Sminaire dinternat Hmatologie.

Didier Bouscary 25 mars 2010

Leucmie Lymphoide chronique

Leucmie Lymphoide chronique

. Lymphocytose > 4.5 109/L. Petit lymphocytes matures. Ombres de Gumprecht (spcifiques et de bon pronostic) . Diagnostic sur le frottis sanguin et lImmunophnotypage fait en cytomtrie de flux sur le sang Score 4 ou 5 de Matutes:
CD5+, CD23+, FMC7 neg, IgS faible, CD22/CD79B faible

. Pas de mylogramme et pas de BM, pas de biopsie ni ponction ganglionnaire si petits gg bilatraux et symtriques: - Mylogramme si: suspicion drytroblastopnie, thrompopnie dont il faut prciser le mcanisme (priphrique ou central) - BM si suspicion de transformation (Richter) - Scanner TAP si Binet B ou C (recherche de ganglions profonds)

Leucmie Lymphoide chronique

. Ne pas oublier dans le bilan, systmatiquement: Coombs direct et Electrophorse des protines (Hypogammaglobulinmie, pic IgM) Facteurs pronostics: Etude cytogntique par hybridation in situ vise pronostique+++
Del 13q Bon Trisomie 12 bon Del 17 p Mauvais ++ Del 11q Mauvais + De mauvais pronostic: CD38+, ZAP 70+, CD23 soluble augment, temps de doublement des lymphocytes < 12 mois, b2m augmente, activit thymidine kinase augmente

Leucmie Lymphoide chronique

. Ne pas oublier les causes danmies au cours de la LLC: - Centrale par envahissement: ANNA - Erythroblastopnies: ANN argnrative (< 10000 rtic). Diagnostic sur le mylogramme: disparition de la ligne rythroblastique. Parvovirus B19 en PCR sur moelle - Anmie Hmolytique Auto Immune Auto Ac chaud. ANNReg ou ANMReg. Le plus souvent IgG anti-Rhsus Mais ++ raisonner comme sur toute anmie surtout si ANNA . Suspicion de transformation = Richter : LNH grandes cellules B A suspecter si: AEG, Fivre, cytopnies, augmentation de taille dun ganglion, augmentation des LDH, syndrome inflammatoire. Faire alors un bilan dextension de LNH. Mauvais pronostic . Dficit de limmunit humorale (hypog, germes encaspsuls) et cellulaire (zona++, augmentation frquence cancers)

Leucmie Lymphoide chronique

. Connatre la classification de Binet A, B, C et se souvenir que les cytopnies Auto-Immunes ne font pas un stade C Traitement:
- De rfrence = R F C Rituximab Ac monoclonal anti-CD20 Fludarabine : trs immunosuppresseur et induit des AHAI Cyclophosphamide

- Si AHAI associe = Traitement classique de lAHAI par corticoides - Si hypogammaglobulinmie symptomatique (inf ORL et broncho pulmonaires): supplmentation en gammaglobulines mensuellement

Lymphomes

Lymphomes
Diagnostic: . Orient par la ponction mais cest la biopsie ganglionnaire (ou dorgane) qui fait le diagnostic ++. Cest vrai pour tous les LNH Toujours avoir un diagnostic histologique+++ Sur le ganglion: Analyse anatomopathologique avec Immunohistochimie (IH) Etude en cytomtrie de flux (peut aider au diagnostic et rapidit) Biologie molculaire (rarrangement des IgH ou TCR)
Etude cytogntique

Si pas de ganglion en priphrie: Discussion de biopsie sous scanner ou sous laparoscopie ou par mdiastinoscopie. Cas des LNH crbraux primitifs: biopsie strotaxique

Lymphomes B diffus grandes cellules

Diagnostic: Biopsie ganglionnaire ou dorgane: LNH grandes cellules diffus: En immuno-histochimie: prolifration de lymphocytes B clonaux CD20, CD10-,CD5-, Bcl-2+/-

