Sunteți pe pagina 1din 88

MEDICINA INTERN

COMITETUL REDACIONAL
Redactor-ef Prof. Dr. Leonida Gherasim Redactor executiv Prof. Dr. Ion Bruckner Secretar de redacie Secretar redacie Conf. Dr. Dan Isacoff

Redactori: Dr. Cristian Bicu Dr. Corina Homentcovschi Dr. Ciprian Jurcu Dr. Octavian Prnu

COMITETUL TIINIFIC
Prof. Dr. Monica Acalovscki Prof. Dr. Dan Andronescu Prof. Dr. Eduard Apetrei Prof. Dr. Aurel Babe Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru Prof. Dr. Miron Bogdan Prof. Dr. Horaiu Boloiu Prof. Dr. Radu Cplneanu Prof. Dr. Dan Chea Prof. Dr. Rodica Chiriac Prof. Dr. Mircea Cintez Prof. Dr. Tudorel Ciurea Prof. Dr. Mihai Coculescu Prof. Dr. Maria Covic Prof. Dr. Radu Cristodorescu Prof. Dr. Georgeta Datcu Prof. Dr. Mircea Diculescu Prof. Dr. Maria Dorobanu Prof. Dr. tefan Drgulescu Prof. Dr. D. D. Dumitracu Prof. Dr. George Georgescu Prof. Dr. Lia Georgescu Prof. Dr. Dan Georgescu Conf. Dr. Dan Andrei Gheorghe Prof. Dr. Carmen Ginghin Prof. Dr. Mihai Grigorescu Prof. Dr. Nicolae Hncu Conf. Dr. Alexandru Incze Prof. Dr. D. D. Ionescu Prof. Dr. Constantin IonescuTrgovite Prof. Dr. Cezar Macarie Conf. Dr. Gabriel Mircescu Prof. Dr. Delia Mut-Popescu Prof. Dr. Dan Neme Prof. Dr. Nicolae Olinic Prof. Dr. Dan Olteanu Prof. Dr. Oliviu Pascu Prof. Dr. Constantin Popa Prof. Dr. Laureniu M. Popescu Prof. Dr. Eugen Popescu Prof. Dr. Maria Rdoi Prof. Dr. Carol Stanciu Prof. Dr. Victor Stoica Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu Conf. Dr. Adrian Streinu-Cercel Conf. Dr. Maria u Conf. Dr. tefni Tnseanu Prof. Dr. Coman Tnsescu Prof. Dr. Ioan intoiu Prof. Dr. Gabriel Ungureanu Prof. Dr. Marius Vintil Conf. Dr. Ana Maria Vldseanu Prof. Dr. Mihai Voiculescu Prof. Dr. Florea Voinea Prof. Dr. Radu Voiosu

Editor: BENETT MEDICAL Publicitate: Benett Medical - office@benett.ro Tehnoredactare computerizat: Ionu Ceap

Toate drepturile asupra acestei publicaii sunt rezervate Societii Romne de Medicin Intern & Benett Medical 2004 ISSN: 1220-5818

MEDICINA INTERN
Volumul I, nr. 2, septembrie 2004

CUPRINS

I. EDITORIALE Asemnri i diferene. Cum se aplic ghidurile Ion I. Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 Tratamentul dislipidemiilor i al condiiilor patologice cardiovasculare asociate n lumina noilor recomandri NCEP-ATP III Leonida Gherasim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7 II. REFERATE GENERALE Dislipidemia din diabetul zaharat factor de risc cardiovascular Carmen Ginghin, Alina Cihodaru, B. A. Popescu, Ruxandra Jurcu, E. Apetrei . . . . . . . . . . . . . . . .13 Trombofiliile ereditare Mariana Rdoi, Ioana Agache, Diana n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 Esofagul Barrett Oliviu Pascu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33 III. CONTRIBUII ORIGINALE Arteriopatia periferic simptomatic factor de risc n evoluia la 2 ani a pacienilor cu infarct miocardic acut trombolizat studiu pe 72 de cazuri Diana n, Mariana Rdoi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 Impactul diabetului zaharat asupra evoluiei pacienilor cu insuficien cardiac Adriana Gurghean, Anca Negril, Luminia Vrzaru, Dalia Manolache, Ion Bruckner . . . . . . . . . . .45 Audit asupra a dou spitale universitare, Cardiff i Bucureti, privind tratamentul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST Andrei-Dumitru Mrgulescu, Diana Benea, Ann Tweddel, Mircea Cintez, Drago Vinereanu . . . . .49 Studiu privind tolerana i eficiena tratamentului cu fluvastatin n pacieni dislipidemici Leonida Gherasim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59 Relaia dintre maladia tromboembolic venoas i neoplazia nou depistat Roxana Darabont, Alexandru Corlan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64 IV. ACTUALITI N TERAPEUTIC Tratamentul actual medicamentos al diabetului zaharat tip 2 Ioana Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69 V. PREZENTARE DE CAZ Tumorile neuroendocrine. Abordare diagnostic i terapeutic Dan Stnescu, Mirela Ciocrlan, Mircea Diculescu, Mihai Ciocrlan, Gabriel Becheanu, Adela Mihalcea, Mugur Grasu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77 VI. PUNCTE DE VEDERE O falie a medicinii actuale Ion I. Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85 VII. RECOMANDRI PENTRU AUTORI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 Lista reclamelor din acest numr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84

EDIT ORIALE

ASEMNRI I DIFERENE CUM SE APLIC GHIDURILE


Ion Bruckner
na din problemele majore ale practicii medicale moderne este cea a ghidurilor de diagnostic i tratament. Coninutul, forma de redactare, aplicabilitatea, sunt tot attea subiecte de controvers. De altfel, compararea, spre exemplu, a ghidurilor de tratament al hipertensiunii arteriale recent aprute, cel american (AHA/ACC) i cel european (ESC), denot filozofii diferite pragmatism american i dorina de exactitate european. Dar cel mai delicat aspect rmne ns cel al implementrii. ntre momentul apariiei unei indicaii noi ntr-un ghid, de regul bazat pe ceea ce se definete ca o dovad de gradul 1 respectiv unul sau mai multe studii clinice controlate, randomizate sau o meta-analiz serioas i aplicarea ei trece o perioad de timp uneori foarte mare. Explicaiile invocate sunt multiple i comport aspecte subiective i obiective, dependente de pacieni i de corpul medical. Cele subiective legate de bolnav pot fi lipsa de informare, negarea bolii, apatia, cultura n care a fost format. Dintre ele, unele reprezint de fapt carene ale activitii de ngrijire (nu numai de ctre medic, ci de ntregul personal care formeaz echipa de ngrijire), lipsei de educaie terapeutic a bolnavilor i uneori chiar n grad de contraeducaie: persoane laice sau, mult mai grav, prin mass media (diverse leacuri minunate, diveri vindectori etc.). Cele subiective legate de medic sunt lipsa de entuziasm, rutina, lipsa de informaie. Cele obiective in de defecte de organizare, de transmitere a informaiei, lipsa de timp i mai ales lipsa de resurse. Dac barierele subiective pot fi depite, nu prin msuri coercitive, ci prin activitate educativ corect i continu, ceea ce cere timp (i motivaie i prin lipsa acestora transform o barier subiectiv ntr-una obiectiv), cele obiective sunt mult mai greu de depit i necesit intervenia elementelor extra medicale, din pcate deseori administrative i financiare. Neremunerarea activitii educative, adresat att pacienilor, ct i medicilor, sub motivul imposibilitii cuantificrii ei reprezint o astfel de barier artificial, nemedical, dar din pcate dureros de obiectiv. Pentru a putea judeca i argumenta ns diversele discrepane este nevoie de date obiective privind aplicarea ghidurilor, de date comparative n acest domeniu. Astfel de date ofer studiul publicat n acest numr al revistei de A. D. Mrgulescu i colaboratorii. Autorii analizeaz comparativ ngrijirea bolnavilor cu infarct miocardic acut internai n dou spitale universitare din ri cu fond cultural i posibiliti materiale foarte diferite Marea Britanie (University Hospital of Wales - Cardiff) i Romania (Spitalul Universitar de Urgen - Bucureti). Recunoscnd principala limit a studiului, perioada de timp scurt de referin i n consecin numrul mic de pacieni inclui, autorii realizeaz o analiz deosebit de riguroas a multiple aspecte de ngrijire a unui lot omogen de bolnavi: durata pn la intervenia activ, tratamentul de revascularizare, tratamentul de fond i, evident, evoluia.

EDITORIALE Diferenele observate relev multiple aspecte privind funcionarea sistemului de sntate, att organizatoric ct i profesional. Dac vrsta medie nu este semnificativ diferit ntre bolnavii internai n cele dou spitale, analiza factorilor de risc cardiovascular arat c unii sunt semnificativ mai evideni n Romnia (diabetul de 3 ori mai frecvent, hipertensiunea arterial de dou ori), n timp ce alii prezint diferene nesemnificative (fumatul nesemnificativ mai frecvent n Romnia, iar dislipidemia n ara Galilor, cu meniunea c ea este mai sever n Romnia). Fondul ereditar este ns aparent mai favorabil n Romnia (12,7% dintre pacienii cu istoric de cardiopatie ischemic, fa de 43,4%). Aceste date subliniaz importana interrelaiei ereditate/mediu, precaritatea extinderii unor date ntre diferite populaii i mai ales posibilitile de prevenire a cardiopatiei ischemice n ara noastr. Datele organizatorice ale tratamentului la bolnavii care au fost reperfuzai, cu meniunea c procentul lor este semnificativ mai mare la spitalul din Cardiff (71,4 fa de 43%), sunt similare timpul de la debutul durerii la nceputul tratamentului fiind egal, timpii intraspitaliceti (camera de garda UTIC i u-ac, adic de la intrarea n spital la nceputul tratamentului iv) fiind mai scuri n Romnia, iar timpul de la nceputul durerii pn la accesul la spital n ara Galilor. Procentul mult mai mic de pacieni prezentai n timp util reperfuziei (bolnavi prezentai la peste 24 ore de la debutul simptomatologiei: 20,4% la Bucureti i 5,7% la Cardiff) i durata mai lung a perioadei de ajungere la spital n Romnia arat att carene n educaia bolnavilor pentru solicitarea serviciilor medicale la nceputul simptomatologiei specifice, ct i probleme de diagnostic precoce i transport care nu pot fi atribuite numai particularitilor urbane (transport dificil), ci i unor carene de cunotiine medicale la nivel primar i de organizare. Reperfuzia a fost fcut numai cu streptokinaz n Bucureti i n procent relativ egal cu streptokinaz i tPA la Cardiff, ceea ce se explic prin raiuni economice. Tratamentul n faz acut arat o utilizare (probabil tradiional) mai mare a nitrailor i anticoagulrii n Romnia, dintre care metode anticoagularea este probabil justificat (punct de vedere tradiional), iar antiagregantele sunt similar folosite. Tratamentul la externare arat n Romnia unele diferene fa de standardul optim de terapie (ghiduri) n sensul folosirii mai puin a antiagregrii i mai mult a tratamentului anticoagulant, folosirii mult mai frecvente a nitrailor (rutina!) i folosirii mult mai rare a statinelor (defect educaional i economic). Investigaia este mai putin agresiv n Romnia, cu mult mai puin electrocardiografie de efort (team) i investigaie angiografic (justificat economic) ceea ce are ca urmare mai puin revascularizare intervenional. Evoluia, inclusiv mortalitatea, este ns similar n ambele locaii (desigur cu meniunea expres a unei subevaluri, dat fiind numrul limitat de cazuri studiat). Asemenea analize evideniaz particulariti de practic medical i permit o evaluare a cauzelor lor. n cazul de fa se poate observa impactul factorului economic (subfinanarea sistemului) n Romnia (utilizare de streptokinaz, deficit n efectuarea coronarografiei i angioplastiei), ca i importana celui de educare a pacienilor (i numai parial a medicilor) tratamentul farmacologic n spital fiind practic similar i conform recomandrilor de practic optim.

