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor). Os mediadores formados aps ativao incluem o fator ativador de plaquetas (PAF), derivados do cido araquidnico e uma srie de citocinas.4 A liberao desses mediadores induz a migrao de clulas inflamatrias (neutrfilos e macrfagos), aumento da permeabilidade vascular, secreo de muco, aumento da motilidade gastrintestinal e broncoconstrio, que constituem os sinais e sintomas de alergia e anafilaxia.19 A urticria idioptica crnica causada principalmente por degranulao de mastcitos, sendo que, em 25% a 50% dos casos, so encontrados autoanticorpos direcionados contra os receptores FcRI e, com menos frequncia, contra a prpria IgE. Esses autoanticorpos causam liberao de histamina e caracterizam a urticria crnica autoimune, com aspectos clnicos e histolgicos similares aos encontrados em uma reao de fase tardia.4 H evidncias experimentais da participao de mastcitos tambm em doenas cardiovasculares, processos neoplsicos, infeces parasitrias e bacterianas, enfermidades fibrosantes e doenas autoimunes.20 Vrios estudos histolgicos tm relatado a presena de mastcitos na sinvia normal humana e expanso dessa populao na artrite reumatoide, gota, osteoartrose e outras.21 As funes efetoras dos mastcitos na sinvia sugerem sua participao no recrutamento de leuccitos, ativao e hiperplasia de fibroblastos, angiognese e destruio da cartilagem e do osso.22 Tambm participam da destruio articular ao induzir fibroblastos e condrcitos a secretarem metaloproteinases de matriz e promover diferenciao de osteoclastos. De fato, a participao de mastcitos com atividade quimiottica tem sido relatada em vrias condies clnicas autoimunes, incluindo artrite reumatoide, sndrome de Sjgren, esclerose sistmica, doenas autoimunes da tireoide, urticria crnica, pnfigo e aterosclerose.23
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BASFILOS
So granulcitos derivados de progenitores na medula ssea, onde amadurecem, constituindo menos de 1% dos leuccitos do sangue perifrico. Embora no estejam normalmente presentes nos tecidos, podem ser recrutados para stios inflamatrios, em conjunto com eosinfilos. Os grnulos presentes nos basfilos apresentam mediadores similares aos dos mastcitos. Os basfilos tambm expressam FcRI, ligam IgE e so ativados por complexos IgE-antgeno, podendo contribuir para as reaes de hipersensibilidade imediata

EOSINFILOS
Os granulcitos eosinfilos so clulas importantes no combate a infeces, sendo sua ao antiparasitria (helmintos) uma das mais potentes e eficazes do organismo. So tambm importantes nas reaes alrgicas e asma. Os eosinfilos se desenvolvem na medula ssea, produzindo e armazenando muitos grnulos proteolticos secundrios antes de sair da medula. Aps a maturao, circulam pela corrente sangunea em pequenas quantidades, podendo ser encontrados em maior nmero nas regies de mucosas, como do trato gastrintestinal, respiratrio e geniturinrio.4 Os eosinfilos so recrutados para stios de infeces parasitrias e reaes alrgicas por molculas de adeso e quimiocinas.24 Combatem infeces parasitrias por citotoxicidade mediada por clulas dependentes de anticorpos, com participao do receptor FcRI. Durante esse processo, aderem aos patgenos revestidos com anticorpos IgE (ou IgA) e liberam seu contedo granular aps ligao dos receptores FcRI com a IgE ligada ao antgeno-alvo. Uma vez ativados, os eosinfilos induzem inflamao, mediante produo e liberao do contedo dos grnulos catinicos eosinoflicos. Os principais componentes desses grnulos so: protena bsica principal, protena catinica eosinoflica, neurotoxina derivada de eosinfilos e peroxidase eosinoflica, que tm grande potencial citotxico sobre parasitas, mas tambm podem causar leso tecidual. A protena catinica eosinoflica e a neurotoxina so ribonucleases com propriedades antivirais. A protena bsica principal apresenta toxicidade para parasitas, induz a degranulao de mastcitos e basfilos, e ativa a sntese de fatores de remodelao por clulas epiteliais. A protena catinica eosinoflica cria poros na membrana da clula-alvo, permitindo a entrada de outras molculas citotxicas, alm de inibir a proliferao de LT, suprimir a produo de anticorpos por LB, induzir a degranulao de mastcitos e estimular a secreo de glicosaminoglicanos por fibroblastos. A peroxidase
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eosinoflica forma EROs e NO, promovendo estresse oxidativo na clula-alvo e causando morte celular por apoptose e necrose.25 Outros mecanismos efetores que contribuem para o processo inflamatrio incluem a produo de uma variedade de citocinas, como IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 e TNF-,25 e liberao de mediadores lipdicos pro-inflamatrios, como os leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) e as prostaglandinas (PGE2). Enzimas como a elastase e fatores de crescimento como TGF-, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator de crescimento de vasos endoteliais (VEGF) contribuem para a remodelao tecidual.