Lymphomes B diffus grandes cellules

Bilan dextension:
- Scanner corps entier sans oublier les aires cervicales - Echographie hpatique (ganglions du hile hpatique) - PET-Scan+++ (au diagnostic, 4 cures de chimiothrapie, dans le Suivi) - BM en crte iliaque - Scanner crbral et PL exploratrice avec tude des cellules en hmatologie et en anatomo-pathologie +/- scintigraphie osseuse, IRM osseuse, bilan digestif, biopsie hpatique, chographie mammaire, chographie testiculaire, selon le contexte. + Biologie: CRP, LDH, calcmie, NFS, Electrophorse et IF du srum, BHC cratininmie

Lymphomes B diffus grandes cellules

Classification pronostique: I: Un seul territoire gg dun ct du diaphragme II: Deux territoires gg ou plus dun seul ct du diaphragme III: Atteinte gg sus et sous diaphragmatique IV Atteinte viscrale ou mdullaire E Localisation extra-nodale isole I-E Atteinte viscrale au contact dun gg X = forte masse tumorale (> 10cms diamtre) Score pronostic international = IPI:
Age : > ou < 60 ans Stade I-II vs III-IV LDH >= normale Index dactivit OMS 0-1 vs 2-4 Nombre daires ganglionnaires 0-1 vs 1

Lymphomes B diffus grandes cellules

Ne pas oublier: - Srologie HIV1 et 2 (augmentation frquence et facteur pronostic) - Cryoconservation de sperme chez lhomme. Consultation spcialise en centre spcialis de prservation de la fertilit chez la femme discuter si autogreffe - Echographie cardiaque pr-thrapeutique - Apprcier le terrain: Co-morbidits++ (poumon, diabte, diverticule sigmoidien

Lymphomes B diffus grandes cellules

Les lments du syndrme de lyse (SDL): hyperkalimie, hyperphosphormie, hyperuricmie, +/- Acidose lactique (surtout LNH burkitt) Les LDH sont un marqueur de quantification Le SDL va tre aggrav par la chimiothrapie Prvention: Hyperdiurse au srum physiologique 24-48 heures avant Le dbut du Tt avec surveillance diurse/6 heures: 2-4 litres de diurse journalire selon le risque de lyse. Agent hypo-uricmiant si hyperuricmie ou en prvention: Fasturtec (Amp 5mg) 1 2 amp en IVL et contrle A urique. Surveillance du rapport phospho-calcique. Risque majeur IRA par NTIA si > 4 (puration extra-rnale). Cest applicable toute prolifration maligne hmatologique

Lymphomes B folliculaires
Diagnostic: - Biopsie ganglionnaire: prolifration B clonale du centre germinatif
CD20+, Bcl2+,CD10+,Bcl-6+, CD5Sur-expression de Bcl2 par translocation (14,18): cytogntique ou surtout biologie molculaire (PCR) sur sang, moelle et ganglion

Pronostic: Index de type = FLIPI Age > 60 ans Stade III-IV Hmoglobine < 12g/dl Plus de 4 aires ganglionnaires atteintes Bilan dextension idem LNH grandes cellules sauf scanner crbral et PL Intrt du PET-SCAN+++

Lymphomes B folliculaires

Se souvenir que:
Transformation en LNH grandes cellules B Aussi vrai pour: Transformation dune LLC-B, dun LNH de la zone marginale .

Maladie de Hodgkin
Deux pics de frquence: sujet jeune et sujet g Diagnostic: Biopsie ganglionnaire avec cellules de Sternberg
CD30+, CD15+, EMA-, ALK-, IgS neg.

