Drogas antifúngicas: Clasificación de

acuerdo a su estructura

Antifúngicos „ Polienos:
Anfotericina B (desoxicolato y
formulaciones lipídicas)
„ Equinocandinas:
Caspofungina, anidulafungina,
micafungina
Nistatina
sistémicos „ Azoles:
Imidazoles: Ketoconazol.
„ Péptidos nucleósidos:
Nikomicina Z
Triazoles: Fluconazol,
Dr. Afeltra Javier itraconazol, voriconazol, „ Derivados
posaconazol, ravuconazol tetrahidrofuranos:
Alilamidas: Sordarina, azasordarina
www.mancia.com.ar
„
Terbinafina
„ Pirimidinas fluoradas: „ Otras
Flucitosina Griseofulvina
No deben considerarse para el examen aquellos slides con el

Célula Membrana celular y Pared

fungica
Mananosproteinas

β-(1,6)-glucanos
β-(1,3)-glucanos Anfotericina B
Quitina

Bicapa fosfolipídica
y formulaciones lipídicas
β-(1,3)-glucan sintetasa
Ergosterol

Formación
de Ergosterol DNA/RNA Síntesis

Escualeno

Mecanismo de acción: Unión al ergosterol y

formación de poros transmembrana Indicaciones
Monómeros
Anfotericina B Oligómeros
Ergosterol Agregados Micosis sistémicas
Membrana
plasmática Candidiasis Coccidioidomicosis
Aspergilosis Histoplasmosis
Criptococcosis Paracoccidioidomicosis
Unión al ergosterol Ca++ Ca++
Na+
Na+ Blastomicosis Esporotricosis
K+

K+
Neutropénicos febriles con falta de respuesta
a terapia antibacteriana
Alteración osmótica

1
 Anfotericina B: Efectos
adversos
Anfotericina B Fiebre y escalofríos:
Mediado por TNF o Prostaglandina E2
„ Dosis: Anorexia, náuseas y vómitos
„ 0.5 a 1.5 mg/kg/d. Nefrotoxicidad
„ Dosis total recomendada: 35-40 mg/kg Temprana: dosis dependiente
Tardía: relacionada a la dosis total
„ Vía endovenosa
Anemia, plaquetopenia y trombocitopenia
„ Dosis de prueba: para valorar la tolerancia
Hipokalemia, hipomagnesemia
„ 1mg endovenoso en 100 ml de Da 5% a en 1/2 h.
Flebitis
„ Dosis plena vs dosis escalonadas
Disnea aguda, hipoxemia, infiltrados
„ Infusión lenta (4-6 hs) intersticiales.

Hongos con susceptibilidad

Anfotericina B es activa in vitro reducida a AMB
contra:
„ Candida spp.
„ C. lusitaniae „ S. apiospermum
(incluídas especies resistente a azólicos)
„ C. krusei (algunas cepas) „ S. prolificans
„ Aspergillus spp.
„ C. neoformans (algunas „ Fusarium spp.
„ Cryptococcus neoformans cepas)
„ C. carrionii
„ Mucorales. „ Trichosporon spp.
„ F. pedrosoi
„ Blastomyces dermatitidis „ A. terreus
„ Coccidioides immitis y posadasii
„ Histoplasma capsulatum
„ Paracoccidioides brasiliensis

Formulaciones lipídicas de Mecanismo de liberación

anfotericina B
Mecanismo Macrófagos
Anfotericin B en Complejos Lipídicos desconocido
(ABLC; Abelcet®) V Secuestro
Liposomas Lisosoma
Fusión
selectivo por Degradación

Anfotericin B en Dispersión Coloidal parte del SRE Endocitosis

V Alta fagocitosis Vesícula

(ABCD; Amphocil® or Amphotec®) y eliminación lenta Liberación

Liberación en la sangre
por parte de los
Anfotericina B Liposomal macrófagos

(L-AMB; Ambisome®)

2
 Influencia de las fosfolipasas en la
actividad de las formulaciones lipídicas de Farmacocinética
AMB en Levaduras
Droga Cmax AUC 0-24 h Vdistr
(microgr/ml) (microgr.h/ml) (l/kg)

AMB
1.1+0.2 17.1+5 5+2.8
(0.6 mg/kg)
ABLC
1.69+0.75 11.9+2.6 131+7.7
= (5 mg/kg)
ABCD
< 3.1 43 4.3
(5 mg/kg)
L-AMB
46 269+96 0.22+0.17
(5 mg/kg)

