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Revisiones

Naturaleza de las influencias genéticas sobre la conducta:

lecciones de organismos «más simples»

Kenneth S. Kendler, M.D. Ralph J. Greenspan, Ph.D.

Durante los últimos años se han realizado pro- gresos sustanciales en la comprensión de las ba- ses genéticas de la conducta de organismos «más simples», especialmente del ratón y la mosca de la fruta Drosophila. Los autores examinan el grado de similitud entre las bases genéticas de la enfer- medad psiquiátrica y las influencias genéticas so- bre la conducta en estos organismos más simples. Se revisan seis temas: 1) el alcance de la variación genética natural, 2) la naturaleza multigénica de la variación genética, 3) el impacto de genes indi- viduales en rasgos múltiples, 4) las interacciones gen-entorno, 5) los efectos genéticos sobre el en- torno y 6) las interacciones entre los genes y el sexo. Los resultados sugieren que el patrón de re- sultados observados en la genética psiquiátrica concuerda, en general, con los hallazgos de la ge- nética de la conducta en organismos más simples.

Am J Psychiatry (Ed Esp) 2007; 10:11-22

En el reino animal, las diferencias individuales en la conducta casi siempre se hallan influidas por factores genéticos que, a su vez, son consecuen- cia de una gran cantidad de genes individuales, cada uno de los cuales ejerce un efecto pequeño. Casi todos los genes que afectan a la conducta in- fluyen en múltiples fenotipos. El impacto de los genes individuales puede ser notablemente mo- dificado por otros genes y/o por experiencias con el entorno. Muchos animales modifican su en- torno, y la naturaleza de esta modificación está in- fluida por los genes. Para algunas conductas, el camino que lleva desde los genes a la conducta es significativamente diferente en los machos y en las hembras. En cuanto a los amplios tipos de in- fluencias genéticas sobre la conducta, el Homo sa- piens parece ser un caso típico de otras especies animales.

Am J Psychiatry 2006; 163:1683-1694

En su obra El origen del hombre, Darwin (1) se esforzó por demostrar el grado de continuidad existente entre los seres hu- manos y otros animales, a partir de la cual buscaba argumen- tar que «el hombre es el descendiente modificado de alguna forma preexistente». De los siete capítulos de su libro, tres es- tán dedicados a las similitudes entre los rasgos psicológicos y conductuales de los seres humanos y de organismos «más sim- ples». Este ensayo también pretende examinar el grado de conti- nuidad entre animales humanos y no humanos en cuanto a rasgos psicológicos o conductuales. Sin embargo, nuestro foco de atención es diferente del de Darwin. Tomando como punto de partida progresos recientes de la genética psiquiátrica y de la conducta animal, nuestro objetivo es examinar el grado de similitud entre las bases genéticas de la enfermedad psiquiá- trica y las influencias genéticas sobre la conducta en otros or- ganismos más simples. En pocas palabras, intentamos responder a la siguiente pre- gunta: ¿Cuánto se asemejan, en líneas generales, los hallazgos de la genética psiquiátrica y la genética de la conducta de or- ganismos más simples? Es indudable que existen discontinuidades entre las dis- funciones mentales y conductuales humanas que conforman la enfermedad psiquiátrica y las bien estudiadas conductas de organismos más simples. Sin embargo, como Darwin sugirió, existen suficientes elementos comunes potenciales entre los mecanismos de las especies como para que una comparación de hallazgos resulte útil. Nuestra revisión se centrará en estu- dios sobre la genética de la conducta en el ratón y la mosca de la fruta Drosophila, ya que éstas han sido las dos especies más intensivamente estudiadas, pero no se limitará a ellos Tradicionalmente se han seguido dos estrategias distintas con respecto a la genética de la conducta en organismos más

simples: la medición y manipulación en el laboratorio o en ce- pas naturales de las variaciones que se producen natural- mente, y el aislamiento y el estudio de mutaciones inducidas recientemente. La primera estrategia evalúa el alcance de las variaciones en las mutaciones típicamente leves que ocurren en la naturaleza y ejercen efectos sobre la conducta. Tales es- tudios son análogos a nuestras investigaciones de trastornos psiquiátricos en poblaciones humanas. La segunda estrategia (que no tiene paralelismos en la investigación humana) iden- tifica genes y mecanismos subyacentes a conductas concre- tas, mediante la inducción de lesiones genéticas más drásti- cas que las que típicamente sobrevivirían a los rigores de la selección en las poblaciones naturales. Ambos métodos pue- den clarificar la contribución de la variación genética a la con- ducta. Sin embargo, la mayor promesa para una comprensión más profunda de la relación entre los genes y la conducta re- side en una síntesis de ambos, que es posible gracias a los pro- gresos recientes en biología molecular. Para este ensayo, identificamos seis áreas de investigación de la genética psiquiátrica en las que los resultados obtenidos comienzan a resultar claros. Después de describir brevemente estos hallazgos, revisaremos los conocimientos adquiridos so- bre esta cuestión gracias a los estudios genéticos sobre la con- ducta de organismos más simples. Cada una de estas «mini- revisiones» pretende ser ilustrativa y no exhaustiva (p. ej., no intentamos revisar la genética del retraso mental o la demen- cia). A continuación examinaremos dos importantes áreas en las que los hallazgos de la genética psiquiátrica son demasiado escasos como para extraer conclusiones amplias. En dichas áreas, los estudios sobre genética de la conducta de organis- mos más simples están proporcionando datos claros que po- drían presagiar los resultados que se obtendrán para los tras- tornos psiquiátricos.

INFLUENCIAS GENÉTICAS SOBRE LA CONDUCTA

Alcance de la variación genética natural

Trastornos psiquiátricos en los seres humanos

Para cada una de las entidades psiquiátricas que se han es- tudiado seriamente se han encontrado factores de riesgo ge- néticos (2, 3). Para la mayoría de los trastornos, la evidencia sobre los factores de riesgo genéticos se ha reproducido utili- zando el mismo diseño de investigación (principalmente es- tudios de gemelos) y, en el caso de algunos trastornos, utili- zando tanto diseños de gemelos como de adopción. También se han observado influencias genéticas significativas para ras- gos humanos más «normativos», como la personalidad (4), que también son factores de riesgo importantes de la enfer- medad psiquiátrica (5). El potencial hereditario (la proporción de diferencias individuales en la predisposición a la enferme- dad que se deben a las diferencias genéticas entre individuos de una población determinada) varía de forma significativa

entre los trastornos psiquiátricos, y los resultados al respecto son relativamente coincidentes entre los estudios: 20-30 % para la mayoría de los trastornos de ansiedad (6), 30-40 % para la depresión mayor (7), 50-60 % para el alcoholismo (8, 9) y

80 % o más para la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el au-

tismo (10-12).