O SISTEMA COMPLEMENTO
O Sistema Complemento (SC) constitudo por uma famlia de mais de 20 glicoprotenas plasmticas, sintetizadas principalmente no fgado, mas tambm por macrfagos e fibroblastos. Cada componente ativado no SC adquire atividade proteoltica, ativando os elementos seguintes em cascata. Ao longo do processo, ocorre a produo de diversos mediadores que alteram a permeabilidade vascular e contribuem para o desenvolvimento da resposta inflamatria. Finalmente, ocorre formao do complexo de ataque membrana (MAC), que promove a lise osmtica da clula-alvo, favorecendo a eliminao do agente infeccioso.4 H trs vias de ativao do SC: clssica, alternativa e via das lectinas ligadoras de manose (MBL). A ativao dessas vias contribui para a integrao dos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa (Figura 5). Na resposta imune inata, patgenos que invadem o organismo deparam com substncias solveis da resposta imune inata, como as protenas do SC, protena C reativa e outras. Na imunidade adaptativa, o SC ativado pela ligao de anticorpos preformados ao patgeno ou antgeno (imunocomplexo).26 A via das lectinas tem incio pelo reconhecimento de manose na superfcie de micro-organismos pela MBL ligada s serinaproteases MASP1 e MASP2. A ativao dessas proteases resulta na quebra dos componentes C2 e C4 do SC em fragmentos menores (C2b e C4a) e fragmentos maiores (C2a e C4b). O complexo C4bC2a constitui a C3 convertase da via clssica, que cliva C3 em C3a solvel e C3b, que, por sua vez, se liga a C4bC2a na superfcie do micro-organismo. O complexo C4bC2aC3b, denominado C5 convertase, cliva o componente C5, dando sequncia a essa via, que culmina com a formao do MAC. A via clssica se assemelha via das lectinas e se inicia pela ligao do componente C1q a duas molculas de IgG ou a uma de IgM, complexadas ao antgeno-alvo (imunocomplexos). Essa ligao ativa as proteases R (C1r) e S (C1s) associadas
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Figura 5 As trs vias do Sistema Complemento.

a C1q, que clivam os componentes C2 e C4, dando sequncia via como descrito. A via clssica est associada resposta imune especfica humoral, pois depende da produo prvia de anticorpos especficos aderidos superfcie dos patgenos.26 A via alternativa se inicia com a quebra espontnea do componente C3 nos fragmentos C3a e C3b (Figura 5). A clivagem expe uma ligao tioster no fragmento C3b, que permite sua ligao covalente superfcie dos micro-organismos invasores. No havendo ligao do componente C3b, a ligao tioster rapidamente hidrolisada e o fragmento, inativado. A ligao de C3b permite a ligao ao Fator B, que, em seguida, clivado nos fragmentos Ba e Bb pelo Fator D. O complexo C3bBb (C3 convertase da via alternativa) cliva mais molculas C3 e permanece ligado na superfcie. Esse complexo estabilizado pela properdina (fator P), amplificando a quebra de C3. C3bBb cliva o componente C3, gerando C3bBbC3b, uma protease capaz de clivar C5, ltima etapa da via alternativa.26 As vias das lectinas, clssica e alternativa, tm em comum a formao de C5 convertase, que promove a clivagem do componente C5
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e gera os fragmentos C5a e C5b. A ligao do C5b superfcie do patgeno d incio formao do complexo de ataque membrana pela ligao sucessiva dos componentes C6 e C7 na bicamada lipdica da membrana celular. O complexo C5b,6,7 permite a ligao do componente C8 e, finalmente, h polimerizao do C9 atravessando a bicamada lipdica e promovendo lise osmtica do agente infeccioso. Os fragmentos menores, liberados durante a ativao da cascata, tm efeitos biolgicos importantes. C2a e C4a esto relacionados a mudanas na permeabilidade vascular, Bb est relacionado ativao dos macrfagos, C3a, C4a e C5a induzem ativao de mastcitos e neutrfilos, enquanto C5a estimula a motilidade e a adeso dos neutrfilos ao foco inflamatrio. Os fragmentos C3b e C4b funcionam como opsoninas, intensificando o processo de fagocitose pela interao com o receptor de complemento CR1, presente na superfcie dos fagcitos. A interao CR1-C3b promove tambm a depurao dos imunocomplexos, que so transportados pelas hemcias e removidos por fagcitos no fgado e bao.26 A regulao da ativao do SC promovida tanto por protenas solveis circulantes quanto acopladas membrana celular. Esse mecanismo espcie-especfico, assegura que a ativao do SC em baixos nveis no comprometa as clulas do prprio organismo e impede que, nos momentos de intensa ativao, ocorra deposio dos complexos gerados sobre as clulas autlogas.

O COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL

O complexo de histocompatibilidade principal humano, MHC, composto por um conjunto de genes altamente polimrficos, denominados complexo HLA (human leukocyte antigen), e compreende mais de 120 genes funcionais, dos quais cerca de 20% esto associados imunidade. A associao entre doenas autoimunes e genes do MHC reflete o importante papel dessas molculas no direcionamento da resposta imune. Por seu papel na apresentao de antgenos, o MHC estabelece um elo entre a resposta inata e a resposta adaptativa.8 No homem, esses genes situam-se no cromossomo 6 e, tradicionalmente, so divididos em classes I, II e III.27 Apenas os genes de classes I e II esto envolvidos na apresentao de antgenos proteicos para LT. As molculas de classe I esto presentes na superfcie de todas as clulas nucleadas, enquanto as de classe II so encontradas basicamente nas APCs (macrfagos, DCs e LB). Todas as molculas de MHC presentes na superfcie de uma clula tm um peptdeo associado. Embora as molculas de classe
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Figura 6 Posio genmica relativa dos genes HLA dentro da regio do brao curto do cromossomo 6, que contm o MHC humano, classes I (A) e II (B). Cadeias peptdicas das molculas de MHC de classe I e classe II (C). Roteiro para interpretao da nomenclatura das especificidades e alelos do Complexo de Histocompatibilidade Principal MHC (D).

I e II apresentem caractersticas estruturais diversas, ambas so expressas como heterotrmeros em que duas cadeias so da molcula de MHC e a terceira o peptdeo apresentado aos LT (Figura 6C).8 Na regio HLA de classe I, existem cerca de 20 genes, e trs deles, HLA-A, B e C, so ditos clssicos (Figura 6A). Os genes que codificam as molculas clssicas do MHC so altamente polimrficos. As molculas de classe I so constitudas por uma cadeia , codificada pelos genes HLA-A, B ou C e uma cadeia pequena, invarivel, a 2-microglobulina. Uma vez que esses genes apresentam codominncia, cada indivduo pode apresentar de trs a seis diferentes tipos de molculas de HLA de classe I na superfcie de suas clulas, codificadas pelos alelos maternos e paternos dos genes HLA-A, B e C.8 As molculas de classe I apresentam para os LTs CD8 peptdeos endgenos, isto , peptdeos derivados de protenas autlogas no citoplasma.
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As molculas HLA de classe II so constitudas por duas cadeias, e , ambas codificadas por genes polimrficos existentes nas regies do complexo MHC de classe II (Figura 6B). As cadeias e das molculas de classe II so codificadas pelos genes das famlias HLA-DR, DP e DQ. Em geral, uma cadeia de um tipo, por exemplo, DR, associa-se com a cadeia do mesmo tipo, mas pode haver pareamento heterlogo, de modo que, dependendo do grau de homozigose ou heterozigose, um indivduo pode apresentar na superfcie de suas APCs entre 10 e 20 diferentes molculas de classe II. Na nomenclatura dos genes de classe II, a primeira letra indica a classe (D); a segunda, a famlia (M, O, P, Q, R); e a terceira, a cadeia A () ou B (). Os genes individuais de cada uma dessas famlias so diferenciados por nmeros, e a nomenclatura completa de uma variante allica precedida por um asterisco. Por exemplo, HLA-DRB1*0101 significa o alelo 0101 do gene 1, que codifica a cadeia da molcula de classe II da famlia DR (Figura 6D). As molculas HLA de classe II apresentam para os LT peptdeos exgenos, isto , derivados da protelise de protenas no autlogas nos fagolisossomos.

albumina e fibrinognio, constituindo o exsudato. A sada de protenas para o espao extravascular acompanhada de sada de gua, e marginalizao dos leuccitos, que passam a circular junto ao endotlio. O endotlio local torna-se ativado, expressando molculas de superfcie que favorecem a aderncia dos leuccitos e a eventual migrao destes para os tecidos. Saem tambm para o espao extravascular e so ativados alguns componentes do SC, do sistema gerador de cininas e do sistema da coagulao. Macrfagos residentes no tecido lesado liberam citocinas inflamatrias, como IL-1, TNF- e quimiocinas.28