Azólicos

Membrana
Plasmática

Ergosterol

Azólicos Síntesis
De
Ergosterol
Esqualeno

Miconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Acumulación de

Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Esteroles tóxicos

Ravuconazol Esteroles tóxicos

Inhibición de la
14-alpha-demetilasa

Fluconazol Fluconazol
„ Inactiva:
„ Presentación
„ Activo frente a: „ Candida VO - EV
„
Insuficiencia Renal
glabrata
„
„ Candida „ Pk: Lineal „ ClCr ≤ 50 = 50%
„ Candida krusei Baja unión a dosis
„ Cryptococcus
„
proteínas (11%) „ ClCr <21 = 75% dosis
„ Aspergillus
„ Trichosporon „ VM: 30 hs en „ Es dializable
„ Dematiaceos adultos, 15hs en Dosis pediátricas
„ Dermatofitos
„
niños. mas altas.
„ Scedosporium
„ Histoplasma „ Concentra en LCR, „ Efectos adversos:
capsulatum „ Fusarium masa encefálica y „ Bien tolerada (1200
humor acuoso. mg)
„ Zygomycetes
„ 90% excreción renal

3
 Itraconazol „ Inactiva:
Itraconazol
„ Activo frente a: „ Candida „ Alta masa molecular „ Luego de la
Lipofílica absorción:
glabrata
„
„ Candida Alta unión a proteínas
„
„ Cápsulas: Errática
„ Cryptococcus „ Candida krusei plasmáticas. concentración
„ Presentación plasmática
„ Trichosporon „ Scedosporium „ Cápsulas „ Solución: se separa
Solución (hidroxipropil-β-
„ Dermatofitos „ Fusarium de la ciclodextrina.
„
ciclodrextrina)
„ Metabolismo
„ Zygomycetes
EV(hidroxipropil-β-
„ H. capsulatum,Pb,
„
ciclodrextrina) hepático
Bd, Ss. „ Absorción:
Cápsulas: pH gástrico y
„ OH-ITZ (metabolito
„ activo)
„ Aspergillus
Fungicida/fungistático alimentos ricos en grasa.
„ Solución: independiente „ Eliminación biliar y
„ Dematiaceos del pH u otros. urinaria

Espectro de los nuevos Voriconazol

azólicos Actividad anti:

„ Voriconazol. Licenciado (USA, EU y Candida, Aspergillus, Fusarium y otros hongos filamentosos.

„ Formulación: EV & Oral
AR) „ EV (200 mg) Contiene sulfobutylether-β-cyclodextrin

„ Oral y EV „ Reducir en el caso de Clr de Cr <50

„ VO (50 y 200 mg comp): 96% biodisponibilidad

„ Posaconazol. Fase III „ Metabolismo: Citocromo P450 (CYP2C19-CYP2C9-CYP3A4)

Efectos adversos:
„ Unicamente oral
„

„ Hepáticos

„ Ravuconazol. Fase II. Datos „

„ 13%. 2 veces mas importante que Fluconazol

Alt Visuales
limitados „ ~30%. Alteración de la percepsión de la luz, visión borrosa y
fotofobia
„ Oral, suponemos EV. „ Ha sido estudiada exhustivamente. sin aparentes consecuencias.

Posaconazol y Ravuconazol Interacciones

„ Posaconazol: „ Ravuconazol Medicamentosas
„ Similar a Itraconazol „ VO y Ev en
„ Vo y EV desarrollo „ Sustrato de CYP3A4
„ Dosis:50-400-800 „ 400 mg/d „ Incrementa las
mg/d Pocos datos
„ concentraciones y la toxicidad
„ Equivalente a 100 mg FCZ = RAV en
„ de otras drogas.
de FCZ para OPC candidiasis
„ Cn, Asp, fusariosis, orofaríngea „ La actividad de CYP3A4 y
candidiasis, „ Cura (86-78%) P-glicoproteina intestinal
feohifomicosis
contribuyen a la variabilidad
de su biodisponibilidad

4
 Vori Ravu Posa
Candida
Candinas
++ ++ ++
Cryptococcus ++ ++ ++
Aspergillus ++ + ++
Fusarium ++ ? ++
Scedosporium ++ + +
Cigomycetes ++

Mananoproteínas
Mecanismo de acción
ß(1,6)-glucanos
ß(1,3)-glucanos
„ Interferencia en la síntesis de la pared
Quitina
Membrana plasmática „ Equivalente a las penicilinas: deberían ser

ß(1,3) glucano sintetasa

letales?
Inhibidor de la glucan sintetasa
„ Baja resistencia cruzada

„ Reducción de β-glucanos ⇒ menos

susceptible
Depleción de ß(1,3)
glucanos
„ Cryptococcus: α(1-3), a(1-6) es resistente

Pneumocystis jirovecii posee β-glucanos

de la pared
„

Inhibidor de la glucan sintetasa „ de alli su nombre original Pneumocandinas

Actividad contra Candida Actividad frente: Aspergillus

„ Efactivo contra: GC Concentración creciente de Echinoinocandinas

„ C. albicans
„ C. glabrata
„ C. tropicalis Filamento
„ C. krusei Sano Punto de corte:

