Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie

„Nicolae Testemiţanu”
Facultatea de Farmacie

Catedra de biochimie și biochimie clinică

EFECTELE BIOLOGICE ALE INTERLEUKINEI 6

Scurtu Sorina
Anul 2, grupa F2005

Conducător: Lazăr Cornelia

Chișinău, 2022
Introducere:
_____________________________________________________________________________

Interleukinele (IL) sunt un tip de citokină care se credea inițial a fi exprimată numai de leucocite,
dar ulterior s-a descoperit că sunt produse de multe alte celule ale corpului. Ele joacă roluri
esențiale în activarea și diferențierea celulelor imune, precum și în proliferare, maturare, migrare
și aderență. De asemenea, au proprietăți proinflamatorii și antiinflamatorii. Funcția principală a
interleukinelor este, prin urmare, de a modula creșterea, diferențierea și activarea în timpul
răspunsurilor inflamatorii și imune.
Interleukinele constau dintr-un grup mare de proteine care pot provoca multe reacții în celule și
țesuturi prin legarea la receptorii cu afinitate mare de pe suprafața celulelor. Au funcție atât
paracrină, cât și autocrină. Interleukinele sunt, de asemenea, folosite în studiile pe animale pentru
a investiga aspecte legate de medicina clinică.

Proprietăți generale ale citokinelor/interleukinelor:

• Citokinele sunt proteine produse ca răspuns la agenți patogeni și la alți antigeni care
reglează și mediază răspunsurile inflamatorii și imune.
• Producția de interleukine este un proces self-limitat. ARN-ul mesager care codifică
majoritatea interleukinelor este instabil și provoacă o sinteză tranzitorie. Aceste molecule
sunt secretate rapid odată sintetizate.
• Răspunsurile celulare la interleukine includ mecanisme de reglare cu inducerea și
participarea genelor care codifică inhibitori ai receptorilor citokinelor.
• Interleukinele au și alte funcții. De exemplu, IL-4, IL-5 și IL-13 sunt factori de creștere a
celulelor B și stimulează diferențierea celulelor B.
• Citokinele stimulează schimbarea izotipurilor de anticorpi în celulele B, diferențierea
celulelor T-helper în subseturi Th-1 și Th-2 și activarea mecanismelor microbicide în
fagocite.
• Interleukinele adesea influențează sinteza și acțiunile alteor interleukine. De exemplu, IL-
1 promovează activarea limfocitelor care duce la eliberarea de IL-2.
• Răspunsurile celulare la citokine sunt stimulate și reglate de semnale externe sau de
receptori de mare afinitate. De exemplu, stimularea celulelor B de către agenți patogeni
duce la creșterea expresiei receptorilor de citokine.
• Cele mai multe citokine acționează fie asupra aceleiași celule care secretă citokina, de
exemplu, IL-2 produsă de celulele T operează pe aceleași celule T care a produs-o sau pe
o celulă din apropiere. În plus, citokinele pot intra în circulație și pot acționa departe de
locul unde au fost producse, de exemplu, IL-1 este un pirogen endogen care acționează
asupra sistemului nervos central (SNC) și provoacă febră.
• Sunt necesare cantități mici de citokină pentru a ocupa receptorii și pentru a provoca efecte
biologice.
Semnificația clinică a unor citokine este enumerată mai jos:
• IL-1 acționează asupra hipotalamusului pentru a induce febră și, prin urmare, este numită
pirogen endogen. Acționează pe hepatocite pentru a crește sinteza unor proteine serice
specifice, cum ar fi proteina amiloid A și fibrinogenul. Provoacă scăderea tensiunii arteriale
sau șoc în cantități mari. Corticosteroizii inhibă efectul IL-1.
2
 • Supraproducția IL-12 provoacă tulburări alergice. Corticosteroizii inhibă efectele IL-12.
• IL-19 poate fi utilizată pentru a induce angiogeneza în țesutul ischemic.
• Administrarea IL-21 poate fi luată în considerare pentru utilizare ca abordare preventivă și
terapeutică atunci când se tratează bolile alergice mediate de Th2.
• S-a descoperit că IL-27 exercită efecte antiinflamatorii în mai multe modele autoimune
experimentale. Tratamentul cu IL-27 a suprimat diabetul autoimun.
• IL-28 poate fi un tratament suficient pentru pacienții cu VHC.
• IL-29 este un marker al osteoartritei, deoarece inflamația articulațiilor îl implică.
• IL-36 pare să joace un rol semnificativ în psoriazisul uman. În țesuturile leziunilor
psoriazice, s-a constatat că nivelurile de IL-36 sunt crescute și a fost descoperit și
psoriazisul pustular generalizat, care este rar și pune viața în pericol.
• La pacienții cu lupus, nivelurile IL-37 au fost crescute în comparație cu martorii sănătoși,
iar afectarea mucocutanată și renală a fost corelată cu activitatea ridicată a bolii.
• Studii recente indică o asociere între IL-38 și bolile autoimune. Rolul său în carcinogeneză
sau creșterea cancerului este neclar.
• IL-39 secretată de celulele B activate poate fi o citokină proinflamatoare critică și o
potențială țintă terapeutică pentru tratamentul bolilor autoimune, cum ar fi lupusul
eritematos sistemic.
• Expresia IL-40 în mai multe limfoame umane cu celule B sugerează că poate juca un rol
în patogeneza acestor boli.

