Sunteți pe pagina 1din 13

Fiziopatologia inflamatiei

REACTIA INFLAMATORIE Def = reactie tisulara cu caracter de aparare nespecifica in general locala (dar cu participarea intregului organism), care consta intr-un ansamblu de modificari vasculare, celulare si umorale - scop = asanarea si vindecarea leziunilor tisulare produse de diferiti agenti agresogeni, de natura septica sau aseptica - agentii agresori produc si leziuni vasculare hemostaza locala rct inflamatorie are si o componenta hemostatica si invers multi dintre factorii care intervin in hemostaza activeaza la randul lor o serie de mediatori proinflamatori - reactia inflamatorie = reactie de aparare pt ca intr-o prima faza are rolul de a limita leziunile tisulare produse = reactie de vindecare pt ca intervine in refacerea si repararea leziunilor - reactia este in mod normal perfect adaptata calitativ si cantitativ in raport cu severitatea si intinderea leziunii tisulare - daca reactia ar avea o intensitate nu ar putea sa limiteze procesul si sa vindece - daca reactia ar avea o intensitate reactia inflamatorie insasi ar genera leziuni tisulare: - reactii inflamatorii care insotesc bolile autoimune - reactii inflamatorii care insotesc reactiile imunologice de hipersensibilitate - locala se desfasoara cu maximul de intensitate la poarta de intrare a agentului agresogen (locul de actiune primara) - nespecifica indiferent de natura agentului agresogen, sunt parcurse aceleasi etape AGENTI ETIOLOGICI - infectiosi: virusuri, bacterii, fungi, ricketsii, paraziti uni/pluricelulari - neinfectiosi: - fizici mecanici (taieturi), energia electrica sau calorica, radiatii ionizante/neionizante - chimici substante puternic acide/bazice, agenti endogeni (saruri biliare in cavitatea peritoneala peritonita) - complexe imune de tip Ag-Ac prin: - activarea unor celule care participa la reactii imune (limfocite, macrofage) - activarea sistemului complementar factori proinflamatori (citokine, IL, factori act ai complementului) - indiferent de natura ag agresor dpdv morfopatologic focarul lezionar are un aspect asemanator: - centrul focarului lezionar: leziunile matricei EC, ale celulelor sunt maxime, mergand pana la necroze - spre periferie: alterarile celulare si ale matricei EC , insa exista alterari ale functiilor (metabolice, energetice) ETAPE

1. Faza vasculara
- influx masiv de celule sanguine proinflamatorii (monocite, PMN neutrofile, eozinofile) la nivelul endoteliului vascular din aria tisulara lezata - recrutarea de celule sanguine proinflamatorii la nivelul peretilor vasculari se realizeaza sub actiunea unor mediatori solubili eliberati local din celulele lezate, mediatori cu efecte: - efecte vasculare locale: - vasodilatatie - permeabilitatii locale - stimularea expresiei unor receptori pe celulele endoliale locale receptori de adeziune intercelulara prin intermediul carora celulele sanguine proinflamatorii vor adera local la peretii vasculari - efecte chemoatractant atrag spre interiorul zonei lezate diferite tipuri de leucocite

2. Faza celulara
- activarea celulelor proinflamatorii recrutate si aderate local la peretii vasculari - stimularea celor 3 functii principale ale ale cel proinflamatorii: - capacitatea de a migra la nivelul peretilor vasculari pana la focar chemokinezie - capacitatea de fagocitoza

- citotoxicitate oxigen-dependenta (radicali liberi cu care distrug cel moarte, bacterii, fragmente de matrice EC) - prin aceste functii se asigura asanarea si curatarea focarului pentru a-l pregati pentru vindecare

3. Faza de reparare tisulara


1. etapa de fibroplazie refacerea locala a structurii matricii EC, in special refacerea str de colagen a ei 2. etapa de angiogeneza refacerea str vasculare distruse, lezate din zona tisulara respectiva 3. etapa de remodelare tisulara revenirea treptata la un aspect cat mai apropiat de aspectul de dinaintea leziunea CLASIFICAREA CELULELOR PROINFLAMATORII A. CELULE PROINFLAMATORII PROFESIONALE monocite, macrofage, PMN neutrofile si eozinofile functiile lor depind si de participarea unor celule cu rol accesor (mastocite, trombocite, bazofile) B. CELULE PROINFLAMATORII CU ROL IN REFACEREA TISULARA functie normala doar daca anterior CPP au asanat focarul lezat - fibroblasti - celule endoteliale (in angiogeneza, refacerea stratului epitelial) - celule parenchimatoase (cu rol in refacerea unui anumit tip de tesut (ex: hepatocite) Distributia celulelor profesionale proinflamatorii (PP): - sector medular hematogen are loc diferentierea, proliferarea si maturarea precursorilor celulelor PP - monocite parasesc maduva partial maturate maturarea macrofagului se produce dupa ce monocitele intra din sectorul circulant in sectorul tisular - PMN eozinofile, neutrofile parasesc meduva complet maturate, cu intreaga gama de enzime necesare functionarii ei si au pe membrana intreaga gama de receptori celulari implicati in diferite functii - sector circulant - compartiment axial in centrul vasului de sange, viteza mare - compartiment marginal spre peretii vasului, viteza redusa, celulele stabilesc in permanenta contacte cu celulele endoteliale marginatie leucocitara - sector tisular - in conditii fiziologice: - celulele inflamatorii sanguine sunt atrase in cant foarte mica si difuz in intreg organismul catre tesuturi - o serie de factori chemotactici se elibereaza in mod continuu in special din cel imbatranite, moarte in mod fiziologic, fragm de matrice EC, inclusiv o serie de factori activi ai complementului ca C3a CPP au rolul ca in cond normale sa recunoasca si sa distruga cel moarte in mod fiziologic + fragm de matrice EC - in conditii patologice la acel nivel se descarca o cant de mediatori solubili chemoatractanti intrare masiva de CPP cu caracter local cu rolul de a recunoaste si fagocita diferitele detritusul celulare, inclusiv de recunoastere a unor agenti ca: virusuri, bacterii etc rol in asanarea focarului lezionar ADERAREA LEUCOCITARA - in faza vasculara compartimentul circulant are un rol foarte important prin compartimentul sau marginal la nivelul acestuia se produce aderarea unor leucocite la endoteliul vascular local Etape - aderarea reversibila consta in stabilirea unor contacte: - punctiforme, multiple, laxe si permanente intre leucocitele din compartimentul marginal si cel endoteliale - realizate prin intermediul unor receptori de adeziune aflati pe endoteliu si pe membrana leucocitelor - mereu altele in permanenta se gasesc altele printr-un proces de rostogolire (rolling celular) - proces pasiv datorat fluxului sanguin, se desfasoara fiziologic in permanenta, oriunde in organism - rol: supraveghere continua, permanenta a tesuturilor in scopul depistarii unui eventual focar inflamator