„ C. parapsilosis
MEC,
Concentración efectiva mínima

„ No hay resistencia cruzada con AMB

o azoles (r) Filamento
„ Fungicidas aberrante
Fungistático

5
 „ Solo uso endovenoso
Candinas Mecanismo de acción de las
„ Vida media de 15 hs „ Interacciones Med: alilaminas
„ Alta unión a „ Tacrolimus (20%) No
CsA
proteínas
CsA > Caspo 35%
plasmáticas (>95%)
„

„ Reducen la Terbinafina:
„ No se concentra en concetración de
:LCR caspo: inhibe la formación
„ Metabolismo „ Efavirez, nelfinavir, del ergosterol a nivel
hepático
fenitoina, rifampicina, de la epoxidación del
dexametasona y
carbamazepina.
escualeno.
„ Excreción: digestiva
y urinaria „ Dosis: 70 mg/d luego
„ Afectos adversos 50 mg/d.
„ Transaminasas

5-fluorocitosina
Terbinafina Citosina Permeasa
5-FC

„ Alilamida „ Baja toxicidad 5-FC

„ Absorción digestiva „ Gastrointestinales 5-FC

Citosina Deaminasa

„ Dosis: 250 mg/d „ Urticaria

„ Elevada lipofilia „ La administración Fosforilación FdUMP
5-FU

FdUMP

„ Metabolización concomitante de
antiH2 o
Conversión en FUTP
dUMP

hepática
nucleósidos
dTMP

rifampicina pueden
„ Se elimina por orina
interferir en su Sustitución por uracilo

y materia fecal.
metabolismo
Inhibición de la síntesis proteica
Inhibición de la timidilato sintetasa

Indicado en
Inhibición de la Síntesis de ADN
„
dermatomicosis. 5-FC, 5-fluorocitosina; 5-FU, 5-fluorouraciol; FdUMP, 5-fluorodeoxiuridina;
FUMP, 5-fluorouridina monofosfato; FUDP, 5-fluorouridina difosfato
FUTP, 5-fluorouridina trifosfato; dUMP, deoxiuridina monofosfato;
dTMP, deoxitimidina monofosfato

Mecanismo de acción de la
5-fluorocitosina
5-fluorocitosina
„ Amplio volumen de
„ Pirimidina fluorada distribución.
Prodroga que se Escasa unión a proteínas
„ Prodroga „ „
convierte a 5-flurouracilo plasmáticas
„ En el citoplasma y modifica la síntesis „ 80% es excretada por
por desaminación proteica. vía urinaria en forma
se transforma en „ Alta resistencia si se la activa
5-fluorouracilo. administra sola. „ Vida 1/2: 3-6hs.
„ Absorción rápida Se remueve por diálisis;
„ Alteración de la gastrointestinal.
„
reponer 1 dosis de 37.5
síntesis proteica mg/kg.

6
 Mecanismo de acción de la Griseofulvina
griseofulvina „ Se detecta en la piel 4-8
„ Penicillium griseofulvum hs después de su
„ Alteración de la
quitinsintetasa. „ Droga insoluble en agua y administración.
termoestable. Dosis: Niños:15 mg/k y
„ Alteración de la síntesis „
de quitinsintetasa por „ Fungistática para adultos 500-1000 mg
O diversas especies de
alteración de la síntesis divididos en 4 tomas.
OCH3 C CH3 dermatofitos.
proteica. „ Efectos adversos:
„ Alteración de los „ Concentración plasmática „ cefalea,
O máxima: 4 hs.
microtúbulos gastrointestinales, ,
CH30 Vida media de 24hs. neuritis periférica,
„ Inhibición de la mitosis Cl O COH3 „
letargia, hepatotoxicidad,
y la replicación del ADN. „ Biodisponibilidad limitada leucopenia, anemia
por su absorción. albuminuria y cilindruria.
Fotosensibilidad
„ Los barbitúricos reducen
su absorción.

Drogas contra P. jirovecii (1) Drogas contra P. jirovecii (2)

„ Trimetoprima-Sulfametoxazol: „ Pentamidina:
„ Combinación de drogas que actúan en forma „ Diamina aromática
secuencial inhibiendo la síntesis del ac. Fólico „ El mecanismo de acción es desconocido.
„ Interactua con fosfolípidos de membrana, inhibición de ARN y
„ Inhibición de la dihidrofolato reductasa y la dehidrofolato ADN; inhibición de las topoisomerasas
sintetasa.
„ Se administra por via parenteral (IM o EV) puede
„ Activo contra bacterias, hongos y PCP. administrase por via inhalatoria (nebulizaciones).
„ Administración oral y endovenosa. „ Indicaciones: PCP, tripanosomiasis, leishmaniasis.
„ Dosis: 160/800 mg 2 veces día. „ Efectos adversos: relacionado a la infusión, taquicardia,
cefalea, etc.
„ Se utilizan para tratamiento y en dosis inferiores para „ Pancreatitis, hipoglucemia, hiperglucemia, anemia, trombocitopenia,
profilaxis primaria y secundaria. nefrotoxicidad.