Metode:
_______________________________________________________________________________________________________

În realizarea acestui studiu asupra efectelor biologice ale interleukinei-6 au fost cercetate diverse
surse/articole ce ilusteaza cel mai clar și explicit structura, funcțiile și modul de acțiune al
interleukinelor în context general cît și surse ce accentuează specificul interleukinei-6 în mod
separat.
În urma analizei surselor am ales și divizat materialul științific conform unui factor de selecție și
anume conform funcțiilor specifice ale IL-6 și diverselor domenii de acțiune a ei, precum rolul
compusului în inflamație și imunitate, în răspunsul de fază acută, în hematopoieză, în țesutul
osos, muscular, cutanat etc.

Rezultate:
_______________________________________________________________________________________________________

Generalități
Interleukina (IL)-6 este o citokină pleiotropă cu o gamă largă de activități biologice. Este produsă
atât de celulele limfoide, cât și de cele nelimfoide și ajută la reglarea reactivității imune, a
răspunsului în fază acută, a inflamației, a oncogenezei și a hematopoiezei. IL-6 este produsă dintr-
o singură genă care codifică un produs de 212 aminoacizi, care este scindat la capătul N-terminal
pentru a produce o peptidă de 184 aminoacizi cu o greutate moleculară cuprinsă între 22 și 27 kDa
(Fig. 1).

3
 Figura 1. Structura tridimensională a interleukinei-6. Glicoproteină, 185 aminoacizi, patru
α-helix anti-paralele cu două conexiuni în buclă lungă și una scurtă.

Istoria descoperirii
În 1980, Weissenbach J. a descris mai întâi o moleculă pe care a numit-o interferon-2. O varietate
de alte denumiri au fost ulterior date acestei molecule, de exemplu, factor de înlocuire a celulelor
T, factor de diferențiere a celulelor B (deoarece s-a demonstrat că molecula eliberată de limfocitele
T induce maturarea finală a celulelor B în celule secretoare de imunoglobulină) până când, în 1989,
a devenit cunoscută sub numele de IL-6.
Primele observații ale IL-6 în serul pacienților cu sepsis au fost raportate în mod independent de
două grupuri, Waage și Helfgott, ambele în 1989. Waage a măsurat activitatea IL-6 la pacienții cu
meningococemie, unde 83% dintre pacienți aveau IL-6 detectabil în ser, iar concentrațiile serice
mai mari de IL-6 s-au corelat cu rata mortalității. Aproximativ în același timp, Helfgott a raportat
concentrații crescute de IL-6 în serul pacienților cu infecții bacteriene.
IL-6 este un membru important proinflamator al superfamiliei de citokine. IL-6 este o
citokină pleiotropă cu o gamă largă de activități biologice în reglarea răspunsurilor imune. (Figura 2)
IL-6 este produsă local și sistemic în răspunsul inflamator acut, determinând producerea unei
game extinse de proteine de fază acută în ficat. Sub influența IL-6 hepatocitele încep să
sintetizeze și să secrete proteinele de fază acută. Aceste proteine de fază acută includ amiloidul
seric A (SAA), proteina C reactivă (CRP), fibrinogenul și lectina de legare a manozei (MBL).
CRP și SAA se leagă de peretele celular al bacteriilor acționând ca opsonine și fixează
complementul, promovând astfel eliminarea microbilor.
IL-6 este, de asemenea, responsabilă de hipoferemie și anemie asociate cu inflamația cronică.
Acest lucru se explică prin faptul că IL-6 induce hepcidina, o peptidă reglatoare a fierului
produsă în ficat în timpul inflamației.