- daca apare un focar lezionar inflamator din zona se elibereaza mediatori solubili ce vor incepe activarea CPP aderate in mod reversibil in prealabil, astfel ca aceste celule activate incep sa migreze in focarul tisular si isi exercita functia procesul este local (sistemic este foarte diluat) - fenomenul de rolling leucocitar se realizeaza prin niste receptori numiti selectine - aderarea ireversibila - mediata tot de receptori, dar contactele dintre leucocite si celule endoteliale devin mult mai ferme - aderarea presupune activarea metabolica a cel implicate leucocitele si cel endoteliale incep sa exprime pe suprafata lor o serie de molecule de adeziune neconstitutive care apartin altei clase: - pe CPP integrine - pe celule endoteliale ICAM (clasa moleculelor de adeziune IC) - se realizeaza o legatura puternica lecuocitele au o baza puternica in miscarea lor spre centrul focarului lezionar - diapedeza leucocitele activate metabolic incep sa treaca prin peretele capilar catre focar - leucocitele secreta o colagenaza lizeaza local mb bazala a capilarului relaxarea jonctiunilor interendoteliale - cand leucocitul incepe sa se deplaseze el are o cale libera la nivelul jonctiunii - leucocitul este atras de concentratia maxima de factori chemotactici la nivelul focarului SELECTINE - dpdv structural = glicoproteine transmembranare care in regiunile lor extramb detin 3 domenii structurale (ext int) 1. domeniu lectinic - important pt adeziunea IC - capabil sa recunoasca si sa lege structuri glucidice din glicoproteine membranare speciale (rec mb): - continut mare de treonina, serina, glucide - molec intens sialilate si glicozilate (glicozilare = rct nesp intre glucide si resturi amino ale prot) - exista subdomenii recunosc str glucidice mb de pe glicoprot sialilate de pe alte molecule ca receptori Exemple: - selectina L (leucocitul) - prezenta in mod constitutiv pe suprafata membranara a tuturor leucocitelor - contraligand: GlyCAM1 molecula de adeziune celulara intens glicozilata, constitutiv pe cel endoteliala - selectina E (celula endoteliala) - nu este prezenta in mod constitutiv, numai in conditii inflamatorii - cand intr-o arie tisulara lezata se elibereaza citokine: IL1, TNF - cand exista lipopolizaharide de origine bacteriana - cand exista hipoxie locala - contraliganzi prezenti constitutiv pe leucocite sanguine - oligozaharidul Lewis - ESL (ligand pt selectina E) - N-ALG (N-acetil lactozamina glicozilata) - atunci cand se exprima semnalizeaza leucocitelor ca exista un focar inflamator selectina de alarma care stabilind contact cu contraliganzii face ca legatura sa se intareasca - selectina P (plachete) + pe cel endoteliale - in cond inflamatorii cand la niv unei arii tisulare se elib mediatori: bradikinina, leucotriene, trombine - contraligand PS6L (ligand granular pentru selectina P) prezent constitutiv pe leucocite 2. domeniu EGF-like (epidermal growth factor) 3. domeniu format din mici secvente repetitive de aa INTEGRINE SI ICAM - exprimarea lor se face numai dupa activarea metabolica sub actiunea mediatorilor descarcati Integrine = proteine heterodinamice () cu roluri multiple (in functie subtipul de integrina) - rec de adeziune