La conducta en los organismos más simples

Para casi todos los rasgos, en todas las poblaciones, en todas las especies, existe una considerable variación genética que in- fluye en la conducta. En los animales puede estimarse el po- tencial hereditario de diversas maneras. Al igual que los estu- dios de gemelos o de adopción en los seres humanos, estos estudios no proporcionan información sobre la actividad de genes concretos a nivel biológico, sino que calculan estadísti- camente los efectos globales de todos los genes distribuidos a lo largo del genoma sobre la población concreta en estudio. Mousseau y Roff revisaron las estimaciones del potencial he- reditario para una serie de rasgos derivados, en gran medida, de las correlaciones progenitor-descendencia, primero de Dro- sophila (13) y posteriormente de otras 75 especies de inverte- brados y vertebrados (14). De estos rasgos, 38 de Drosophila y 105 de otros organismos eran conductuales. Se halló una va- riación considerable en el potencial hereditario de los rasgos individuales, estimándose en 12, 25 y 43 % los percentiles 25,

50 y 75, respectivamente. En una revisión más reciente de 57

estudios de conducta animal, Meffert y cols. comunicaron que el potencial hereditario medio era del 38 % (14a). Otra estrategia para evaluar la variación genética en orga- nismos más simples se basa en la antigua estrategia de la cría selectiva. Los experimentos de selección artificial han sido practicados por granjeros y criadores de animales durante mi- lenios, y prácticamente todos los rasgos parecen responder a ella. Los estudios de selección dependen de la preexistencia de variaciones genéticas en la población sometida a selección, proporcionando así un ensayo del grado de variación natural existente. ¿Cuál es el alcance de la variación genética natural evalua- da de esta manera? El genetista poblacional Lewontin (15) ha respondido de manera concisa a esta pregunta: «No parece ha- ber ninguna característica (morfogenética, conductual, fisio- lógica o citológica) que no pueda ser seleccionada en Drosop- hila». Este autor se refiere a la mosca de la fruta, simplemente, porque se han llevado a cabo más experimentos de selección

con ella que con cualquier otro animal, pero la conclusión puede aplicarse por igual al ratón o a otras especies. Los ras- gos que responden a la selección incluyen la fototaxis (movi- miento hacia la luz), la geotaxis (movimiento en respuesta a la gravedad), los ritmos circadianos, la conducta de cortejo (una conducta estereotipada e innata en la mosca de la fruta) y la capacidad de aprendizaje (revisada por Greenspan [16]). Los estudios de selección en roedores han puesto de manifiesto una variación genética intrínseca para un abanico de con- ductas igualmente amplio, que comprende el aprendizaje de

laberintos (17), la agresión (18), la preferencia por el etanol (19)

y la

(22).

abstinencia (20), la ansiedad (21) y la respuesta al estrés

En resumen, al igual que sucede con los trastornos psiquiá- tricos, las diferencias individuales en virtualmente todos los rasgos conductuales examinados en organismos más simples están influidas por factores genéticos. Las estimaciones del potencial hereditario tanto de los trastornos psiquiátricos en seres humanos como de las conductas en organismos inferio- res varían ampliamente, aunque para la mayoría de los rasgos se sitúa dentro del intervalo del 10-50 % en la población exa- minada.

Naturaleza multigénica de la variación natural

Trastornos psiquiátricos en seres humanos

A pesar de que los estudios en gemelos y de adopción pro-

porcionan pruebas sólidas de la existencia de efectos genéti- cos globales en los trastornos psiquiátricos, varias líneas de in- vestigación sugieren que estos efectos son el resultado de la acción de múltiples genes, cada uno de ellos con un efecto pe- queño. En primer lugar, los genes individuales que influyen in- tensamente sobre el fenotipo producen un patrón de enfer- medad característico en la descendencia (p. ej., autosómico

dominante, recesivo ligado al sexo, etc.). A pesar de los es- fuerzos de muchos investigadores por encontrar descenden- cias en las que los trastornos psiquiátricos se transmitan como los rasgos clásicos o «mendelianos», hasta la fecha han sido in- fructuosos. En segundo lugar, los estudios de ligamiento pue- den «barrer» el genoma humano buscando regiones genómi- cas que incidan intensamente en el riesgo de enfermedad. En tales estudios, los genes con un gran tamaño de efecto tienen una «firma» típica, que hasta la fecha no se ha encontrado en ninguno de los trastornos psiquiátricos estudiados mediante

ligamiento, entre ellos la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de angustia o los trastornos de la conducta alimen- taria. En tercer lugar, un meticuloso metaanálisis reciente de 20 análisis genómicos para la esquizofrenia sugiere que, pro- bablemente, al menos 20 regiones genómicas contienen ge- nes de vulnerabilidad (23). Además, los datos actuales sobre

el trastorno bipolar, el segundo trastorno psiquiátrico más es-

tudiado mediante análisis de ligamiento, también sugieren la existencia de loci múltiples (24, 24a).

Conducta en los organismos más simples

Se ha aprendido mucho sobre la cantidad y el tamaño del efecto de los genes que influyen en la conducta de los orga- nismos más simples. La mayor parte de estos progresos pro- vienen de la aplicación de métodos de ligamiento al estudio

de la variación genética existente de manera natural. En los es- tudios de ligamiento de trastornos psiquiátricos, el centro de atención lo constituyen habitualmente las enfermedades. Sin embargo, en los estudios de ligamiento en animales es más frecuente la utilización de una conducta cuantificable (p. ej., una actividad motora o la afectividad). Los genes que influyen en tales rasgos se denominan «loci de rasgos cuantitativos». En el análisis de loci de rasgos cuantitativos se cartografía una diferencia fenotípica entre dos cepas contrastándola con una extensa serie de marcadores genéticos que también difieren entre sí, y se cartografían las regiones cromosómicas que me- dian efectos significativos. A menudo, el poder del análisis de loci de rasgos cuantitativos en organismos más simples supera ampliamente al que puede conseguirse en seres humanos, de- bido a la posibilidad de diseñar cruzamientos específicos para obtener la máxima información del ligamiento. Flint ha revisado exhaustivamente la bibliografía sobre es- tudios de loci de rasgos cuantitativos en la conducta de los ro- edores, y los rasgos estudiados con mayor frecuencia son el ritmo circadiano, la preferencia o la respuesta a las drogas, la afectividad, la actividad motora y el aprendizaje (21). El autor concluyó que estas conductas se hallan influidas, típicamente, por muchos genes de efecto pequeño. Aunque el cálculo exacto de la cantidad de loci de rasgos cuantitativos involu- crados resulta problemático (y probablemente las estimacio- nes disponibles son demasiado bajas), los datos actuales in- dican que la mayoría de los rasgos conductuales en los roedores están influidos por 6 a 24 loci de rasgos cuantitativos. En los estudios de loci de rasgos cuantitativos, el tamaño de efecto suele medirse como la proporción de la varianza de un

