Artículo

Número elevado de neuronas en el tálamo límbico

en la depresión mayor

Keith A. Young, Ph.D.
Leigh A. Holcomb, Ph.D.
Umar Yazdani, M.D.
Paul B. Hicks, M.D., Ph.D.
Dwight C. German, Ph.D.
Objetivo: Los núcleos mediodorsal y antero-
ventral/anteromedial del tálamo son regiones
cerebrales de gran interés para el estudio de los
trastornos del estado de ánimo dado que enla-
zan las estructuras del sistema límbico subcorti-
cal, como la amígdala, con las cortezas prefron-
tal, cingular y temporal. Se han observado
anomalías anatómicas tanto en la amígdala
como en las regiones corticales mencionadas an-
teriormente en los pacientes con trastorno afec-
tivo. En los pacientes con trastornos del estado
de ánimo apenas se ha investigado la neuroa-
natomía del tálamo.
Método: Se obtuvo tejido cadavérico de la Stan-
ley Foundation Brain Bank, procedente de in-
dividuos diagnosticados de trastorno depresivo
mayor, trastorno bipolar y esquizofrenia y de un
grupo no psiquiátrico de control (n = 10-13 por
grupo). Se utilizó el procedimiento estereoló-
gico con disector óptico para el recuento de
neuronas en los núcleos mediodorsal y antero-
ventral/anteromedial del tálamo de cada cere-
bro.
Resultados: Hubo un número significativa-
mente mayor de neuronas en los núcleos me-
diodorsal (37 %) y anteroventral/anteromedial
(26 %) de los individuos con trastorno depresivo
mayor en comparación con los individuos no psi-
quiátricos de control. El número y el volumen de
las neuronas de estos núcleos limbicotalámicos
fueron normales en los individuos con esquizo-
frenia y trastorno bipolar.
Conclusiones: Los datos indican un aumento del
número total de neuronas en el tálamo límbico
que caracteriza, específicamente, al trastorno de-
presivo mayor. Se trata del primer estudio que re-
laciona un trastorno neuropsiquiátrico con un
número superior de neuronas de una región ce-
rebral. Estos resultados, junto con otros datos re-
cientes, indican la existencia de importantes ano-
malías anatómicas y funcionales de los circuitos
límbicos en el trastorno depresivo mayor.

Am J Psychiatry (Ed Esp) 2004; 7:555-562 Am J Psychiatry 2004; 161:1270-1277

E l tálamo anterior y mediodorsal son componentes im-

portantes del sistema límbico y desempeñan un papel deci-
sivo en la experiencia y expresión de los estados emocionales.
Las conexiones recíprocas entre el tálamo mediodorsal y las
cortezas prefrontal dorsolateral, orbitofrontal, cingular e in-
sular influyen en el sistema límbico integrando y redistribu-
yendo los estímulos emocionalmente relevantes hacia los ló-
bulos frontales (1-3). Los núcleos talámicos anteroventral y
anteromedial también forman parte de este circuito al conec-
tar las estructuras frontohipocampales con el cíngulo anterior
y la corteza entorrinal (4). También el tálamo, especialmente
el tálamo mediodorsal, constituye un objetivo prioritario de
los estímulos de salida de la amígdala (5), una importante es-
tructura límbica del lóbulo temporal que media las respues-
tas emocionales (6). Los núcleos mediodorsal y anteroven-
tral/anteromedial contribuyen todos ellos, de forma decisiva,
a conectar las estructuras límbicas subcorticales con la cor-
teza límbica.
Se han observado cambios anatómicos en diferentes regio-
nes del sistema límbico de pacientes con trastornos del estado
de ánimo, como la corteza medial orbitofrontal, el hipocampo,
la amígdala y la corteza prefrontal (7-10). También se han iden-
tificado anomalías de la sustancia blanca en el trastorno de-
presivo mayor y en el trastorno bipolar en las regiones que con-
tienen axones talamocorticales (11, 12). En los trastornos del
estado de ánimo no se han publicado estudios anatómicos mi-
croscópicos de los núcleos mediodorsal y anteroventral/ante-
romedial (13).
En el estudio que nos ocupa calculamos el número de célu-
las neuronales y los volúmenes de los núcleos talámicos me-
diodorsal y anteroventral/ anteromedial en individuos de la
Stanley Foundation Brain Bank. Se estudiaron cuatro grupos:
individuos con trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y
esquizofrenia y un grupo de individuos no psiquiátricos de
control equiparado en edad.
Método
Se obtuvieron los datos del tálamo derecho o izquierdo de indivi-
duos de ambos sexos diagnosticados de trastorno depresivo mayor,
trastorno bipolar, esquizofrenia o ausencia de psicopatología. El agru-
pamiento y diagnóstico de los individuos de la Stanley Foundation
Brain Bank se han descrito anteriormente de forma detallada (14). Se
obtuvieron, en principio, 60 muestras (15/grupo). Sin embargo, algu-
nas muestras no se contabilizaron por no poderse teñir adecuada-
mente (n = 3), por faltar una parte de tejido (anteroventral/anterome-
dial: n = 5; mediodorsal: n = 8) o por presentar patología talámica
macroscópica (anomalías congénitas en la región del tálamo medial,
lesiones con placas en el globo pálido, pérdida de tinción de las neu-
ronas anteroventrales o hiperpigmentación neuronal del tejido cir-
cundante). Dado que el número de muestras afectadas por la falta de
tejido es dispar, difiere el número de individuos de los análisis antero-
ventral/anteromedial (n = 49) y mediodorsal (n = 46). Los datos de la
tabla 1 indican las características necrópsicas de los cuatro grupos de
individuos.
Histología
En la Stanley Foundation se incluyeron tres bloques coronales por
cerebro en parafina que englobaban a todo el tálamo. No se obtuvie-
ron cortes de los bloques de parafina. Para preservar todos los cortes
tisulares y utilizar el tejido para los análisis estereológicos, se despa-
rafinaron a continuación los bloques talámicos. Antes de cortar los