Classification anatomo-pathologique OMS 2001: Maladie de Hodgkin classique . Sclro-nodulaire 80% . Cellularit mixte 15% . Riche en lymphocytes < 5% . Dpltion lymphocytaire Bilan dextension: idem LNH grandes cellules sauf scanner crbral et PL Place du PET-scan +++ au diagnostic, deux cures (valeur pronostique) en r-valuation

Maladie de Hodgkin
Pronostic: Stade III-IV: Score de Hasenclever - Age > 40 ans - Sexe male - VS augmente - Hyperleucocytose (15000), lymphopnie (< 600), Anmie (< 10.5), hypo-albuminmie (< 40g/l) - Stade I-II vs III-V - Signes gnraux: fivre > 38 > de 8 jours, amaig rissement > 10% C Sueurs nocturnes - Signes biologiques dvolutivit : CRP, VS - Forte masse tumorale (> 10 cms et ICT>= 0.35) - Srologie HIV +

Le Mylome Multiple

Le Mylome Multiple
. Ne pas oublier: Diagnostic sur le mylogramme > 10% de plasmocytes Dystrophiques au mylogramme . Pas de BM systmatique sauf si mylogramme normal au point de ponction . Llectrophorse des protines sriques fait voquer un composant monoclonal mais cest limmunolectrophorse des protines sriques par immunofixation qui laffirme . Llectrophorse du srum peut: montrer un pic, une hypogammagloblinmie, mais aussi tre normale . Ne jamais oublier de faire une lectrophorse des protines urinaires Albuminurie = atteinte glomrulaire++ ?

Le Mylome Multiple
. Si MM chanes lgres ou non scrtant: quantification des chanes lgres K et L libres sriques par nphlmtrie avec rapport K/L . Bilan osseux: radios de squelette complet, IRM du rachis cervical + DL + Bassin sytmatique (IRM corps entier en cours dvaluation) Scanner osseux localis discuter si lsions otolytique Pas de scintigraphie osseuse car pas dostocondensation
(car activation des Osc et inhibition des OSB)

. Causes datteintes rnales: Tubulopathie mylomateuse=rein mylomateux. Pas datteinte glomrulaire Amylose AL Atteinte glomrulaire Maladie de dpt des chanes lgres (Randall) Atteinte glomrulaire Infiltration plasmocytaire, hyperviscosit+/Ne pas oublier les facteurs favorisants la TM: dshydratation, PH non alcalin,
iode, AINS, IEC, hypercalcmie, infections

Le Mylome Multiple
Ne pas oublier:
- Complications infectieuses lies lhypogammaglobulinmie: Germes encapsuls. Dfaut dopsonisation. Risque de pneumocoque++ et haemophilus. Vaccinations, prophylaxie, ducation et AB au moindre doute - Hyperviscosit sanguine avec confusion, somnolence, risque de thrombose, HTA, troubles visuels avec courant granuleux au FO, hmorragies avec troubles de la coagulation Urgence. Plasmaphrse et institution du traitement du MM - Hypercalcmie frquente (20% des cas) par activation ostoclastique Hyperhydratation saline. Bisphosphonates IV. Corticothrapie sous forme de DXM 40mg/jour - Anmie: ANNA ou modrment macrocytaire. Tt de la maladie+++ +/- Epo

Le Mylome Multiple
. Pronostic du MM: - Classification de Durie et Salmon - Cytogntique sur plasmocytes mdullaires tris en HIS
Del 13 > 50% : pas de mauvais pronostic si isol T(4, 14) 20% : mauvais pronostic Del 17 p 10% : mauvais pronostic T(14, 16) 5% : mauvais pronostic

- Index pronostic international sur albuminmie et B2microglobulinmie - CRP augmente (mais avant tout liminer un infectieux+++) - LDH augmente Et ne pas oublier: ge, terrain, I rnale, Amylose AL, leucmie Plasmocytes (plasmocytes circulants > 2000/mm3)

Le Mylome Multiple: le pronostic

Index pronostique International: ISS

Stade I: 2microglobuline < ou = 3,5 mg/l et albumine > 3,5 g/dl avec Survie mdiane de 62 mois Stade II: 2microglobuline < strictement 3,5 mg/l et une albumine <3,5 g/dl ou une 2microglobuline entre 3,5 et 5,5 mg/l Survie mdiane de 44 mois Stade III: 2microglobuline > 5,5 mg/l Survie mdiane de 29 mois

Critres de lInternational Myeloma Working Group (IMWG): critres CRAB

MM asymptomatiques (smoldering) ne ncessitant pas de traitement et MM symptomatiques, traiter immdiatement

C: hypercalcmie Calcium > 2.75mmol/l R: insuffisance rnale Cratininmie > 173 mmol/l A: Anmie Hmoglobine < 100g/l B: Lsions osseuses Lsions osseuses lytiques ou aspect dostoporose avec fractures
Autres manifestations: hyperviscosit sanguine symptomatique, amylose AL, > 2 infections bactriennes rcurrentes par an.