IMUNIDADE INATA NO CONTEXTO DA RESPOSTA INFLAMATRIA

A primeira defesa do organismo a um dano tecidual a resposta inflamatria, um processo biolgico complexo que envolve componentes vasculares, celulares e uma diversidade de substncias solveis, alm de apresentar como sinais clnicos caractersticos rubor, calor, edema, dor e prejuzo funcional. A finalidade desse processo remover o estmulo indutor da resposta e iniciar a recuperao tecidual local.4 Durante a inflamao, vrios sistemas bioqumicos, como cascata do SC e da coagulao, so ativados, auxiliando no estabelecimento, evoluo e resoluo do processo. Adicionalmente, substncias solveis de meia-vida curta so liberadas, exercem sua ao e so degradadas. Em geral, o sucesso na remoo do estmulo desencadeador leva ao trmino da resposta aguda e reparo tecidual completo. A resposta inflamatria aguda evolui a partir de uma fase vascular iniciada pelas clulas residentes no tecido imediatamente aps o dano. Em condies basais, apenas uma frao dos capilares que compem a rede tecidual est prvia, mas, aps uma agresso, ocorrem vasodilatao local e aumento da permeabilidade capilar mediados por aminas vasoativas, histamina e serotonina, liberadas por mastcitos e moncitos minutos aps a agresso. Inicialmente, saem do leito capilar eletrlitos e pequenas molculas, constituindo o transudato; posteriormente saem tambm molculas maiores como
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Figura 7 Mecanismos de migrao dos leuccitos para o stio inflamatrio. Os macrfagos estimulados pelos indutores da resposta inflamatria produzem citocinas, como TNF- e IL-1, as quais induzem as clulas endoteliais das vnulas endoteliais a expressarem selectinas, ligantes para integrinas e quimiocinas. As selectinas medeiam a adeso fraca dos neutrfilos, as integrinas promovem a adeso forte e as quimiocinas ativam e estimulam a migrao dos neutrfilos para o foco inflamatrio. Os moncitos e linfcitos T ativados usam os mesmos mecanismos para migrar para os locais de infeco.
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Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

A migrao de clulas circulantes para os tecidos, denominada diapedese, direcionada pela presena de um gradiente de substncias quimiotticas no stio inflamatrio. Uma vez no tecido, as clulas buscam fagocitar o patgeno, permitindo o reparo da leso (Figura 7). Na inflamao aguda, predominam elementos da resposta imune inata e as principais clulas envolvidas so os neutrfilos e macrfagos. Na inflamao crnica, em geral ocasionada por persistncia do estmulo nxico, o processo inflamatrio se mantm e sofre alteraes qualitativas, caracterizadas por mudana progressiva nos elementos celulares e solveis que infiltram o tecido.4 A permanncia do agente lesivo leva cronificao do processo, havendo concomitncia de destruio e reparo tecidual. Na inflamao crnica, o tecido apresenta caracteristicamente um infiltrado constitudo por clulas mononucleares (moncitos, macrfagos e linfcitos), sinais de angiognese e fibrose (Tabela 2). Diversos estmulos persistentes podem induzir a cronificao do processo inflamatrio, tais como bactrias intracelulares (por exemplo, Mycobacterium tuberculosis), substncias qumicas como a slica, e mesmo agentes fsicos, como a radiao ultravioleta e os traumas repetitivos. Os mecanismos envolvidos na inflamao crnica sistmica de etiologia no conhecida, como a artrite reumatoide, no so to bem esclarecidos quanto aqueles associados a processos infecciosos.29