4
 Figura 2. Activitatea pleiotropă a citokinei IL-6.

Când IL-6 ajunge în măduva osoasă, promovează maturarea megacariocitelor, ducând astfel la
eliberarea de trombocite.
IL-6 joacă un rol în activarea celulelor endoteliale, crește procesul de coagulare și acționează în
multe stadii ale bolii aterosclerotice. De asemenea, acționează pe axa hipotalamo-
hipofizosuprarenală (HPA) și în promovarea proliferării și diferențierii limfocitelor. IL-6
contribuie la diferențierea celulelor B în celule plasmatice producătoare de anticorpi și
stimulează creșterea celulelor mezangiale și a celulelor de mielom. Combinată cu factorul de
creștere transformator beta (TGF-β), IL-6 promovează diferențierea grupului naiv de diferențiere
4 pozitive (CD4+) celulelor T în celule T-helper 17 (Th17), inhibând în același timp TGF-β-
indus diferențierea celulelor T reglatoare (T-reg). Dezechilibrul Th17/Treg duce la dezvoltarea
bolilor inflamatorii cronice.

Rolul IL-6 în inflamație și imunitate

După ce IL-6 este sintetizată într-o leziune locală în stadiul inițial al inflamației, se deplasează
către ficat prin fluxul sanguin, urmată de inducerea rapidă a unei game extinse de proteine de fază
acută, cum ar fi proteina C reactivă (CRP), ser amiloid A (SAA), fibrinogen, haptoglobină și α1-
antichimotripsină (Figura 3) .
Pe de altă parte, IL-6 reduce producția de fibronectină, albumină și transferină. Aceste efecte
biologice asupra hepatocitelor au fost la început studiate ca aparținând HSF. Când concentrațiile
de nivel înalt de SAA persistă mult timp, aceasta duce la o complicație gravă a mai multor boli
inflamatorii cronice prin generarea amiloidozei amiloid A. Acest lucru are ca rezultat depunerea
de fibrile de amiloid, care determină deteriorarea progresivă a diferitelor organe.
5
IL-6 este, de asemenea, implicată în reglarea nivelurilor serice de fier și zinc prin controlul
transportatorilor acestora. În ceea ce privește fierul seric, IL-6 induce producția de hepcidină, care
blochează acțiunea feroportinei 1 a transportorului de fier asupra intestinului și, astfel, reduce
nivelul de fier seric. Aceasta înseamnă că axa IL-6-hepcidină este responsabilă de hipoferemie și
anemie asociate cu inflamația cronică. IL-6 îmbunătățește, de asemenea, expresia ZIP14 a
importatorului de zinc pe hepatocite și astfel induce hipozincemie observată în inflamație. Când
IL-6 ajunge în măduva osoasă, promovează maturarea megacariocitelor, ducând astfel la eliberarea
de trombocite. Aceste modificări ale nivelurilor de proteine în fază acută și ale numărului de celule
roșii din sânge și trombocite sunt utilizate pentru evaluarea severității inflamatorii în examenele
clinice de laborator de rutină.

Figura 3. IL-6 în inflamație, imunitate și boli.

În plus, IL-6 promovează diferențierea specifică a celulelor T CD4+ naive, îndeplinind astfel o
funcție importantă în legarea răspunsului imun înnăscut cu dobândit. S-a demonstrat că IL-6, în
combinație cu factorul de creștere transformant (TGF)-β, este indispensabilă pentru diferențierea
Th17 de celulele T CD4+ naive, dar că IL-6 inhibă și diferențierea Treg indusă de TGF-β. Reglarea
echilibrului Th17/Treg este considerată a fi responsabilă pentru perturbarea toleranței imunologice
și este astfel implicată patologic în dezvoltarea bolilor autoimune și inflamatorii cronice. S-a mai
arătat că IL-6 promovează, de asemenea, diferențierea celulelor helper foliculare T, precum și
producerea de IL-21, care reglează sinteza imunoglobulinei (Ig) și producția de IgG4 în special.
IL-6 induce, de asemenea, diferențierea celulelor T CD8+ în celule T citotoxice. Sub unul dintre
denumirile sale anterioare, BSF-2, s-a descoperit că IL-6 poate induce diferențierea celulelor B
activate în celule plasmatice producătoare de Ab, astfel încât suprasinteza continuă a IL-6 are ca
rezultat hipergammaglobulinemie și producerea de autoanticorpi.