65 Am J Psychiatry (Ed Esp) 7:9, Octubre 2004 555

NÚMERO DE NEURONAS TALÁMICAS EN LA DEPRESIÓN
TABLA 1. Características post mortem de 49 muestras cerebrales de individuos con trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, esquizofrenia y
ausencia de psicopatología
Grupo no psiquiátrico Grupo con trastorno depresivo
Característica de control (n = 11) mayor (n = 13)
Media DE Media
Edad (años) 49,2 8,5 46,1
Intervalo post mortem (horas) 23,9 8,7 26,6
Peso del cerebro (g) 1537 173 1479
Tiempo en formalina (meses) 4,9 3,4 8,7
N % N %
Examen del tálamo izquierdo 6 54 7 54
Individuos de sexo femenino 4 36 6 46
bloques se sumergieron en un crioprotector (solución de sacarosa al
20 %/formalina al 10 % durante 2-3 semanas) y se seccionaron de
forma seriada en un micrótomo congelado a 60 µm. Después de apli-
car a cada 20º corte la tinción de Nissl con violeta de cresilo, se perfi-
laron los límites regionales de los dos núcleos talámicos a bajo au-
mento según los límites neuroanatómicos definidos por Jones (15). El
examen de campo oscuro de los cortes no teñidos ayudó a identificar
los límites neuroanatómicos de ambos núcleos. En la figura 1 se indi-
can los límites de los núcleos anteroventral/anteromedial en los cor-
tes no teñidos de dos cerebros representativos. Los límites neuroana-
tómicos de los núcleos anteroventral/anteromedial y mediodorsal se
describieron con anterioridad (16). El proceso de desparafinación y
reinclusión permitió obtener un grosor de corte definitivo de 9-14 µm
en todas las muestras. El grosor de los cortes no difirió entre los cua-
tro grupos según los análisis de la variancia (ANOVA) (F = 0,56, gl = 3,
45, p < 0,67).
Estereología
Se efectuó el recuento celular enmascarando la identificación de los
cerebros. Se analizaron 6-11 cortes de cada región talámica. Utilizando
más de 100 marcos de recuento (50  75 µm) colocados sistemática-
mente a lo largo de toda la zona rostral-caudal de cada uno de los nú-
cleos, se determinó la densidad media de las neuronas utilizando un
objetivo de inmersión en aceite (100) (apertura numérica = 1,4). Para
el recuento celular se utilizó una zona de seguridad superior de 2 µm,
una zona de seguridad inferior de 2 µm y un marco de recuento con
un grosor de 7 µm. Una muestra presentaba un grosor de 9 µm; no
hubo en este cerebro una zona de seguridad más baja (la exclusión de
esta muestra no repercutió estadísticamente en el número de neuro-
nas mediodorsales o anteroventrales/anteromediales). En cada mues-
tra se contaron 200 a 500 neuronas con un nucléolo, enfocado clara-
mente por el marco de recuento. En la figura 2 se representa un corte
del tálamo anteroventral teñido con Nissl que muestra imágenes de
alto y bajo poder de resolución. Se utilizó el paquete informático Ste-
reoInvestigator (MicroBrightfield Inc., Williston, Vt.) para calcular los
volúmenes nucleares talámicos a partir de los datos planimétricos, uti-
lizando los límites de los núcleos señalados, y para calcular el número
total de neuronas utilizando el procedimiento de fraccionamiento pro-
porcional de rejilla. El coeficiente de error fue inferior a 0,07 para cada
uno de los núcleos contabilizados (mediodorsal: media = 0,061, inter-
valo = 0,04-0,08; anteroventral/anteromedial: media = 0,068, intervalo
= 0,04-0,10). Se calculó también el volumen total del tálamo de los in-