- rec de recunoastere a particulelor opsonizate si de captare a lor la suprafata celulelor fagocitate - rec cu rol in chemokinazice - lantul are o variabilitate f mare clasificarea integrinelor s-a facut in functie de lantul : 1, 2, 3 integrine (2 si 1 sunt mai importante pt reactiile inflamatorii) - la randul lor ele au mai multe subtipuri: - 2/2-a LFA1 (Ag asociat fct leucocitare) rol in aderare ireversibila a leucocitului la celulele endoteliale - contraligand: ICAM1 de pe celula endoteliala activa metabolic - 2/2-b CR3 (receptor pt complement) receptor pt C3b care a functionat ca si opsonina C3b sufera o modificare ce o face recunoscuta de CR3 particula opsonizata se leaga de leucocite - 2/2-c CR4 functie similara cu CR3 - 1 VLA4 (very late Ag) se exprima dupa activarea metabolica completa a leucocitului - rol in chemokinezia leucocitelor: recunoaste in str matricei EC secvente de 3-4 aa (Arg-Gly-Asp, Arg-Gly-Asp-Ser) din colagenul matricei pseudopodul leucocitului se leaga de secventa, corpul lecuocitului se contracta si pseudopodul se desprinde, dar intre timp se formeaza alte pseudopode se deplaseaza ACTIVAREA CELULELOR PROINFLAMATORII - CP aderate la peretii capilarelor din aria lezata se activeaza sub actiunea unor mediatori solubili eliberati si/sau formati postlezional in focar - mediatorii au si efect chemoatractant (chemotactic) atrag CP CP aderate la peretele vascular detin pe suprafata lor receptori membranari specializati pt un anumit tip de factori chemoatractanti * factor chemoatractant receptor proteina G PLC cascada fosfatidilinozitolilor - DAG activeaza proteinkinaza C stim unor gene sinteza de citokine (in sp IL) prin fosforilare activeaza o gama de enzime activarea diferitelor cai metabolice, inclusiv pe cele generatoare dde ATP activeaza NADPH-oxidaza enzima cheie pt citotoxicitatea oxigendependenta a CP - IP3 se fixeaza pe receptorii sai de pe RE si mobilizarea Ca2+ in citoplasma conc Ca2+ activarea enzimei myosine light chain kinase stim filamentelor de miozina din citoscheletul CP contractia citoscheletului f imp in locomotia CP in tesuturi stim profilina sta la baza emiterii de pseudopode CP incep sa-si manifeste cele 3 mari functii asanarea focarului lezionar de ditrusuri - capacitatea de locomotie (chemokinezie) - capacitatea de fagocitoza - citotoxicitatea oxigen dependenta FUNCTIILE CPP (neutrofile, monocite, eozinofile) - functia se exercita numai in focarul inflamator se formeaza mediatori solubili, in sp factori chemoatractanti activarea metabolismului CP, atragerea in focar si directionarea deplasarii 1. CHEMOKINEZIA - proprietate fundamentala a CP de a migra de la nivelul peretelui vascular unde au aderat pana in centrul focarului inflamator intr-un mod strict directionat de-a lungul unui gradient de concentratie de factorii chemotactici (cu conc maxima in centrul focarului inflamator unde leziunile sunt cele mai intense) Factori chemotactici de linia I - componente ale complementului activat: C3a, C5a, C5b, C6, C7 Factori chemotactici de linia a II-a - IL eliberate in special de macrofage: IL1, IL8, TNF - leucotriene eliberate in special de macrofage, dar si de celule endoteliale: LTB4, P6 - factori rezultati din activarea locala a hemostazei (kalikreina, fibrinopeptidul B, PAF) - produsi rezultati din metabolismul bacterian, de ex formil-metionil-leucinpeptide (FMLP) - fragmente peptidice rezultate din lezarea maricei EC

Modificari care au loc in procesul de chemokinezie: - corpul celular contractilitatea citoscheletului prin stimularea filamentelor de miozina corpul celular se relaxeaza si se contracta participa la locomotie - conformatia membranara - emitere de pseuodpode emiterea are la baza polimerizarea moleculelor de actina din citoplasma gel de actina format la nivelul submembranei concentrare de molecule de actina intr-un singur loc p coloid-osmotica (pco) atragerea apei hidratare vol si impinge in acel loc membrana - activatori/inhibitori - profilina - proteina bazica submembranara cu GM 20kDa - odata activata leaga moleculele de actina libera din citoplasma si le transporta la nivel submembranar pana la nivelul locurilor de polimerizare ale actinei - este activata pe calea PLC actioneaza numai cand celula este activa metabolic - gelsolina - proteina bazica cu GM 80 kDa, din citoplasma - activat inhiba formarea gelului de actina daca este deja format il lizeaza si depolimerizeaza - activa in starea de repaus metabolic a leucocitului impiedica formarea gelului de actina - leucocit activ PLC inhiba gelsolina profilina este libera sa formeze gelul de actina - proteina de legare a actinei (ABP) - proteina submembranara cu proprietatea de a functiona ca niste puncte nodale unde se ataseaza in toate directiile moleculele de actina aduse de profilina in vederea polimerizarii - formarea gelului de actina si a pseudopodelor este asociata cu fenomene conexe: 1. concentrarea receptorilor membranari pt factori chemotactici intr-o zona restransa a membranei care vine in contact direct cu sursa de de factori chemoatractanti = capping prin concentrarea receptorilor membranari CP detecteaza concentratii extrem de mici de factori chemotactici - receptori semnale activatorii PLC (aflata in zona sumembranara a concentrarii) gelul de actina se va forma in zona submb in contact direct cu sursa de factori chemotactici se vor forma pseudopode numai in directia centrului de factori 2. fixarea pseudopodelor emise pe structuri ale matricei EC ca punct de sprijin pentru leucocit in cadrul locomotiei - pseudopodele prezinta receptorul VLA4 pe varful lor recunoaste secvente de 3 sau 4 aa care se gasesc in constitutia colagenului matricei EC contractia citoscheletului pseudopodele se desprind se emit altele 2. FAGOCITOZA - capacitatea de a capta, ingloba si digera apoi diferite detritusuri - etape: a) captarea unor particule rezultate din efectele lezionale ale agentului agresogen sau/si in cazul unor inflamatii infectioase:bacterii, virusuri, fungi etc - captarea este realizata de macrofage si neutrofile recunosc opsoninele prin receptori specializati si capteaza particulele opsonizate in sp C3b si IgG - C3b se gaseste in cant mici si in conditii normale, fara a exista un focar inflamator - se genereaza prin functia continua (bazala) a caii alternative a complementului - molecula are o grupare tiol-esterica electonofila are prop de a se atasa foarte usor si nespecific de grupari nucleofile (care cedeaza electroni: gruparile amino ale proteinelor membranare si cele hidroxi ale glucidelor membranare) - celulele self sanatoase se opun opsonizarii prin C3b prin mecanisme de protectie de natura receptoriala - celulele alterate mec de protectie nu mai functioneaza este opsonizata si fagocitata - bacteriile, virusurile, fungii nu au mecanisme de protectie impotriva opsonizarii

