ENDOCRINOLOGA DE LA GESTACIN

ENDOCRINOLOGA DE LA PLACENTA Hormonas proteicas de la placenta Hormonas hipotalmicas producidas por la placenta Hormonas hipofisarias producidas por la placenta Hormonas ovricas proteicas producidas por la placenta Otras hormonas proteicas producidas por la placenta Hormonas esteroideas de la placenta Estrgenos Progesterona Glucocorticoides Biosntesis de esteroides en la unidad fetoplacentaria Regulacin de la esteroidognesis en el embarazo Importancia de los esteroides plasmticos y urinarios en la viabilidad fetal Factores autocrinos/paracrinos de la placenta Macrfagos placentarios Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Opioides endgenos o endorfinas Aminas bigenas xido nitroso cido retinoico

Otras protenas placentarias con actividad biolgica Protena ligadora de la CRH Protena placentaria 14 Protena placentaria 12 RELACIONES HORMONALES EN EL EMBARAZO Hormonas esteroideas Tiroxina y triyodotironina Insulina Paratohormona ENDOCRINOLOGA DEL PARTO Maduracin fetal final Mecanismos hormonales del parto Oxitocina Bloqueo de la progesterona Relacin progesterona/estrgenos Corticosteroides Hormona liberadora de corticotropina Mecanismos autocrinos/paracrinos del parto Macrfagos Sistema renina-angiotensina Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Opioides endgenos Regulacin fetal del parto Bibliografa

Es difcil investigar los mecanismos hormonales que regulan la gestacin humana y muchos de los conocimientos obtenidos en la experimentacin animal no se pueden extrapolar al hombre, dadas las diferencias entre las especies. Por tanto, es importante seleccionar con mucho cuidado los modelos animales que se usan para la investigacin, pues incluso algunos primates como el mono rhesus son poco adecuados para extrapolar los resultados al hombre. Otros primates, como el mandril y el chimpanc, son ms adecuados.1, 2 Los cambios endocrinos caractersticos del embarazo son atribuibles a las hormonas esteroideas y peptdicas producidas en grandes cantidades por la placenta. La unidad fetoplacentaria es regulada por una compleja interrelacin entre factores endocrinos, autocrino y paracrino, en la que participan hormonas, citocinas y factores de crecimiento producidos por la placenta. La intercomunicacin de los diferentes tejidos intrauterinos es crtica para una gestacin exitosa, desde la implantacin hasta la fase expulsiva del parto, y la barrera placentaria contribuye a la distribucin hacia el compartimiento materno y fetal de los productos formados por el trofoblasto. La placenta controla directamente la liberacin de sustancias como la gonadotropina corinica humana (hCG), el lactgeno placentario humano (hPL) o somatomamotropina corinica humana (hCS), las hormonas esteroideas y las prostaglandinas (PGs), entre otras. Adems, los tejidos intrauterinos tienen efecto sobre el eje gonadal y adrenal de la madre y el feto. Por tanto, la placenta es un rgano esencial en la iniciacin, el mantenimiento y la conclusin exitosa del embarazo, y la alteracin de este complejo sistema regulatorio placentario puede causar severas alteraciones y la prdida del embarazo.3, 4 Los mecanismos locales de control placentario son comparables con los mecanismos de feed-back hipotlamo-hipfisoglndula perifrica. De hecho, la placenta produce hormonas hipotalmicas, tales como la hormona liberadora de corticotropina (CRH), hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGH-RH), somatostatina, vasopresina, oxitocina (OT) y el neuropptido Y (NPY). Produce hormonas hipofisarias, como un pptido decidual relacionado con la prolactina (dPRP) y una variante de la hormona del crecimiento humana (hGH-

V). Como si fuera poco, produce tambin hormonas gonadales, como los esteroides sexuales, la inhibina, la activina y la relaxina (cuadro 2.1). Cuadro 2.1. Principales productos biolgicos de la placenta

Las hormonas placentarias tienen una actividad biolgica similar a sus equivalentes producidas en otras glndulas e igualmente pueden modular la liberacin de hormonas hipofisarias, gonadales y adrenales. Por otra parte, los opioides endgenos, factores de crecimiento, citocinas y otros productos de la propia placenta, modulan la liberacin de las hormonas placentarias.