RESISTANCE PUEDE SER..

CLINICA

MECANISMOS de
RESISTENCIA

IN VITRO MOLECULAR

7
 Tipos de resistencia a los antifúngicos
Factores del germen
™ INTRÍNSECA
„ Tamaño del inóculo y típo de inóculo in vitro Ningún miembro de la especie fúngica es sensible.
e in-vivo: Candida krusei es resistente intrínseca al fluconazol
„ Es lo mismo blastoconidias, conidias,
pseudohifas e hifas? ™ PRIMARIA
„ Fase de crecimiento. Una especie normalmente sensible al antifúngico
expresa resistencia sin haber estado en contacto
„ Factores de virulencia: previo con la droga.
„ Toxinas. Se da por mutaciones espontaneas
„ Enzimas extracelulares.
„ Productos metabólicos. ™ SECUNDARIA

„ Factores de adherencia. Cuando una cepa previamente sensible adquiere

resistencia al compuesto después del contacto.
„ Resistencia a la acción del suero.

Epidemiología de la resistencia antifúngica

Factores del huésped
Resistencia intrínseca
„ Generales e „ Localización de la
Polienos Fluconazol
inespecíficos: infección.
Amfotericina B Candida krusei
„ Quimiotaxis, „ Lugar.
Scedosporium spp Aspergillus spp. fagocitosis. „ Formación de
Fusarium spp Fusarium spp. Resistencia primaria
„ Respuesta inespecífica. abscesos y
Asp. terreus Zygomicetes Candida glabrata secuestros.
„ Inflamación.
Trichosporon spp. Candida albicans „ Presencia de cuerpos
„ Complemento.
Candida lusitaniae extraños.
Candida guillermondii Resistencia secundaria „ Generales y
„ pH de la zona
C albicans + Sida
específicos infectada.
Resistencia cruzada con „ Inmunidad humoral y
„ Anaerobiosis.
fluconazol y otros azoles celular.

Relación in-vivo / in-vitro

„ Condiciones estandarizadas de Correlación in vitro in vivo
laboratorio:
„ Fase constante de crecimiento del gérmen. „ Definición.
„ Condiciones fijas de pH, temperatura, humedad y „ 100% de éxito si la cepa es sensible
concentración de 02.
„ Exposición constante de un número pequeño de
„ 0% de éxito si la cepa es resistente
microorganismos (103-106 UFC/mL). „ Se aceptan apuestas???????
„ Concentraciones constantes del antimicrobiano.
„ Condiciones en la infección:
„ Gran número de microorganismos (109 UFC/mL).
„ Concentraciones fluctuantes del fármaco.
„ Concentración del fármaco en los distintos tejidos
„ Factores del huésped.

8
 Mecanismo de resistencia a
AMB
„ Disminución de la cantidad de ergosterol
„ ( genes ERG2 or ERG3 )
„ Alteración o cambios de esteroles con
afinidad reducida (fecosterol, episterol)
„ Alteraciones de la proporsión de los
fosfolípidos de membrana.
„ Reorientación y enmascaramiento del
ergosterol.
„ Fase de Crecimiento estacionario.
„ Exposición previa a azóles
„ (?) otros
Mecanismos de resistencia
en azoles
„ Alteración de la lanosterol (14-alpha) demetilasa
„ Sobreexpresión de la misma enzima
„ Bombas de eflujo
a. Facilitadores mayores (BENr =MDR1 of
Candida...)
b. ATP-binding cassette (ABC) (MDR, CDR)
„ Alteraciones en la permeabilidad

Mecanismo de Resistencia a los Mecanismos de Resistencia a los

Azólicos Azólicos

Mecanismos de resistencia a
Resistencia a 5FC
terbinafina
„ Evento raro
„ PRIMARIA non-albicans Candida
„ Comunicado un caso de T. rubrum como C. neoformans
resistente primario Aspergillus (Alta)
„ El mecanismo (?)
CDR1- eflujo (posible) „ SECUNDARIA C. albicans
C. neoformans

VEn general se observa durante la

monoterapia con la droga

9
Mecanismo de resistencia en Resistencia en Candinas
5FC
PRIMARIA C. neoformans
Fusarium spp.
„ Alteraciones en la permeabilidad
( permeasa) SECUNDARIA (?)
„ Alteraciones o mutaciones de la
citosina deaminasa.

Gracias
y
Hasta siempre

10