- particula corpusculara opsonizata este apoi captata de celula fagocitara pentru ca detine receptori CR3 si CR4 pt C3b ce a functionat ca opsonina a suferit o modificare care o face usor de recunoscut pt rec - IgG intervine tot in opsonizarea unor particule corpusculare - prin capatul Fab poate recunoaste si lega in mod specific diferite structuri antigenice de pe suprafata membranei cel bacteriene/virale sau cel proprie alterata de diferite str antigenice demarcate - in urma atasarii IgG sufera o modificare conformationala care se transmite catre captul Fc poate fi recunoscut si legat de rec membranari ai celule fagocitare FcR *captarea fara opsonine - macrofagele pot capta si particulele sau fragmente de bacterii/virusuri neopsonizate - TLR - receptori prin intermediul carora se capteaza particulele (microorg sau componente ale acestor microorg) - recunosc si se leaga direct de diferite str biochimice din componenta microorganismelor: fosfolipide, glicoproteine, diferite secvente peptidice, acizi nucleici * mecanismul este mai putin eficient decat cel al captarii proteinelor opsonizate - odata cu captarea se transmit semnale activatoare care contibuie la activarea generala a CP b) endocitarea (inglobarea) particulei captate - aparitia unor invaginari ale membranei chiar in zona de captare a particulei care se desfasoara tot prin contractilitatea citoscheletala - invaginarile vor deveni vezicule de captare interioare delimitate de membrane numite fagozomi mai multi fagozomi se unesc si formeaza endozomul - fagozomii periferici se vor deplasa catre centrul celulei fagocitare unde in final se vor uni cu lizozomii - rolurile endozomilor: - tranportul materialului fagocitar de la membrana pana la lizozomi - asigura o usoara degradare chimica a materialului endocitar deoarece pH-ul lor este foarte acid - cand fagozomii se unesc cu lizozomii fagolizozomi continutul de enzime din lizozomi se deverseaza asupra materialului endocitat si incepe digerarea c) prelucrarea biochimica enzimatica - celula fagocitara contine: - lizozomii = granulatii azurofile (primare) contin foarte multe enzime in special de tip proteolitic, dar si hidrolaze acide, microperoxidaze, mieloperoxidaze, proteine cationice, lizozimi, nucleaze, sulfataze, fosfataze, glicozidaze etc toate aceste enzime asigura o degradare biochimica specifica: - proteazele degradeaza legaturile peptidice - hidrolazele desfac legaturile cu ajutorul apei - sulfatazele desfac esteri organici cu sulf - proteine cationice: efect detergent ataca str lipidice - granulatii secundare nu contin enzime, ci sunt niste depozite IC de receptori (CR3 sau CR4) si depozite de citocrom cB205 (componenta de baza a NADPH-oxidazei cu rol in citotoxicitatea oxigen dependenta) * fagocitoza frustrata - are loc atunci cand celula fagocitara nu poate endocita particula captata (cand este f aderenta/prea mare) fagocitul care a captat particula prin semnale metabolice se supraambaleaza metabolic si deverseaza continutul de enzime in afara cel asupra particulei captate la supr digestia biochimica a particulei se va produce in ext celulei - ulterior fragmentele rezultate vor fi sau nu endocitate - enzimele pot ataca si str sanatoase proces limitat in t lezionar ajung din circulatie si o serie de protein- enzime care inhiba activitatea multor enzime lizozomale, in special cele proteolitice 2microglobulina, 1 antitripsina sint de ficat, in focar limiteaza la strictul necesar actiunea unor enzime lizozomale - in focarul inflamator: vasodilatatie si permeabilitatii capilare protein-enzimele ajung din circulatie in focar