rasgo que resulta de la varianza de un locus de rasgos cuantita- tivos particular (probablemente, los tamaños de efecto disponi- bles son sobrestimaciones, puesto que los genes que tienen un efecto grande son los primeros en detectarse). Flint concluye que –aunque existen excepciones– la mayoría de los rasgos conduc- tuales son influidos por genes que explican el 10 % o menos de

la varianza fenotípica total. Con mayor frecuencia, los genes de-

tectados tienen tamaños de efecto inferiores al 5 %. En un reciente y exhaustivo análisis de loci de rasgos cuan- titativos de 5 medidas relacionadas con la ansiedad en el ra- tón, Henderson y cols (25) hallaron un total de 17 loci de ras-

gos cuantitativos entre todos los rasgos y, habitualmente, de cuatro a seis por medida individual. Aunque alrededor de la mitad de los 17 loci descubiertos explicaban menos del 1 % de

la varianza fenotípica, en cada una de las cinco medidas se en-

contró al menos un locus de rasgos cuantitativos que expli-

caba el 5 % de la variación total. Utilizando una estrategia téc- nica diferente (cepas con sustitución de cromosomas), Singer

y cols. (26) confirmaron la presencia de múltiples loci que in-

fluían en los modelos de ansiedad en ratones. En un amplio estudio genómico de asociación (genome-wide association study) en ratones genéticamente heterogéneos, Valdar y cols. (26a) examinaron siete fenotipos conductuales divisibles en 21 medidas más específicas. Utilizando un modelo estadístico convincente, detectaron una media de nueve loci de rasgos cuantitativos por medida. Estos loci de rasgos cuantitativos ex- plicaban individualmente, en promedio, el 2,1 % de la varia- ción en estas conductas. En otros organismos se han llevado a cabo menos estudios de loci de rasgos cuantitativos con rasgos conductuales (27). Dos ejemplos recientes exploraron la variación en una carac- terística fundamental de la canción de cortejo de Drosophila (el intervalo interpulso medio) y obtuvieron resultados simila-

KENDLER Y GREENSPAN

res a los que se habían observado en las conductas de roedo- res, es decir, múltiples loci de rasgos cuantitativos, cada uno de los cuales explicaba el 3-10 % de la varianza fenotípica (28, 29). Con la llegada de la tecnología de micromatrices de ADN surgió una estrategia diferente para la identificación de genes implicados en rasgos conductuales en organismos más sim- ples. Con estos métodos es posible examinar directamente las diferencias de los niveles de ARNm expresados en cepas se- leccionadas según diferencias conductuales. Este procedi- miento no mide directamente el número de diferencias aléli- cas que dan lugar a la diferencia conductual, sino que indica el grupo de genes cuya expresión se modifica como resultado de esas diferencias alélicas. Seguramente, estas dos series de diferencias alélicas tienen solapamientos, pero no es proba- ble que sean idénticas. Esté método se aplicó, por ejemplo, en cepas de Drosophila seleccionadas basándose en diferencias en la geotaxis, y se hallaron alrededor de 250 genes cuya ex- presión difería en las dos líneas seleccionadas (30). La cantidad de genes individuales que influye sobre un rasgo conductual también puede estimarse a partir de estudios ex- perimentales de genes individuales. Estos estudios se llevan a cabo mediante la inducción de mutaciones (p. ej., genes inac- tivados o knockouts) o mediante cepas manipuladas genéti- camente (transgénicos) en las que se altera la expresión del gen. Aunque estos estudios no se han diseñado para una me- dición directa del número de loci implicados, pueden propor- cionar un tipo de muestreo diferente del que se obtiene con búsquedas de genes más dirigidas. Además, la lista así obte- nida, si fuera completa, sería considerablemente más larga que la proporcionada por los estudios de loci de rasgos cuan- titativos, ya que muchos de los genes identificados mediante esta estrategia no tendrían variaciones relevantes para los ras- gos en poblaciones naturales. Aunque distan de ser comple- tas, investigaciones recientes han enumerado 33 genes iden- tificados desde 1995 que influyen en la conducta agresiva del ratón macho (31) y 14 loci de mutaciones que modifican la con- ducta guiada por el olor en Drosophila (32). La combinación de estas dos estrategias podría proporcio- nar un cuadro más completo de los fundamentos multigéni- cos de la conducta. En un estudio exhaustivo de los genes que afectan a la memoria a largo plazo en Drosophila, Dubnau y cols. (33) combinaron un cribado de mutaciones a gran escala con un análisis de los patrones de expresión genética. El cri- bado de mutaciones identificó 60 nuevas mutaciones que son defectivas selectivamente para la memoria a largo plazo y, en paralelo, el análisis con micromatrices de ADN identificó 42 genes expresados en los cerebros de las moscas en condicio- nes que producen memoria a largo plazo. Ambos conjuntos de genes dirigen el espectro de funciones biológicas (trans- cripción, translación, transducción de señales, citoesqueleto y metabolismo). ¿Hasta dónde llega la influencia multigénica sobre la con- ducta en la escala filogenética de complejidad? En el nematodo C. elegans (que sólo contiene 302 neuronas) se impide la loco- moción con mutaciones en alrededor de 100 genes diferentes, mientras que en la respuesta al contacto ligero intervienen al menos 18 genes (34). Muchos genes son capaces de influir so- bre la conducta, incluso en los organismos más sencillos. En resumen, tres métodos diferentes (análisis de ligamiento de loci de rasgos cuantitativos, examinación de animales transgénicos y con genes inactivados y comparación de ma- trices de expresión en líneas seleccionadas) sugieren que la mayoría de los rasgos conductuales en los organismos más

INFLUENCIAS GENÉTICAS SOBRE LA CONDUCTA

simples están influidos por una cantidad relativamente gran- de de genes. Las variantes de estos genes que existen en las po- blaciones naturales tienden a tener efectos moderados sobre el fenotipo.