6
IL-6 exercită diverse efecte, altele decât cele asupra hepatocitelor și limfocitelor și acestea sunt
frecvent detectate în bolile inflamatorii cronice. Unul dintre aceste efecte este că, atunci când IL-
6 este generată în celulele stromale ale măduvei osoase, stimulează RANKL, care este
indispensabil pentru diferențierea și activarea osteoclastelor, iar aceasta duce la resorbția osoasă și
la osteoporoză. IL-6 induce, de asemenea, producția în exces de VEGF, conducând la angiogeneză
sporită și permeabilitate vasculară crescută, care sunt caracteristici patologice ale leziunilor
inflamatorii și sunt observate, de exemplu, în țesuturile sinoviale ale artritei reumatoide (RA) sau
edem al sinovitei simetrice seronegative remitente cu sindromul de edem pitting (RS3PE). În cele
din urmă, s-a raportat că IL-6 ajută la proliferarea keratinocitelor sau la generarea de colagen în
fibroblastele dermice, care pot explica modificări ale pielii pacienților cu scleroză sistemică.
Rolul Il-6 în răspunsul de faza acută
Răspunsul în fază acută este o reacție sistemică împotriva inflamației, infecției sau leziunilor
tisulare, care se caracterizează prin leucocitoză, febră, permeabilitate vasculară crescută, alterarea
concentrației de metal și steroizi în plasmă, împreună cu niveluri crescute de proteine de fază acută.
Producția de proteine de fază acută de către hepatocite este reglată de mai mulți factori solubili,
cum ar fi IL-1, factorul de necroză tumorală (TNF) și HSF (factor de stimulare a hepatocitelor).
Dintre acești factori, numai HSF ar putea induce proteinele complete de fază acută. Sa demonstrat
că IL-6 recombinantă poate funcționa ca HSF. Poate induce diferite proteine de fază acută, cum ar
fi fibrinogen, α1-antichimotripsină, α1-glicoproteina acidă și haptoglobină, într-o cultură celulară
de hepatom uman. În plus, IL-6 induce amiloidul seric A, proteina reactivă C și α1-antitripsină în
hepatocitele primare umane. La șobolan, IL-6 induce fibrinogen, inhibitor de cistein-proteinază și
α2-macroglobulină. Albumina serică a fost reglată negativ de IL-6.

Efect stimulator de creștere

Interleukina-6 promovează creșterea și poate fi un factor de creștere autocrin într-un număr de
plasmocitoame și mieloame, limfocite B EBV-transformate, mai multe limfoame T și B, celule
mezangiale, celule musculare netede vasculare, celule derivate din sarcom Kaposi, carcinom renal,
osteoclaste și keratinocite psoriazice.

Efectul inhibitor al creșterii

Inhibarea creșterii dependentă de doza de IL-6 este observată într-un număr de culturi celulare de
carcinom mamar uman, inclusiv carcinoame ductale și adenocarcinoame. IL-6 afectează
morfologia celulară și comportamentul celulelor canceroase de sân: coloniile pierd morfologia
epitelială și conțin celule fusoide dispersate, cu puține contacte, motilitate crescută, pierderea
organizării citoscheletice și pierderea desmozomilor.
Deși IL-6 stimulează creșterea plasmacitoamelor, mielomului și a mai multor limfoame B așa cum
este descris, poate, de asemenea, inhiba creșterea anumitor celule leucemice B cronice și limfoame
B. Astfel, IL-6 acționează ca un regulator pozitiv și negativ al creșterii limfocitelor B. Celulele
limfomului B, cărora le lipsește receptorul IL-6, dar au traductorul gp130, creșterea a devenit
inhibată de IL-6 la transfecția cu gena receptorului IL-6.
IL-6 inhibă creșterea anumitor celule leucemice mieloide și induce diferențierea acestor celule în
celule mature asemănătoare macrofagelor. S-a observat inhibarea dezvoltării leucemiei mielogene
7
acute (AML) prin tratamentul cu IL-6, acesta inhibînd proliferarea măduvei osoase și a
macrofagelor tisulare. IL-6 inhibă, de asemenea, proliferarea melanocitelor și creșterea celulelor
melanomului în stadiu incipient. S-a raportat că IL-6 inhibă proliferarea celulelor endoteliale și a
fibroblastelor diploide în condiții experimentale particulare.

IL-6 este, de asemenea, implicată în tumorigeneza legată de inflamație. Aceste tipuri de

cancer asociate cu creșterea sistemică sau locală anormală a IL-6 implică diferite organe
incluzînd sân, plămân, ovarian, pancreas, prostată, colon, rinichi și hematologie. Concentrațiile
serice de IL-6 pot servi ca un biomarker de predicție excelent al severității inflamației sistemice
în malignitatea.
La pacienții cu cancer pancreatic, macrofagele asociate tumorii pot elibera IL-6 și reglează
expresia citokinelor, promovează proliferarea, evaziunea imună, angiogeneza și rezistența la
apoptoza celulelor canceroase.
Nivelurile de IL-6 seric sunt semnificativ mai mari la pacienții cu pierdere activă în greutate.
Niveluri mai mari de IL-6 seric se observă la pacienții cu cancer mamar agresiv metastatic sau
recurent. Printre cancerele hematologice, inclusiv limfomul și mielomul multiplu, nivelurile
serice crescute de IL-6 sunt găsite în timpul evoluției bolii. La pacienții cu cancer de prostată,
nivelurile serice mai ridicate de IL-6 sunt asociate cu metastaze clinice și hormon-rezistente.