III. CITOTOXICITATEA OXIGEN-DEPENDENTA = capacitatea CPP de a genera, odata activate metabolic, o serie de radicali liberi ai O2 cu ajutorul carora intervin in degradarea biochimic nespecifica atat a materialului endocitat, cat si a materialului captat, dar inca neendocitat - radical liber = specie chimica (atom/molecula) care detine un electron neimperechiat (R) electronul confera radicalului o reactivitate chimica extrem de mare, putandu-se lega de orice str chimica pe care o modifica str si fct pe seama acestui fapt se desfasoara functia de citotoxicitate oxigen dependenta a CPP a) activarea NADPH-oxidazei - NADPH-oxidaza complex enzimatic situat la nivelul membranei CPP, dar si la nivelul membranei endozomilor - dpdv structural complexul este alcatuit din 5 subunitati care in raport cu pozitia lor fata de membrana se impart in: - subunitati membranare (2) alcatuiesc citocromul B205 - glicoproteina 21 - glicoproteina 91 detine si un domeniu de atasare a unei coenzime numita NADPH * daca CPP nu este activata metabolic cB205 este depozitat in granulatiile secundare (nu lizozomi) - subunitati submembranare (3) in repaus metabolic - GP 67 se va atasa la subunitatea - GP 47 se va atasa la subunitatea - RAC (componenta asociativa a raspunsului) se asociaza cu subunitatea * toate subunitatile se gasesc neasamblate Asamblarea - incepe odata cu activarea metabolica a celulei - rol determinant: fosfolipaza C (prin DAG = diacil glicerol) activare activarea unei prot citotransportoare care preia subunitatea si din depozitele IC si le inclaveaza pe fata int a mb (atat celulare, cat si endozomale) - odata cu inclavarea cele 2 subunitati se asociaza intre ele, iar subunitatea isi descopera si situsul de combinare cu NADPH (o coenzima care se genereaza pe calea suntului pentozofosfatilor) - tot pe calea PLC activate, cele 3 subunitati submembranare se asambleaza cu cele membranare - ciclul Krebs contine multe dehidrogenaze NAD NADH + H - H este preluat de citocromi , transportat de la c la c pana se combina cu O2 si apoi H2O - cu cat act metabolica este mai intensa cu atat apar mai multe scurgeri de electroni - electronii sunt preluati de NADPH, transferati pe lantul , unde reactioneaza cu O2 primul radical liber de oxigen = O de la el se vor genera si alti radicali liberi de oxigen: - O2-, HO actiune asupra AG din materialul fagocitat alti radicali liberi ai oxigenului (de ex: peroxizi lipidici) - H2O2 foarte reactiva actioneaza ca radical liber, dar este de fapt specie reactiva de O2 b) activarea mieloperoxidazei - enzima lizozomala intra in actiune atunci cand lizozomii fuzioneaza cu endozomii si continutul de enzime lizozomale se varsa in endozomi (pH-ul acid o activeaza) - actioneaza asupra peroxizilor in prezenta Cl 2 specii reactive de O2 puternice, foarte bactericide cloramina si HOCl acid hipocloros c) generarea unor specii reactive ale O2 care contin si azot (de ex: NO) - NO - generarea importanta, in sp in macrofagele activate metabolic, dar si in celulele endoteliale activate metab - generat din conversia argininei in citrulina in prezenta O2 sub actiunea NO-sintaza - ca radical liber este mai putin potent decat ceilalti - principala actiune la niv focarului inflamator vasodilatatie locala - cand se combina cu ionul superoxid radical liber de oxigen: OONO (peroxinitrit) f citotoxic, actiune distructiva majora (pe bacterii, virusuri, celule proprii alterate) - radicalii pot scapa din celulele activate si pot ataca si celulele sanatoase, dar acestea au substante antioxidante care le protejeaza

MEDIATORII SOLUBILI AI INFLAMATIEI - generati sau/si eliberati din diferite tipuri celulare in focarul inflamator - caracteristici: - atrag CP din sange in focarul inflamator - activeaza metabolic CP - nespecifici - actioneaza in etape succesive (in valuri) - clasificare in functie de momentul aparitiei: 1. mediatori de linia intai - sistemul complementului - histamine - sistemul activarii de contact sistemul kininelor + unii mediatori derivati din activarea coagularii 2. mediatori de linia a doua = lipide biologic active - PAF (factorul de activare plachetara) - PG - leucotriene 3. mediatori de linia a treia - citokine (IL) - factori de crestere celulara rol in procesul de reparatie tisulara I. MEDIATORI DE LINIA I - compusi preformati (nu au nevoie de o activare metabolica a celulei pt a se sintetiza) A. Sistemul complementului - la nivelul unui focar inflamator sistemul complementului se activeaza indiferent de cauza septica si aseptica a inflamatiei respective (in focar permeabilitatea capilarului componente ale complementului extravazeaza) - se activeaza: - pe calea clasica SC se activeaza prin intermediul IgG care a functionat ca opsonina - pe calea alterna: prin C3b care a functionat ca opsonina - C3b se produce in cantitati mici tot timpul prin functia de.... - actioneaza ca opsonina si prin modificarile functionale permite atasarea altor componente ale SC, se activeaza si se amplifica - din activarea sistemului complement rezulta o serie de factori activi = mediatori importanti pentru inflamatie - C3a si C5a anafilatoxine cu prop de a se fixa pe receptori specifici de pe: mastocitele perivasculare, bazofilele chemoatrase in focar degranularea celulelor eliberarea histaminei + importante prop chemotactice - C5b6789 (C5b-9) = complex litic terminal al complementului, cu prop de a strapunge mb celulara la suprafata careia s-a activat complementul liza osmotica a celulei (Na, ca principala particula osmotica este mult mai concentrata EC la liza membranara Na intra in cel impreuna cu apa cel se umfla, se baloneaza se sparge) - complexul C5b67 are importante proprietati chemotactice - C10 actioneaza numai pe calea clasica, intervine si in activarea factorului 12 al coagularii si indirect in activarea sistemului kininelor - FXIIa al coagularii stimuleaza activarea complementului B. Histamina = amina foarte activa care se gaseste depozitata in granulele mastocitelor perivasculare si pe bazofile - este eliberata printr-un proces de degranulare ce implica activarea metabolica a celulelor ce contin histamina - factori de degranulare - specifici - cele 2 anafilatoxine - conflictul Ag-Ac pe suprafata mastocitelor si bazofilelor (in reactii alergice - IgE) - HRF (histamin-releasing factor) eliberat din macrofage locale activate metabolic - substanta P neurotransmitator eliberat din fibrilele nervoase de tip C din diferite tesaturi - IL3 si IL5 mai slab potente in a degranula mastocitele si bazofilele;