Le Mylome Multiple

Le suivi du MM se fait: - Sur llectrophorse du srum et pas sur lImmunofixation si MM Ig totale - Sur la quantification des chanes lgres libres K et L en nphlmtrie avec calcul du rapport K/L pour une MM chanes lgres - BJ mais moindre valeur

Les anmies

Les anmies mgaloblastiques

- Mylogramme non formellement ncessaire si carence en B12 ou folates affirme par le dosage et NFS typique Mais si vous ne le faites pas dites ce quil aurait retrouv++: moelle riche, bleute, avec aspect mgaloblastique (asynchronisme de maturation nuclo-cytoplasmique) - Faire les dosages de vitamines avant transfusion. Le mylogramme se normalise en 48 heures - ANMA +/- neutropnie et thrombopnie. VGM souvent lev > 110 PN hypersegments sur le frottis sanguin trs vocateurs++ - Il existe une hmolyse intra-mdullaire trs vocatrice: rticulocytes bas avec haptoglobinmie basse et augmentation de la bilirubinmie libre (LDH augmentes)++

Les anmies mgaloblastiques

Elments de diagnostic du Biermer: B12 basse + Ac anti-FI = diag + Achlorydrie histamino-rsistante, gastrinmie augmente La biopsie gastrique nest pas diagnostique Traitement du Biermer: B12 (1000 g) 6-10 injections et ensuite une tous les 4 mois, vie Si thrombopnie CI les IM : Vit B12 orale jusqu augmentation des plaquettes > 70. 109/L permettant les IM Penser apprcier le stock de fer car risque de carence fonctionnelle par relance de lrythropose Associations: vitiligo, thyroidite Auto-immune Se souvenir: -Pas de Folates si carence en B12 - Si carence en Folates : A Folique et pas acide Folinique (seule indication = antidote du MTX haute doses) - Fibroscopie gastrique + biopsie/par 3 ans (risque de cancer gastrique)

Les anmies hmolytiques

Les signes biologiques dhmolyse: Haptoglobinmie basse et bilirubinmie libre augmente Dans les formes intravasculaires: hmoglobinmie et hmoglobinurie Les LDH permettent juste la quantification Toujours: - Frottis sanguin et test de Coombs direct - Si fivre : hmocultures et frottis-goutte paisse selon contexte On peut avoir une petite splnomgalie dans une AHAI idiopathique

Les anmies hmolytiques

Typiquement ANNR (> 150000 rticulocytes sauf si trs prcoce ou cause centrale associe) ou ANMA (modrment macrocytaire) Il peut y avoir des rythroblastes circulants+++, +/- petite thrombocytose Elle peut tre peu rgnrative et savoir en rechercher les causes: - Carence en fer - Carence en folates si pas de supplmentation - Syndrme inflammatoire ou infection - I rnale

Les anmies hmolytiques auto-immunes

- Ce nest pas le test de Coombs direct qui fait le diagnostic dAHAI mais le test dlution (Isotype et spcificit Ag de lAc) -Se souvenir quun Coombs + (mme sans anmie) est une cause daugmentation de la VS - Savoir raisonner en fonction de lisotype de lIg et de sa spcificit Ag - Traitement des AHAI Ac Chauds: Corticothrapie 1-1.5mg/kg/j x 1 mois puis dcroissance + A Folique (5-10 mg par jour)