dividuos de control no psiquiátricos y de los individuos con trastorno
depresivo mayor utilizando el núcleo reticular como límite lateral, ex-
cluyendo el núcleo geniculado lateral.
Estadística
Se utilizó un ANOVA, seguido por pruebas post hoc de Dunnett, para
las comparaciones con el grupo no psiquiátrico de control para exa-
minar las diferencias en número y volumen celular. Se efectuó un aná-
556 Am J Psychiatry (Ed Esp) 7:9, Octubre 2004
Grupo con trastorno Grupo con esquizofrenia
bipolar (n = 13) (n = 12)
DE Media DE Media DE
9,6 40,3 11,3 45,8 12,7
10,5 33,0 16,9 32,5 14,2
138 1422 169 1467 111
6,5 9,1 3,6 10,1 8,8
N % N %
6 46 8 67
6 46 4 33
lisis de la chi al cuadrado para los datos categóricos (p. ej., hemisferio
derecho frente a izquierdo, sexo masculino frente a femenino). Tam-
bién se realizó un análisis de la covariancia (ANCOVA) con la edad, el
intervalo post mortem, el sexo y la lateralidad, con el número de neu-
ronas como variable dependiente.
Resultados
Los cuatro grupos de individuos se equipararon para dife-
rentes variables clínicas. En el ANOVA, los grupos no difirie-
ron en edad, intervalo post mortem, tiempo en formalina o
peso cerebral. El análisis de la chi al cuadrado indicó que los
grupos no diferían en cuanto a sexo y lateralidad (el lado del
cerebro analizado) (tabla 1).
El número de neuronas fue mayor en los núcleos mediodor-
sal y anteroventral/anteromedial de los individuos con tras-
torno depresivo mayor que en el grupo no psiquiátrico de
control. El número de neuronas mediodorsales difirió, signifi-
cativamente, entre los cuatro grupos de individuos (F = 3,42, gl
= 3, 43, p < 0,03) (tabla 2). La prueba de Dunnett reveló que sólo
el grupo con trastorno depresivo mayor difirió significativa-
mente (37 % superior) del grupo no psiquiátrico de control. Con
ANCOVA, el efecto principal del diagnóstico siguió siendo sig-
nificativo después de considerar las covariables edad, intervalo
post mortem, sexo y lateralidad (F = 3,43, gl = 7, 38, p < 0,03), va-
lidando así el resultado ANOVA de un mayor número de neu-
ronas en el núcleo mediodorsal en el trastorno depresivo ma-
yor. Los datos correspondientes al número de neuronas
anteroventrales/anteromediales no difirieron significativa-
mente entre los cuatro grupos de individuos según el ANOVA (F
= 1,60, gl = 3, 45, p < 0,20). Sin embargo, el ANVOVA con los fac-
tores edad, intervalo post mortem, sexo y lateralidad como co-
variables mostró un efecto significativo del diagnóstico sobre el
número de neuronas anteroventrales/anteromediales (F = 3,15,
gl = 7, 41, p < 0,04). El ANCOVA post hoc (medias mínimas cua-
dradas de la prueba de la t de Student comparativa) demostró
que sólo el grupo con trastorno depresivo mayor tenía signifi-
cativamente más neuronas anteroventrales/anteromediales
(26 %) que el grupo no psiquiátrico de control. La mejoría del
ANCOVA se debió, en parte, a la corrección de los efectos de la-
teralidad y sexo (las estructuras del hemisferio derecho son más
grandes que las del hemisferio izquierdo, y las estructuras fe-
meninas son más pequeñas). En la figura 3 se muestra la distri-
bución de los recuentos celulares anteroventrales/anterome-
diales para los cuatro grupos de individuos.
La revisión de las historias clínicas permitió conocer los an-
tecedentes de la toma de psicofármacos a lo largo de la vida
66
 YOUNG, HOLCOMB, YAZDANI Y COLS.