Esta compleja interaccin es regulada por tres poblaciones celulares: el trofoblasto intermedio y el citotrofoblasto que producen factores inhibidores y estimuladores, y el sincitiotrofoblasto, que produce hormonas peptdicas y esteroideas. No obstante, estudios histoqumicos han demostrado estas hormonas en diferentes tipos de clulas. La comunicacin dentro de la placenta puede ser endocrina, autocrina y paracrina. La secrecin de las neurohormonas y otras hormonas placentarias puede ser afectada por hormonas y sustancias neurales producidas por la madre y el feto. En contrario, la unidad fetoplacentaria representa una fuente extra de hormonas, que actan sobre la propia placenta y entran en la circulacin materna y fetal, produciendo cambios maternofetales esenciales para el xito de la gestacin. En la circulacin sistmica, las neurohormonas placentarias pueden actuar sobre la hipfisis y otros rganos receptores, como el cerebro, las vas urinarias, las vas gastrointestinales y las clulas relacionadas con el sistema inmune. Sin embargo, su efecto puede ser modulado por protenas transportadoras que las neutralizan. Estos hechos demuestran la complejidad de la regulacin neuroendocrina durante el embarazo.5 Entre el embrin y la madre se establecen canales de comunicacin hormonal desde etapas muy tempranas del embarazo. El embrin preimplantatorio acta localmente sobre el tero y sistmicamente sobre el organismo de la madre, para procurarse un medio ambiente propicio para su desarrollo, favoreciendo el desarrollo de un endometrio receptivo para la implantacin y el mantenimiento del cuerpo lteo. La produccin de progesterona (P) por el cuerpo lteo es determinante para mantener la gestacin, hasta que la placenta asuma la funcin de mayor productor de hormonas esteroideas, alrededor del da 50 de la gestacin en el humano.6, 7 Reconocer el embarazo es una importante respuesta materna ante la presencia del concebido dentro de sus vas reproductivas. Algunas seales que la madre recibe reflejan los intentos del embrin para modular la funcin del cuerpo lteo, el aporte sanguneo al tero, el sistema inmune de la madre y otros aspectos de la fisiologa materna. El concebido es reconocido como un extrao por la madre y solo sobrevive utilizando mecanismos inmunoprotectores y produciendo mltiples isoformas de glucoprotenas inmunoprotectoras, que son liberadas en la interfase trofoblasto-endometrio y se unen a pptidos antignicos. La regulacin del crecimiento fetal es compleja y poco conocida. En ella participan la transferencia de oxgeno, los nutrientes, como la glucosa y los aminocidos esenciales, las hormonas y productos hsticos que actan sobre el metabolismo fetal. 8 Durante el primer trimestre del embarazo, el crecimiento de cada rgano est controlado por el suministro de los nutrientes y de factores de crecimiento locales. Posteriormente, el crecimiento fetal depende esencialmente del aporte maternoplacentario de nutrientes. Las hormonas participan mediando la utilizacin de los sustratos disponibles. El tamao de la placenta y el crecimiento del feto se correlacionan en las etapas finalesde la gestacin, lo que indica su participacin en la regulacin del crecimiento fetal. Es importante entender el mecanismo molecular involucrado en el crecimiento y en la funcin endocrina de la placenta. La modulacin de los receptores del factor de crecimiento transformante-a (TGF-a) y del factor de crecimiento epidrmico (EGF), durante el desarrollo de la placenta; as como, las alteraciones de los receptores del EGF en el retardo del crecimiento fetal, sugieren una participacin determinante de estos factores en el desarrollo fetoplacentario. Adems, la placenta secreta hGH-V, cuyos niveles estn disminuidos en embarazadas con fetos con retardo del crecimiento. 9 En este captulo se analizan los eventos hormonales, autocrinos y paracrinos esenciales para una gestacin exitosa. En especial, la endocrinologa de la placenta, las relaciones hormonales durante el embarazo y la endocrinologa del parto. El trofoblasto es la clula funcional de la placenta, ya que es el principal sitio de produccin de hormonas y protenas. El proceso de diferenciacin celular del citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto no es bien conocido, pero se cree que es mediado por la HCG y una variedad de factores de crecimiento. La superficie del sincitiotrofoblasto est en contacto con la circulacin materna. La produccin placentaria de hormonas proteicas ya no se considera autnoma; los estudios in vitro han demostrado que existe una regulacin endgena de sus productos hormonales, simulando una unidad hipotlamo-hipfisis-rgano blanco en miniatura. Los substratos que llegan a la placenta pueden regular la produccin hormonal. Se ha sugerido que cierto nmero de hormonas placentarias pueden ejercer sus efectos sobre el feto, la madre o ambos y as participan en su homeostasis durante el embarazo. La regulacin hormonal en la placenta puede ser paracrina, autocrina o endocrina. La mayora de anlogos de las hormonas hipotalmicas se producen en la capa citotrofoblstica de la placenta. Entre ellos se encuentran la GnRH y su precursor el pptido asociado a la GnRH (GAP), el factor inhibidor de la liberacin de somatotropina, la CRH, la TRH y los opioides endgenos. En ratas se ha demostrado la presencia de hormona liberadora de hormona de crecimiento, hallazgo que no ha sido corroborado en humanos.