Les anmies hmolytiques auto-immunes

Causes des AHAI: 1/ Infections aigus CMV, EBV (Ig M ou IgG anti-i), HIV1/2 (rare), mycoplasme (IgM Polyclonale anti-I), inf rhino-pharynges diverses, HC exceptionnellement 2/ tumeurs des ovaires (rare mais y penser, IgG anti-Rh) 3/ Mdicaments: Aldomet (IgG anti Rhsus), INFN-a, Ribavirine, Fludarabine 4/ Hmopathies malignes LLC-B (IgG anti-Rhsus)+++, LNH surtout T, Waldenstrm 5/ Maladies Auto-immunes LEAD+++, sclrodermie, RCH. 6/ Maladie des agglutinines froides: IgM monoclonale anti- I 7/ idiopathiques le plus souvent (mais diagnostic dlimination) Syndrome dEVANS = AHAI + TAI (plus grave)

Anmie par carence martiale

- Le diagnostic repose sur le dosage Fer Srique + capacit totale de saturation de la sidrophilline ou sur le dosage de la ferritinmie - En fin de traitement: dosage de la ferritinmie pour juger de la rpltion des stocks - Traitement = 100-200 mg de fer mtal par jour x 4 mois Si intolrance au fer: Vnofer (Amp 100 mg) 200-300mg en perfusion lente en hospitalisation jusqu correction de la ferritinmie - Ne pas oublier quune carence en fer sans cause doit tre suivie en consultation. Refaire rgulirement les examens vise tiologique (Fibroscopie gastrique avec biopsies sytmatiques, rectoscopie et colonoscopie, exploration par vidocapsule)

Les syndrmes myloprolifratifs

La polyglobulie de vaquez
Critres OMS 2007

La polyglobulie de vaquez

Si doute: masse sanguine: PV si Volume Globulaire Total > 125% de la normale

Polyglobulie isole vraie: recherche de mutation de JAK2 en PCR sur le sang += SMP de type Maladie de Vaquez Mais toujours rechercher toujours une cause secondaire (cf)

La polyglobulie de vaquez
Ne pas oublier que le tableau de la PV, cest aussi: Une thrombocytose, une hyperleucocytose PN sans syndrome inflammatoire, une splnomgalie (si cest le cas, mut de JAK2 napporte rien au diagnostic)

Ne pas oublier les complications:

- Thromboses artrielles et veineuses: notamment du systme digestif (Budd Chiarri, Thrombose porte, etc) et crbrales dautant plus que polyglobulie importante, thrombocytose associe, terrain (ge, ATCD), Tt par saignes seules qui augmentent la thrombocytose du fait de la carence martiale induite. - Evolution vers une fibrose mdullaire avec tableau de mylofibrose secondaire - Evolution vers une LAM secondaires de mauvais pronostic
(notamment LAM6 et LAM7)

- Pensez doser lAcide urique l aussi

La thrombocytmie essentielle
Augmentation des plaquettes > 450.109/L 1/ Eliminer les causes secondaires+++: infection et inflammation, Carence martiale, splnectomie, SMD de type 5q2/ Rechercher la mutation de Jak2 (et Bcr/Abl en PCR) SI + = TE Si -: BM et culture des Progniteurs rythroides et mgacaryocytaires +/ Epo et Tpo, respectivement: recherche dindpendance aux cytokines Traitement: Aspirine toujours 75-100 mg/jour. Discuter Hydra, INF-a

Les syndromes mylodysplasiques

Les syndromes mylodysplasiques

- A voquer si ANNA ou ANMA +/- neutropnie et thrombopnie - Diagnostic cytologique voqu sur le frottis sanguin et confirm par le mylogramme

Moelle le plus souvent riche avec signes de - Dysrythropose+++ - Dysgranulopose - Dysmgacaryopose

Les syndromes mylodysplasiques

Les syndromes mylodysplasiques

Pronostic: - Dpend du nombre des cytopnies - De lanalyse cytogntique qui doit tre faite systmatiquement sur la moelle - Du pourcentage de blastes dans la moelle: <5%, 5-10%, 10-20%, si > 20% diagnostic de LAM secondaires SMD Evolution: - Formes de faibles risques: cytopnies (infections bactriennes et fungiques, hmorragies, hmochromatose secondaire aux transfusions) - Evolution vers LAM secondaire de mauvais pronostic

