CLASIFICACION DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN.

Dr. Ral Gabs.

Introduccin.
Las Clasificaciones de los Linfomas No Hodgkin han sufrido en las ltimas 4 dcadas cambios condicionados por el desarrollo del conocimiento fundamentalmente inmuno biolgico de las linfopatas tumorales y de las hemopatas malignas en general. Es as que desde clasificaciones estrictamente morfolgicas, se fueron incorporando otras que suman aspectos funcionales basados en la identificacin, diferenciacin y transformacin del linfocito desde su clula precursora mas inmadura hasta la forma de linfocitos maduros, como en el caso del linfocito B memoria y clula plasmtica. El aporte del estudio inmunofenotpico, de la citogentica y la biologa molecular junto con la morfologa y la inmunohistoqumica ha logrado identificar entidades nosolgicas que junto con caracteres clnicos particulares, definen enfermedades con perfil evolutivo y respuesta al tratamiento propios. Intentar hoy en da agrupar los linfomas en cuanto a grados de malignidad segn criterios morfolgicos y pronsticos evolutivos, no solo no es recomendable sino que tampoco es reproducible. Tendremos que conocer mas sobre cada uno de los distintos tipos de linfomas, sus caractersticas biolgicas y su patrn clnico evolutivo antes de intentar como venamos acostumbrados, a estratificar morfolgicamente amplias franjas de patologas linfoides que ya poco tienen en comn, y que han llevado a conclusiones engaosas. Los linfomas corresponden a proliferaciones clonales neoplsicas de clulas B, T/NK en sus diferentes estados de diferenciacin. En muchos casos recapitulan los grados de diferenciacin y transformacin normal del linfocito, antes o despus de la exposicin antignica, con marcadores inmunofenotpicos y alteraciones citogenticas caractersticas.

Resea histrica
Hacia mediados de la dcada de 1960 Rappaport1 clasific a los linfomas basndose en los aspectos morfolgicos (linfocito, histiocito -posteriormente el linfocito grande-), su grado de diferenciacin y su patrn de infiltracin nodular o difuso. Incorporaba criterios de pronstico favorable (crecimiento nodular y linfocito de pequeo tamao). En 1974 Lukes y Collins 2 en EEUU incorporan una clasificacin en donde incluyen criterios funcionales de transformacin del linfocito frente al antgeno, en el folculo linfoide (centrocito clivado pequeo y grande --- centrocito no

clivado pequeo y grande) y criterios morfolgicos de diferenciacin en linfocitos B y T. En ese mismo ao, se renen en Kiel , Alemania, expertos europeos, y llevan adelante una nueva Clasificacin que Lennert 3 public en 1974. Esta clasificacin fue actualizada y revisada en 1988 y 1992 y cont con gran adhesin por parte de los clnicos y patlogos Europeos. En 1988 agregan el concepto inmunolgico de linfocito B y linfocito T estratificando a las patologas en estos dos grandes subtipos. Con criterio clnico pronstico, agrupan a los Linfomas en Indolentes y Agresivos de acuerdo al tamao de la clula involucrada. En 1982 un grupo de expertos Hematlogos y Onclogos del Instituto Nacional del Cancer (NCI) se renen junto con Expertos hemopatlogos para definir un proyecto de Clasificacin de los Linfomas que se basa en el resultado estadstico de datos colectados de mas de 1100 casos de linfomas, en cuanto a evolucin y respuesta al tratamiento. Nace as la Clasificacin de la Working Formulation (Formulacin de trabajo),4 puramente morfolgica, que estratifica a los pacientes en tres categoras de Bajo, Intermedio y Alto grado de Malignidad. Evala el comportamiento clnico evolutivo de cada linfoma, segn la clula involucrada y tipo de infiltracin. Los linfomas a linfocitos pequeos sern mas indolentes y difcil de obtener la remisin completa, en cuanto los linfomas a grandes clulas sern mas agresivos pero potencialmente curables con los tratamientos oncolgicos disponibles. Esta clasificacin cont con una gran adhesin de los hematlogos y patlogos del mundo Occidental Americano sobre todo en EEUU y Amrica Latina y constituy la herramienta de razonamiento y enfoque teraputico de los linfomas por mas de 15 aos. A medida que se fueron incorporando conocimientos sobre las caractersticas biolgicas de los linfomas en cuanto a caracterizacin inmunofenotpica, citogentica y molecular, esta clasificacin fue perdiendo reproducibilidad y vigencia clnica pues inclua dentro de un mismo grupo a diversas entidades con muy distinto perfil evolutivo (ej. linfoma del manto en los linfomas a linfocitos pequeos de bajo grado, o Linfoma Difuso a grandes celulas B en linfomas a centroblastos de grado intermedio). En 1994 con el intento de unificar criterios entre Europeos y Americanos, el International Lymphoma Study Group (ILSG) propone la Clasificacin REAL5 (Revisin Europea Americana de Linfomas) que ser la base fundamental de la posterior Clasificacin propuesta por la Organizacin Mundial de la Salud Clasificacin OMS-WHO-6 a partir del ao 1996 y publicada finalmente en el ao 2001.