MIGRAO DOS LEUCCITOS: MOLCULAS DE ADESO

Em condies normais de fluxo sanguneo, as clulas circulam no centro do vaso, onde a resistncia menor e a velocidade do fluxo, maior. Quando h vasodilatao, a velocidade do fluxo sanguneo diminui e as clulas circulantes colidem mais frequentemente com as clulas endoteliais ativadas que expressam molculas de superfcie capazes de se ligar aos leuccitos. As clulas endoteliais ativadas expressam altos nveis de molculas de adeso da famlia das selectinas, molcula 1 de adeso intercelular (ICAM-1) e molcula 1 de adeso da clula vascular (VCAM-1). A ativao endotelial ocasionada por subprodutos de micro-organismos, citocinas (IL-1, TNF-), componentes ativados do SC, fatores da coagulao, histamina e leucotrieno B4.4 As selectinas so glicoprotenas presentes em leuccitos (L-selectina), endotlio (E-selectina e P-selectina) e plaquetas (P-selectina) que se ligam a molculas glicosiladas presentes na superfcie de outras clulas e, em geral, medeiam adeso de baixa afinidade entre leuccitos e endotlio.4 Apesar da baixa afinidade, essa interao suficiente para atrair os leuccitos para a periferia e promover contato com o endotlio. Tomando como exemplo um neutrfilo, seu primeiro contato com o endotlio ativado mediado pela interao das selectinas P e E no endotlio mucina presente na sua superfcie. Concomitantemente, a selectina L de expresso constitutiva nos neutrfilos liga-se ao conjunto de mucinas na superfcie do endotlio. Essas ligaes so de dissociao rpida, o que faz com que os neutrfilos rolem na parede do vaso impelidos pelo fluxo sanguneo e sejam expostos a fatores quimiotticos. Entre os fatores quimiotticos, destacam-se fragmentos de fibrina, colgeno, fatores solveis plaquetrios, mediadores dos mastcitos, C5a, C3a e C4a, resduos do metabolismo bacteriano como os peptdeos n-formilados, e as quimiocinas secretadas por diferentes tipos celulares.30 As quimiocinas induzem alteraes em outro conjunto de adesinas na superfcie dos leuccitos, as integrinas, levando ao reconhecimento de maior avidez aos ligantes expressos no endotlio, imobilizando os neutrfilos e promovendo sua aderncia parede do vaso. A migrao das clulas aderidas para o tecido adjacente direcionada pelo gradiente crescente de produtos quimiotticos, facilitado pela interao das integrinas aos componentes da matriz extracelular como a fibrina e a fibronectina. O extravasamento e a migrao leucocitria so dependentes de quimiocinas como IL-8 e MCP-1, que so produzidas nos locais de infeco e se ligam aos proteoglicanos na matriz extracelular e em molculas similares na superfcie
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Tabela 2 Caractersticas dos processos inflamatrios agudos e crnicos

Inflamao Aguda Agente causal Patgenos orgnicos, radiao ionizante, agentes qumicos, trauma mecnico Neutrfilos, moncitos, macrfagos, mastcitos Aminas vasoativas, eicosanoides, quimiocinas, espcies reativas de oxignio Imediato Poucos dias Cicatrizao com restituio ad integrum, formao de abscesso ou cronificao Crnica Persistncia do estmulo inflamatrio inicial, autoimunidade Macrfagos, linfcitos, fibroblastos IFN-, citocinas, fatores de crescimento, enzimas hidrolticas

Clulas envolvidas

Mediadores primrios

Incio Durao Evoluo

Tardio Meses ou anos Destruio tecidual e fibrose

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Tabela 3 Mediadores solveis da inflamao derivados de componentes plasmticos

Mediadores plasmticos Bradicinina Fonte Sistema calicrenacininas Funo Peptdeo vasoativo que causa vasodilatao, aumento de permeabilidade vascular e estmulo de terminaes dolorosas. C3a e C5a estimulam liberao de histamina, C3b atua como opsonina. C5a tem ao quimiottica para fagcitos. Ativado por contato no tecido lesado, ativa os sistemas das calicrenacininas, da coagulao e o sistema fibrinoltico. Enzima capaz de quebrar cogulos de fibrina, o componente C3 do Complemento, e ativar o fator XII. Promove a quebra de fibrinognio em fibrina e ligase a receptores que levam produo de mediadores da inflamao como quimiocinas e xido ntrico.

C3 e C5

Sistema Complemento

das clulas endoteliais. A IL-8, liberada por macrfagos ativados, atrai neutrfilos, que so estimulados a penetrar no tecido inflamado, ao passo que MCP-1 recruta moncitos, clulas T, clulas NK e clulas dendrticas mais tardiamente.4 Na Figura 7, esto esquematizadas algumas molculas de adeso e os respectivos ligantes.30 A dinmica de produo das molculas de adeso varia de minutos a horas. Algumas, como a selectina P, se encontram na membrana de vesculas secretrias intracitoplasmticas (corpos de Weibel-Palade) que, rapidamente, se fundem membrana plasmtica quando a clula estimulada. Outras, como a selectina E, ICAM-1 e VCAM-1, demandam horas para sua sntese.