Categoria Efecte

Imună Celule TH17 ↑

Celule B ↑
Trombocite

Inflamație Proteina C reactivă↑

Amiloid seric A↑
Hepatoglobină↑
Fibrinogen ↑
Hepcidina ↑

Oncogeneză Metastază ↑
Rezistența la hormoni↑

Tabelul 1: Efectele clinice și biologice ale IL-6.

Niveluri serice crescute de IL-6 sunt observate în alte tipuri de cancer, inclusiv de colon, plămâni,
ovare și rinichi. Prin urmare, implicarea patologică a IL-6 nu este doar inflamație, ci are și efectul
răspunsului imun legat de celulele canceroase. IL-6 poate fi una dintre patogeneze în progresia și
migrarea malignității și este esențială pentru inducerea inflamației legate de cancer.
Blocarea IL-6 poate suprima diferențierea celulelor Th17 și poate ameliora inflamația sistemică
cronică. Efectele clinice și biologice generale ale IL-6 sunt prezentate în tabelul 1.

8
Efectele IL-6 asupra pielii
Pielea este unul dintre principalele locuri de producere a IL-6. Populațiile celulare de cheratinocite
pot fi induse să exprime niveluri ridicate de ARNm de IL-6 și proteine de către un număr de agenți,
inclusiv LPS, esteri de forbol, diverse toxine și citokine cum ar fi IL-1 și TNF. IL-6 stimulează
proliferarea keratinocitelor umane normale. Spre deosebire de alte tipuri de celule, inclusiv
fibroblaste și macrofage, IL-4 induce IL-6 în keratinocite. Agenții fizico-chimici precum leziunile
termice și iradierea ultravioletă duc la creșterea producției de IL-6 de către piele.
Niveluri sistemice crescute de IL-6 pot fi detectate la voluntari umani și la animalele de experiment
în urma iradierii cu ultraviolete. Expunerea acută la lumina ultravioletă provoacă inflamație
cutanată, stare de rău, somnolență, frisoane și febră. Nivelurile plasmatice de IL-6 se corelează
remarcabil cu evoluția febrei, urmată de o creștere a proteinelor în fază acută, cum ar fi CRP.
IL-6, care este eliberată de keratinocite în urma expunerii la ultraviolete, poate avea acces la
circulație și poate funcționa ca un mediator important al reacției sistemice de arsuri solare.

Rolul IL-6 în hematopoieză

IL-6 joacă 3 roluri majore în hematopoieza: expansiunea celulelor progenitoare, diferențierea
megacariocitelor și mielopoieza (diferențierea neutrofilelor și macrofagelor). Factorii de stimulare
a coloniilor (CSF) sunt acele proteine care susțin proliferarea celulelor precursoare
hematopoietice.
Investigatorii care studiază celulele progenitoare pluripotente dependente de IL-3 au descoperit
că IL-6 împreună cu IL-3 a provocat o creștere mare a numărului de celule progenitoare decât
IL-3 de una singură.
Astfel, IL-6 induce proliferarea celulelor stem pluripotente în sinergie cu acțiunea IL-3. IL-6
declanșează celulele progenitoare latente să intre în ciclul celular, în timp ce IL-3 sprijină
continuarea progresiei ciclului celular. IL-6 stimulează, de asemenea, megacariopoieza împreună
cu factorul de celule stem și trombopoietina. În plus, IL-6 este implicată în granulopoieză.
IL-6 poate opri ciclul celular și poate induce diferențierea în culturile celulare mieloide umane și
de șoarece (M1). Celulele M1 murine se diferențiază în macrofage ca răspuns la IL-6.
Cu toate acestea, IL-6 singur nu a reușit să inducă formarea de blaști în celulele măduvei osoase
umane, ceea ce indică faptul că activitatea IL-6 necesită alți factori, cum ar fi IL-3.