FIGURA 1. Microfotografías de campo oscuro de los núcleos anteroventral/anteromedial de muestras cerebrales representativas de un individuo con au-
sencia de psicopatología y de un individuo con trastorno depresivo mayora

Individuo no psiquiátrico de control Individuo con trastorno depresivo mayor

Núcleo
anteroventral
Rostral

Núcleo
anteromedial

Núcleo
Medio

anteroventral

Núcleo
anteroventral
Caudal

800 µm

ª Los puntos indican los límites neuroanatómicos del núcleo.

de los individuos (14). Para determinar si la toma de psico-
fármacos modificaba el número de neuronas de los dos nú-
cleos talámicos, examinamos el número de células talámicas
mediodorsales en los pacientes con esquizofrenia tratados (6
de 11) frente a los no tratados, y en los pacientes con trastorno
bipolar tratados (9 de 12) frente a los no tratados con fárma-
cos antidepresivos. El tratamiento antidepresivo no alteró el
número de neuronas talámicas mediodorsales en los indi-
viduos con esquizofrenia (media = 4,25 millones de células
[DE = 0,55] y 4,32 millones de células [DE = 0,33], respectiva-
mente) ni en los individuos con trastorno bipolar (media =
4,46 [DE = 0,86] y 4,23 [DE = 0,46]) y no modificó el número
de neuronas talámicas anteroventrales/anteromediales en
los individuos con esquizofrenia (media = 0,91 millones [DE
= 0,05] y 0,84 millones [DE = 0,20]) ni en los individuos con
trastorno bipolar (media = 0,88 millones [DE = 0,32] y 1,0 mi-
llones [DE = 0,32]). El tratamiento antipsicóticos acumulativo
de toda la vida en equivalentes de flufenacina, calculados a

67 Am J Psychiatry (Ed Esp) 7:9, Octubre 2004 557

NÚMERO DE NEURONAS TALÁMICAS EN LA DEPRESIÓN

través de las historias clínicas, no se relacionó significativa- FIGURA 1. Tejido talámico anteroventral con tinción de Nissl con violeta
de cresiloa
mente con el número o el volumen de la neuronas medio-
dorsales o anteroventrales según el análisis de correlación de
Pearson para los grupos con esquizofrenia (n = 11/11), tras- A
torno bipolar (n = 9/12) o mixto (n = 20). Para toda la cohorte,
la utilización de neurolépticos en cualquier momento de la
vida del individuo no tuvo un efecto significativo sobre el nú-
mero de neuronas y el volumen del núcleo de ambas regio-
nes talámicas.
La densidad de las neuronas en los núcleos mediodorsales
no difirió entre los cuatro grupos de individuos según el
ANOVA (grupo no psiquiátrico de control: media = 24.654 neu-
ronas/mm3 [DE = 4.880]; grupo con trastorno depresivo ma-
yor: media = 27.324 neuronas/mm3 [DE = 2.555]; grupo con
trastorno bipolar: media = 25.200/mm3 [DE = 6.409]; grupo con
esquizofrenia: media = 25.522 neuronas/mm3 [DE = 2.142]).
Tampoco se observó una diferencia significativa en la densi-
dad de las neuronas anteroventrales/anteromediales en los
cuatro grupos (grupo no psiquiátrico de control: media = 1,3 mm
35.408 neuronas/mm3 [DE = 6.232], grupo con trastorno de-
presivo mayor: media = 37.542 neuronas/mm3 [DE = 8.597]; B
grupo con trastorno bipolar: media = 33.619 neuronas/mm3
[DE = 5.165]; grupo con esquizofrenia: media = 35.348 neuro-
nas/mm3 [DE = 4.800]). 30 µm
El volumen del núcleo mediodorsal tendió a diferir entre los
cuatro grupos (ANOVA F = 2,67, gl = 3, 43, p < 0,06). Las prue-
bas post hoc (de Dunnett) indicaron una diferencia significa-
tiva (22 %) entre los grupos con trastorno depresivo mayor y
no psiquiátrico de control (p < 0,05). Los análisis ANCOVA con
la edad, el sexo, la lateralidad y el intervalo post mortem como
covariables no mostraron, sin embargo, diferencias volumé-
tricas entre los cuatro grupos (F = 0,76, gl = 7, 38, p < 0,54).
El núcleo anteroventral/anteromedial no difirió estadísti-
camente entre los cuatro grupos (ANOVA F = 1,66, gl = 3, 45,
p < 0,19; ANCOVA F = 1,95, gl = 7, 41, p < 0,14). También exa-
minamos el volumen de todo el tálamo en los individuos con 230 µm
trastorno depresivo mayor y en los individuos no psiquiátri-
cos de control para comprobar si su tamaño era mayor en los
ª La microfotografía de bajo poder de resolución (A) muestra los límites neuro-
individuos con trastorno depresivo mayor. El volumen total anatómicos del núcleo anteroventral en el cerebro de un individuo no psi-
medio fue un 16 % superior en el grupo con trastorno depre- quiátrico de control. El límite del núcleo se señala con puntos. La microfoto-
sivo mayor que en los individuos de control, aunque el resul- grafía de mayor poder de resolución (B) muestra la calidad del tejido, la tinción
de Nissl y la morfología de las neuronas. Se contabilizaron las neuronas con un
tado no fue significativo a nivel p < 0,05 (grupo de control: me- nucléolo cuando éste se situaba dentro de los límites de una casilla de recuento
dia = 878 mm3 [DE = 105]; grupo con trastorno depresivo tridimensional. El recuadro de la imagen B muestra una neurona con un nu-
mayor: media = 1.020 mm3 [DE = 186]; t = 1,78, gl = 22, p < 0,09). cléolo (flecha) centrado en el objetivo.

