Cosma Andra Geogiana Grupa 2

Metode de sinteză a depsipeptidelor

Depsipeptidele fac parte din clasa ciclopeptidelor, în care una sau mai multe
legături amidice -C(O)NHR- din structură au fost înlocuite de legături de tip ester -
C(O)OR. Acestea și-au făcut apariția drept o sursă importantă de compuși activi în
domeniul farmaceutic, dar și ca structuri ce prezintă o posibilitate de utilizare în
dezvoltarea unor noi medicamente sintetice.

Această clasă de produși naturali a fost găsită în multe organisme, cum sunt
ciupercile, bacteriile și organismele marine. Este cunoscut faptul că depsipeptidele
ciclice și derivații lor prezintă un spectru larg de acțiuni biologice, incluzând
acțiuni insecticide, antivirale, antitumorale și antiinflamatorii, acestea demonstrând
un potențial terapeutic deosebit, în special drept agenți antimicrobieni dar și
anticancerigeni. Beauvericin este o depsipeptidă izolată din ciuperca F.
Oxysporum care are un efect inhibitor asupra dezvoltării tumorii în cancerul de
prostată metastatic (PC-3M) și în cancerul de sân (MDA-MB-231).

Astfel ,una dintre metodele de obținere a depsipeptidelor este metoda

diastereoselectivă.

Abordarea lui Chakaborty cu privire la depsipeptida Stevastelin B3 a început prin

protejarea esterului (S)-Roche 3.48. Prin formarea fosfonatului β-keto corespunzător și
a reacției Horner-Wadsworth-Emmons s-a format compusul 3.49. Acest
intermediar a fost redus și supus epoxidării diastereoselective pentru a rezulta
compusul 3.50. Prin tratarea alcoolului syn-epoxidic 3.50 cu Cp2TiCl în prezența
ciclohexa-1,4-dienei ca sursă de hidrogen s-a format syn,syn-stereotriad . Diolul a fost
imediat protejat ca acetonidă, grupa silil primară a fost îndepărtată și alcoolul rezultat
a fost oxidat direct la acid 3.51.
Cosma Andra Geogiana Grupa 2

Următoarea etapă a fost condensarea acidului obținut cu tripeptida 3.52 și

formarea „scheletul“ carbonului cu randament moderat, urmând transesterificarea
metilului la esterul alilic, ca rezultat fiind compusul 3.53.

După eliberarea seco-acidului prin tratarea cu CSA urmat de paladiu(0),

macrolactonizarea a fost realizată prin metoda Yamaguchi. Scindarea eterilor de benzil
și acetilarea selectivă au completat sinteza totală a stevastelinei B3 (3.47).
Cosma Andra Geogiana Grupa 2

O altă sinteză importantă este cea a Vioprolidei D, prin intermediul

diastereoizomerului (Z).

Prima sinteză totală a Vioprolidei D a fost realizată la un randament global de

2,0% pornind de la metil (2S)-3-benzilioxi-2-hidroxipropanoat, în 16 pași liniari.
Depsipeptida ciclică a fost asamblată din două blocuri de dimensiuni și complexitate
similare într-o abordare modulară, foarte bine definită.

Formarea legăturilor peptidice la aminoaacidul dehidrobutirin C-terminal la

fragmentului nordic a fost posibilă prin intermediul diastereoizomerului său Z. După
macrolactamizarea și formarea nucleului de tiazolină, legătura dublă (Z) a unității
dehidrobutirină a fost izomerizată la legătura dublă (E) a produsului natural.

De asemenea, s-a observat că la nivel de citotoxicitate, Vioprolida D are o

acțiune negativă semnificativ mai ridicată decât Z-diastereoizomerului său.

O altă metodă abordată este sinteza depsipeptidelor prin formarea de ester în

etapa de terminare, prin dezactivarea formei active.
Cosma Andra Geogiana Grupa 2

Esterul este format în timpul ciclizării cu un hidroxil dintr-o moleculă mică

(acceptor). Asperfenamatul este o depsipeptidă liniară fungică formată din două
molecule de fenilalanină și două resturi de acid benzoic. ApmA are domeniile A‐PCP‐
C‐A‐PCP‐R, și ApmB, domenii A‐PCP‐C‐A‐PCP‐CT. ApmA asamblează N‐
benzoilfenilalaninil‐PCP2‐ApmA, pe care domeniul său terminal R, prin eliberare
reductivă de patru electroni, se transformă în N‐benzoilfenilalaninol liber.

Aceasta este molecula mică utilizată de domeniul CT al ApmB ca moleculă

acceptoare în reacție cu donatorul N-benzoilphenilalaninil‐PCP2‐ApmB, care cuplează
cei doi intermediari dipeptidici cu asperfenamatul, la depsipeptida liniară.

Deocamdată, dificultățile asociate izolării și purificării unor cantități

semnificative din această clasă de produși naturali și accesul nelimitat la derivații
lor sintetici au împiedicat în mod semnificativ exploatarea depsipeptidelor ciclice
în dezvoltarea unor noi medicamente, dar studiile în domeniu mențin continuă
cercetarea acestor compuși cu proprietăți diverse.
Cosma Andra Geogiana Grupa 2

BIBLIOGRAFIE:

• "Glossary of class names of organic compounds and reactivity intermediates based

on structure (IUPAC Recommendations 1995)"
https://www.degruyter.com/document/doi/10.1351/pac199567081307/html

• Stawikowski, M., Cudic, P. (2007). Depsipeptide Synthesis. In: Fields, G.B. (eds)
Peptide Characterization and Application Protocols. Methods in Molecular Biology™,
vol 386. Humana Press.
• https://doi.org/10.1007/978-1-59745-430-8_13

• https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-
sciences/depsipeptide

• https://mediatum.ub.tum.de/doc/1547338/document.pdf

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7679972/