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

EDIT ORIALE

TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR I AL CONDIIILOR PATOLOGICE CARDIOVASCULARE ASOCIATE N LUMINA NOILOR RECOMANDRI NCEP-ATP III
Leonida Gherasim
aportul NCEP (National Cholesterol Education Program) - ATP (Adult Treatment Panel) III a fost publicat n urm cu peste 2 ani (mai 2002) i cuprinde recomandrile de baz privind tratamentul dislipidemiilor i al condiiilor patologice cardiovasculare asociate acestora. Recomandrile NCEP-ATP III se bazeaz pe rezultatele studiilor clinice mari, controlate, pe datele epidemiologice precum i pe alte cercetri care suin aceste recomandri i care au fost fcute cunoscute pn la data elaborrii raportului. Foarte recent (iulie 2004) a fost publicat raportul NCEP-ATP III actualizat cu rezultatele i implicaiile pentru tratament ale studiilor cu statine recent publicate. Raportul actual, ca i rapoartele NCEP-ATP anterioare, identific colesterolul LDL (LDL-C) drept int principal (primar) a terapiei normocolesterolemiante. n acelai timp rapoartele subliniaz c tratamentul farmacologic i nonfarmacologic se aplic n raport cu categoriile de risc. Dup algoritmul raportului actualizat, persoanele sunt alocate n 3 categorii de risc: 1. Boal coronar ischemic (BCI) definit i echivalente de risc pentru BCI; 2. Prezena de factori de risc (FR) multipli (2); 3. 0-1 FR. n echivalentele de risc pentru BCI, n actualul raport au fost incluse manifestrile clinice ale aterosclerozei noncoronare (boal arterial periferic [BAP], anevrismul de aort abdominal i boala carotidian accident vascular cerebral [stroke], accident ischemic tranzitor [AIT] sau obstrucie carotidian >50%), diabetul, prezena a mai mult de 2 FR cu un risc total estimat la 10 ani >20% (scor Framingham). Toate persoanele cu BCI definit sau cu echivalent de risc de BCI sunt incluse n categoria de risc nalt i obiectivul principal al terapiei hipolipemiante a fost stabilit ca fiind scderea LDL-C sub 100 mg/dl, fr s se precizeze o limit optim pentru nivelul LDL-C. De altfel, ghidul NCEP-ATP III nu recomand explicit o terapie hipolipemiant la pacienii cu LDL-C <100 mg/dl (valori bazale sau sub tratament). Algoritmul de tratament NCEP-ATP III a stabilit de asemenea n mod amnunit recomandrile de tratament pentru categoria de risc nalt, cu valori ale LDL-C 100 mg/dl i LDL-C 130 mg/dl, pentru categoria cu multipli (2+) FR cardiovasculari precum i pentru categoria 0-1 factori de risc cu risc total estimat <10% la 10 ani. n precizarea intelor de LDL-C pentru categoria cu multipli (2+) FR, raportul recomand utilizarea scorului de risc Framingham (>20%, 10-20%, <10%) care estimeaz riscul cardiovascular la 10 ani i influeneaz nivelul int de LDL-C. Recomandrile NCEP-ATP III publicate n 2002 i gsesc astzi o larg aplicare n medicina practic i stau la baza a numeroase proiecte de cercetare pentru optimizarea tratamentului normolipemiant. De la publicarea NCEP-ATP III au mai fost publicate rezultatele a 5 studii clinice mari n care s-a utilizat tratament cu statine. Studiile aduc argumente suplimentare privind relaia dintre nivelele LDL-C i riscul cardiovascular i prin rezultatele lor au implicaii importante pentru managementul pacienilor cu dislipidemii, n special pentru

EDITORIALE pacienii cu risc cardiovascular nalt. Cele 5 studii sunt: HPS (Heart Protection Study), PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk), ALLHAT-LLA (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Lipid Lowering Arm), ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) i PROVE-IT - TIMI 22 (PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22). Rezultatele studiilor semnalate ndeosebi HPS i PROVE-IT precum i ale altor cercetri publicate dup elaborarea NCEP-ATP III stau la baza unui amplu document cu implicaii importante n managementul dislipidemiilor la diverse categorii de persoane cu grade variate de risc cardiovascular. Raportul Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines a fost publicat n Circulation 2004, 110, 227-239 i are numeroase recomandri suplimentare fa de NCEP-ATP III, extrem de importante pentru practica clinic. O parte din aceste elemente noi fac obiectul acestui comentariu. Relaia dintre nivelul seric al LDL-C i riscul de BCI: Studiile epidemiologice au artat c nivelul colesterolului total (CT) se coreleaz continuu cu riscul de BCI pentru un spectru larg de valori ale colesterolului. ntruct nivelul LDL-C se coreleaz nalt cu valorile CT, aceeai relaie trebuie s existe ntre concentraia LDL-C i riscul de BCI. Dei asociaia ntre LDL-C i riscul de BCI este continu, ea nu este liniar: relaia este curviliniar sau logaritmic liniar. Astfel, la orice nivel de LDL-C pentru o modificare de 1 mg/dl a LDL-C, modificarea riscului relativ de BCI este aceeai. Studiile HPS i PROVE-IT au adus noi dovezi n sprijinul relaiei logaritm liniare ntre nivelul LDL-C i riscul cardiovascular, chiar pentru concentraii joase (extrem de sczute). Astfel, n Heart Protection Study aproximativ 3500 din cei 20 536 de participani inclui n studiu au avut LDL-C bazal sub nivelul int de 100 mg/dl nainte de iniierea tratamentului cu simvastatin (40 mg) sau placebo. La acest sublot reducerea medie a LDL-C a fost de la 97 mg/dl la 65 mg/dl sub tratament cu simvastatin; n acelai timp s-a realizat o reducere a evenimentelor cardiovasculare cu 25%, similar cu beneficiile obinute la pacienii cu LDL-C >100 mg/dl la debutul studiului. Rezultate practic similare s-au obinut la subgrupul pacienilor cu diabet zaharat (aproximativ 5960 persoane, dintre care mai mult de jumtate nu aveau afeciuni cardiovasculare concomitente) precum i la diabetici (aproximativ 2400) la care nivelul LDL-C pretratament a fost <116 mg/dl. HPS a demonstrat astfel c reducerea LDL-C de la orice nivel de baz realizeaz reducerea riscului cardiovascular la pacienii cu risc nalt. 8 Medicina Intern, volumul I, nr. 2 Studiul PROVE-IT a ntrit constatrile HPS care au demonstrat c prin tratament cu statine se poate obine o reducere a riscului chiar pentru nivelele de LDL-C sub 100 mg/dl. Rezultatele studiului sunt o puternic verificare a ipotezei lower the better pentru terapia hipolipemiant la pacienii cu risc cardiovascular. Studiul i-a propus s determine dac terapia intensiv de scdere a LDL-C reduce evenimentele coronariene majore, inclusiv mortalitatea, mai mult dect terapia standard, la pacienii cu risc nalt. Astfel, 4162 pacieni cu sindroame coronariene acute, cu CT aproximativ 200 mg/dl sau mai puin, au primit timp de 2 ani atorvastatin 80 mg/zi sau pravastatin 40 mg/zi. Dup tratament, nivelul LDL-C sub atorvastatin a fost de 62 mg/dl n timp ce sub pravastatin nivelul LDL-C atins a fost de 95 mg/dl. La sfritul a 2 ani de tratament obiectivul primar compus (deces, infarct miocardic, angin sever, revascularizare i stroke) a fost redus cu 16% prin terapia cu atorvastatin 80 mg versus pravastatin 40 mg. Rezultatele studiului PROVE-IT sugereaz c o terapie mai intensiv de reducere a LDL-C reduce suplimentar evenimentele cardiovasculare majore la pacienii cu sindroame coronariene acute comparativ cu o terapie mai puin intensiv (standard). Ca i n cazul tratamentului cu simvastatin 40 mg, tratamentul cu atorvastatin 80 mg a condus la aceste rezultate pentru valori atinse ale LDL-C mult sub 100 mg/dl, considerat valoare int a LDL-C de ghidul NCEPATP III. inta LDL-C <100 mg/dl este optim pentru terapia hipolipemiant la pacienii cu risc nalt? NCEP-ATP III stabilise pentru pacienii cu risc nalt reducerea LDL-C <100 mg/dl ca obiectiv primar al terapiei. n acelai timp, introdusese noiunea de inte secundare ale terapiei, ca de exemplu non HDL-C la pacienii cu trigliceride serice (TG) 200 mg/dl. Non HDL-C este cu aproximativ 30 mg/dl mai mare dect LDL-C i are potenial aterogen asociat cu prezena remnanilor lipoproteici la pacienii cu nivele crescute de TG. Ghidul subliniase de asemenea beneficiile creterii HDL-C dar fr a preciza valoarea optim pentru creterea HDL n raport cu gradul de risc cardiovascular. Terapia clasic adiional statinelor, fibrai sau acid nicotinic, crete HDL-C reducnd astfel suplimentar riscul de BCI; Food and Drug Administration a aprobat de altfel combinaia fix statine acid nicotinic. ntruct la pacienii cu risc nalt scderea LDL-C <100 mg/dl rmne obiectivul primar de tratament s-a ridicat problema dac noile studii cu statine nu au adus date suplimentare privind aceast int. Din studiile citate se desprind cteva idei de baz n raport cu inta LDL-C <100 mg/dl: 1. Dozele de statine folosite n majoritatea studiilor clinice de prevenie secundar au realizat nivele de LDL-C <100 mg/dl la mai puin de 1/2 dintre pacienii