Comentario
En el estudio que nos ocupa, los núcleos mediodorsal y an-
teroventral/anteromedial del tálamo tenían significativa-
mente más neuronas en los individuos con trastorno depre-
sivo mayor que en los individuos no psiquiátricos de control.
Se trata del primer estudio sobre el número de neuronas en el
tálamo de individuos con trastorno depresivo mayor, y nues-
tros resultados tienen carácter excepcional dado que hasta la
fecha no se había observado un aumento del número total de
neuronas en los trastornos psiquiátricos. A diferencia de los
estudios anteriores, el número de neuronas de los núcleos me-
diodorsal y anteroventral/anteromedial fue normal en los in-
dividuos con esquizofrenia.
Estos resultados concuerdan con otros informes de ano-
malías de las estructuras límbicas subcorticales en el trastorno
depresivo mayor (13). En un estudio estructural por resonan-
cia magnética de pacientes con un primer episodio depresivo,
Frodl y cols. (17) constataron un aumento bilateral de la amíg-
dala, mientras que otros dos estudios comunicaron un au-
mento del tamaño amigdalar en subgrupos de pacientes con
síntomas depresivos (18, 19). La hipófisis también está au-
mentada en el trastorno depresivo (20). En cuanto al hipotá-
lamo, diversos estudios refieren un aumento de células in-
munorreactivas (p. ej., arginina-vasopresina, vasopresina,
hormona liberadora de corticotropina) en el trastorno depre-
sivo mayor (21-23). A diferencia de nuestro estudio, los estu-
dios inmunohistoquímicos revelan, cambios en los subgru-
pos de células inmunorreactivas y no en el número total de
neuronas. Tanto el hipotálamo como la amígdala están estre-
chamente interconectados con el tálamo mediodorsal y ante-
roventral/anteromedial, la corteza prefrontal y la corteza cin-
gular (5, 24, 25). Por otro lado, el volumen del núcleo caudado,

558 Am J Psychiatry (Ed Esp) 7:9, Octubre 2004 68

 YOUNG, HOLCOMB, YAZDANI Y COLS.

TABLA 2. Número de neuronas y volumen de los núcleos talámicos en 49 muestras cerebrales de individuos con trastorno depresivo mayor, tras-
torno bipolar, esquizofrenia y ausencia de psicopatología
Número de neuronas (× 106) Volumen (mm3)
Núcleos Núcleos
Diferencia Diferencia Diferencia Diferencia
Núcleo anteroventral/ Núcleo anteroventral/
con el con el con el con el
mediodorsal anteromedial mediodorsal anteromedial
grupo de grupo de grupo de grupo de
Grupo Media DE control (%) Media DE control (%) Media DE control (%) Media DE control (%)
No psiquiátrico de control
(n = 11) 36,9 0,81 0,841 0,251 151 15,2 23,6 4,9
Trastorno depresivo mayor
(n = 13)ª 5,04 1,07 137 1.060 0,290 126 184 31,9 122 29,1 6,55 123
Trastorno bipolar
(n = 13)ª 4,42 1,38 120 0,904 0,285 107 177 37,4 117 26,7 6,43 113
Esquizofrenia
(n = 12)b 4,29 0,51 116 0,887 0,199 105 168 21,7 111 25,6 6,63 108
ª n = 12 para el número de neuronas y el volumen del núcleo mediodorsal.
b
n = 11 para el número de neuronas y el volumen del núcleo mediodorsal.