- sunt eliberate de macrofage si limfocite - nespecifici - caldura intensa (arsura, inclusiv una solara) - factori mecanici (traumatism) - efectele histaminei - proinflamatorii (proflogistice) - receptori H1 si H2 vasodilatatie locala (se gasesc inclusiv pe ff musculare netede vasculare relaxare vasodil rubor si calor inflamator) - vasodilatatie viteza de circulatie a sangelui pseudostaza cu efect proinflamator indirect permite atasarea CP la vas si migrarea lor catre focar - histamina filtrata este rapid inactivata de histaminaze din circulatie - isi mentine totusi destul de mult timp efectele prin stim rec H1 si a ff nervoase de tip C locale se elibereaza substanta P (factor de degranulare) se elibereaza o noua cantitate de histamina procesul se autointretine in timp - de reglare a unor etape ale inflamatiei - stim rec H1 pe cel endoteliale si pericitele din peretele capilar se contracta largirea jonctiunilor interendoteliale permeabilitatii capilare trecerea din sange in intestitiu a unor compusi: - proteine pco atrage apa hiperhidratarea interstitiului edem inflamator tumor edemul este util pt ca produce o dilutie a particulelor care trebuie captate si fagocitate sunt mai usor mobilizate pt captare - protein-enzime cu rol protector (ex: protein-enzime care inhiba proteazele traversate din lizozomi, care ar putea dauna cel sanatoase) - factori antioxidanti apara tesuturile sanatoase de actiunea radicalilor liberi asupra lor - factori ai coagularii - factori ai complementului - stim rec H1 de pe neutrofile stim chemokinezia, citotoxicitatea oxigendependenta, productia de IL, expresia membranara de receptori pt factori chemotactici - stim rec H2 de pe eozinofile stim citotoxiciatea oxigen-dependenta, expresia rec mb pt captare (pt C3b CR3, CR4, pt IgG FcR) - antiinflamatorii (antiflogistice) - se realizeaza la conc f de histamina stim rec H2 de pe bazofile (mai putin sensibili) degranularea bazofilelor - H2 histamina inhiba limfocitele NK nu mai elibereaza mediatori proinflamatori (citokine) - stim rec H2 de pe limfocitele Ts intensitatea RI C. Sistemul activarii de contact factori: 1. factorul XI al coagularii 2. factorul XII al coagularii - alcatuit dintr-un singur lant polipeptidic cu o bucla inspre capatul COOH in care se afla o legatura disulfidica - inspre capatul NH2: His-Lis-Gly puternic electropozitiv secventa de legare prin care factorul XII se ataseaza usor de suprafata electronegativa a peretelui vascular lezat prin atasare factorul sufera niste modificari conformationale se activeaza slab - factori care activeaza mai puternic factorul XII: - kalikreina scindeaza factorul XII in int buclei un factor mult mai activ = factorul XII - componenta C19 a complementului + plasmina scindare in afara buclei factorul activa XII 3. kininogenul cu GM mare (HMK sau HWMK) = precursor al unei kinine - format dintr-un singur lant polipeptidic sub forma de sac - in zona capetelor este travesat de 2-3 legaturi disulfidice - in portiunea centrala secventa aminoacidica similara cu a factorului XII se ataseaza de factorul XII si sufera o modificare conformationala si isi dezveleste 2 situsuri de legare: - pt kalikreina - pt factorul XI prin aceasta atasare sufera modificari si incepe sa devina activ