NOILE RECOMANDRI NCEP-ATP III cu risc nalt. Aceast constatare conduce la concluzia c pentru a obine nivele de LDL-C <100 mg/dl la toi pacienii cu risc nalt tratai ar trebui s se foloseasc fie doze mari din statinele actual disponibile (diferite de actualele doze standard), fie statine noi, cu efect hipolipemiant mai mare, fie combinaia statin ezetimibe. Toate cele trei variante de tratament se aplic astzi la pacienii cu risc nalt. Astfel, n studiul STELLAR (Statin Therapy for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) mai mult de 300 pacieni au primit rosuvastatin 10 mg/zi, simvastatin 80 mg/zi sau atorvastatin 80 mg/zi; fiecare din cele 3 variante de tratament au realizat inta LDL-C precizat de NCEP-ATP III la aproximativ 80% dintre pacieni. Dozele mari de statine sunt astfel mai eficace dar fr a putea acoperi toi pacienii n atingerea intei sczute de LDL-C; eficiena statinelor este considerabil crescut dac se combin cu regim alimentar, ezetimibe sau steroli vegetali. 2. Rezultatele studiilor HPS i PROVE-IT au sugerat c scderea LDL-C cu mult sub 100 mg/dl produce o scdere suplimentar a riscului de evenimente cardiovasculare majore. Astfel, n HPS, n sublotul cu LDL-C <100 mg/dl, s-a obinut cu simvastatin 40 mg/zi o reducere cu 25% a evenimentelor cardiovasculare, similar beneficiilor obinute la pacienii cu LDL-C >100 mg/dl. La fel n PROVE-IT, la o scdere sever a LDL-C la 62 mg/dl cu atorvastatin 80 mg/zi s-a obinut o reducere suplimentar cu 16% a evenimentelor cardiovasculare majore comparativ cu pravastatin (LDL-C cobort la 95 mg/dl). Aceste rezultate conduc la constatarea c, la pacienii cu risc nalt, reducerea mai accentuat a LDL-C, mult sub grania de 100 mg/dl scade semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare majore i c tratamentul ar trebui orientat corespunztor pentru a atinge noile inte de LDL-C. n raportul recent publicat (iulie 2004) aceast idee este puternic subliniat. Este important de notat remarc raportul c NCEP-ATP III consider nivelul LDL-C de 100 mg/dl ca obiectiv minim al tratamentului pentru pacienii cu risc nalt. Raportul subliniaz c rezultatele semnalate de HPS i PROVE-IT privind beneficiile tratamentului cu int LDL-C foarte mult sczut urmeaz s fie validate i de alte studii clinice. Pn atunci, autorii raportului lanseaz ideea c inta LDL-C <70 mg/dl ar trebui considerat ca opiune terapeutic iar inta LDLC <100 mg/dl ca o recomandare puternic pentru pacientul cu risc nalt. n acest sens au i propus modificri ale recomandrilor NCEP-ATP III ale terapiei pentru diferite categorii de risc. 3. Recentul raport menioneaz, spre deosebire de NCEP-ATP III un grup de pacieni care intr n categoria de risc foarte nalt (very high risk). La acest grup este necesar atingerea prin terapie a unei inte LDL-C <70 mg/dl. Factorii care plaseaz pacienii n categoria de risc foarte nalt sunt: - Boal cardiovascular definit (coronarian sau non-coronarian aterosclerotic) plus - Factori de risc majori multipli (n special diabet) - Factori de risc severi i slab controlai (n special continuarea fumatului) - Factori de risc asociai sindromului metabolic (n special TG 200 mg/dl plus non HDL 130 mg/dl cu HDL-C <40 mg/dl) - Sindroamele coronariene acute. Definirea grupelor de pacieni care intr n categoria de risc foarte nalt are consecine terapeutice importante: pentru a reliza inta LDL-C <70 mg/dl este necesar terapia cu doze mari de statine (diferite de dozele standard) i de multe ori terapia combinat, cu meninerea unei prescripii dietetice riguroase. Categoria de risc foarte nalt sugereaz i care sunt prioritile de tratament, inclusiv hipolipemiant, la pacienii cu BCI definit sau BCV aterosclerotic noncoronarian (diabet zaharat, sindroame coronariene acute, sindrom metabolic plus componentele sale lipidice, prezena a numeroi factori majori de risc, incomplet controlai). 4. Relaia dintre procentul de reducere a LDL-C i riscul de BCI: NCEP-ATP III a recomandat, n ceea ce privete tratamentul medicamentos, ca prioritatea s fie reprezentat mai degrab de atingerea nivelului int de LDL-C dect de procentul de reducere al LDL-C. Acest element este esenial pentru reducerea riscului ntruct, dup o terapie care scade nivelul de LDL-C cu 30-40%, acesta poate rmne crescut peste 100 mg/dl sau poate cobor sub 100 mg/dl, n raport cu valorile iniiale ale LDL-C; de exemplu, o scdere de 30% a valorilor LDL-C poate fi suficient dac LDL-C iniial este de 125 mg/dl, dar sigur insuficient pentru un LDL-C iniial de 180 mg/dl. Recomandarea ca nivelul optim al LDL-C s fie inta prioritar i nu procentul de scdere al LDL-C are drept urmare flexibilitatea dozelor de statin sau a altor tipuri de medicaie utilizat. Astfel, la o persoan cu risc nalt dar cu HDL-C sczut, o doz standard de statin poate realiza un nivel minim <100 mg/dl; dimpotriv, la persoanele cu LDL-C bazal nalt dozele standard de statin pot s nu conduc la scderea LDL-C <100 mg/dl i astfel s nu se realizeze o scdere semnificativ a riscului cardiovascular. Pentru practica clinic, recomandrile de fond ale raportului actual sugereaz c, la persoanele cu risc nalt i foarte nalt, exist necesitatea unei reduceri puternice a LDL-C, n jurul valorilor de 70 mg/dl. Studiile clinice recente cu statinele citate n raport au argumentat relaia cantitativ ntre scderea LDL-C i reducerea riscului relativ pentru evenimente coronariene majore. Ele indic faptul c pentru fiecare reducere cu 10% a nivelelor LDL-C se produce o reducere echivalent de aproximativ 10% de evenimente coronariene majore. Dozele de statin utilizate Medicina Intern, volumul I, nr. 2 9

EDITORIALE Tabelul 1: Dozele standard de statin (reduc nivelele de LDL-C cu aproximativ 30-40%) Medicamentul Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Doza (mg/zi) 10 40-80 40 40 5-10 20-40 Reducerea % a LDL-C 39 25-35 31 34 39-45 35-41 cu diabet zaharat, cu sau fr boal cardiovascular. Pentru fiecare din aceste dou categorii raportul justific ncadrarea n categoria de risc foarte nalt precum i noile opiuni pentru tratamentul dislipidemiilor, cu referire special a intei de LDL-C <70 mg/dl. Sindroamele coronariene acute sunt recunoscute pentru recurena lor nalt n primele 6-18 luni. Mai multe studii clinice prospective, ndeosebi PROVE-IT, au artat scderea semnificativ a recurenei evenimentelor cardiovasculare prin terapie agresiv cu doze maxime de statin. i studii clinice mai mici, retrospective, sugeraser nc de acum civa ani beneficiile terapiei precoce cu statine n sindroamele coronariene acute, indiferent de nivelele LDL-C la survenirea evenimentului acut. Raportul recent subliniaz c toi pacienii admii n spital cu sindroame coronariene acute ar trebui tratai intensiv, nc de la internare, cu medicaie hipolipemiant. Nivelul opional pentru LDL-C ar trebui s fie <70 mg/dl, nivel asemntor cu cel recomandat pentru grupa de pacieni cu risc foarte nalt. Alegerea terapiei i a dozelor la aceti pacieni trebuie orientat parial n funcie de valorile LDL-C msurabile n primele 24 de ore de la internare. Important este s se realizeze un nivel LDL-C <70 mg/dl, adaptndu-se dozele n raport cu LDL-C iniial. Dozele folosite pentru atingerea intei pot fi, dup caz, doze standard de statine, doze mari de statine sau terapie combinat de statine cu ezetimib, acid nicotinic, sechestrani de acizi biliari. Pacienii cu DZ sunt pacieni cu risc nalt dup NCEP-ATP III; ei au un risc echivalent, sub aspect prognostic, cu cei cu BCV dovedit. Riscul crescut i dovedit este pentru dezvoltarea unei BCV la 10 ani, pentru evoluia unui eveniment acut, imediat i n perioada post eveniment (semirecent). HPS a adus dovezi c terapia cu statine (simvastatin 40 mg/zi), chiar la diabeticii la care LDL-C a fost <116 mg/dl, a determinat o reducere de aproximativ 16% a ratei evenimentelor coronariene majore, a stroke-ului i a necesarului de revascularizare. Raportul recent face o distincie necesar ntre diabetul cu boal cardiovascular i diabetul fr boal cardiovascular. n cazul DZ asociat cu BCV pacienii sunt la risc foarte nalt pentru evenimente cardiovasculare viitoare; ei ar trebui s primeasc terapie hipolipemiant intensiv pentru a realiza nivele foarte sczute ale LDL-C (<70 mg/dl). Pacienii cu DZ fr eviden de BCV fac parte din categoria pacienilor cu risc nalt conform NCEP-ATP III i au risc pentru evenimente cardiovasculare aproximativ egal cu pacienii non-diabetici cu BCV dovedit. HPS sugereaz necesitatea terapiei hipolipemiante pentru aceast categorie cu inta LDL-C <100 mg/dl. Nu toi pacienii cu DZ i fr BCV au risc nalt; o parte important aparin categoriei de risc moderat (ntre 10-20% la 10 ani) datorit absenei altor FR asociai. Pentru acetia, NCEP-ATP III recomand intensificarea terapiei farmacologice dac LDL-C este 130

n studiile clinice au sczut nivelele de LDL-C cu 3040%, ceea ce a condus la o reducere procentual similar a riscului relativ de BCI la o perioad de 5 ani. n raportul citat dozele de statine care produc astfel de reduceri sunt denumite doze standard (Tabelul 1). Reducerea nivelelor de LDL-C cu 30-40% poate fi realizat cu statine n monoterapie (doze standard dar ndeosebi doze mai mari) sau cu terapie combinat ntre doze mai mici de statine i ali produi: ezetimib, acid nicotinic, stanoli (steroli). Dozele de medicamente utilizate ar trebui s reduc riscul de evenimente coronariene majore cu cel puin 30-40%. Dou categorii de pacieni sunt menionate n mod deosebit n raport ca avnd risc foarte nalt: pacienii cu sindroame coronariene acute i pacienii Tabelul 2: Modificrile propuse de NCEP-ATP III pe baza dovezilor aduse de trialurile clinice recente Categoria de risc LDL- int Iniiere modificri stil de via 100 mg/dl 130 mg/dl Iniierea terapiei medicamentoase 100 mg/dl <100 mg/dl (opional) 130 mg/dl (100-129 mg/dl opional) 160 mg/dl 190 mg/dl (160189 mg/dl opional)

Risc nalt/ <100 mg/dl foarte nalt (risc <70 mg/dl >20% la 10 ani) (opional) Risc moderat <130 mg/dl nalt (2+ FR, 10-20% la 10 ani) Risc moderat <130 mg/dl (2+ FR, <10% la 10 ani) Risc sczut <160 mg/dl (0-1 FR)

130 mg/dl 160 mg/dl

Aplicaii: 1. BCI include istoric de infarct miocardic, angin pectoral, angin instabil, intervenii coronariene sau probe de ischemie miocardic semnificativ clinic; 2. Riscul foarte nalt, cu inta opional de LDL-C <70 mg/dl se regsete i la pacienii cu TG nalte i/sau non-HDL-C <100 mg/dl; 3. Se recomand dozarea terapiei hipolipemiante astfel nct s realizeze o reducere de cel puin 30-40% a nivelelor de LDL-C; 4. Pentru persoanele cu risc moderat nalt, cnd LDL-C bazal este 100-129 mg/dl, iniierea terapiei de scdere a LDL-C pentru a realiza inta de sub 100 mg/dl este opiunea terapeutic bazat pe rezultatele trialurilor clinice comunicate recent.