Impacto de genes individuales en rasgos múltiples

Genética psiquiátrica en los seres humanos

En los estudios de adopción y de gemelos, a menudo los fac- tores de riesgo genéticos no son específicos de trastornos psi- quiátricos o por abuso de sustancias individuales, sino que in- fluyen en la predisposición a una serie de trastornos. Un reciente estudio a gran escala llevado a cabo en gemelos so- bre siete trastornos psiquiátricos o por abuso de sustancias ha- lló un factor de riesgo genético común que aumentaba el riesgo de abuso de sustancias, dependencia del alcohol, tras- torno antisocial de la personalidad y trastorno disocial, y un segundo factor de riesgo genético común que influía en la pre- disposición a la depresión mayor, el trastorno de ansiedad ge- neralizada y la fobia (35). Otros estudios en gemelos también han hallado indicios de factores genéticos que tienen un im- pacto en el riesgo de trastornos múltiples (p. ej., referen- cias 36-38). A menudo esta relación se cuantifica con un esta- dístico denominado «correlación genética», que refleja el grado de solapamiento de los factores de riesgo genéticos de dos rasgos o trastornos. Utilizando los métodos de ligamiento y de asociación tam- bién se han acumulado datos sobre regiones genómicas o ge- nes individuales que confieren riesgo para más de un tras- torno. Cierto solapamiento en los análisis de ligamiento del genoma de regiones positivas para el trastorno bipolar y la es- quizofrenia ha llevado a algunos autores a argumentar que esto refleja la existencia de genes compartidos por estos dos trastornos (39). Un par de genes solapados en el cromoso- ma 13q (denominados G30 y G72) podría asociarse tanto con el riesgo de esquizofrenia como con el de enfermedad bipo- lar (40). Se ha postulado que varios genes funcionales candi- datos (p.ej., transportador de la serotonina, transportador de la dopamina, receptor D 2 ) se asocian con un amplio espectro de trastornos psiquiátricos y/o rasgos relevantes desde el punto de vista psiquiátrico (41, 42).

Conducta en los organismos más simples

Treinta años de análisis de genes que influyen en la conducta de ratones, moscas de la fruta y nematodos han dado un apoyo sólido a la opinión de que los genes que influyen en la con- ducta son pleiotrópicos (es decir, afectan a más de un ras- go [43, 44]). En los estudios que presentan más analogías con las investigaciones en seres humanos es posible calcular las correlaciones genéticas entre dos rasgos cuando ambos se es- tudian en animales relacionados genéticamente entre sí (p. ej., los progenitores y la descendencia o los hermanos). Revisando estos estudios, Roff (45) halló informes sobre 166 correlacio- nes genéticas entre las conductas de seis especies animales di- ferentes. Los valores medio y mediano absolutos de estas co- rrelaciones genéticas eran de +0,59 y +0,56, respectivamente, lo que indicaba que la mayoría de los pares de conductas exa- minadas estaban influidas de manera decisiva por conjuntos de genes comunes.

Una segunda estrategia para estudiar la pleiotropía se basa en los estudios de selección. Una y otra vez, los estudios han mostrado que, al seleccionar un rasgo, también se observan cambios en otros rasgos. Aunque algunos de estos cambios no se deberán siempre a la pleiotropía (la selección puede arras- trar variantes vinculadas en otros loci que afectan a los dife- rentes fenotipos), cuando se analizan de manera adecuada, a menudo se constata que estos rasgos correlacionados tienen su origen en efectos pleiotrópicos. Las moscas seleccionadas según la preferencia geotáxica, por ejemplo, también presen- tan un incremento en la estereotipia conductual (46), una al- teración de la conducta de puesta de huevos (47) y alteracio- nes de las preferencias por el apareamiento (48). En los numerosos experimentos de selección llevados a cabo en Dro- sophila sobre la conducta de cortejo y apareamiento también se han encontrado respuestas correlacionadas en las conduc- tas en campo abierto (análogas a la prueba de afectividad en roedores) (49, 50), la actividad locomotora general (51) y la sen- sibilidad aumentada a las perturbaciones (49). Un ejemplo con más fenotipos cognitivos procede de la selección experimen- tal de un aumento en la sensibilización («estado excitador cen- tral») del moscardón Phormia regina. Estas moscas presenta- ron respuestas correlacionadas tanto en el condicionamiento asociativo (52) como en la conducta de búsqueda de alimen- tos (53). Los efectos pleiotrópicos de los genes individuales pueden demostrarse con la máxima potencia mediante el estudio de mutantes individuales en los que una diversidad de efectos fe- notípicos ha demostrado ser la regla más que la excepción (43, 44). En la tabla 1 se exponen varios ejemplos y se analizan otros dos casos un poco más detalladamente. Un locus en el nema- todo C. elegans que codifica una proteína similar al receptor del neuropéptidoY de los vertebrados, originalmente identifi- cado a través de su efecto en la conducta alimentaria (54, 55), más tarde demostró estar implicado en la hiperactividad ali- mentaria, la conducta de cavar en el agar, la acumulación en el borde del césped [lawn] bacteriano y en una mayor resis- tencia al etanol (56). El gen dunce en Drosophila epitomiza la pleiotropía. Identificado por primera vez en un cribado de moscas con deficiencias en el aprendizaje, valoradas por el condicionamiento de evitación olfatoria (57), y posterior- mente involucrado en la codificación de una de varias formas de la fosfodiesterasa del AMPc (58), en un principio se consi- deró que el fenotipo dunce era «limpio» e incidía sólo sobre el aprendizaje. Sin embargo, al examinarlo en profundidad se de- mostró que tenía efectos sobre la fertilidad de las hembras, los ritmos biológicos (59), la receptividad de las hembras al apa- reamiento (60), el desarrollo embrionario anómalo (61), la dis- minución de la longevidad (60) y defectos en la transmisión sináptica (62). En resumen, todos los datos obtenidos a través de estudios de cría, experimentos de selección y mutantes para un único gen sugieren que los genes que modifican la conducta en los organismos más simples a menudo influyen en una serie de conductas dispares.

Interacciones gen-entorno

Genética psiquiátrica en los seres humanos

Los modelos etiológicos comunes en Psiquiatría consideran que los efectos de los factores de riesgo genéticos y ambienta-

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TABLA 1. Pleiotropía de mutaciones conductuales en drosophila

KENDLER Y GREENSPAN

Mutación

Fenotipo específico inicial

Producto del gen

Alcance final de la pleiotropía

Dunce

Condicionamiento asociativo

Fosfodiesterasa del AMPc

Formación del patrón embrionario; fertilidad femenina; ritmos biológicos; longevidad Agudeza visual; convulsiones Imaginal disc formation, proliferación celular en el SNC Desarrollo del lóbulo general óptico; formación del patrón de las alas, patas y abdominal Viabilidad masculina, regulación de genes ligados a X Ritmos circadianos; olfato

Cacofonía

Canción de cortejo masculina Condicionamiento asociativo

Canal de calcio Homólogo ORC (origen de la replicación)

Latheo

Optomotor-blind

Respuesta optomotora, desarrollo de motion detecting neurons

Factor de trascripción T-box

Potencial de reposo

Conducción nerviosa

Homólogo de la ARN-helicasa

No-receptor-potential-A

Potencial del fotorreceptor

Fosfolipasa específica del fosfoinosítido C

les se suman para producir predisposición a la enfermedad. Sin embargo, la genética y la biomedicina clásicas proporcionan muchos ejemplos en los que los efectos genéticos son modifi- cados por la exposición ambiental, produciendo por lo tanto una «interacción gen-entorno». Los estudios de adopción y de

gemelos han proporcionado pruebas de estas interacciones para la depresión mayor con la exposición a acontecimientos vitales estresantes (63, 64), y para la esquizofrenia, el trastorno disocial y la agresividad con la exposición a un entorno de crianza disfuncional (65, 66). En estudios de gemelos también se han observado interacciones entre el genotipo y el entorno para un espectro de rasgos psiquiátricos relevantes que inclu- yen la agresividad, la desinhibición y el tabaquismo (3). En mu- chos de estos estudios, el potencial hereditario de los rasgos aumenta en entornos más permisivos. Caspi y cols han en- contrado pruebas de interacciones entre factores ambientales

y polimorfismos en la asociación de la monoaminooxidasa con

el riesgo de conducta antisocial (67) y en la asociación del trans- portador de la serotonina con el riesgo de depresión (68).