Esquema del desarrollo y transformacin del linfocito B.

INM UNO BLASTO B LINFOCITO PL ASMO CITOIDE

CD19 CD10 TdT C PRECURSO R B LIMFOBLSTICO

A N T I G E N O
CLULA DEL MANTO CD23 -

clgM+CD2 0+ BLASTO-B FO LICULAR

CENTROCITO IgM+ CLULA PL ASMTICA CD10+ IgM ,G

CLULA B NAIVE CD23+

Ig

IgG,A CD20 -

CENTRO BLASTO

CLULA ZONA MARGINAL Y CLULA B -MO NOCITO IDE

CD20 , CD5 , slgM+D+

Esquema 1. que muestra la diferenciacin del linfocito B desde el precursor B linfoblstico hasta la clula plasmtica madura (en azul) con sus respectivos cambios en la expresin antignica (en rojo). En la respuesta inmune temprana frente al antgeno, el linfocito naive B puede transformarse directamente en inmunoblasto y clulas plasmticas productoras de IgM. En la respuesta tarda primaria y secundaria en el centro germinal se produce la mutacin de la regin variable del gen de Ig, el switch de la cadena pesada, y generacin de clulas plasmticas productoras de IgG e IgA, y de linfocitos B memoria.

LGC B LN Paracorteza LAL//LLB

LLC B/LLPB

LINF.LINFOPLASMOCITARIO // WALDESTROM LN Mdula

Linfocito Plasmocitoide

A N T I G

Inmunoblasto B

Mdula Osea

Mdula Osea
Blasto B Folicular Centrocito

MIELOMA LINFOMA DE BURKITT LINFOMA FOLICULAR

Clula Plasmtica

Precursor B Linfoblstico

Clula B Naive

E N O
Clula del Manto

Sangre Mdula Folculo Primario

LGCB
Centroblasto Zona Marginal y Clula B Monocitoide

Centro Germinal LINFOMA DEL MANTO

LINFOMA ZONA MARGINAL

Esquema 2. Muestra la ubicacin anatmica de los diferentes estados del linfocito (en rojo) y la contrapartida normal de las diferentes neoplasias de clulas B (en azul).

Bases conceptuales de la Clasificacin actual LINFOMAS NO HODGKIN : CLASIFICACION OMS .