del putamen y de otras estructuras de los ganglios basales no
está aumentado en los individuos con trastorno depresivo ma-
yor (26), lo que indica que los cambios anatómicos afectan de
forma selectiva las estructuras subcorticales con conexiones
límbicas. Para acabar, en el trastorno depresivo mayor está au-
mentado el metabolismo en las estructuras límbicas subcor-
ticales, incluidas la amígdala y el tálamo medio (27, 28). El au-
mento de los estímulos de salida de la amígdala hacia el tálamo
que sugieren los resultados anteriores es especialmente inte-
resante, dado que el metabolismo amigdalar aumenta durante
los episodios de síntomas graves de trastorno depresivo ma-
yor y después de remitir dichos síntomas (27). Estas observa-
ciones sugieren la presencia de anomalías estructurales y fun-
cionales en las estructuras límbicas subcorticales en el
trastorno depresivo mayor.
Todos los individuos con trastorno depresivo mayor de este
estudio, excepto uno, recibieron fármacos antidepresivos. En
los animales, el tratamiento con antidepresivos aumenta el ín-
dice de neurogénesis, migración y diferenciación en la zona
subgranular del hipocampo y en la zona ventricular marginal
(29). Estas neuronas generadas durante la edad adulta forman
conexiones funcionales (30). En el tálamo no se ha observado,
sin embargo, un proceso de neurogénesis inducido por los an-
tidepresivos. Hay que señalar, además, que alrededor del 50 %
de los individuos con esquizofrenia de este estudio tenían an-
tecedentes de tratamiento antidepresivo, y en estos pacientes
el número de neuronas mediodorsales o anteroventrales/an-
teromediales no estaba aumentado. Los datos indican que es
poco probable que la neurogénesis causada por los antide-
presivos sea la responsable del aumento del número de neu-
ronas del tálamo límbico en el trastorno depresivo mayor.
El aumento del número de neuronas limbicotalámicas en el
trastorno depresivo mayor podría tener su origen en una ano-
malía del proceso neuroevolutivo. El aumento del número de
neuronas mediodorsales y anteroventrales/anteromediales
podría reflejar un problema evolutivo como, por ejemplo, un
aumento de la génesis neuronal o, por otro lado, la supervi-
vencia de un número excesivo de neuronas. Nuestros datos no
ofrecen información sobre qué población de neuronas talá-
micas (neuronas de proyección o interneuronas) está alterada
en el trastorno depresivo mayor. Un número elevado de neu-
ronas de proyección podría comportar un exceso de estímu-
los de salida excitatodores glutamatérgicos del tálamo a la
corteza en el trastorno depresivo mayor. Por otro lado, si el nú-
mero de interneuronas inhibidoras del tálamo límbico fuera
mayor en el trastorno depresivo mayor, se observaría una in-
hibición superior a lo normal de los estímulos de salida talá-
micos a la corteza. En los seres humanos se generan muchas
interneuronas talámicas en la eminencia ganglionar del te-
lencéfalo. Algunas de estas neuronas migran posteriormente
hacia el tálamo y se convierten en interneuronas GABA-érgi-
cas (31, 32). Futuros estudios deberán determinar si la pobla-
ción de neuronas de «proyección» o de «interneuronas» está
alterada en el tálamo de los pacientes con trastorno depresivo
mayor para comprender mejor las implicaciones evolutivas y
los posibles efectos fisiopatológicos de las alteraciones talá-
micas en este trastorno.
Estudios anteriores detectaron anomalías de la corteza lím-
bica en el trastorno depresivo mayor, como un menor volumen
de la corteza medial orbitofrontal (33), del hipocampo (9, 10) y
de la corteza prefrontal (7). También se observa una menor den-
sidad de células gliales en la corteza prefrontal dorsolateral (34)
y un menor número de células gliales en el área cortical cingu-
lar subgénica 24 (35). Estas anomalías anatómicas en las áreas
de referencia corticales de los núcleos mediodorsal y antero-
ventral/anteromedial podrían ser el resultado de una disminu-
ción de los estímulos de entrada procedentes del tálamo debido
a una inhibición excesiva de las interneuronas GABA-érgicas de
la neurotransmisión talamocortical. La disminución de estí-
mulos de entrada en la corteza podría minimizar la necesidad
de ayuda glial por parte de la neurotransmisión cortical, afec-
tando las poblaciones gliales corticales. La afectación cortical
también podría ser el resultado de un aumento de los estímu-
los de entrada excitadores en la corteza procedente del tálamo
debido a un número excesivo de neuronas de proyección glu-
tamatérgicas. Un exceso de estímulos de entrada en la corteza
podría potenciar la excitotoxicidad de las células corticales, in-
cluyendo la glía. Un objetivo importante para los futuros estu-
dios será determinar qué poblaciones de neuronas talámicas
están alteradas en el trastorno depresivo mayor.
Algunos autores sugirieron que la ausencia de una actividad
coordinada en el sistema límbico era la responsable de algu-
nos de los síntomas del trastorno depresivo mayor (27, 28, 36).
Dado que el tálamo constituye un enlace fundamental entre
la amígdala y la corteza prefrontal, es muy probable que esté
involucrado en la fisiopatología del trastorno depresivo ma-
yor. La neurotransmisión GABA-érgica talámica, en concreto,
tiene un efecto importante sobre el metabolismo cortical pre-