Conducta en los organismos más simples

En los estudios sobre la genética de la conducta en los or- ganismos más simples se han puesto de manifiesto claros ejemplos de la interacción genotipo-entorno. Al contrario de lo que sucede en los ejemplos precedentes, muchos de éstos proceden del trabajo sobre la ecología conductual de varias especies que inicialmente se estudiaron en la naturaleza y más tarde se llevaron al laboratorio. Por ejemplo, una serie de cepas híbridas del pez tropical Ma- cropodus opercularis fueron expuestas a cuatro entornos que se diferenciaban en su grado de novedad y amenaza, los cua- les proporcionaron una prueba etológicamente válida de «an- siedad». Se observaron interacciones gen-entorno significati- vas, con grandes variaciones de la ordenación de las cepas (desde las más a las menos «ansiosas») en los diferentes en- tornos (69). En una investigación similar realizada en ratones, Wahlsten

y cols. (70) examinaron sistemáticamente 8 cepas diferentes

con cinco pruebas conductuales en tres laboratorios. Entre es- tas pruebas, tres proporcionaron datos sólidos sobre la inte- racción gen-entorno (lo que significa que las diferencias ge- néticas entre las cepas variaban en función del laboratorio en el que se efectuaban las pruebas) En el detallado estudio de ratones genéticamente heterogéneos mencionado antes, Val- dar y cols (70a) examinaron las interacciones en las conduc- tas entre la predisposición genética de fondo y 10 covariables

ambientales. El 6 % de las interacciones evaluadas (un total de 10) cumplieron criterios rigurosos de significación estadística. Dos series de estudios en roedores sobre la interacción ge- notipo-entorno contienen analogías especialmente próximas

a los estudios en seres humanos (63, 66). Las investigaciones

con variantes del cromosoma Y y el gen de la oxitocina mues- tran que su efecto fenotípico sobre la conducta agresiva en

ratones era modificado sustancialmente por el entorno ma- terno (31). Los efectos del estrés social que producen el haci- namiento y el cambio frecuente de jaula sobre la agresividad

y sobre la hipertensión variaban notablemente entre diferen-

tes cepas de ratones (71). Henderson (72) estudió el potencial hereditario de una ta- rea motora compleja de obtención de alimentos en ratones criados en jaulas de laboratorio estándar o enriquecidas. El potencial hereditario fue mucho mayor en las condiciones en- riquecidas (40 %) que en las estándar (10 %), quizá porque el entorno enriquecido era más «permisivo», es decir, permitía a los ratones con mayores habilidades innatas poner en prác- tica las complejas conductas motoras necesarias. Como se ha observado en un espectro más limitado de si- tuaciones en estudios de trastornos psiquiátricos humanos, el estudio de la conducta en los organismos más simples sugiere que a menudo los efectos genéticos pueden ser modificados por la exposición ambiental.

Efectos genéticos sobre el entorno

Genética psiquiátrica en los seres humanos

Según la visión tradicional de la acción de los genes, la expre- sión genética se manifiesta en su totalidad en un «medio interno» fisiológico o «bajo la piel». El entorno, por el contrario, existe fuera de la piel, y la relación causal entre el organismo y el en- torno fluye únicamente desde el entorno hasta el organismo. Sin embargo, cuando se considera la conducta, es necesario recon- siderar esta visión de la acción de los genes. A través de su in- fluencia sobre la conducta, los genes también pueden tener un impacto sobre el entorno externo. En los seres humanos, este efecto se observa en el entorno social a partir del cual surge una serie de factores de riesgo de trastornos psiquiátricos y por con- sumo de sustancias. Actualmente, los estudios en poblaciones de gemelos sugieren que, a través de vías «fuera de la piel», los factores genéticos influyen en la exposición a un espectro de fac- tores de riesgo ambientales, que incluye los acontecimientos vi- tales estresantes (73-75), bajos niveles de apoyo social y de cali-

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INFLUENCIAS GENÉTICAS SOBRE LA CONDUCTA

dad marital (76, 77), tanto la obtención como la provisión de una

paternidad de mala calidad (78-80) y los grupos de compañeros desviados de la norma durante la adolescencia (81). Para los tras- tornos psiquiátricos y por cosnumo de sustancias, una vía desde

el gen hasta la enfermedad implica la autoselección en entornos

de alto riesgo que a continuación provocan una retroacción que aumenta el riesgo de enfermedad.

Conducta en los organismos más simples

En lo que se conoce como «construcción de nichos», los ani- males modifican sus entornos físicos mediante la construcción de madrigueras, telarañas y ambientes para criar a su prole (82).

Aunque las diferencias entre cepas y entre especies en estas con- ductas están bien demostradas, pocas de ellas se han analizado genéticamente. Además del entorno físico, en los animales so- ciales, los genes de un organismo también pueden, a través de la conducta, tener un impacto en aspectos fundamentales del entorno social como las relaciones entre los progenitores y la prole, entre compañeros adultos y en las parejas sexuales. Lynch (83) llevó a cabo un estudio de selección para la cons- trucción del nido en ratones hembra y, tras 15 generaciones, obtuvo una divergencia en la conducta de casi 10 veces de magnitud, con un potencial hereditario efectivo del 28 %. Ma- estripieri y cols. (84) observaron que en los macacos de cola de cerdo el abuso infantil «venía de familia», pero no pudie- ron diferenciar la transmisión genética de la familiar-ambien- tal. En los roedores se observan efectos genéticos tanto en la provisión como en la obtención de atención parental. Hurnik

y cols (85) llevaron a cabo un experimento de selección para

la velocidad de la conducta de recuperación materna en dos cepas de ratones endogámicos. Tras sólo cinco generaciones se observó una divergencia sustancial en los grupos seleccio- nados para recuperación rápida y lenta. Eisen y cols (86) lle- varon a cabo un experimento de selección para el peso a los