de

los

* Se basa en los principios definidos en la Clasificacin REAL. Es la primera clasificacin consensualmente considerada como STANDARD por las Sociedades Americanas y Europeas de Hemopatologa. * Incluye todas las hemopatas malignas: neoplasias mieloides, linfoides e histiocitarias. * Tiene en cuenta la Morfologa (como elemento bsico), el Inmunofenotipo o Inmunohistoqumica, la Citogentica y la Clnica para definir entidades especficas, pero sin constituir ninguno de ellos por separado el Gold Standard para su definicin. Hay caractersticas biolgicas que se comparten entre mas de un tipo de linfoma, y el diagnstico surgir de la valoracin de dichos elementos combinados. * Como contrapartida Clnica cont con el apoyo de un grupo de Expertos Hematlogos y Onclogos (CAC: Clinical Advisory Comit) que fueron convocados a una reunin en Airlie House, Virginia, EEUU 7.8 en 1997, para revisar y discutir distintos aspectos de cada una de estas entidades. En la mayora de los casos se obtuvo consenso entre el clnicos y los patlogos expertos convocantes. No es una clasificacin cerrada y hay puntos de disenso que requerirn evaluacin prospectiva. * La nomenclatura refleja el linaje y grado de diferenciacin de la clula involucrada reconocida hasta el momento, por lo que deber ser peridicamente revisada, para incorporar nueva informacin adquirida. Requiere del compromiso de perpetuar la cooperacin y la colaboracin entre los comits involucrados. * Clasifica las patologas en dos grandes grupos: Linfomas B y Linfomas T/NK. * Incluye en la Clasificacin los linfomas de Hodgkin pero en un grupo independiente. * Incluye leucemias y linfomas como fases slidas y circulantes de una misma entidad biolgica. Ej. LLC/LLB, Leucemia/Linfoma de Burkitt, LALinfoblstica/Linfoma linfoblstico. * Agrupa las neoplasias linfoides B y T/NK de acuerdo a la clula involucrada: Clula Precursora y Clula Madura o Perifrica. * No se agrupan por lo anteriormente expuesto, en formas clnicas pronsticas evolutivas. Los linfomas de clulas precursoras corresponden a las Leucemias agudas linfoblsticas y a su contrapartida slida de Linfoma linfoblstico. Los linfomas de clulas B maduras estn listados de acuerdo a su mayor presentacin clnica en: - Predominantemente diseminados : leucemia / linfomas - Linfomas extranodales primarios - Linfomas predominantemente nodales. -

Los linfomas T de clulas maduras estn agrupados fundamentalmente en 4 categoras que incluyen: - Formas Leucmicas diseminadas - Cutneas - Nodales - Extranodales *Existe una subclasificacin morfolgica en el Linfoma Folicular en cuanto a cantidad de clulas centroblsticas por campos analizados (10 a 20 campos entre diferentes folculos). Grado 1: 0 a 5 centroblastos por campo de alta resolucin. Grado 2: 6 a 15 por campo. Grado 3: >15 por campo. Clnicamente la diferencia pronstica se centra fundamentalmente entre los grados I y III. *Existen variantes morfolgicas en los Linfomas difusos a grandes clulas: - centroblstico - inmunoblstico - rico en clulas T/ histiocitos - tipo granulomatosis linfomatoide - anaplsico de grandes clulas B - plasmablstico *Existen variantes clnico morfolgicas en los Linfomas de Burkitt: Morfolgicas: - Burkitt simil - Con diferenciacin plasmocitoide (asociado a SIDA) Clnica y genticas: - Endmico - Espordico - Asociado a inmunodeficiencia. *Existe asociacin directa entre determinadas entidades Clnicas y un subtipo de linfoma: - Macroglobulinemia de Waldestrom : Linfoma Linfoplasmoctico - Enfermedad de las cadenas pesadas gamma: Linfoma Linfoplasmoctico - Enfermedad de las cadenas pesadas alfa : Linfoma de la Zona Marginal (Enfermedad inmunoproliferativa del Intestino Delgado. - Enfermedades por depsito de Inmunoglobulinas: MM / Gamapata monoclonal. - Amiloidosis Primaria : MM / Gamapata monoclonal.

CLASIFICACION OMS. NEOPLASIAS CELULAS B.

NEOPLASIAS DE CELULA B PRECURSORA.
LEUCEMIA / LINFOMA LINFOBLASTICA B.

NEOPLASIAS DE CELULAS B MADURAS (PERIFERICAS)

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA LINFOCITOS. LEUCEMIA PROLINFOCITICA B TRICOLEUCOSIS B / LINFOMA A PEQUEOS

LINFOMA LINFOPLASMOCITICO MIELOMA CELULAS PLASMTICAS / PLASMOCITOMA LINFOMA ESPLENICO DE LA ZONA MARGINAL LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL EXTRANODAL DE TIPO MALT LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL NODAL LINFOMA FOLICULAR LINFOMA DEL MANTO LINFOMA DIFUSO A GRANDES CELULAS Subtipos clnicos: LINFOMA MEDIASTINAL A GRANDES CELULAS B LINFOMA INTRAVASCULAR A GRANDES CEL. B LINFOMA PRIMARIO DE SEROSAS LINFOMA BURKITT / LEUCEMIA DE BURKITT.