10

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

NOILE RECOMANDRI NCEP-ATP III mg/dl, dar n raportul actualizat atitudinea este nuanat: judecata clinic ar trebui s decid momentul iniierii terapiei farmacologice pentru scderea LDL-C. Modificri n algoritmul de tratament NCEPATP III: Trialurile clinice recente cu statine au furnizat informaii suplimentare pentru unele modificri n algoritmul NCEP-ATP III (Tabelul 2). risc nalt, care beneficiaz maximal de terapie. n al treilea rnd, privind persoanele cu risc nalt, se precizeaz corelarea intei de LDL-C cu riscul foarte nalt, nalt, respectiv moderat nalt, deosebindu-se inta LDL-C recomandat i inta LDL-C opional (<70 mg/dl). n al patrulea rnd se ntrete punctul de vedere dup care modificarea stilului de via reprezint o component important a ansamblului de msuri de reducere a riscului. Noile recomandri de tratament farmacologic i non-farmacologic care completeaz NCEP-ATP III se refer n mod special la pacienii cu risc foarte nalt, nalt i moderat nalt. Adaptarea dozelor de statine n raport cu inta LDL-C propus, folosirea dozelor mari de statin, diferite de dozele standard, utilizarea ca alternativ a tratamentului combinat, definirea caracteristicilor grupului de pacieni cu risc foarte nalt i inta opional LDL-C <70 mg/dl sunt tot attea probleme care confer o nou dimensiune tratamentului dislipidemiilor n prevenia secundar.
Nissen SE, Tuzen EM, Schoenhagen P et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial, JAMA 2003, 63:154-158 OKeefe JH, Cordain L, Harris WH et al. Optimal low-density lipoprotein is 50-70 mg/dl, J Am Coll Cardiol 2004, 43:21422146 Schwartz CG, Olsson AG et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Choresterol Lowering Study Investigators. Effects of atrovastatin on early recurent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study, a randomized controlled trial, JAMA 201, 385:1711-1718 Waters DD, Guyton JR, Herrington DM; TNT steering comitee members and investigators. Treating choresterol levels below currently recommended guidelines yields incremented clinical benefits? Am J Cardiol 2004, 93:154-158

CONCLUZII
n primul rnd, trialurile recente ntresc, prin rezultatele lor, recomandrile NCEP-ATP III, n special cele care se refer la beneficiile terapiei de scdere a LDL-C la persoanele cu DZ i la persoanele vrstnice. n al doilea rnd, prin dovedirea eficacitii n reducerea riscului la persoanele cu nivele de LDL-C relativ sczute (LDL-C aproximativ 100 mg/dl la debutul tratamentului), se deschide calea definirii unor noi inte de LDL-C, foarte sczute, la persoanele cu Bibliografie
Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Ezemitibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double blind trial, Circulation 2003, 107:2409-2415 Cannon CV, Braunwald E, McCabe CH et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infectio Therapy Thrombolysis in Miocardial Infraction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes, N Engl J Med 2004, 350:14951504 CollinsR, Armitage J, Parish et al. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized controlled trial, Lancet 2003, 365:20052016 Davidson M, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe coadministered with simvas-

tatin in patients with primary hypercholesterolemia, J Am Coll Cardil 2002, 107:2409-2415 GrundySM, Cleeman J et al, for the Coordinating Committee of the National Choresterol Educatio Program, Circulation 2004, 110:227-239 Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of Choresterol Lowering with Simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial, Lancet 2002, 360 (9326):7-22 Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. Stellar Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses, Am J Cardiol 2003, 92:152-160 National Choresterol Education Program (NCEP) Expert on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Choresterol in Adults (Adult Treatment Panel III), Circulation 2002, 106:31433421

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

11

REFERATE GENERALE

DISLIPIDEMIA DIN DIABETUL ZAHARAT FACTOR DE RISC CARDIOVASCULAR


Carmen Ginghin, Alina Cihodaru, B. A. Popescu, Ruxandra Jurcu, E. Apetrei

REZUMAT
Anomaliile metabolismului lipidic constituie unul dintre factorii de risc independeni pentru boala cardiac ischemic, iar cercetrile recente demonstreaz noi implicaii ale diferitelor fenotipuri de lipoproteine n iniierea i progresia aterosclerozei. Iniial demonstrat la anumite subgrupuri de pacieni cu fenomene de ateroscleroz precoce i extensiv (cum sunt cei cu hiperlipoproteinemii familiale sau diabeticii), ulterior identificat i n populaia general, exist un anumit fenotip lipoproteic aterogen nalt corelat cu disfuncia endotelial i leziunile ateromatoase. Cuvinte cheie: fenotip lipoproteic aterogen, boal cardiac ischemic, insulinorezisten

Institutul de Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C.C.Iliescu Clinica de Cardiologie Adresa pentru coresponden: Prof. Dr. Carmen Ginghin Str.Vasile Lascr nr. 100 sector 2, Bucureti

REFERATE GENERALE oala cardiovascular aterosclerotic constituie principala cauz de morbiditate i mortalitate n diabetul zaharat de tip 2 (DZ tip 2), la dezvoltarea creia contribuie i anomaliile metabolismului lipidic. Modificrile lipidelor serice nu pot explica ns n totalitate riscul crescut de ateroscleroz asociat cu DZ tip 2; formele modificate de lipoproteine, n special cele oxidate i glicate, sunt implicate n mecanismele apariiei precoce i progresiei leziunilor aterosclerotice. Prin modificrile induse la nivel celular, insulinorezistena este o cauz important a riscului crescut de boal cardiac ischemic (BCI) asociat cu DZ tip 2. Dac modificri ale parametrilor lipidici precum creterea colesterolului total i LDL-colesterolului (LDL-C) sunt recunoscute ca factori de risc independeni pentru BCI, celelalte anomalii ale lipoproteinelor i lipidelor serice ntlnite n dislipidemia din DZ tip 2 multiplic riscul cardiovascular prin aterogenicitatea lor i prin asocierea cu alte modificri reologice i vasculare induse de statusul diabetic.

DEFINIREA

SPECTRULUI MODIFICRILOR LIPIDICE DIN

DZ

Lipidele circul n torentul sangvin n marea lor majoritate sub form de lipoproteine, iar n mic parte sunt reprezentate de acizii grai liberi (free fatty acids FFA). Lipoproteinele conin att lipide polare cum sunt fosfolipidele, esterii de colesterol i trigliceridele (TG) ct i nepolare colesterolul liber. n funcie de densitate, lipoproteinele sunt chilomicroni (CM) cu coninut preponderent de trigliceride rezultate din absorbia intestinal (TG exogene), VLDL cu coninut important de TG sintetizate la nivel hepatic (TG endogene) i colesterol liber n cantitate mare, IDL cu mai puine TG i cu creterea procentului de colesterol, provenind din VLDL. Prin hidroliza n circulaie a TG din componena CM i VLDL rezult aa-numiii remnani (resturi de CM, respectiv, VLDL la care se adaug IDL). LDL sunt formate n cea mai mare parte din colesterol cu preponderena esterilor, iar HDL conin n principal apolipoproteine i colesterol. Apoproteinele asigur stabilitatea structural a lipoproteinelor; clasa B reprezint constituentul structural necesar al CM (apoB48), respectiv al LDL (apoB100). Clasa C intr n constituia tuturor lipoproteinelor n procente diferite, cu rol n modularea activitii enzimelor implicate n metabolismul lipoproteinelor, iar apoE lipsesc numai din structura LDL. Clasa A este constituentul esenial al HDL, care menine integritatea structural i funcional a HDL. Pe baza evidenelor experimentale, clinice, morfopatologice i epidemiologice, LDL este considerat principala lipoprotein aterogen. S-a observat ns c exist un numr relativ mare de pacieni cu BCI la care concentraia LDL-C este n limite normale. 14 Medicina Intern, volumul I, nr. 2

Electroforeza n gradient a LDL a demonstrat heterogenitatea particulelor LDL i ulterior a celorlalte tipuri de lipoproteine. n funcie de diametrul mediu al particulelor, LDL se pot prezenta sub dou forme diferite: tipul A cu particule mari (peste 25 nm) i tipul B cu particule mici i dense (sub 25 nm), care conin mai puine lipide polare, mai multe TG i au capacitate crescut de legare de proteoglicanii heparin-like expui pe suprafaa endotelial. Similar, prin ultracentrifugare, VLDL pot fi separate n VLDL 1, mari, bogate n TG i VLDL 2, cu coninut mai mic de TG. n condiiile dezechilibrului metabolic, dislipidemia din DZ tip 2 este caracterizat prin modificri cantitative i calitative caracteristice ale lipidelor serice. n diabet se asociaz hipertrigliceridemie, creteri moderate ale LDL-C (valori de grani) i apoB ct i reducerea HDL-C (Tabelul 1). Din punct de vedere calitativ, particulele VLDL sunt de dimensiuni mari i au un coninut ridicat de TG; concentraiile de remnani sunt crescute. n timp ce LDL-C nu este semnificativ crescut fa de populaia general, exist o predominen a particulelor mici si dense. Astfel, hipertrigliceridemia caracteristic din DZ tip 2 pare s fie principalul determinant al dimensiunilor LDL n dislipidemia asociat. Ea mediaz, de asemenea, att reducerea concentraiei HDL-C ct i formarea de particule HDL mici i dense1, cu potenial antiaterogenic sczut. Mai mult, efectul antiaterogen al HDL este redus i de modificarea apolipoproteinei AI ce determin disocierea facil a acesteia de pe particulele HDL. Asocierea LDL-C uor crescut (130-159 mg/dl), TG la limita superioar a normalului, particule LDL mici i dense cu valori ale HDL-C sczute constituie fenotipul lipoproteic aterogen; acesta este corelat cu prezena aterosclerozei precoce i extensive ntlnite att la pacienii cu DZ tip 2 ct i la cei cu sindrom metabolic. Scderea valorilor HDL-C i LDL mici i dense se asociaz cu obezitatea visceral, insulinorezistena i hiperinsulinemia. Mrimea particulelor LDL scade progresiv de la subiecii cu sensibilitate normal la insulin i toleran normal la glucoz, la cei cu insulinorezisten i scderea toleranei la glucoz, pn la cei cu DZ tip 2. S-a demonstrat ameliorarea fenotipului LDL prin optimizarea echilibrului glicemic la pacienii cu DZ tip 2. La apariia fenotipului lipoproteic aterogen contribuie insulinorezistena ca verig comun a DZ tip 2 i sindromului metabolic, dei nu sunt complet elucidate mecanismele anomaliilor lipidice induse de aceasta. San Antonio Heart Study a urmrit 1485 persoane peste 8 ani i a demonstrat c insulinemia este direct proporional cu nivelul plasmatic al TG i invers proporional cu nivelul HDL-C. Astfel, n sindromul metabolic se poate gsi, alturi de dislipidemia specific, o nou triad aterogen, caracterizat prin hiperinsulinemie, LDL mici i dense i apoB crescut care confer un risc de BCI de 5 ori mai mare.