Fator XII (Fator de Hageman)

Fgado

MEDIADORES SOLVEIS DA RESPOSTA INFLAMATRIA

Os mediadores da resposta inflamatria so variados e derivam de precursores plasmticos e celulares, podendo ser classificados de acordo com suas propriedades bioqumicas em: aminas vasoativas, peptdeos vasoativos, produtos de clivagem do SC, mediadores lipdicos, citocinas, quimiocinas e enzimas proteolticas. (Tabelas 3 e 4). A histamina exerce seus efeitos fisiolgicos mediante interao com quatro diferentes receptores da clula-alvo, H1, H2, H3 e H4. H1 promove a contrao da musculatura lisa de vrios rgos e o aumento da permeabilidade dos capilares venosos

Plasmina

Sistema fibrinoltico

Trombina

Sistema da coagulao

Tabela 4 Mediadores solveis da inflamao derivados de clulas

Mediadores celulares Histamina Tipo Amina vasoativa Principal fonte Mastcitos, basfilos, plaquetas funo Presente em grnulos preformados. Causa dilatao de arterolas e aumento de permeabilidade vascular. Potente vasodilator, relaxa musculatura lisa, reduz agregao plaquetria, tem ao antimicrobiana em altas concentraes. Promove ativao e adeso de leuccitos ao endotlio e sua migrao. Induz a formao de espcies reativas de oxignio nos neutrfilos. Causam vasodilatao, febre e dor. Ativam fibroblastos, promovem adeso de leuccitos e quimiotaxia. Causam efeitos sistmicos, como febre, perda de apetite e aumento de batimentos cardacos. Ao antiviral, imunorregulatria e antitumoral. Tambm denominado fator ativador de macrfagos, importante na inflamao crnica. Ativao e quimiotaxia para neutrfilos.

xido ntrico

Gs solvel

Macrfagos, clulas endoteliais

Leucotrieno B4

Eicosanode derivado do cido araquidnico por ao de lipoxigenase Eicosanides derivados do cido araquidnico por ao de cicloxigenases Citocinas

Leuccitos

Prostaglandinas

Mastcitos e Basfilos

TNF- e IL-1

Macrfagos

IFN- IL-8

Citocina Quimiocina

Clulas T e NK Macrfagos

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(frmacos genericamente conhecidos como anti-histamnicos bloqueiam esses receptores). H2 aumenta a secreo de cido gstrico e promove relaxamento da musculatura lisa. H3 est envolvido no feedback negativo da sntese de histamina e H4 medeia quimiotaxia de mastcitos.31 A bradicinina faz parte da famlia de peptdeos gerados no plasma por ao de enzimas sobre cininognios. Os receptores para bradicinina B2 so constitutivos e medeiam o aumento do fluxo sanguneo e da permeabilidade vascular, broncoconstrio e estimulao de receptores algsicos. Os receptores B1, pouco expressos na maioria dos tecidos em condies normais, so rapidamente induzidos em condies patolgicas por vrios estmulos pro-inflamatrios, como as citocinas IL-1, IFN- e TNF-.32 Outro grupo de molculas importantes no processo inflamatrio so os neuropeptdeos, substncia P, neurocinina A, VIP (vasoactive intestinal peptide), CGRP (calcitonin generelated peptide), somatostatina e encefalinas. A substncia P e o CGRP tm efeitos pro-inflamatrios e so responsveis pela inflamao neurognica. A substncia P e as neurocininas atuam nos receptores NK1, aumentando o fluxo sanguneo e a permeabilidade vascular, e em receptores NK2, induzindo broncoconstrio.33 Os mediadores lipdicos derivados do cido araquidnico so produzidos pela ativao de fosfolipases que clivam os fosfolipdios constituintes da membrana celular, gerando prostaglandinas, leucotrienos e PAF (fator ativador de plaquetas). As prostaglandinas tm funes inflamatrias como febre, hiperalgesia e vasodilatao, potencializando edema e contrao ou relaxamento da musculatura lisa. Esses mediadores tambm atuam em processos fisiolgicos, como na manuteno da integridade do epitlio das mucosas, manuteno da funo renal, reproduo (sobrevivncia do feto, implante de ovo, contrao do tero durante o parto) proliferao e morte celular.34 A inflamao fornece sinais fundamentais para ativao de LT e LB, iniciando, assim, a resposta imune especfica e contribuindo para a integrao entre imunidade inata e adquirida.