relaxina

Es una hormona peptdica producida por el cuerpo lteo y no es detectada en los hombres ni en mujeres fuera del estado de embarazo. Est compuesta de dos cadenas cortas de pptidos unidas por puentes disulfuro. Ha sido identificada tambin en la placenta, la decidua y el corion. Los niveles en suero aumentan durante el primer trimestre y disminuyen en el segundo. La relaxin se produce principalmente en el cuerpo lteo, tanto en mujeres embarazadas como no-embarazadas, alcanza un pico aproximadamente a los 14 das de la ovulacin y luego declina en ausencia de embarazo dando como resultado la menstruacin. Durante el primer trimestre del embarazo, los niveles aumentan y se sintetiza relaxina adicional producida por la decidua. El papel o la necesidad de la relaxina en el embarazo humano permanece bajo investigacin, se asocia con la sntesis y liberacin de metaloproteasas y alcanza en humanos su pico de concentracin durante las 14 semanas del primer trimestre y en el parto. Se cree que suaviza la snfisis pbica. La relaxina interacta con el receptor de la relaxina LGR7 (RXFP1) y LGR8 (RXFP2) que pertenecen a la superfamilia del receptor acoplado a protenas-G. Contienen un dominio de transmembrana heptahelicoidal, una heptahlice y un gran ectodominio glicosilado, relacionado remotamente con los receptores para las glicoproteohormonas, como el receptor LH o el receptor FSH. Los receptores de la relaxina han sido encontrados en el corazn, msculo liso, tejido conectivo, y sistema nervioso cemtral.

ACTH y opioides endgenos Se ha demostrado tambin la presencia de un pptido similar a la ACTH cuya funcin no ha sido establecida. La placenta tambin sintetiza su precursor, la proopiomelanocortina y por ende la b-endorfina que tiene similitud con la hipotalmica. Se ha sugerido que esta endorfina es liberada en forma paralela con la ACTH y que factores como la hipoxia y la acidosis pueden llevar a un aumento en su secrecin. Otro de los opiodes endgenos que se ha detectado en la placenta es la dinorfina, la cual se une con los receptores k de los opiceos; estos receptores son abundantes en la placenta y aumentan al final del embarazo. Tambin se ha localizado el neuropptido Y, especialmente en el citotrofoblasto y el trofoblasto intermedio. Su nivel materno se encuentra por encima del presente en mujeres no embarazadas desde el comienzo de la gestacin; permanece elevado hasta el trmino y aumenta durante el trabajo de parto, llegando a un pico mximo con la dilatacin cervical y el parto. Las concentraciones en el lquido amnitico tambin son elevadas; puede estimular la liberacin de CRH en las clulas placentarias. Otro pptido hallado en la placenta es la inhibina. Su liberacin es estimulada por el pptido intestinal vasoactivo y por el nueropptido Y, en una forma relacionada con la dosis. Se plantea que puede jugar un papel inhibidor en la regulacin de la liberacin de HCG, adems de una accin inhibitoria local sobre la GnRH placentaria. Por el contrario, la activina aumenta las concentraciones de GnRH y progesterona. Los neuroesteroides son importantes para el desarrollo correcto del SN. El objetivo principal del grupo es estudiar cmo la alteracin de las concentraciones endgenas neonatales de neuroesteroides puede afectar a la conducta de los sujetos en edad adulta. Se analizan las respuestas de ansiedad, las capacidades cognitivas (atencin selectiva, aprendizaje y memoria), la presencia de sntomas de esquizofrenia y la vulnerabilidad de los sujetos que se convierten en adictos a las drogas, haciendo nfasis en la adiccin alcohlica.

LOS OPIOIDES ENDOGENOS CONSTITUYEN UNA FAMILIA DE PEPTIDOS SE HAN IDENTIFICADO TRES FAMILIAS DE PEPTIDOS ENDOGENOS ENCEFALINAS, ENDORFINAS, Y DINORFINAS. CADA PEPTIDO DERIVA DE UN PRECURSOR DIFERENTE Y PRESENTA UNA DISTRIBUCION CARACTERISTICA. PRECURSORES, PROENCEFALINA, PROPIOMELANOCORTINA Y PRODINORFINA