Efectele IL-6 asupra țesutului osos

IL-6 este produsă de osteoblaste, care sunt celule care formează oasele. IL-6 promovează formarea
osoasă prin îmbunătățirea diferențierii precursorilor osteoblastelor și prin protejarea osteoblastelor
de apoptoză. Protejează împotriva resorbției osoase prin scăderea expresiei receptorului activator
al ligandului factorului nuclear kappa B (RANKL) în osteoclaste și prin stimularea producției de
citokine anti-osteoclastogenice IL-4, IL-10 și antagonist al receptorilor IL-1, în timp ce inhibă
producerea de citokine osteoclastogene IL-1-α/β și TNF-α de către celulele imune.
IL-6 reglează expresia osteoprotegerinei (OPG) și este principalul factor de creștere pentru celulele
B, sursa principală de OPG în stroma măduvei osoase; OPG este un inhibitor puternic al

9
osteoclastogenezei și recent sa demonstrat că reduce resorbția osoasă atunci când este administrat
la șoareci.
IL-6 este produsă în osteocite și osteoblaste și joacă un rol important în remodelarea osoasă. În
osteoclastele murine, IL-6 legarea de IL-6R și coreceptorul său, gp130, eliberează factori de
cuplare derivați de osteoclaste și osteotransmițători care protejează osul prin reglarea în creștere a
activității osteoblastelor.
Rolul IL-6 în homeostaza musculară
IL-6, joacă un rol important în homeostazia energetică și repararea și remodelarea mușchilor
scheletici. Activează protein-kinaza activată cu adenozin monofosfat (AMPK) și/sau
fosfatidilinozitol-3-kinaza (P13K) a mușchilor scheletici, crescând absorbția de glucoză și
oxidarea mitocondrială a acizilor grași și sporind rezistența la efort.
IL-6 joacă, de asemenea, un rol important în răspunsul mușchilor scheletici la leziuni, care este
determinat atât de nucleele existente ale fibrelor musculare (care sunt diferențiate terminal), cât și
de o populație de celule multi-potențiale Pax7 + sateliți mononucleați (SC). Când sunt activate,
SC migrează la locul leziunii sau remodelării și, sub controlul unei rețele de factori de transcripție,
proliferează și se diferențiază în miocite.
IL-6 reglează secreția de IL-4 și IL-10 în celulele imune și ambele citokine joacă un rol pozitiv în
miogeneză. Prin creșterea secreției de IL-6 de către miocite, sa demonstrat că exercițiile fizice
promovează reorganizarea matricei extracelulare și acumularea de celule stem în nișa celulelor
stem ale mușchilor scheletici.

Sistemul nervos
ARNm-ul interleukinei 6 a fost indus de celulele de glioblastom stimulate de IL-1 sau celulele de
astrocitom, sugerând că IL-6 poate avea anumite efecte asupra celulelor neuronale. Cultura
celulară PC12 de feocromocitom de șobolan este un model tipic de diferențiere neuronală. Factorul
de creștere a nervilor (NGF-nerve growing factor) induce modificări chimice, ultrastructurale și
morfologice în celula PC12. De asemenea, s-a descoperit că IL-6 induce diferențierea tipică a
acestei celule în celule neuronale și s-a dovedit a fi produsă de celule microgliale și astrocite
infectate cu virus. De asemenea, a indus secreția de NGF de către astrocite. În SNC, producția de
IL-6 poate fi implicată în mecanismele de reparare în cursul infecției virale.

Funcții biologice ale interleukinei-6

Producția de imunoglobuline
Efecte asupra celulelor B Proliferarea
hibridomului/plasmacitomului/mielomului
Proliferarea celulelor B infectate cu EBV

Proliferarea și diferențierea celulelor T

Diferențierea limfocitelor T citotoxice
Efecte asupra celulelor T Inducerea expresiei receptorului IL-2

10

Efectul asupra celulelor progenitoare
hematopoietice
Efect asupra megacariocitelor
Efect asupra macrofagelor
Efect asupra hepatocitelor
Efect asupra metabolismului osos
Efect asupra vaselor de sânge
Efectul asupra celulelor neuronale
Efect asupra placentei
Creșterea activității celulelor natural killer
Îmbunătățirea formării de colonii
hematopoietice multipotențiale
Maturarea megacariocitelor
Inhibarea creșterii culturilor de celule
leucemice mieloide
Diferențierea cu macrofage a culturilor de
celule leucemice mieloide
Sinteza proteinelor în fază acută
Stimularea formării osteoclastelor
Inducerea factorului de creștere derivat din
trombocite
Proliferarea celulelor musculare netede
Efect inotrop negativ asupra inimii
Diferențierea neuronală a celulelor Pc12
Susținerea supraviețuirii neuronilor
colinergici
Inducerea sintezei hormonilor
adrenocorticotropi
Secreția de gonadotropină corionică umană de
către trofoblaste

Discuții:
_______________________________________________________________________________________________________