- leziune endoteliala la locul leziunii se ataseaza factorul XII + HWMK factorul XII se activeaza slab si activeaza PK in kalikreina actioneaza pe factorul XII XII mult mai activ initiaza procesul de coagulare local activeaza mai puternic factorul XI prins de HWMK se activeaza intreaga cascada a coagularii se genereaza trombina transforma fibrinogenul in fibrina in focar se formeaza o retea de fibrina si in ochiurile ei se depun neutrofile, macrofage, limfocite bariera fibrino-imuno-leucocitara limiteaza raspandirea inflamatiei si activitatea biologica a celulelor din retea care intervin in asanarea focarului - trombina efecte chemotactice, stimuleaza expresia selectinei P pe suprafata cel endoteliale semnalizeaza leucocitele sanguine ca s-a initiat un focar inflamator - odata cu leziunile endoteliale se activeaza in zona si procesul de aderare si agregare a trombocitelor pe agregatele de trombocite se depune fibrina microtrombi fibrinoplachetari opresc o eventuala sangerare 4. prekalicreina (PK) kalikreina activeaza kininele - factorul XII activeaza si mai puternic prekalikreina PK transforma o serie de kininogeni plasmatici in kinine active * ex: bradikininogen bradikinina - efectele kininelor in inflamatie: - participa la vasodilatatie locala, permeabilitatea capilara - stimularea terminatiilor nervoase locale pt durere efect dolorigen dolor - stimuleaza formarea de C5a in cadrul activarii sistemului complement - factorul XII stim componenta C19 al complementului II. MEDIATORI DE LINIA A DOUA = lipide biologic active - PAF (factorul de agregare plachetar) - autacoizi: PG, LT (autoamplification cell eicosanoids) provin din HETE (hidroxi-eicosatetra-enoic = acid arahidonic) 1. PAF - lipidid sintetizatat si eliberat de: - macrofagele activate metabolic din focar - neutrofilele si eozinofilele chemoatrase si activate in focar - cel endoteliale activate sub actiunea unor citokine (IL1, TNF) eliberate de macrofage/limfocite activate in focar - contribuie la activarea metabolica a trombocitelor aderate si ele local la locul leziunii de endoteliu - are o puternica actiune hiperpermeabilzanta (de 100x mai puternic decat histamina) - contribuie la stimularea celor 3 fct principale ale CPP din focar: - fagocitoza - chemokinezie - citotoxicitatea oxigen-dependenta 2. Autacoizi (PG, LT) - sinteza lor are loc in f multe tipuri de celule, dar la nivel in conditii bazale, fiziologice - pe msura ce in focarul inflamator dif cel se activeaza metabolic f mult si sinteza - metabolismul autacoizilor nu este strict la niv unui tip de cel, este un metabolism pluricelular (mai multe cel concomitent: un produs din lantul sintezei autacoizilor poate fi eliberat de o celula si preluat de alta pt a se continua sinteza) - sinteza PG + LT incepe de la ac arahidonic (AG polisaturat cu 20 de atomi de C din structura fosfolipidelor membranare) - in cursul activarii netabolice a cel se stimuleaza sistemul fosfolipazei C IP3 si DAG - IP3 stim eliberarea de Ca sin RE niv de Ca din citoplasma activeaza fosfolipaza A2 depinde de fosfolipidele de pe fata int a mb de la care pleaca sinteza PG si LT Calea ciclooxigenazei (COX) AA PGG2 PGH2 PGF2 vasoconstrictie (in focar nu se face resimtit efectul deoarece in focar predomina subst cu efect opus) PGA, PGE vasodilatatie + permeabilitatii capilare PGI2 (prostaciclina) sint doar in cel endoteliala, sub actiunea prostaciclin-sintetazei vasodilatatie + agregabilitatea plachetara

TXA2 sint in macrofage, dar mai ales in trombocite, de la PGH2, sub actiunea tromboxansintetazei agregabilitatea plachetara, vasoconstrictie Calea lipooxigenazei (LOX) AA 5 HPETE (5 hidroxiperoxi-eicosa-tetra-enoic) LTA4 (leucotriena A4) LTB4 unul dintre cei mai puternici factori chemotactici, mai ales pt neutrofile si monocite * sint mai ales in CPP (macrofage) si in celulele endoteliale activate local LTC4 si LTD4 formeaza SRSA (substanta lent reactiva a anafilatoxinei = slow reacting substance of anaphylaxis) vasodilatatie locala + permeabilitatii, dar nu direct ci prin stimularea degranularii mastocitelor si bazofilelor, deci prin intermediul histaminei LTE4 mai putin importanta pt reactia inflamatorie 5 HPETE 5 HETE poate fi preluat de alte celule (neutrofilele) si convertit la alti compusi cu cate 2 grupari hidroxi, rol slab de imunomodulatori 5, 12 HETE 12, 20 HETE III. MEDIATORI DE LINIA A III-A diferite citokine si factori de crestere celulara 1. IL1 - eliberata mai ales din macrofagele si limfocitele activate in focar - efecte: - vasodilatatie directa slaba, locala - vsaodilatatie indirecta stim productia de PGI2 din cel endoteliale efect puternic - stimuleaza productia de IL8 de catre cel endoteliala - stimuleaza expresia de molecule de adeziune de catre CPP si cel endoteliale locale: selectine, integrine, ICAM favoriezeaza aderarea si recrutarea de CPP sanguine la nivelul peretilor vasculari din aria tisulara lezata - efect indirect procoagulant local: inhiba expresia trombomodulinei pe celula endoteliala locala molecula receptoare pt trombina trombina poate fi inactivata prin antitrombina - stimuleaza sinteza factorului von Willebrand (FvW) proteina prin care trombocitele adera la endoteliul leziunii - descarcata in circulatie stimuleaza la nivelul hipotalamusului centrul termoreglarii reactie febrila - stimuleaza fribroblastii si functia acestora intervin indirect in procesul de cicatrizare si reparatie tisulara 2. TNF (factorul de necroza tumorala) - produs in special de macrofagele si limfocitele activate in focar - efecte principale: - stimuleaza intens citotoxicitatea oxigen dependenta - stimuleaza expresia de molecule de adeziune intercelulara (efect chemotactic indirect) - stimuleaza si activeaza functia fibroblastilor rol indirect in reparatia tisulara 3. IL8 - produsa mai ales de celulele endoteliale activate local sub actiunea IL1 si TNF - foarte puternic factor chemotactic ca si LTB4 4. IL6 - produsa mai ales in fibroblastii activati, limfocitele recrutate in focar, celule endoteliale activate - descarcate in circulatie stim la nivelul ficatului productia de proteine de faza acuta: 1antichemotripsina, 2-macroglobulina, 1-antitripsina ficatul sinteza de proteine, le exporta in circulatie, acestea intra in focarul inflamator pt ca permeabilitatea capilara in focar proteinele inhiba o serie de enzime proteolitice lizozomale + altele deversate de CP in mediul EC care pot degrada str proprii sanatoase ale corpului - IL6 are un rol anti-inflamator mentine echilibrul - stimuleaza axul hipotalamo-hipofizar-corticosuprarenalian CRS productia de hormoni, in sp glucocorticoizi cu efect anti-inflamator (stabilizeaza membranele lizozomale indirect eliberarea histaminei)