Les syndromes mylodysplasiques

Traitement de lanmie des SMD de faible risque: Dosage Epo circulante: si < 500 UI/ml Erythropotine recombinante Transfusion de CG phnotyps pour mettre Hb > 11 g Prvention de lhmochromatose secondaire: Risque si > 20 CG ou ferritinmie > 1000 ng/ml Tt chlateur par Desfral IV ou sous cutan ou Exjade oral

Agranulocytose
- Cest une urgence: hospitalisation, isolement, voie dabord veineuse, AB bactricide si fivre (Tazocilline 4 g x 3/jour), G-CSF discuter - PN < 500/mm3. Risque infectieux bactrien augment de 100 fois, de 1000 fois si PN < 200 Thrombopnie modre souvent associe - Mylogramme indispensable en urgence: moelle dsertique sur la ligne granuleuse ou dbut de rgnration avec blocage au promylocyte - Enqute mdicamenteuse+++ - Pronostic vital en jeu : choc septique, pneumopathie, gravit des cellulites pelviennes et faciales++

Aplasie mdullaire
- Pancytopnie - Diagnostic sur la biopsie mdullaire: moelle globalement pauvre sans infiltration et sans fibrose - Eliminer autre causes de pancytopnie : LAM, SMD, MF, SAM Infiltration par LH ou LNH ou cancer solide - Critres de gravit lis la profondeur des cytopnies: . Rticulocytes < 20.109/L . Plaquettes < 20.109/L . PN < 0.5 x 109/L, fortiori < 0.2x109/L

PTI ou Purpura thrombopnie idipathique

- Eliminer fausse thrombopnie EDTA (compte sur citrate)

- En gnral, thrombopnie isole: Diagnostic sur la mylogramme. Moelle riche en mgacaryocytes

- Examen clinique normal (pas de splnomgalie) - Pas darguments pour LEAD (Ac anti-nuclaires, anti-SSA) - Srologies virales Hc et HIV neg - Pas darguments pour lymphoprolifration: clinique normale, lymphocytose normale, LDH normales, CRP normale - Pas de CIVD - Pas de prise mdicamenteuse - Electrophorse des protines sriques normales (DICV)

PTI ou Purpura thrombopnie idipathique

- Risque hmorragique si < 50000/mm3 - Rechercher les critres de gravit: purpura ecchymotique, hmatomes spontans, bulles hmorragique intra-buccales, FO - Se mfier dune HTA ajoute+++ - Traitement: que si plaquettes < 50000/mm3 Corticothrapie 1mg/kg/jour x 4 semaines Si syndrome hmorragique grave: Discuter Ig polyvalentes 1g/kg J1 +/- J3 Et bolus de mthylprednisolone 15mg/kg/jour sans dpasser 1gr 3 jours de suite

Quelques choses simples: Jamais de BM en premire intention sauf si: - Suspicion ou bilan dextension dun LNH ou dune Maladie de Hodgkin - Suspicion denvahissement par un cancer - Mylofibrose mdullaire - Aplasie mdullaire - Le diagnostic de Mylome Multiple, de LAM et de LAL et de mylodysplasie repose sur le mylogramme

Comment affirme ton la clonalit dune pathologie maligne hmatologique ? Dmontrer que toutes les cellules de la prolifration sont identiques Pour une prolifration B mature: - Restriction isotypique sur lexpression prfrentielle dune chaine lgre: kappa ou lambda . En cytomtrie de flux sur une
population en suspension (sang, moelle, ganglion) ou en immunohistochimie

- En biologie molculaire en mettant en vidence un rarrangement monoclonal du gne des IgH en PCR - En cytogntique en montrant lexistence dune anomalie chormosomique rcurrente Pour une prolifration T: - Prsence dun trou phnotypique - Mise en vidence dun rarrangement clonal du TCR en BM par PCR