DISLIPIDEMIA DIN DIABETUL ZAHARAT FACTOR DE RISC CARDIOVASCULAR

MECANISME

IMPLICATE N APARIIA

DISLIPIDEMIEI DIN

DZ

Tabelul 1: Caracteristicile dislipidemiei diabetice29,30

Metabolismul normal al lipoproteinelor implic aciunea mai multor enzime: lipoproteinlipaza cu aciune asupra TG exo- i endogene, prezent n capilarele esutului adipos i muscular, a crei sintez i secreie sunt stimulate de insulin; lipaza hepatic (HL) care preia TG din remnanii de CM sau VLDL (IDL), favoriznd transformarea VLDL n LDL; lecitin-colesterol-acil-transferaza (LCAT) care esterific colesterolul liber din structura HDL n cadrul transportului revers de colesterol. Proteina de transfer a esterilor de colesterol (CETP) este implicat n schimbul de esteri de colesterol din HDL cu TG din CM, VLDL sau remnani ai acestora; de asemenea, CETP poate media schimbul dintre esterii de colesterol din LDL i TG din VLDL, CM sau remnanii acestora, generndu-se LDL mici i dense. Pe lng rolul lor structural, apoproteinele intervin i n metabolismul lipoproteinelor, mediind interaciunea lipoproteinelor cu enzimele i cu receptorii specifici. ApoB100 este ligandul receptorului LDL de pe suprafaa celulelor periferice care preiau LDL; clasa C inhib preluarea hepatic a remnanilor de CM i VLDL, n plus, apoCII stimuleaz lipoproteinlipaza n timp ce apoCIII o inhib. ApoE mediaz preluarea de ctre ficat a CM, VLDL, remnanilor acestora i HDL prin intermediul receptorului LDL i a proteinei asociate receptorului LDL (LRP), dar se pot lega i de proteoglicanii heparin-like prezeni pe suprafaa tuturor celulelor. ApoAI are rolul principal n stimularea CETP, realizndu-se astfel transportul revers al colesterolului. n strile cu insulinorezisten, deficitul relativ sau absolut de insulin altereaz metabolismul lipidic, iar dislipidemia la rndul su accentueaz insulinorezistena prin lipotoxicitate7. Un astfel de exemplu este oferit de studii asupra acizilor grai liberi (FFA). n prezena insulinorezistenei, adipocitul visceral este mai sensibil la efectele lipolitice ale glucocorticoizilor i catecolaminelor, astfel nct exist un flux crescut persistent de FFA spre ficat avnd drept consecin creterea disponibilului de TG n hepatocite pentru sinteza VLDL5,6. VLDL 1 este specia principal care se acumuleaz n plasm cnd cresc TG, la aceasta contribuind i activitatea diminuat a lipoproteinlipazei demonstrat la pacienii cu DZ tip 2. n acelai sens, prin creterea concentraiei de apoCIII (inhibitor direct al LPL i, mpreun cu apoE, inhibitor al prelurii hepatice a remnanilor VLDL), persist n circulaie remnanii bogai n TG, existnd o corelaie direct cu valorile plasmatice ale TG. Unul dintre rolurile insulinei n cadrul metabolismului lipidic este cel de a menine echilibrul ntre lipoproteinele bogate n TG derivate din intestin i cele

Hipertrigliceridemie jeun uoar sau moderat Creterea acizilor grai liberi jeun i postprandial Acumularea de resturi de lipoproteine bogate n trigliceride (remnani) Particule mici, dense de LDL-colesterol (fenotip B) Scderea moderat a HDL-colesterolului Scderea activitii lipoprotein-lipazei Creterea lipoproteinelor postprandial Creterea prelungit a lipemiei postprandiale Creterea Lp(a) n prezena nefropatiei diabetice

de origine hepatic, pentru a rspunde nevoilor energetice ale organismului. Insulina endogen inhib sinteza i secreia de VLDL prin degradarea accentuat a apoB100. Infuzia acut de insulin (n cursul clampului euglicemic de 8 ore) la aduli sntoi a inhibat sinteza VLDL1 n medie cu 50%, n timp ce VLDL2 nu au fost influenate3. Astfel, VLDL1 ar putea fi privite ca i CM sintetizai de ficat care ar trebui eliberai numai n perioadele fasting i nu n perioada postprandial, cnd sunt sintetizai CM. Studii efectuate la brbai cu DZ tip 2 au demonstrat c infuzia acut de insulin nu inhib sinteza VLDL14. n consecin, hipertrigliceridemia aprut n DZ tip 2 rezult din supraproducia de VLDL1, acestea secretndu-se att n perioadele jeun ct i n perioada postprandial. Hiperlipidemia postprandial (intolerana la lipide) este o component distinct, incomplet studiat a dislipidemiei din DZ tip 28. Vrful concentraiei de TG apare la 4-6 ore de la ingestia de grsimi, astfel nct profilul TG pe parcursul unei zile arat creterea treptat dup micul dejun i mesele ulterioare, atingnd maximul ntre cin i debutul somnului. TG prezente n plasm postprandial se gsesc ntr-un amestec de lipoproteine cu apoB48 i B100, ntre care predomin VLDL1. LPL hidrolizeaz n primul rnd TG din lipoproteinele cu dimensiunile cele mai mari (CM), asfel nct VLDL1 sintetizate n exces persist mult timp n circulaie. n plus, exist o activitate redus a LPL n insulinorezisten, la care se adaug preluarea lent a remnanilor de ctre ficat prin intermediul receptorilor LDL i proteinei asociate receptorului LDL (LRP). Exist ipoteze conform crora insulinorezistena s-ar asocia i cu hiperproducia de lipoproteine cu apoB48, care ar participa n plus la hipertrigliceridemia postprandial. Asocierea statistic frecvent dintre apariia LDL mici i dense i valorile plasmatice la limita superioar a normalului sau moderat crescute ale TG (133-204 mg/dl) sugereaz anomalii metabolice comune care Medicina Intern, volumul I, nr. 2 15

REFERATE GENERALE implic creterea VLDL. Prin marcarea radioactiv a TG s-a demonstrat c particulele VLDL au ci de metabolizare diferite, producnd particule IDL i LDL diferite ca dimensiuni i densitate. Astfel, particulele LDL mici i dense provin din VLDL12. Pe lng acumularea de VLDL1, activitatea HL crescut la pacienii cu DZ tip 2 favorizeaz conversia IDL la LDL. Persistnd n plasm, lipoproteinele bogate n TG devin substrat pentru CETP, LDL suferind un proces de mbogire n TG i pierdere de esteri de colesterol. Lipaza hepatic hidrolizeaz TG i fosfolipidele de suprafa ale LDL, convertindu-le n particule mici i dense. Acestea sunt lent preluate de receptorul LDL i astfel au un timp prelungit de remanen n circulaie, ceea ce, n asociere cu dimensiunile mici i cu afinitatea crescut pentru proteoglicanii de pe suprafaa endoteliului, le favorizeaz trecerea n intima arterial. LDL mici i dense se asociaz semnificativ cu riscul de BCI, ceea ce ar putea fi explicat i prin susceptibilitatea crescut a acestora pentru oxidare i glicare. Glicarea neenzimatic a apoproteinelor din componen le altereaz conformaia molecular, astfel nct LDL interacioneaz cu receptori prezeni pe suprafaa tuturor celulelor, inclusiv a macrofagelor, celulelor endoteliale i celulelor musculare netede. Date experimentale demonstreaz c, alturi de efectul aterogen direct al LDL mici i dense, hipertrigliceridemia postprandial are consecine nefaste directe asupra pereilor arteriali. Remnanii lipoproteinelor persist n circulaie, avnd aciune aterogen per se9 i interacioneaz cu factorii coagulrii8. Persistena remnanilor bogai n TG induce alterarea efectului antiaterogen al HDL. Exist un transfer crescut de TG de pe VLDL i remnanii acestora pe HDL, iar HDL mbogit cu TG devine substrat pentru lipaza hepatic, ceea ce conduce la scderea nivelului de HDL (prin catabolizare hepatic rapid) dar i a dimensiunilor particulelor (HDL mici i dense tip 3). Astfel de particule conin o cantitate redus de colesterol liber i esterficat, ct i fosfolipide polare, ceea ce conduce la modificri importante n vscozitatea lor. HDL i exercit efectul antiaterogen prin mai multe mecanisme: transportul revers de colesterol, aciune antiinflamatoare i antioxidant, la realizarea crora contribuie apoproteinele, care n DZ tip 2 sufer modificri structurale ce conduc la alterarea funciilor acestora. ApoAI din componen sufer procese de glicare, favorizndu-se eliminarea la nivel renal cu scderea consecutiv a disponibilului pentru sinteza de HDL. n plus, glicarea altereaz legturile n cadrul macromoleculei HDL, ceea ce limiteaz pe de o parte transportul revers de colesterol i pe de alta activitatea antioxidant a HDL, mediat de paraoxonaz i acetilhidrolaza factorului activator plachetar11. n metabolismul lipidelor un rol important l joac receptorii pentru activatorii proliferrii peroxizomilor (PPAR). La nivel hepatic, activarea PPAR regleaz expresia genic a apoAI, AII i CIII, LPL i a unor en16 Medicina Intern, volumul I, nr. 2 zime implicate n -oxidarea acizilor grai, iar activarea PPAR la nivelul macrofagelor induce prin mecanisme complexe expresia receptorilor cu care interacioneaz HDL n cadrul transportului revers al colesterolului. Date recente susin implicarea PPAR n modularea rspunsului inflamator la nivelul endoteliului arterial12. Observaia conform creia femeile, la acelai nivel al TG, au mai puine LDL mici i dense sugereaz prezena i a altor factori de reglare, ns este recunoscut faptul c femeile diabetice i pierd protecia cardiovascular consecutiv secreiei ovariene.

INTERDEPENDENA

NTRE COMPONENTELE

DISLIPIDEMIEI ATEROGENE

n ansamblu, mrimea LDL pare s reflecte anomaliile metabolice ale TG i HDL. n plus, LDL mici i dense par a fi marker pentru o serie de anomalii incluznd scderi ale concentraiei HDL-C, creterea concentraiei apoB, scderea sensibilitii la insulin i modificri procoagulante, creteri PAI-113. Observaiile asupra fenotipului lipoproteic aterogen i asocierii cu diverse alte alterri proaterogene au ridicat ipoteza unei intercondiionri genetice a acestora. n 1990 s-a demonstrat c locusul genetic responsabil pentru apariia LDL mici i dense este asociat cu nivelul crescut de TG, apoB, cu masa VLDL i IDL i cu scderea HDL-C i apoAI14. Mai mult, studii de linkage genetic au demonstrat c dimensiunile particulelor LDL, valorile HDL-C i LDL-C se coreleaz pozitiv cu o alel a genei lipazei hepatice15. Mutaii genetice la nivelul locusului CTEP de pe cromozomul 16 pot influena dimensiunile LDL i valorile TG prin rolul su n transportul revers al colesterolului16.