Importanța IL-6 în sănătate

Rolul IL-6 în sănătate pare a fi limitat. IL-6, ca și IL-1, stimulează sinteza hormonului
adrenocorticotrop în glanda pituitară, iar IL-6 induce sinteza factorului de creștere neuronal. IL-6
poate regla, de asemenea, creșterea și dezvoltarea celulelor hematopoietice și a celulelor stem
embrionare. Deleția experimentală a genei IL-6 la șoareci (șoareci knockout IL-6) are ca rezultat
animale viabile și fertile care nu prezintă nicio anomalie fenotipică evidentă. Cu toate acestea,
femelele demonstrează rate mai mari de turnover osos, iar celulele T la ambele sexe sunt reduse
ca număr cu 20 – 40% în comparație cu martorii. Șoarecii knockout IL-6 au răspunsuri afectate la
viruși și infecții bacteriene, dar un răspuns aproape normal la lipopolizaharide.
Oamenii cu polimorfisme de promotor IL-6 (de exemplu, o bază citozină în loc de o bază guanină
la poziția 174 pe gena IL-6) au fost asociați cu producția redusă de IL-6.
Există studii care sugerează că aceste polimorfisme modifică susceptibilitatea la diferite boli, dar
rezultatele sunt neconcludente.
IL-6 are un proces neobișnuit de semnalizare celulară. Receptorul IL-6 are doar un mic domeniu
intracitoplasmatic căruia îi lipsește orice motiv cunoscut de transducție a semnalului. Receptorul
IL-6 pare a fi la fel de funcțional ca o proteină solubilă, iar complexul receptor IL-6 se leagă de
două molecule de glicoproteină (gp) 130. Acest întreg complex activează apoi kinaza
Janus/transductorul de semnal și activatorul transcripției și cascadele de protein kinaze activate de
mitogen. Aceste cascade contribuie la activarea ulterioară a unui număr de proteine de fază acută,
inclusiv a altor citokine cu proprietăți proinflamatorii. Molecula gp130 este un traductor de semnal
11
de citokină comun care poate fi activat și de IL-11, factorul inhibitor de leucemie, oncostatina M,
factorul neurotrofic ciliar și cardiotrofina-1. Fără gp130, IL-6 este în esență inertă.
Importanța IL-6 în bolile critice
IL-6 pare a fi atât un marker, cât și un mediator al sepsisului. Producția de IL-6 este indusă rapid
în cursul reacțiilor inflamatorii acute asociate cu leziuni, traume, stres, infecție, moarte cerebrală
și alte situații. Injectarea de endotoxină la voluntari umani duce la niveluri plasmatice maxime în
2 ore. Eliberarea de IL-6 este stimulată de factorul de necroză tumorală (TNF) și IL-1, dar persistă
în plasmă mult mai mult decât celelalte citokine proinflamatorii. Defapt, IL-6 este un marker util
al activării citokinelor proinflamatorii. Mai multe studii mici au raportat o corelație pozitivă între
concentrațiile de IL-6 din plasmă la internare și mortalitatea ulterioară. Concentrațiile plasmatice
de IL-6 au fost corelate direct cu riscul de deces în sepsisul intraabdominal, iar măsurătorile acestei
singure variabile au prezis rezultatul în aceste cazuri cu o acuratețe remarcabilă (82,9%). S-a
constatat că concentrațiile plasmatice de IL-6 sunt cu 69% (interval de încredere 95% 30 – 108%)
mai mari la cei care nu supraviețuiesc în comparație cu supraviețuitori cu sepsis.
Ca mediator al sepsisului, IL-6 are o varietate de acțiuni (dintre care multe au ieșit la iveală doar
recent). Nevoia aparentă atât pentru receptorul IL-6, cât și pentru gp130 pentru activitate biologică
a însemnat că multe studii timpurii ale funcției IL-6 au condus la concluzii eronate. Studii recente
au arătat că IL-6 este o moleculă cheie implicată în dezvoltarea disfuncției barierei intestinale după
șoc hemoragic și resuscitare la șoareci. IL-6 poate servi ca legătură între inflamație și tromboză în
sepsis. Celulele izolate ale venei ombilicale umane tratate cu IL-6/ receptor IL-6 produc fragmente
trombogenice ultramari ale factorului von Willebrand, iar IL-6 inhibă, de asemenea, proteaza de
scindare, crescând astfel și mai mult concentrațiile plasmatice ale acestor fragmente.

Concluzie:
_____________________________________________________________________________________________

Având în vedere toate aceste activități, reglarea strictă a producției de citokine IL-6 este esențială
pentru răspunsul procesului imunitar. Cu toate acestea, atunci când citokina este supraprodusă,
declanșează un proces inflamator care poate duce la boli (cum ar fi artrita reumatoidă, artrita
juvenilă sistemică și boala Crohn).
Mai mult decît atît, activitatea interleukinei-6 este esențială într-un vast număr de procese în
asigurarea homeostaziei, avînd efecte asupra hematopoiezei, hepatocitelor, sistemului osos și
muscular, activității neuronale, etc.
Astfel, IL-6 joacă un rol important în modularea răspunsurilor imune și reglarea proceselor
metabolice și regenerative în condiții fiziologice și stări patologice.