12 días de vida de la camada y concluyeron que el 11 % de la varianza de este rasgo se debía a los genes de la madre que, a través de la calidad de la atención y la alimentación, influían en el aumento de peso de su descendencia. Roubertoux y cols. (87) estudiaron las influencias genéticas en las vocalizaciones de ratones recién nacidos, un método fundamental con el cual los recién nacidos comunican el sufrimiento a sus madres. Se observaron diferencias sustanciales en el espectro de vocali- zaciones en siete cepas endogámicas. También se han cons- tatado efectos de un único gen en la conducta materna. Por ejemplo, los ratones hembra homocigotos o heterocigotos para la deleción de su receptor de prolactina presentan defi- ciencias relativamente específicas en la conducta materna (88) Se ha estudiado el efecto de genes individuales en la con- ducta afiliativa en dos especies de rata de campo. La rata de campo de la pradera Microtus ochrogaster es monógama, bi- parental y altamente social. La rata de campo de la montaña Microtus montanus, por el contrario, es promiscua, maternal

y poco social (89). Las hormonas oxitocina y vasopresina ejer-

cen efectos complementarios sobre estas conductas en la rata de campo de la pradera, como parecen hacer en las ratas y los ratones. Además, la distribución anatómica de los receptores de oxitocina y vasopresina en el cerebro es notablemente di- ferente en cada una estas dos especies de rata de campo (90). La administración de vasopresina estimula la conducta afi- liativa en las ratas de campo de la pradera, pero no lo hace ni en las ratas de campo de la montaña ni en los ratones. Cuando se transfirió un gen del receptor de la vasopresina (V 1a ) de una rata

de campo de la pradera a ratones, creando así una distribución

anatómica similar a la de la rata de campo de la pradera, los ra- tones empezaron a manifestar conducta afiliativa en respuesta

a la vasopresina. Este resultado indica que la modificación del

patrón según el cual se distribuye V 1a es suficiente para alterar

esta conducta social. Esta interpretación es también avalada por

el hecho de que los genes del receptorV 1a son virtualmente idén-

ticos en las dos especies de rata de campo que se diferencian en la conducta afiliativa, excepto por la presencia, en las ratas de campo de la pradera, de un pequeño segmento en la región del gen que probablemente regule su expresión. La presencia de este segmento de ADN se relaciona bien con características con- ductuales y anatómicas de otras dos especies, el ratón de los pi- nos Microtus pinetorum, que es similar a la rata de campo de la pradera tanto a nivel conductual como por las características anatómicas y moleculares de V 1a , y el ratón de pantano Micro-

tus pennsylvanicus, que se parece a la rata de campo de la mon- taña en todos estos aspectos. Por lo tanto, parece que altera- ciones sutiles en el patrón de expresión del receptor V 1a de la vasopresina podrían explicar estas acusadas diferencias en la conducta social de estas especies de roedores. Este interesante caso es una excepción a nuestra afirmación anterior de que las variantes genéticas naturales tienden a te- ner efectos moderados sobre un fenotipo y tienden a actuar de manera conjunta con muchos otros genes. La gran mayo- ría de los ejemplos estudiados concuerda con nuestra afirma- ción previa pero, como en todas las cuestiones biológicas, hay excepciones. Otros dos ejemplos de grandes efectos de genes únicos sobre la conducta compleja son el gen de la familia de receptores del neuropéptido Y en el nematodo C. elegans y el gen de la proteincinasa dependiente del GMPc en Drosophila, que afectan a la conducta de forrajeo (54, 91). La agresión es otra conducta social importante sobre la cual se ha demostrado, en los organismos más simples, la influen- cia de factores genéticos. Mediante experimentos de selección se ha conseguido potenciar la agresividad en Drosophila (92)

y ratones (18). Para acabar, la variación en un gen que influye

en el color de los ojos en Drosophila influye en la preferencia de las moscas por distintos microambientes que se diferen- cian en las condiciones lumínicas ambientales (93). Este es- tudio muestra cómo la variación genética puede tener un im- pacto en la selección activa de entornos. En resumen, dadas las sólidas pruebas previas de las in- fluencias genéticas en un amplio espectro de conductas, no resulta sorprendente que cada vez se disponga de más datos, tanto en poblaciones animales humanas como no humanas, que indican que los genes también influyen en el entorno so- cial y físico de un organismo. Por lo que respecta a la conducta, la acción de los genes no se detiene en la frontera fisiológica del organismo, la piel.

Interacciones entre los genes y el sexo

Genética psiquiátrica en los seres humanos

Los estudios de gemelos han sugerido que los factores de riesgo genéticos generales de la depresión mayor (94), algunas formas de fobia (95) y el alcoholismo (96) no son idénticos en varones y mujeres. De los dos estudios de ligamiento con aná- lisis genómico realizados en la depresión mayor, uno de ellos proporcionó datos sobre la existencia de un locus específico de los hombres (97), mientras que el segundo reveló varios loci

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KENDLER Y GREENSPAN

con efectos específicos en las mujeres (98). Un análisis genó- mico para el rasgo de la personalidad neuroticismo (relacio- nado genéticamente con el riesgo de depresión mayor [99]) re- veló tres loci en los cromosomas 1q, 12q y 13q que parecían ser específicos de las mujeres (100).

La conducta en los organismos más simples

Sabiendo que las diferencias sexuales durante el desarrollo comienzan como diferencias en la expresión genética en las vías de determinación del sexo, no resulta sorprendente que muchas influencias genéticas sobre la conducta también ten- gan efectos diferenciales sobre las hembras y los machos. Al

principio, en los experimentos de selección sobre rasgos con- ductuales, se obtuvieron resultados específicos del sexo. Se ob- servó que un sexo mostraba una mayor respuesta a la selec- ción que el otro, y en algunos casos esa respuesta diferencial estaba presente en un extremo del fenotipo y no en el otro. Esto puede ilustrarse mediante dos experimentos diferentes, uno en Drosophila en el que se selecciona para una respuesta geotáxica diferencial (101), y uno en el moscardón Phormia en

el que se selecciona para una respuesta condicionada a un es-

tímulo con sucrosa (102). Cuando se crían estas cepas selec- cionadas para producir varios tipos de progenie, a menudo pueden observarse interacciones entre el sexo y el gen al nivel de los genes agregados, tal como se ve en un estudio de res- puesta a un estímulo no condicionado en Drosophila (103). Se ha demostrado que, en varios casos, las respuestas con- ductuales específicas de un sexo reflejan diferencias subya- centes en la expresión genética. Este es tan solo un aspecto más reducido de los resultados que están obteniéndose a par- tir del análisis de la expresión del genoma completo, que ha demostrado que el 50-60 % de los genes se expresa de manera diferencial en los sexos (104, 105). En un estudio, el sexo de- mostró tener el efecto único más intenso sobre la varianza en la expresión genética (106). Aunque muchos de estos son ge- nes directamente implicados en la determinación del sexo y