69 Am J Psychiatry (Ed Esp) 7:9, Octubre 2004 559

NÚMERO DE NEURONAS TALÁMICAS EN LA DEPRESIÓN

frontal (37). Un exceso de inhibición GABA-érgica en el tálamo FIGURA 3. Número de neuronas de los núcleos talámicos de muestras ce-
rebrales de individuos con trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar,
medial comporta una disminución del metabolismo cortical esquizofrenia y ausencia de patología
frontal y deficiencias conductuales, como falta de atención y
problemas de aprendizaje, que concuerdan con los síntomas 8,0 Núcleo mediodorsalª
cognitivos de la depresión grave. Los datos que hemos ex-
puesto confirman la hipótesis de que las anomalías anatómi-
cas talámicas contribuyen a la disfunción del sistema límbico 7,0
en el trastorno depresivo mayor.
En el grupo con esquizofrenia, el número de neuronas me-
6,0

Número de neuronas (× 106)

diodorsales fue normal. Estos datos difieren de los estudios
anteriores que constataron un menor número de neuronas
mediodorsales en los individuos con esquizofrenia (16, 38-40). 5,0
El número de neuronas de los individuos de control de este es-
tudio es similar al de nuestro estudio anterior (16) y a las ci-
fras comunicadas por otros autores (39-42). Esta observación 4,0
indica que el grupo de control no psiquiátrico de nuestro es-
tudio no difiere de los restantes grupos control en cuanto al
número de neuronas mediodorsales. En los cuatro estudios 3,0
previos (16, 38-40) que refirieron una disminución del número
de células mediodorsales en los cerebros de individuos con es-
2,0
quizofrenia, la edad media de los individuos superaba los 60
años. En nuestro estudio, la edad media de los individuos era
de 46 años. Dado que los datos de nuestro estudio confirman 1,0
un número normal de neuronas limbicotalámicas en la es-
Individuos Individuos con Individuos con Individuos con
quizofrenia, se requerirán estudios adicionales para investi- de control depresión trastorno esquizofrenia
gar los efectos de la edad sobre el número de neuronas talá- (n = 11) mayor bipolar (n = 11)
(n = 12) (n = 11)
micas en la esquizofrenia.
El número y el volumen de las neuronas de los núcleos me- 1,8
Núcleo anteroventral/anteromedialb
diodorsal y anteroventral/anteromedial fueron normales en
los individuos con trastorno bipolar. La exclusión de 4 indivi-
Número de neuronas (× 106)