12
Bibliografie:
_____________________________________________________________________________________________

• Justiz Vaillant AA, Qurie A. Interleukin. 2021 Aug 30. In: StatPearls [Internet]. Treasure
Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 29763015.
• Barton BE. The biological effects of interleukin 6. Med Res Rev. 1996 Jan;16(1):87-109.
doi: 10.1002/(SICI)1098-1128(199601)16:1<87::AID-MED3>3.0.CO;2-Q. PMID:
8788215.
• Yang DH (2017) The Biological Effects of Interleukin-6 and Their Clinical Applications
in Autoimmune Diseases and Cancers. Rheumatica Acta: Open Access 1(1): 006-016.
DOI: 10.17352/raoa.000003
• Chouman, Karinna, Gerhard Müller-Newen, and Lothar Elling. Characterization of
interleukin-6 monoclonal antibodies for future applications. Diss. Universitätsbibliothek
der RWTH Aachen, 2018.
• Smith, J.K. IL-6 and the dysregulation of immune, bone, muscle, and metabolic
homeostasis during spaceflight. npj Microgravity 4, 24 (2018).
https://doi.org/10.1038/s41526-018-0057-9
• Heinrich PC, Castell JV, Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J.
1990 Feb 1;265(3):621-36. doi: 10.1042/bj2650621. PMID: 1689567; PMCID:
PMC1133681.
• Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold
Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(10):a016295. Published 2014 Sep 4.
doi:10.1101/cshperspect.a016295
• Akira S, Kishimoto T. IL-6 and NF-IL6 in acute-phase response and viral infection.
Immunol Rev. 1992 Jun;127:25-50. doi: 10.1111/j.1600-065x.1992.tb01407.x. PMID:
1380488.
• Akira S, Taga T, Kishimoto T. Interleukin-6 in biology and medicine. Adv Immunol.
1993;54:1-78. doi: 10.1016/s0065-2776(08)60532-5. PMID: 8379461.
• Boulanger MJ, Chow DC, Brevnova EE, Garcia KC. Hexameric structure and assembly of
the interleukin-6/IL-6 alpha-receptor/gp130 complex. Science. 2003 Jun
27;300(5628):2101-4. doi: 10.1126/science.1083901. Erratum in: Science. 2003 Aug
15;301(5635):918. PMID: 12829785.
• Grossman RM, Krueger J, Yourish D, Granelli-Piperno A, Murphy DP, May LT, Kupper
TS, Sehgal PB, Gottlieb AB 1989. Interleukin 6 is expressed in high levels in psoriatic skin
and stimulates proliferation of cultured human keratinocytes. Proc Natl Acad Sci 86:
6367–6371
• Kishimoto T, Akira S, Narazaki M, et al: Interleukin-6 family of cytokines and gp130.
Blood 1995; 86:1243–1254
• Hirano T, Taga T, Matsuda T, Hibi M, Suematsu S, Tang B, Murakami M, Kishimoto T.
Interleukin 6 and its receptor in the immune response and hematopoiesis. Int J Cell
Cloning. 1990 Jan;8 Suppl 1:155-66; discussion 166-7. doi: 10.1002/stem.5530080714.
PMID: 2324554.
• onsdottir IH, Schjerling P, Ostrowski K, Asp S, Richter EA, Pedersen BK (October
2000). "Muscle contractions induce interleukin-6 mRNA production in rat skeletal

13
 muscles". The Journal of Physiology. 528 Pt 1: 157–63. doi:10.1111/j.1469-
7793.2000.00157
• Barton BE (August 2005). "Interleukin-6 and new strategies for the treatment of cancer,
hyperproliferative diseases and paraneoplastic syndromes". Expert Opinion on
Therapeutic Targets. 9 (4): 737–52. doi:10.1517/14728222.9.4.737
• Heinrich PC, Castell JV, Andus T 1990. Interleukin-6 and the acute phase
response. Biochem J 265: 621–636
• Hirano T, Akira S, Taga T, Kishimoto T. Biological and clinical aspects of interleukin 6.
Immunol Today. 1990 Dec;11(12):443-9. doi: 10.1016/0167-5699(90)90173-7. PMID:
2127356.
• Kishimoto T. The biology of interleukin-6. Blood. 1989 Jul;74(1):1-10. PMID: 2473791.

14