DETERMINAREA

COMPONENTELOR DISLIPI-

DEMIEI ATEROGENE

Prognosticul negativ indus de dislipidemia din DZ tip 2 este incomplet evaluat prin determinrile uzuale folosite n practic. Determinarea concentraiei colesterolului total oricnd n cursul unei zile nu identific pacienii cu risc de BCI; de aceea, este necesar evaluarea jeun a colesterolului, TG i HDL-C. LDL-C se determin pe baza ecuaiei Friedewald: LDL-C = (colesterol total HDL-C) TG/5; ecuaia are o acuratee convenabil pentru valori ale TG pn la 400 mg/dl. Concentraia absolut de LDL-C poate fi neltoare n aprecierea riscului cardiovascular n condiiile prezenei particulelor mici i dense. Dozarea apoB apreciaz numrul particulelor LDL mici i dense i se coreleaz mai bine cu riscul de BCI. Exist teste adiionale care pot fi utile n circumstane speciale: TG postprandiale i/sau LDL tip B n

DISLIPIDEMIA DIN DIABETUL ZAHARAT FACTOR DE RISC CARDIOVASCULAR cazul creterilor de grani ale TG jeun (150-200 mg/dl). n cazul pacienilor cu hipertrigliceridemie i concentraie sczut a HDL-C care asociaz frecvent LDL mici i dense, este necesar evaluarea insulinorezistenei. Deoarece determinarea TG n practic variaz semnificativ, ar fi de dorit evaluarea altor markeri biochimici care s furnizeze mai multe informaii dect nivelul TG jeun, cum ar fi remnanii lipoproteici, apoC, apoE i lipoproteinlipaza. O apreciere orientativ asupra VLDL i remnanilor bogai n TG este posibil prin msurarea nonHDL-C, ale crui valori au fost propuse a fi cu 30 mg/dl mai mari dect cele pentru LDL-C. independent de ali factori de risc cum ar fi colesterolul total, HDL-C, BMI i apoB sau chiar de 7 ori la concentraii ale LDL mici i dense de peste 100 mg/dl. n studiul Framingham i alte studii ulterioare, concentraia TG a fost identificat ca factor de risc independent pentru BCI la femei21. WOSCOPS, 4S, MARS, CARE au demonstrat puterea predictiv a valorilor crescute ale TG pentru BCI. La valori ale TG peste 115 mg/dl, LDL mici i dense depesc concentraia de 100 mg/dl i cresc proporional cu creterea TG9. Remnanii bogai n TG sunt fr ndoial aterogeni22, fiind cel mai nalt corelai cu riscul de evenimente coronariene acute i cu extensia i severitatea aterosclerozei pe modele animale i la om13. Datele actuale indic remnanii lipoproteici bogai n TG ca avnd potenial aterogen egal cu cel al LDL17. Studiul PROCAM a artat c asocierea dintre raportul crescut ntre LDL-C i HDL-C (peste 5) i TG crescute (peste 200 mg/dl) au indus cel mai ridicat risc de BCI. Un studiu danez care a msurat riscul de BCI corelat cu scderea TA a artat c valorile TA sistolice sau diastolice nu au avut putere predictiv pentru riscul de BCI la cei cu concentraii crescute de TG i/sau HDLC sczut23. ntr-o metaanaliz recent a 17 studii prospective ce au inclus 46413 brbai i 10864 femei s-a demonstrat c TG induc o cretere a riscului de BCI de 30% la brbai i de 75% la femei.24 TG crescute induc stare procoagulant hiperagregabilitate plachetar, hiperinoz, creteri ale PAI-1, creterea nivelului factorului VII i a activrii factorului X17. n plus, hipertrigliceridemia se asociaz cu microalbuminurie la persoanele non-diabetice, cu sau fr HTA, microalbuminuria fiind recunoscut ca factor independent de risc cardiovascular. La pacienii cu DZ tip 2 i BCI, riscul de mortalitate cardiovascular este dublu fa de populaia general, hiperglicemia inducnd un risc de sindroame coronariene acute de 2-3 ori mai mare; aceste date au impus DZ tip 2 ca echivalent de BCI (NCEP-ATP III). Studiul prospectiv Paris26 care a inclus 943 brbai cu vrste cuprinse ntre 43 i 54 ani cu IGT sau DZ tip 2, a demonstrat un nivel semnificativ statistic crescut al TG, colesterolului total i insulinemiei (bazale i dup test de provocare cu glucoz) la persoanele care au decedat prin BCI. n plus, datele din alte ase studii ce au urmrit mai mult de 4500 pacieni cu DZ tip 2 au demonstrat asocierea ntre evenimentele coronariene i hipertrigliceridemie8. n studii prospective, cel mai important predictor pentru BCI n DZ tip 2 este concentraia HDL-C, urmat de TG i colesterolul total27. Modificrile metabolice postprandiale par a fi perturbri nalt aterogene, care produc mai multe leziuni arteriale dect hiperglicemia. Sunt studii care relev c gradul hiperlipemiei postprandiale este un indicator mai bun pentru riscul de ateroscleroz dect valorile Medicina Intern, volumul I, nr. 2 17

RISCUL

CARDIOVASCULAR ASOCIAT

DISLIPIDEMIEI ATEROGENE

Numeroase studii epidemiologice i de prevenie primar sau secundar au demonstrat asocierea puternic i independent ntre diversele anomalii lipidice i riscul de BCI, ct i de complicaii ale acesteia n populaia general. Studiile efectuate la pacienii cu hiperlipidemie mixt familial, care reprezint un model al fenotipului lipoproteic aterogen, au artat c exist o concordan genetic cu istoricul de BCI prematur. Studiul Framingham i alte studii prospective pe scar larg au artat c valorile sczute ale HDL-C reprezint un factor de risc independent de valorile colesterolului total sau ale LDL-C i sunt frecvent secundare creterii VLDL i IDL. Relaia de invers proporionalitate ntre HDL-C i evenimentele coronariene se menine i pentru comparaia ntre valorile HDL-C i TG. Rezultatele unei metaanalize a patru mari studii prospective au artat c o cretere cu 1,04 mg/dl a HDL-C reduce incidena evenimentelor coronariene cu 2% la brbai i 3% la femei20. n practic, HDL-C sczut se ntlnete frecvent n asociere cu celelalte elemente ale triadei aterogene i de obicei este un element care atrage atenia asupra prezenei acesteia. LDL tip B se coreleaz cu risc crescut de BCI indiferent de nivelul LDL-C18,14. Acest tip de modificare lipidic exist la persoane al cror LDL-C este normal, mai ales la persoanele cu insulinorezisten; markerii clinici ai acestei anomalii sunt hipertrigliceridemia moderat, HDL-C sczut, nonHDL-C crescut, ca i apoB. Totui persoanele cu valori normale ale LDL-C tind s aib o inciden mai mic a BCI chiar n prezena altor factori de risc cardiovascular, ca fumatul, HTA i DZ tip 2. Un studiu prospectiv desfurat n Quebec pe 2143 brbai fr BCI, urmrii timp de 5 ani, a artat c majoritatea celor care au dezvoltat BCI au prezentat fenotip lipoproteic aterogen; n particular, valorile crescute ale LDL i IDL se coreleaz cu risc de BCI. Aceste modificri sunt precedente BCI19 i cresc de 3 ori riscul de BCI,

REFERATE GENERALE jeun. Hiperlipemia postprandial asociat cu insulinorezisten pare a fi un marker de risc al BCI independent de creterea LDL-C25. Apreciat n ansamblu, fenotipul lipoproteic aterogen este corelat cu risc crescut de evenimente cardiovasculare indiferent de nivelul LDL-C, iar asocierea frecvent n cadrul sindromului metabolic cu ali factori de risc cardiovascular (HTA, insulinorezisten cu sau fr DZ tip 2, stare procoagulant) multiplic riscul. Anomaliile lipidelor plasmatice i ale metabolismului lipoproteinelor constituie un factor de risc major att pentru BCI ct i pentru accidentele vasculare cerebrale. Evidene recente indic insulinorezistena cu modificrile specifice ale metabolismului lipidic ca factor de risc important i pentru boala vascular aterosclerotic periferic. Bibliografie
1. Berthezene F. Diabetic dyslipidemia. The British Journal of Diabetes and Vascular Disease.2002;2(suppl.1)512517 2. Packard CJ, Demant T, Stewart JP Apolipoprotein B metabolism and the distribution of VLDL and LDL subfractions. J Lipid Res. 2000;41;305-318. 3. Malmstrom R, Packard CJ, Watson TDG Metabolic basis of hypotriglyceridemic effects of insulin in normal men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17;1454-1464. 4. Malmstrom R, Packard CJ, Caslake M Defective regulation of triglyceride metabolism by insulin in the liver in NIDDM. Diabetologia. 1997;40;4;454462. 5. Lewis GF, Carpentier A, Adeli K Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. Endocr Rev. 2002;23;201-229. 6. Ginsberg HN Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest. 2000;106;453-458. 7. Cranford LS Diagnosis, prevention and intervention for the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 2003;92;1;35-42. 8. Ginsberg HN, Illingworth R Postprandial dyslipidemia: an atherogenic disorder common in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2001; 88;2(2);9-15. 9. Taskinen MR Pathogenesis of dyslipidemia in type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(2);S180S188. 10. Anderson RA, Jones CJH, Goodfellow J Hypothesis: is the fatty meal a trigger for acute coronary syndromes. Atherosclerosis. 2001;159;1;9-15. 11. Libby P Managing the risk of athero-

n concluzie, dislipidemia ntlnit n populaia diabetic conduce la o cretere de 2-3 ori a riscului cardiovascular. Dei este demonstrat c dislipidemia constituie factor de risc cardiovascular independent, n prezent, n practica clinic din ntreaga lume, numai unul din patru pacieni ce necesit tratament hipolipemiant l primesc i numai 4% din cei tratai cu hipolipemiante ating valorile int recomandate3. n consecin, screeningul, diagnosticul precoce i tratamentul intensiv al dislipidemiei din DZ, prin controlul unui factor de risc proaterogen cu aciuni complexe, reduc riscul de evenimente coronariene, diminueaz sau previn progresia leziunilor aterosclerotice i chiar pot ameliora leziunile aterosclerotice preexistente.
22. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, Cantin B, Dagenais GR, Lupien PJ, Despres JP Small, dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec cardiovascular study. Circulation. 1997; 95;69-75. 23. Jeppesen J, Hein HO, Suadicani P, Gyntelberg F High triglycerides and low HDL cholesterol and blood presure and risk of ischemic heart disease. Hypertension. 2000;36;226-232. 24. Gotto AM Triglyceride, the forgotten risk factor. Circulation. 1998;97;10271028. 25. Karpe F, Steiner G, Uffelman K, Olivecrona T, Hamsten A Postprandial lipoproteins and progression of coronary atherosclerosis. Atherosclerosis. 1994; 106(1);83-97. 26. Fontbonne A, Eschwege E, Cambien F Hypertriglyceridemia as a risk factor of coronary heart disease mortality in subjects with impaired glucose tolerance or diabetes. Results from the 11-year follow-up of the Paris Prospective Study. Diabetologia. 1989;32(5);300-304. 27. American Diabetes Association Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care. 2003;26; (1);S83-S86. 28. Grundy SM Hypertriglyceridemia, insulin resistance and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 1999;83;9(1);2529. 29. Ginghina C, Bacanu GS, Marinescu M, Dragomir D, eds. Cordul Diabetic, Infomedica, Bucuresti, 2001; 131-140 30. Carmena R, Ascaso JF, Dyslipidemia and cardiovascular risk in diabetes, in Hancu N ed., Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes Mellitus, Springer Verlag, Berlin, 2003; 53-62

sclerosis: the role of high-density lipoprotein. Am J Cardiol. 2001;20;88(12A):3N-8N. 12. Taskinen MR Diabetic dyslipidemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia. 2003;46;6;733-749. 13. Krauss RM Atherogenicity of triglyceride-rich lipoproteins. Am J Cardiol. 1998;81;4(1);13B-17B. 14. Austin MA, King MC, Vranizan KM, Krauss RM Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation. 1990;82;495-506. 15. Allayee H, Dominguez KM, Aouizerat BE, Krauss RM, Rotter JI, Lu J, Cantor RM, de Bruin TWA, Lusis AJ Contribution of the hepatic lipase gene to the atherogenic lipoprotein phenotype in familial combined hyperlipidemia. J Lipid Res. 2000;41;245-252. 16. Austin MA Triglyceride, small, dense low-density lipoprotein and the atherogenic lipoprotein phenotype. Curr Atheroscler Rep. 2000;2(3);200-207. 17. Grundy SM Consensus statement: Role of therapy with statins in patients with hypertriglyceridemia. Am J Cardiol. 1998;81;4(1);1B-6B. 18. Packard C, Caslake M, Shepherd J The role of small, dense low density lipoprotein (LDL): a new look. International J Cardiol. 2000;74;(1);S17-S22. 19. Krauss RM Triglycerides and atherogenic lipoproteins: rationale for lipid management. Am J Med. 1998;105;1;S58-S62. 20. Gordon DJ HDL cholesterol and cardiovascular disease: four prospective american studies. Circulation. 1989;79;8-15. 21. Miller M, Cosgove B, Havas S Update on the role of triglycerides as a risk factor for coronary heart disease. Curr Atheroscler Rep. 2002;4(6);414-418.