3. Reparatia tisulara
A. FIBROPLAZIA = refacerea matricei EC distruse, lezionate, de la nivelul focarului inflamator respectiv

- realizata in principal de catre fibroblasti: in conditii fiziologice intervin in: - recunoasterea fragmentelor de t conjunctiv imbatranite, alterate fiziologic - lizarea fragmentelor prin colagenaze - inlocuirea fragmentelor cu un t conjunctiv nou pe care il secreta, alcatuit din: - componenta fibrilata (fibre de colagen, reticulina, elastina) - componenta amorfa (rol in turn-overul t conjunctiv) in conditiile unui focar lezionar intervin in reconstructia matricei alterate sub actiunea agentilor etiologici ai inflamatiei respective Etape: 1. Activarea metabolica a fibroblastilor de la periferia focarului si migrarea lor pana in centrul focarului - activarea are loc sub actiunea unor factori ca: - citokine + factori de crestere eliberati in focar: IL1, TNF, FGF (fibroblastic growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor) (FGF si PDGF sunt eliberate in special de macrofage) - factori nespecifici fragmente de t conjunctiv - chemokinezia = capacitatea de a se deplasa conform gradientului de concentratie al factorilor care i-au activat - citoscheletul fibroblastilor contine miozine emite pseudopode in vf carora se afla receptori VLA4 se leaga de secv de 3-4 aa din str colagenului matricei EC - contractia citoscheletului corpul este adus spre locul de fixare apar alte pseudopode in apropiere iar se contracta citoscheletul etc - la un moment dat fibroblastii nu mai gasesc suport de fixare doarece la locul lezat str de colagen este foarte alterata, divizata (fragmentele de colagen sunt f dispersate edem de focar) fibroblastii se opresc - sub act factorilor care i-au activat fibroblastii incep sa secrete si sa se inconjoare cu o matrice de migrare pe care fibroblastii se deplaseaza in continuare la finalul matricii se opresc fibroblastii ajung in centrul focarului 2. Proliferarea fibroblastilor in centrul focarului - sub actiunea factorilor care au conc max in focar fibroblastii se multiplica 3. Secretia de catre fibroblasti a unui tesut colagenic nou - reconstructia are loc centripet (dinspre centrul focarului spre periferie) - acest t conjunctiv este inca imatur fibrele de reticulina, colagen, elastina sunt inca subtiri, luni, in nr redus nu este vascularizat t de granulatie imatur - acest tesut nou colagenic se poate constitui pt ca intre timp in focar au fost anihilate sau inhibate o serie de enzime proteolitice eliberate din lizozomii CP - daca colagenul depus este in cantitate excesiva in zona respectiva apare fibroza (cicatricea fibrotica) de obicei acest lucru nu se intampla deoarece fibroblastul elibereaza si cant mici de colagenaza ce mentin colagenul la un nivel echilibrat B. ANGIOGENEZA = reconstructia micilor vase sanguine lezate din focarul lezionar respectiv - are la baza stimularea si activarea celulelor endoteliale ramase intacte din focarul lezionar sau a celor sanatoase de la periferia focarului (din tesutul vecin sanatos) sub actiunea IL1, TNF, VGEF (vascular endotelial growth factor), PDGF, TGF (transforming growth factor) marea majoritate eliberati tot din macrofagele activate, VEGF si TGF pot fi eliberati si din celulele nealterate sub actiunea IL1 si TNF - odata cu activarea acestor celule incep sa sintetizeze o procolagenaza activare actiune asupra plasminogenului ajunge in focar prin extravazare se transforma in plasmina activeaza procolagenaza colagenaza prin ea celulele endoteliale au cale libera de a patrunde in focar (cu citoschelet + pseudopode) - apar niste cordoane de celule endoteliale care migreaza radial, din toate partile, catre centrul focarului - ulterior centrul cordoanelor este lizat prin apoptoza cel endoteliale structuri tubulare = capilare noi - cand aceste capilare apar in matricea EC refacuta tesut de granulatie matur C. REMODELAREA CICATRICEALA

= revenirea treptata a aspectului zonei reparate cat mai aproape de aspectul de dinaintea lezarii zonei tisulare respective (eventual un aspect chiar identic) - are la baza tot activitatea fibroblastilor - dupa ce au sintetizat noul tesut colagenic, in special sub actiunea TGF (din macrofage, limfocite, cel endoteliale activate), fibroblastii sufera transformari: sunt alungiti, efilati, RE, AG, actina, miozina miofibroblasti cu o capacitate contractila foarte bine reprezentata - fibroblastii sunt ancorati prin VLA4 in structura noului colagen - prin contractia miofibroblastilor densitatea ff de colagen, reticulina si elastina leziunea se inchide treptat pana la realizarea unui aspect cat mai apropiat de ce de dinainte de leziune