el desarrollo sexual y muestran una diferencia de todo o nada,

con mayor frecuencia esto no es así. Las moscas de la fruta también presentan respuestas sexualmente dimórficas a la co- caína (107, 108), y esto se refleja en una sensibilidad diferen- cial a la inducción de conducta locomotora estereotípica. Tales efectos específicos del sexo no se encuentran en abso- luto limitados a la mosca de la fruta. Por ejemplo, hay estudios que han revelado LCC específicos del sexo para varios rasgos relacionados con el alcohol diferentes en ratones, incluyendo

la preferencia (109), la duración de la pérdida del reflejo de en-

derezamiento (110), y la gravedad de la abstinencia (111). Otros estudios en ratones han mostrado efectos específicos del sexo

sobre la expresión genética basal en el cerebro (112, 113) así como en respuesta a la administración de cafeína (114). En resumen, la evidencia sobre los trastornos psiquiátricos

y de abuso de sustancias en poblaciones humanas y un aba-

nico de fenotipos conductuales en animales más simples su- giere que probablemente la modificación de los efectos gené- ticos por el sexo sea un fenómeno común.

Las interacciones gen-gen

La genética psiquiátrica en los humanos

Ahora dedicaremos nuestra atención a dos áreas en las que

la genética psiquiátrica todavía no ha obtenido resultados cla-

ros. La primera de ellas, denominada interacción gen-gen o «epistasia», tiene lugar cuando dos alelos en loci genéticos dis- tintos interaccionan de manera no aditiva en un fenotipo (115). Aunque existen grandes sospechas sobre su importancia en la genética psiquiátrica, las interacciones gen-gen han sido poco estudiadas. Esto se debe en parte a que los «caballos de bata- lla» habituales de la epidemiología genética (estudios de ge- melos y adoptados) resultan muy poco adecuados para detec- tar tales efectos (116).

A pesar de que se han desarrollado métodos para detectar

interacciones gen-gen con estudios de ligamiento (117), estos no han sido validados extensivamente, podrían tener un po- der bastante pequeño, y sólo raramente se han aplicado al es- tudio de rasgos conductuales humanos (118). Teóricamente, los estudios de asociación proporcionan un poder para de- tectar estas interacciones notablemente mayor. Sin embargo, todas las dificultades de los estudios de asociación del efecto principal de los genes (p.ej., bajas probabilidades a priori, pruebas múltiples, valores alpha generosos, y tasas de falsos positivos [119, 120]) se acentúan aún más cuando se estudian las interacciones. Se han observado interacciones en cierta cantidad de estudios de asociación, pero no sabemos de nin- guno que haya sido replicado extensamente o que haya reci- bido el apoyo de metaanálisis. Mediante la aplicación de mo- delos estadísticos al riesgo de enfermedad en varios tipos de parientes, Risch sugiere que las interacciones gen-gen tienen importancia en la etiología de la esquizofrenia (121).

Conducta en los organismos más simples

En contraste con los estudios en seres humanos, se dispone de métodos robustos para detectar interacciones entre dos ge- nes en los organismos más simples. Una estrategia potente consiste en observar los efectos de mutaciones inducidos que influyen en la conducta en diferentes cepas de laboratorio. Es- tas cepas proporcionan «trasfondos genéticos» variables que podrían modificar los efectos del gen mutado. Hace tiempo que los genetistas que trabajan con ratones han advertido la sensibilidad al trasfondo genético de las mu- taciones (122). En un ejemplo notable, una mutación en el transportador de la serotonina (5-HTT) tuvo efectos absolu- tamente diferentes en dos cepas. En ratones B6, la mutación del 5-HTT provocó un aumento de las conductas de ansiedad

y redujo la locomoción exploratoria. Sin embargo, la misma

mutación en ratones 129S6 no provocó alteraciones en nin-

guna conducta (123). (Cabe señalar que la mutación del 5-HTT en la cepa 129S6 produjo los cambios previstos en la unión y

la función del receptor de la serotonina, demostrando así que

la mutación era «activa», pero que sus efectos conductuales eran «suprimidos» por el trasfondo genético de los ratones 129S6.) Asimismo, la inactivación de la enzima óxido nítrico- sintetasa 1 (NOS1) incrementó la conducta de ataque en una cepa de ratones (C57BL/6By). pero no en una subcepa rela- cionada (C57BL/6J) (31). El efecto de la inactivación de NOS1 sobre la conducta agonista debe depender esencialmente de

uno o varios de los pocos genes que diferencian a las dos sub- cepas de ratones.

La epistasia también puede examinarse utilizando un con-

junto definido de genes mutantes. Esta estrategia fue ilustrada en Drosophila para la conducta guiada por el olor. Se identifi- caron 14 líneas mutantes distintas con discapacidades olfati- vas (124). Se evaluaron las interacciones entre los 14 genes me- diante la creación de combinaciones de parejas de mutaciones

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INFLUENCIAS GENÉTICAS SOBRE LA CONDUCTA

y se valoró su sensibilidad olfativa. En la mayoría de las com- binaciones de parejas de mutaciones, las interacciones gen- gen produjeron un efecto fenotípico mayor del previsto a par- tir del efecto medio de cada mutación por separado (125). La base molecular de las interacciones gen-gen puede ilus- trarse mediante el siguiente ejemplo. Empezando con el gen dunce de la fosfodiesterasa del AMPc, introducido por tener efectos pleiotrópicos tanto sobre el aprendizaje como sobre la puesta de huevos, se cribaron las mutaciones para hallar una que suprimiera los efectos del dunce. Se halló una mutación en el gen que codifica la enzima que sintetiza el AMPc: la adenil- ciclasa (61), que ya era conocida como la mutación del apren- dizaje rutabaga (126, 127). Un gen mutante podría enmasca- rar el efecto del otro, aparentemente gracias a la restauración de un equilibrio entre el grado de síntesis y degradación de AMPc cuando las mutaciones impedían la función de ambas enzimas. En conclusión, el impacto de las interacciones gen-gen so- bre la conducta resulta mucho más fácil de estudiar en los or- ganismos más simples que en los seres humanos. Los datos disponibles indican que ciertamente tales interacciones ocu- rren y que podrían ser relativamente habituales. Los datos pro- cedentes de seres humanos, sin embargo, sugieren indirecta- mente que, para los trastornos psiquiátricos, los efectos genéticos no se limitarán únicamente a las interacciones gen- gen. Esta inferencia se basa en la siguiente línea de razona- miento: cada vez que se genera un óvulo o un espermatozoide, habitualmente el conjunto específico de genes que podría es- tar interaccionando en un rasgo se separará [broken up] de- bido a la recombinación. Si la mayoría de los efectos genéti- cos estuvieran mediados por tales interacciones gen-gen, la semejanza entre familiares en cuanto a los trastornos psi- quiátricos estaría restringida a los gemelos monocigotas que tienen en común todos sus genes. Sin embargo, todos los tras- tornos psiquiátricos que se han estudiado en profundidad «se transmiten en la familia». Este patrón de hallazgos sugiere que al menos una proporción razonable de los efectos genéticos son los que los genetistas estadísticos denominan «aditivos», lo que significa que los genes tienen unos efectos medios se- guros que no dependen en gran medida de la presencia o au- sencia de otros genes.