18

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

REFERATE GENERALE

TROMBOFILIILE EREDITARE
Mariana Rdoi, Ioana Agache, Diana n REZUMAT
Trombofiliile ereditare, anomalii ce predispun la coagulare crescut, cresc riscul de tromboz n principal n teritoriul venos, n mod variabil n funcie de tipul trombofiliei i coexistena anomaliilor multiple, sau n prezena factorilor exogeni ce amplific riscul trombotic al trombofiliilor ereditare. Diagnosticul trombofiliilor ereditare este sugerat clinic prin debutul tromboflebitei la vrst tnr, uneri n absena factorilor exogeni de risc i prin prezena antecedentelor heredocolaterale flebitice, de localizrile atipice i caracterul recidivant al trombozelor venoase. Diagnosticul de laborator include n screening testul de rezisten la proteina C activat i teste specifice imunologice, biologice i genetice. Trombofiliile ereditare ce asociaz rezisten la heparin modific strategia tratamentului anticoagulant n tromboembolismul venos. Profilaxia secundar a trombozelor venoase este obligatorie n prezena factorilor exogeni de risc. Profilaxia primar include sfatul genetic i msuri profilactice adresate ruelor de grad I ale pacienilor cu trombofilii ce au risc trombotic crescut.
Facultatea de Medicin, Universitatea Transilvania Braov

REFERATE GENERALE rombofiliile includ anomalii congenitatale i dobndite ce predispun la coagulare crescut i tromboembolism arterial si venos1. Depistarea lor a devenit o problem important de diagnostic i tratament, odat cu perfecionarea tehnicilor de laborator. Trombofiliile ereditare faciliteaz tendina la hipercoagulare datorit anomaliilor genetice ce induc disfuncia sistemului coagulare fibrinoliz prin: deficiene ale anticoagulanilor naturali: deficiena de antitrombin III, protein C, protein S; excesul factorilor procoagulani: mutaia genei G20210A a protrombinei, excesul factorului VIII; anomalii ce determin concomitent excesul activrii factorilor procoagulani i scderea eficienei factorilor anticoagulani: factorul V Leiden; deficiena activitaii fibrinolitice: deficiena de plasminogen, deficiena activatorului tisular al plasminogenului, excesul inactivatorului (inhibitorului) tisular al plasminogenului (PAI-1); disfuncie endotelial i perturbri complexe n sistemul coagulare fibrinoliz: hiperhomocisteinemie.

Riscul trombotic
Importana trombofiliilor ereditare n determinarea riscului trombotic este subliniat de identificarea acestora la jumtate din pacienii cu tromboze venoase3. Riscul la tromboz venoas, diferit n funcie de tipul trombofiliei i potenat prin asocierea acestora, este amplificat de prezena factorilor dobndii cu aciune protrombotic circumstanial traumatisme, intervenii ortopedice i chirurgicale, sarcina, tratamentul cu anticoncepionale orale etc., sau cu aciune permanent sindromul anticorpilor antifosfolipidici, neoplaziile, insuficiena cardiac, sindromul nefrotic, imobilizarea prelungit. Riscul trombotic este mic prin intervenia izolat a anomaliilor genetice ale sistemului coagulare/fibrinoliz, ale sistemului inflamaie vascular/sistemic, sau a factorilor dobndii, este intermediar prin asocierea factorilor dobndii cu anomalii genetice ale sistemului coagulare/fibrinoliz sau cu cele ale sistemului inflamaie vascular/sistemic i este nalt n prezena concomitent a factorilor dobnditi, anomaliilor genetice n sistemul coagulare/fibrinoliz i sistemul inflamaie vascular/sistemic2. Datele prezentate explic evoluia frecvent asimptomatic a pacienilor cu trombofilii ereditare i creterea incidenei tromboflebitelor cu vrsta prin facilitarea riscului cumulat.

Prevalena
ntre trombofiliile ereditatre, creterea nivelului factrului VIII este trombofilia cu cea mai mare prevalen n populaia general. Factorul V Leiden i hiperhomocisteinemia cu prevalene sensibil egale, sunt urmate de mutaia 20210 a genei protrombinei. Prevalena cumulat a deficienei de antitrombin III, protein C i S este de 1,5%, iar cea a anomaliilor fibrinolizei de 1-2%. Rmn neidentificate nc anomalii genetice ale sistemului de coagulare incriminate clinic la 40% din pacienii cu tromboze venoase.1 (Tabelul 1).

Manifestri clinice
Implicarea trombofiliilor ereditare n aparitia tromboflebitelor este sugerat prin: - debutul trombozelor venoase la vrsta <45 ani; - antecedente heredocolaterale flebitice; - apariia tromboflebitei n absena factorilor dobndii de risc, n timpul sarcinii, tratamentului cu anticoncepionale sau a celui de substituie hormonal, asocierea la femei cu avorturi recurente i la cele ce au nscut copii decedai; - localizarea frecvent a trombozelor la nivelul venelor profunde ale membrelor inferioare, dar i n alte teritorii venoase (vene superficiale, vena brahial, vene renale, vena central a retinei etc.); - rezisten la tratamentul anticoagulant prezent n unele trombofilii; - recidive uneori frecvente, ndeosebi n primele 3 - 6 luni de la episodul flebitic. Rolul trombofiliilor ereditare n apariia trombozelor arteriale este mai puin evaluat. Datele din literatur asociaz risc crescut de aterotromboz pentru homozigoii mutaiei C677T a genei metiltetrahidrofolatreductazei, homozigoii F V Leiden i subiecii cu creterea nivelului PAI-14. Purpura necrotic indus de tratamentul cu warfarin la subiecii cu deficit de protein C i S i purpura fulminans neonatal ce apare la homozigoii tipului I de deficien a proteinelor C i S au ca substrat microcrotromboza arteriolar i capilar3,4.

Tabelul 1: Prevalena trombofiliilor comune n populaia caucazian Trombofilia Prevalena populaia tromboza general venoas 11% 5% 4,8% 0,2% 3% <0,5% <0,5% <0,5% <0,01% 5 - 7% ~40% 25% 18,8% 7,1% 1,9% 3,7% 2,3% 0,8% 10% Riscul primului episod trombotic 4,8 7 80 2,8 20 6,5 5 necunoscut 2,9

Creterea F VIII Factor V Leiden heterozigoi homozigoi Protombina 20210 Deficiena antitrombinei III Deficiena proteinei C Deficiena proteinei S Disfibrinogenemia Hiperhomocisteinemia Anomalii neidentificate

22

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

TROMBOFILIILE EREDITARE La gravide, heterozigotismul pentru F V Leiden, mutaia G20210 a genei protrombinei i mutaia C677T a genei metiltetrahidrofolatreductazei asociaz la 52% din cazuri patologie de sarcin: avorturi spontane, ntrzierea creterii fetale, preeclampsie, dezlipire de placent i naterea de copii decedai5. Riscul de avort spontan a fost frecvent i la gravide cu deficien de protein C, deficien de protein S i exces de activitate PAI-16,7. British Committee for Standards in Haematology recomand screening paraclinic pentru diagnosticul trombofiliilor ereditare la pacienii cu: - tromboembolism venos cu debut la <45 ani; - tromboz la orice vrst, aprut n afara interveniei factorilor dobndii de risc; - tromboflebite recurente; - tromboze cu localizare n teritorii atipice: vene superficiale, renale, vena mezenteric, vena central a retinei etc.; - tromboze neonatale inexplicabile; - tromboflebite n timpul sarcinii, tratamentului cu contraceptive orale sau de substituie hormonal; la femei cu pierderi recurente de sarcin; - tromboze venoase n prezena AHC tromboflebitice i a diagnosticului intrafamilial de FV Leiden; - necroz cutanat la cumarinice; - tromboze arteriale la <30 ani8. procoagulant este realizat de FV activat (F Va) cofactor enzimatic esenial al F Xa n generarea trombinei. n absena F Va intervenia F Xa n generarea trombinei este practic inexistent13,14. Efectul anticoagulant apare secundar proteolizei F V i a F Va prin proteina C activat (PCA), cu obinerea fragmentelor proteolitice ale FV ce contribuie n prezena proteinei S la inactivarea proteolitic prin PCA a F VIIIa. Proteina C activat de trombina fixat la trombomodulina endotelial determin proteoliza parial a FVa prin aciune la nivelul Arg506, clivajul pentru inactivarea complet a F Va realiznd-se la nivelul Arg 30615. n prezena F V Leiden substituia Arg cu Gln n poziia 506 ncetinete de 10 ori inactivarea proteolitic a FV Leiden i a FVa mutant. Scderea proteolizei F V Leiden, urmat de apariia unui numr mic de fragmente a FV reduce intervenia anticoagulant prin diminuarea proteolizei F VIIIa, iar scderea inactivrii proteolitice a FVa mutant cu meninerea proprietilor acestuia de cofactor al F Xa n generarea trombinei sporete efectele procoagulante13,14,16.