QUIMIOCINAS
As quimiocinas constituem uma grande famlia de citocinas estruturalmente homlogas, responsveis pela movimentao dos leuccitos, inclusive sua migrao para locais de inflamao tecidual a partir do sangue. So pequenos polipeptdeos de 8 a 12kDa com duas pontes dissulfeto internas. Cerca de 50 quimiocinas diferentes j foram identificadas, sendo classificadas em famlias pelo nmero e a localizao dos resduos de cistena N-terminais. As duas principais famlias so a das
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quimiocinas CC, nas quais resduos de cistena so adjacentes, e a famlia CXC, como a IL-8, em que esses resduos so separados por um aminocido.35 As quimiocinas podem ser constitutivas ou induzidas. As constitutivas so normalmente produzidas em vrios tecidos e recrutam leuccitos, principalmente linfcitos, na ausncia de inflamao. As quimiocinas induzidas (ou inflamatrias) so produzidas por vrias clulas em resposta a estmulos inflamatrios e recrutam leuccitos para locais de inflamao.36 Os receptores das quimiocinas so receptores com sete domnios transmembrana acoplados a protenas G, presentes na superfcie celular. J foram identificados 11 receptores diferentes para quimiocinas CC (CCR1 a CCR11) e sete para quimiocinas CXC (CXCR1 a CXCR7). Esses receptores podem ser especficos para uma dada quimiocina (e.g., CCR6, CCR9 e CXCR6), mas, comumente, um mesmo receptor pode ligar-se a vrias quimiocinas do mesmo grupo.35 As quimiocinas desempenham papel crucial na movimentao das clulas mononucleares pelo corpo e sua migrao para os tecidos, contribuindo para a resposta imune adaptativa e/ou patognese de vrias doenas. Os receptores de quimiocinas so expressos em leuccitos, clulas dendrticas e clulas de Langerhans. A maior variedade de receptores observada em LT e sua expresso pode definir o padro migratrio e at mesmo facilitar a identificao de certos subtipos de LT. A ligao quimiocina-receptor inicia uma complexa cascata de sinalizao que gera respostas quimiotticas, degranulao, liberao de EROs e alterao na afinidade das integrinas presentes na superfcie celular.36 Alm de agentes quimiotticos para leuccitos, as quimiocinas e seus receptores desempenham outros importantes papis. Alguns receptores, entre eles o CCR5, so os principais correceptores para certas cepas do vrus da imunodeficincia humana (HIV). A deleo de 32 nucleotdeos na variante polimrfica CCR532 torna seus portadores resistentes infeco pelo HIV.37 Algumas quimiocinas esto envolvidas na angiognese por seu efeito quimiottico sobre as clulas endoteliais, enquanto outras exercem efeito antiangiognico. Acredita-se que as quimiocinas tambm desempenhem papel importante na hematopoiese, no crescimento de clulas tumorais e no desenvolvimento de metstases tumorais.38 Quimiocinas e seus receptores tambm tm sido implicados na patognese de diversas doenas neurolgicas, incluindo esclerose mltipla.39 Nveis elevados de IL-8 tm sido relatados no tecido sinovial e no lquido sinovial em caso de artrite reumatoide e em vrias condies inflamatrias sistmicas.40
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CLASSIFICAO DA RESPOSTA INFLAMATRIA

A resposta inflamatria , em geral, benfica ao organismo, resultando na eliminao de microrganismos por fagocitose ou lise pelo SC, diluio ou neutralizao de substncias irritantes ou txicas pelo extravasamento local de fluidos ricos em protenas, e limitao da leso inicial pela deposio de fibrina. Em algumas situaes, entretanto, pode ter consequncias indesejveis, como, por exemplo, nas reaes alrgicas e nas doenas autoimunes. As reaes inflamatrias exacerbadas, mediadas pelo sistema imune, denominadas reaes de hipersensibilidade, so classificadas de acordo com o mecanismo desencadeador (Tabela 5). As reaes de hipersensibilidade imediata (tipo I) so caracterizadas pela presena de IgE e, em geral, desencadeadas por um antgeno externo (alrgeno). Podem apresentar-se de forma sistmica, envolvendo mltiplos rgos, ou de modo mais restrito como na urticria e na rinite alrgica. A interao entre o alrgeno e a IgE preformada e prefixada a receptores de superfcie de mastcitos e basfilos resulta na liberao de mediadores solveis, como histamina, e na sntese de mediadores lipdicos derivados do cido araquidnico. Rinite alrgica, asma e reaes anafilticas so exemplos das reaes tipo I. As reaes do tipo II dependem da produo de anticorpos das classes IgG e IgM contra um dado antgeno. O fato de a resposta humoral causar dano, em vez de proteo, depende