Que hay bajo los grupos de ligamiento

Genética psiquiátrica en los seres humanos

Para los complejos síndromes humanos como los trastor- nos psiquiátricos, los «grupos» [peaks] de ligamiento a me- nudo comprenden decenas de millones de pares de bases y cientos de posibles genes (128). En los últimos años se ha pro- ducido cierto éxito inicial (sobre todo en la esquizofrenia) en lo que se ha denominado «cartografía fina»: la utilización de diferentes técnicas para localizar un gen específico de vulne- rabilidad bajo el grupo de ligamiento (40, 129). Sin embargo, esta tarea ha resultado ser más complicada de lo que se había pensado inicialmente. Además, algunos de los genes hallados podrían no explicar la totalidad de la señal de ligamiento.

Conducta en los organismos más simples

En los organismos más simples se ha realizado un mayor progreso en la cartografía fina de los grupos con loci de rasgos

cuantitativos (análogos a los grupos de ligamiento en la in- vestigación en seres humanos). En muchos casos, cuando se examina detalladamente, un único locus de rasgos cuantitati- vos se divide en múltiples loci de rasgos cuantitativos ligados. En una revisión reciente, Mackay (130) señala estudios de loci de rasgos cuantitativos para los rasgos «resistencia al hambre»,

«conducta olfativa» y longevidad en Drosophila que sólo pre- sentan este resultado. En uno de los estudios, dos loci de ras- gos cuantitativos que influían en la longevidad resultaron ser, con cartografía fina, 8 grupos distintos. Yalcin y cols (131) re- alizaron la cartografía fina de un locus de rasgos cuantitativos en el ratón que demostró influir en las conductas de ansiedad

y constataron que también «se separaba» en tres grupos dis-

cretos. Si esto es cierto, estos resultados tienen dos implica- ciones. En primer lugar, estudios de loci de rasgos cuantitati- vos y de ligamiento previos han infravalorado sustancialmente

la cantidad de loci que tienen impacto sobre los fenotipos con-

ductuales. En segundo lugar, la tarea de realizar la cartografía fina de los rasgos humanos que subyacen a los grupos de li- gamiento, para la que disponemos de menos métodos y de me- nor potencia que en los animales inferiores, podría resultar in- cluso más difícil de lo que se consideraba previamente.

Conclusiones

Siguiendo el espíritu de la obra de Darwin El origen del hom- bre, en este ensayo nos hemos propuesto establecer el grado de continuidad en los amplios patrones de las influencias ge- néticas sobre la conducta desde los «organismos más simples» hasta los seres humanos. Nos hemos planteado la cuestión del grado de similitud entre el esbozo general de los resultados ob- tenidos por la genética psiquiátrica y la investigación sobre la genética de la conducta en los organismos más simples. To- mando como base esta revisión, nuestra respuesta a esta cues- tión sería «bastante similares». Habríamos obtenido una res-

puesta análoga si hubiéramos examinado rasgos complejos no conductuales, como la presión arterial o la función inmunoló- gica. A lo largo del reino animal, las diferencias individuales en

la conducta son, casi sin excepciones, influidas por factores ge-

néticos. La mayoría de las veces, estos efectos genéticos tienen una importancia moderada y, en ocasiones, la magnitud de las influencias genéticas es bastante modesta. A lo largo de una amplia variedad de especies, incluido el hombre, las influen- cias genéticas sobre la conducta suelen ser el resultado de una cantidad moderada o grande de genes, cada uno de los cuales, por separado, tiene un efecto pequeño sobre la conducta.Tanto en seres humanos como en organismos más simples, es pro- bable que la interrelación entre los genes y el entorno en su im- pacto sobre la conducta sea, al menos para algunos rasgos, compleja. Las interacciones gen-entorno, aún poco investiga- das, podrían tener efectos de amplio alcance. Igualmente es probable que los genes, a través de «vías externas a la piel», de- sempeñen papeles esenciales al influir sobre importantes as- pectos del entorno social al que el organismo está expuesto. Para numerosas conductas en la mayoría de los organismos, la vía que va desde los genes hasta la conducta podría ser signi- ficativamente diferente en los machos y en las hembras. Los estudios de los organismos más simples sugieren que las interacciones gen-gen podrían tener un papel etiológico importante en muchos rasgos conductuales. El interrogante de si esto es así también para rasgos humanos influidos gené- ticamente permanece abierto; parece una expectativa razo-

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nable, dadas todas las otras similitudes entre la genética de la conducta en seres humanos y organismos modelo, pero no disponemos de datos. Los estudios en Drosophila y en ratones sugieren que probablemente nuestra suposición previa de que los grupos de ligamiento o de loci de rasgos cuantitativos son el resultado de un único gen de vulnerabilidad sea incorrecta para una cantidad importante de estos grupos. Dado que Darwin tenía razón al argumentar hace 130 años que «el hombre es el descendiente modificado de alguna forma preexistente» (1), nuestros resultados no son sorpren- dentes. Sin embargo, deberían promover el diálogo y la cola- boración entre aquellos que tratan de comprender las bases genéticas de los trastornos psiquiátricos y aquellos que estu- dian las influencias genéticas sobre la conducta en los orga- nismos «más simples».

Recibido el 28 de agosto de 2004; revisiones recibidas el 31 de diciembre de 2004 y el 11 de abril de 2005; aceptado el 28 de abril de 2005. Procedente de Virginia Ins- titute for Psychiatry and Behavioral Genetics y Departments of Psychiatry and Human Genetics, Medical College of Virginia, Virginia Commonwealth University, y The Neu- rosciences Insititute, San Diego. El Dr. Kendler y el Dr. Greenspan declaran no tener ningún conflicto de interés. Este estudio fue financiado por el Fritz Redlich Fellowship en el Center for Advan- ced Study in the Behavioral Sciences al Dr. Kendler. El Dr. Greenspan es el Dorothy y Lewis B. Cullman Fellow en The Neurosciences Institute, que es financiado por la Neu- rosciences Research Foundation. Los autores agradecen a Jonathan Flint, M.D., y a Robert Karp, Ph. D., sus comen- tarios a una versión anterior de este manuscrito.

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