NEOPLASIAS CELULAS T/NK

NEOPLASIAS DE CEL. T PRECURSORAS
LEUCEMIA / LINFOMA LINFOBLASTICA T

NEOPLASIAS DE CEL.ULAS T / NK MADURAS

.FORMAS LEUCEMICA / DISEMINADAS LEUCEMIA / LINFOMA DE CELULAS T DEL ADULTO (HTLV-1) LEUCEMIA PROLINFOCITARIA T LEUCEMIA LINFOIDE T A GRANDES GRANULOS LEUCEMIA AGRESIVA A CEL. NK

FORMAS CUTANEAS. MICOSIS FUNGOIDE // SINDROME DE SEZARY LINFOMA CUTANEO ANAPLASICO A GRANDES CELULAS T PAPULOSIS LINFOMATOIDE .FORMAS NODALES LINFOMA T PERIFERICO SIN OTRA ESPECIFICACION LINFOMA T ANGIOINMUNOBLASTICO LINFOMA ANAPLASICO A GRANDES CELULAS T FORMAS EXTRANODALES LINFOMA A CEL T / NK, TIPO NASAL LINFOMA T HEPATOESPLENICO gamma-delta. LINFOMA T TIPO ENTEROPATIA LINFOMA DE CELULAS T TIPO PANICULITIS SUBCUTANEA

DISTRIBUCIN DE LOS LIFOMAS DE ACUERDO A LA CLASIFICACION.

Difuso a grandes clulas B 30,6% Linfoma Folicular 22,1% MALT 7,6% Linfomas T Perifricos 7,65% CLL/SLL 6,7% Linfoma del Manto 6% LGCB mediastinal 2,4% Linfoma anaplsico T 2,4% Burkitt 2,5% Linfoma de zona marginal nodal 1,8% Linfoma Linfoblstico T 1,7% Linfoma Linfoplasmoctico 1,2% Otros Tipos 7,4%

ACERCAMIENTO ENTRE LA CLINICA Y LA BIOLOGA. Ha habido intentos de parte de expertos clnicos en adaptar estas clasificaciones y agrupar a los linfomas en Indolentes, Agresivos y Muy Agresivos. La ms difundida es la Clasificacin de Hiddeman y Coiffier9.Si bien se contraponen con las conclusiones finales del grupo de Airlie House que cuestionan su reproducibilidad, sigue configurando un esfuerzo de categorizacin con fines pronsticos y teraputicos.

Finalmente la forma de determinar la evolucin indolente o agresiva, la determinar dentro de cada entidad, sus caractersticas biolgicas y formas de presentacin clnica de riesgo, que permitan predecir la evolucin y condicionen diferentes estrategias teraputicas. Index Pronstico Internacional. (IPI), masa tumoral al debut, B2microglobulina, o factores pronsticos evolutivos vinculados a la respuesta teraputica de primera lnea. No obstante en la reunin de Airlie House se concluy que se deben enfatizar y poner de relieve las entidades mas comunes, a pesar de no recomendarse listas mas cortas de entidades mas frecuentes, con fines clnicos.

Bibliografa: 1. Rappaport H. Tumors of the Hematopoietic System. Washington: Armed Forces Institute of Patholgy, 1966. 2. Lukes RJ, Collins RD, Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer 1974; 34:1488-503. 3. Lennert K, Mohri N, Stein H et al. (eds) Malignant Lymphomas other than Hodgkin diseases. Berlin:Springer-Verlag, 1978. 4. The Non Hodgkins Lymphoma Pathologic Classification Project, National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkins Lymphomas. Summary and description of a Working Formulation for clinical use. Cancer 1982; 49:2112. 5. Harris NL,Jaffe ES, Stein H et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:13611-92. 6. Jaffe E.S., Harris N.L. et al. (Eds) Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. World Health Organization Classification of Tumours. IARC Press. Lyon 2001. 7. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J. et al. The WHO Classification of Neoplasms of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues: Report of the Clinical Advisory Committee Metting- Airlie House,Virginia.November 1997. The Hematology Journal. Vol 1. 2000 53-66. 8. The Non Hodgkin lymphoma classification project (1997) A clinical evaluation of the international lymphoma study group classification of nonHodgkins Lymphoma. Blood 89, 3909-3918. 9. Hiddeman W.,Longo DL, Coiffier B et al. Lymphoma Classification the gap between biology and clinical management is closing. Blood 1996. 88: 4085-89.