Tabela 5 Classificao das reaes de hipersensibilidade segundo Gell e Coombs

Tipo Nome alternativo I Hipersensibilidade imediata Doenas associadas Atopia Anafilaxia Asma Anemia hemoltica auto-imune Sndrome de Goodpasture Eritroblastose fetal Doena do soro Reao de Arthus Nefrite lpica Rejeio de transplante Dermatite de contato Tuberculose Mediadores IgE

da natureza do antgeno, do isotipo da imunglobulina formada e, principalmente, da especificidade e da avidez dos autoanticorpos em questo. Os mecanismos de dano associados com as reaes de tipo II incluem: lise de clulas que apresentam o antgeno em sua superfcie por ativao do SC; destruio por clulas NK, que apresentam receptores Fc para IgG e realizam citotoxicidade mediada por anticorpo; e liberao de enzimas lticas e citocinas por neutrfilos e macrfagos ativados pela ligao de receptores Fc para IgG. As reaes tipo III so causadas pela formao de imunocomplexos (IC) antgeno-anticorpo, que se depositam nos tecidos e ativam o SC. Esto envolvidos apenas os anticorpos capazes de ativar complemento, IgM, IgA e todas as subclasses de IgG, exceto IgG4. Os IC circulantes podem depositar-se em vasos, membrana basal de glomrulos e articulaes, e a ativao do SC leva inflamao tecidual, que pode resultar em exantema, eritema nodoso, vasculite, nefrite, penumonite e artrite. Esse tipo de reao de hipersensibilidade encontrado em vrias doenas autoimunes, como lpus eritematoso sistmico, diferentes tipos de vasculite e formas graves de artrite reumatoide. As reaes do tipo IV, ou de hipersensibilidade tardia, so mediadas por LTs, macrfagos, histicitos e moncitos. Linfcitos T citotxicos (CD8) causam dano tecidual direto, enquanto LTs auxiliadores (CD4) secretam citocinas que ativam e recrutam LT citotxicos, moncitos e macrfagos. Os macrfagos so os responsveis pela magnitude da leso tecidual e pela formao de granulomas caractersticos da persistncia do agente infeccioso ou corpo estranho. Exemplos clssicos de reao do tipo IV so a tuberculose e a hansenase em sua forma tuberculide. Vasculite de clulas gigantes e arterite de Takayasu tambm parecem decorrer de mecanismos relacionados hipersensibilidade do tipo IV.4

PERSPECTIVAS: IMUNIDADE INATA E DOENAS INFLAMATRIAS CRNICAS

As doenas denominadas autoimunes, como lpus eritematoso sistmico, artrite reumatoide e esclerose sistmica, so de fato enfermidades inflamatrias crnicas de etiologia desconhecida. Sua classificao como doenas autoimunes deriva principalmente do fato de apresentarem altos nveis de autoanticorpos circulantes, embora autoanticorpos circulantes em altos nveis ocorram tambm em algumas doenas infecciosas, em neoplasias e at mesmo em alguns indivduos normais. Por motivos desconhecidos, o processo inflamatrio encontra-se perpetuado nessas enfermidades. Ao longo de muitas dcadas, as pesquisas tm buscado alteraes na imunidade adaptativa nas doenas
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II

Hipersensibilidade mediada por anticorpos

IgG ou IgM e Complemento

III

Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos Hipersensibilidade tardia

IgG e Complemento

IV

Clulas T, macrfagos, histicitos

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autoimunes. Ultimamente, no entanto, tem-se desviado um pouco a ateno para a imunidade inata, que coordena, em ltima instncia, a instalao e a ablao de qualquer processo inflamatrio. Como exemplo, tem-se evidenciado que as clulas mononucleares do sangue perifrico de pacientes com LES apresentam aumento na expresso de genes relacionados ao interferon tipo I (IFN- e IFN-), mediadores tpicos da resposta inata. Pacientes com LES em atividade apresentam intensa atividade de interferon tipo I e, aps controle da doena, h normalizao desse parmetro. Esse e outros achados

demonstram que distrbios da imunidade inata podem ser fundamentais na fisiopatologia das doenas autoimunes. Como corolrio, os diversos elementos participantes da imunidade inata podem ser alvos interessantes para terapia biolgica nessas doenas. De fato, grandes esforos tm sido direcionados nos ltimos anos com o propsito de desenhar anticorpos monoclonais e protenas recombinantes capazes de interagir com elementos da imunidade inata e modular as respostas inflamatrias indesejadas, buscando a regulao de respostas inflamatrias exacerbadas em diferentes enfermidades crnicas inflamatrias.

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