duos diagnosticados de trastorno bipolar II y la exclusión de
individuos sin rasgos psicóticos no alteraron los resultados to-
tales. Cabe señalar, sin embargo, que algunos individuos con
trastorno bipolar tenían un número muy elevado de neuronas
mediodorsales y anteroventrales/anteromediales, similar al
de los individuos con trastorno depresivo mayor. Otros estu-
dios podrían identificar diferentes subgrupos clínicos de pa-
cientes con trastorno bipolar que comparten algunas caracte-
rísticas anatómicas del trastorno depresivo mayor.
Estos resultados deberían interpretarse a la luz de algunas li-
mitaciones de nuestro estudio. Los bloques de tejido talámico
recibieron un tratamiento especial consistente en la despara-
finación previa a la crioprotección y al corte, lo que pudo con-
tribuir a la contracción del eje z. No observamos, sin embargo,
diferencias significativas en el grosor del eje z entre los cuatro
grupos de individuos, y es poco probable que nuestras con-
clusiones hayan sido sesgadas por esta variable. Todos los ha-
llazgos anatómicos, incluyendo los de este estudio, deben re-
producirse para verificar la homogeneidad de los resultados
experimentales. Las determinaciones volumétricas de los nú-
cleos mediodorsal y anteroventral/ anteromedial y de todo el
tálamo deberían efectuarse con un mayor tamaño de muestra
para investigar las tendencias observadas en este estudio. Un
punto fuerte de este estudio fue la inclusión de diferentes gru-
pos neuropsiquiátricos, lo que permitió investigar los efectos
específicos de una enfermedad. Aunque este estudio com-
prende una de las cohortes neuropsiquiátricas más extensas
analizadas mediante técnicas esterológicas rigurosas (n = 45),
el tamaño de la muestra no permitió obtener un poder esta-
dístico suficientemente grande para caracterizar, de forma de-
finitiva, algunas posibles variables importantes, como la edad,
el sexo y la lateralidad. La Stanley Foundation Brain Collection
incluye los antecedentes de tratamientos farmacológicos de to-
1,5
1,2
0,9
0,6
0,3
Individuos Individuos con Individuos con Individuos con
de control depresión trastorno esquizofrenia
(n = 11) mayor bipolar (n = 12)
(n = 13) (n = 13)
ª El análisis de la variancia (ANOVA) indicó que el número de neuronas difería
entre los cuatro grupos, pero las pruebas post hoc de Dunnett mostraron que
sólo el grupo con trastorno depresivo mayor difería significativamente del grupo
no psiquiátrico de control. El análisis de la covariancia (ANCOVA) confirmó que
el efecto principal del diagnóstico persistía después de incluir como covaria-
bles la edad, el sexo, la lateralidad y el intervalo post mortem.
b
El ANOVA indicó que el número de neuronas no difirió entre los cuatro grupos.
El ANCOVA (con la edad, el sexo, la lateralidad y el intervalo post mortem como
covariables), seguido de las pruebas de contraste post hoc, reveló, sin embargo,
una diferencia significativa entre el grupo con trastorno depresivo mayor y los
individuos no psiquiátricos de control.
dos los individuos, lo que permite averiguar, con algunas limi-
taciones, si los resultados experimentales del estudio se deben
a la enfermedad o al tratamiento farmacológico. Se requerirán
nuevos estudios para caracterizar, definitivamente, las in-
fluencias de los fármacos y de otras modalidades terapéuticas.
Por lo tanto es, fundamental reproducir estos resultados en
otras cohortes de pacientes con depresión para determinar si

560 Am J Psychiatry (Ed Esp) 7:9, Octubre 2004 70

 YOUNG, HOLCOMB, YAZDANI Y COLS.

esta población de pacientes con trastorno depresivo mayor es

representativa de la enfermedad.
En resumen, este estudio confirma la existencia de un ma-
yor número de neuronas en el tálamo límbico en el trastorno
depresivo mayor y un número de neuronas normal en los in-
dividuos con esquizofrenia o trastorno bipolar. Estos resulta-
dos avalan la opinión mayoritaria de que el trastorno depre-
sivo mayor se acompaña de importante patología cerebral (43).
Las causas e implicaciones de este nuevo hallazgo neuroana-
tómico deberán ser dilucidadas en el futuro.

Recibido el 7 de marzo de 2003; revisiones recibidas el 11 de junio y el 28 de oc-

tubre de 2003; aceptado el 7 de noviembre de 2003. Procedente de Central Texas Ve-
terans Health Care System; Department of Psychiatry and Behavioral Science Neu-
ropsychiatry Research Program, Scott & White Hospital, Temple, Tex., y Department of
Psychiatry, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.
Financiado con la subvención MH-59145 del NIMH y los fondos de Veterans Admi-
nistration; Scott, Sherwood y Brindley Foundation, y Theodore y Vada Stanley Foun-
dation.
Los autores agradecen a Stanley Foundation Brain Bank y a los Dres. M. Knable,
E.F. Torrey, M. Webster y R. Yolken el suministro del tejido cerebral utilizado en esta
investigación, y a Debbie Stitt y Jeana Ulses, su ayuda en los aspectos técnicos.

Bibliografía

71 Am J Psychiatry (Ed Esp) 7:9, Octubre 2004 561

NÚMERO DE NEURONAS TALÁMICAS EN LA DEPRESIÓN

562 Am J Psychiatry (Ed Esp) 7:9, Octubre 2004 72