Riscul trombotic
Dei prevalena FV Leiden n populaie este mare, majoritatea adulilor heterozigoi pentru F V Leiden nu au manifestri clinice de tromboflebit. FV Leiden a fost identificat la 50% din copiii cu tromboflebite profunde ale membrelor inferioare17. Riscul trombotic este amplificat exponenial de coexistena altor trombofilii genetice, o treime din heterozigoii pentru FV Leiden asociind dou anomalii genetice: deficiena proteinei S (38%), deficiena antitrombinei III (25%), deficiena proteinei C (19%), mutaia G20210S a protrombinei (10%)18-20. Riscul trombotic asociat F V Leiden este de 20 ori mai mare n prezena hiperhomocisteinemiei21,22. La adulii cu tromboze venoase incidena FV Leiden variaz ntre 20-60%14. Riscul trombotic crete de 7 ori la vrstnicii >60 ani, de pn la 16 ori n timpul sarcinii i postpartum, de 5 ori la pacienii cu intervenie ortopedic de protezare total a genunchiului23 i de 2 ori la cei cu intervenii chirurgicale i neoplazii. n prezena FV Leiden riscul tromboembolic crete de 30 ori n perioada tratamentului cu anticoncepionale i de 4-15 ori n timpul terapiei de substituie hormonal24,25. Riscul prin contraceptive orale apare mai mare n primul an de tratament26 i este mai important dup folosirea contraceptivelor de generaia a treia dect a celor de generaia a doua27. Homozigotismul pentru FV Leiden n asociere cu anticoncepionalele orale crete de 100 ori riscul de tromboembolism28. Tratamentul cu tamoxifen i modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici crete de asemenea riscul trombotic al pacientelor cu heterozigotism pentru FV Leiden29. Medicina Intern, volumul I, nr. 2 23

PRINCIPALELE
Factorul V Leiden

TIPURI

DE TROMBOFILII EREDITARE

Factorul V Leiden descris n 1993 de Dahlback i colab., ca fenotip de laborator asociat rezistenei la proteina C activat (PCA), apare secundar substituiei adeninei cu guanina n nucleotidul 1691 al genei FV urmat de nlocuirea argininei cu glutamina n poziia 506 a structurii proteice a FV (Gln506Arg)9. Factorul V Leiden explic 90% din cazurile de rezisten la PCA. Pentru 10% din cazuri rezistena la PCA este secundar sarcinei, trombozelor venoase, CID etc., i extrem de rar este consecina altor anomalii genetice10,11. Prevalena mare n populaie a FV Leiden a fost explicat prin apariia mutaiei n urm cu 20 00030 000 ani i prin faptul c FV Leiden asociaz risc sczut de embolism pulmonar n etapa prefertil i fertil12 i risc redus de sngerare posttraumatic sau intrapartum cauze frecvente de deces n perioada premodern. Pentru factorul V Cambridge riscul trombembolic apare mai mare dect pentru FV Leiden, iar pentru factorul V Hong - Kong riscul trombotic nu este nc evaluat11.

Mecanism protrombotic
Factorul V particip n hemostaz prin activitate dual: procoagulant i anticoagulant. Intervenia

REFERATE GENERALE

Corelaii genotip-fenotip
Dei transmiterea F V Leiden este autozomal dominant, penetrana este foarte variabil, aa nct unii heterozigoi rmn asimptomatici, iar alii evolueaz cu flebite de la vrst tnr. Comparativ cu riscul trombotic n populaia general, riscul trombotic este de 5-10 ori mai mare pentru heterozigoii F V Leiden i de 50-100 ori mai mare pentru homozigoii F V Leiden30. Homozigoii, n comparaie cu heterozigoii FV Leiden au deci risc trombotic de 10 ori mai mare, au risc crescut de embolie pulmonar i rezisten la tratamentul anticoagulant. Asocierea heterozigotismului FV Leiden cu deficiena ereditar cantitativ a FV amplific riscul trombotic i determin rezisten mai important la PCA; testele de laborator n aceast situaie relev rezisten la PCA asemntoare cu cea ntlnit n homozigotismul FV Leiden, aspectul fiind definit ca pseudohomozigotism pentru FV Leiden. Alelele HR2 ale FV codific linkaj ntre mai multe tipuri de polimorfism ale genei FV ce asociaz descreterea concentraiei FV cu scderea activitii de cofactor a FV n inactivarea prin PCA a FVIIIa. Haplotipul HR2 al FV cu inciden n populaia general de 8-10% asociaz risc trombotic mediu atunci cnd este izolat i amplific de 3 pn la 10 ori riscul trombotic prin asociere cu heterozigotismul pentru FV Leiden31-33. Riscul trombotic crete atunci cnd deficiena de FV este asociat cu deficiena de protein C i S, sau cu deficiena de antitrombin III.

Particulariti clinice
La pacienii cu FV Leiden tromboflebitele sunt localizate ndeosebi la nivelul venelor distale ale membrelor inferioare i uneori la nivelul venelor superficiale sau al venei centrale a retinei. Antecedentele heredocolaterale relev frecvent tromboze venoase la descendeni. Riscul recurenelor trombotice este crescut n primele 6 luni de la episodul trombotic. Riscul mic de embolie pulmonar asociat localizrii distale a tromboflebitelor a fost corelat cu sperana de via asemntore a heterozigoilor FV Leiden cu cea a populaiei generale34. La gravidele homozigote pentru FV Leiden, mai frecvent dect la cele heterozigote, apare risc crescut de pierderi fetale recurente n trimestrul doi i trei de sarcin35-37. Majoritatea studiilor nu identific FV Leiden ca factor de risc pentru infarctul miocardic i accidentul vascular cerebral ischemic38,39. Unele rapoarte semnaleaz la heterozigoii pentru FV Leiden creterea de 30 ori a riscului pentru infarctul miocardic la femeile tinere i fumtoare i inciden crescut la tineri a accidentului vascular cerebral ischemic40.

- testul iniial de evaluare a rezistenei la PCA se efectueaz prin determinarea APTT executat din plasma pacientului n prezena sau absena unei cantiti standard de PCA. Adaosul de PCA prin inactivarea F Va i a F VIIIa ncetinete coagularea i prelungete APTT. Rezistena la PCA se caracterizeaz prin prelungire minim a rspunsului APTT la adugarea de PCA. Rezultatele exprimate ca raport APTT+PCA/ APTT-PCA sunt diagnostice pentru rezistena la PCA pentru valori ale raportului <2. Testul are sensibilitate i specificitate de 85-90% pentru prezena FV Leiden. Specificitatea este sczut dac testul se efectueaz sub tratament anticoagulant, n prezena anticoagulantului lupic sau n timpul sarcinii datorit modificrilor de coagulare pe care le induce sarcina n evoluia procesului trombotic. Raportul APTT+PCA/ APTT-PCA <2 coreleaz cu heterozigotismul i <1,5 cu homozigotismul pentru FV Leiden1. - testul modificat Cromogenix utilizeaz plasma pacientului diluat 1:4 cu plasm cu concentraie redus a F Va n care s-a adugat polibrene neutralizator al heparinei. Spre deosebire de testul iniial, acest test poate fi efectuat n timpul episodului flebitic i al tratamentului anticoagulant, nu este influenat de prezena anticoagulantului lupic i are sensibilitate i specificitate ce se apropie de 100% pentru diagnosticul FV Leiden41. - Analiza ADN a genei FV este indicat pentru diagnosticul de certitudine al FV Leiden atunci cnd testele screening sunt pozitive pentru rezistena la PCA, cu scopul de a diferenia prezena FV Leiden de: - rezistena dobndit la PCA; - anticoagulantul lupic; - factorul V Cambridge, factorul V Hong Kong; - suspiciunea prezenei FV Leiden atunci cnd exist valori de grani ale testului screening pentru rezistena la PCA42. Analiza ADN a genei FV este util n diferenierea heterozigoilor de homozigoi i a homozigoilor de pseudohomozigotismul FV Leiden42.

Deficienele anticoagulanilor naturali


Deficienele anticoagulanilor naturali includ: deficiena de antitrombin III, cofactor II al heparinei, protein C i protein S. Deficienele anticoagulanilor naturali pot fi cantitative deficiene de tip I ce apar prin deleie genic sau prin mutaii frameshift cu sinteza unei molecule trunchiate puin stabil i nedetectabil n plasm i deficiene calitative de tip II, consecin a mutaiilor punctiforme. Tipul I de deficien este diagnosticat prin scderea concentraiei plasmatice a nivelului antigenic al moleculei nivel imunologic sczut, iar tipul II prin nivel antigenic normal i descreterea activitii funcionale nivel biologic sczut43.

Diagnostic de laborator
Testul de rezisten la proteina C activat este testul screening pentru diagnosticul FV Leiden i se bazeaz pe insuficiena PCA de a prelungi timpul de tromboplastin parial activat (APTT). 24 Medicina Intern, volumul I, nr. 2

TROMBOFILIILE EREDITARE

Deficiena de antitrombin III


Antitrombina III este o alfa 2 globulin care dup fixarea pe heparan sulfatul endotelial sau pe molecula de heparin inactiveaz trombina, factorul Xa, XIa, IXa i XIIa, kallikreina etc. n prezena heparinei inta preferat a antitrombinei III este trombina, urmat de F Xa. Descreterea activitii antitrombinei III determin scderea neutralizrii trombinei, reducerea activitii proteinei C i S, cu diminuarea controlului generrii trombinei, consecine procoagulante i susceptibilitate la tromboze venoase43. Prevalena deficienei de antitrombin III este de 1 la 5000 subieci pentru tipul I i de 7 la 5000 subieci pentru tipul II44. Deficiena de tip II este consecina anomaliilor locus-ului de fixare a antitrombinei la molecula de heparin. Deficiena de antitrombin III a fost semnalat la 2% din pacienii cu tromboze venoase45. Homozigotismul pentru tipul I de deficien de antitrombin III este incompatibil cu supravieuirea. Pentru homozigoii tipului II de deficien a antitrombinei III supravieuirea este posibil deoarece mutaia intereseaz numai domeniul de legare a antitrombinei III cu heparina46. Pentru homozigoii tipului II de deficien riscul trombotic ncepe din adolescen i crete cu vrsta, fiind de 90% la >60 ani47. Tromboza venoas adesea precipitat de factorii circumstaniali de risc apare de obicei la nivele ale concentraiei plasmatice antitrombinei III mai mici de 50-70% din activitatea biologic. Homozigoii deficienei de tip II prezint tromboflebite cu evoluie sever, localizare frecvent ilio-femural, risc crescut de embolie pulmonar i rezisten la terapia cu heparin de la nivele plasmatice ale antitrombinei III <60% din valoarea normal48. Pot aprea flebite cu localizare la nivelul venelor renale, mezenterice, retiniene. Heterozigoii tipului I de deficien a antitrombinei III au aceleai manifestri ca i homozigoii deficienei de tip II. Heterozigoii tipului II de deficien au risc trombotic de numai 6%49. Diagnosticul deficienei antitrombinei III este sugerat de prelungirea inadecvat de mic a APTT sub heparinoterapie, iar diagnosticul de certitudine al deficienei antitrombinei III se face prin evidena scderii concentraiei plasmatice a antitrombinei III prin testare imunologic pentru tipul I de deficien i prin nivele sczute ale activitii biologice pentru tipul II de deficien. Scderea nivelului plasmatic al antitrombinei III impune diferenierea formei ereditare de formele dobndite secundar prin consumul excesiv al antitrombinei III n timpul episoadelor trombotice, reducerea nivelului antitrombinei III sub heparinoterapie (1015%), scderea sintezei antitrombinei III n bolile hepatice cronice, supresia sintezei prin terapie estrogenic, pierderi renale de antitrombin III n sindromul nefrotic. Descreterea nivelului antitrombinei III sub 70% este sugestiv pentru deficiena ereditar de antitrombin III43,48.

Deficiena de protein C
Proteina C sintetizat dependent de vitamina K la nivelul ficatului este un anticoagulant natural major, prin inactivarea FVa i FVIIIa n prezena cofactorilor protein S i fosfolipide. Deoarece FVa i FVIIIa sunt cofactori ai activrii FX i trombinei, proteina C acioneaz ca anticoagulant natural prin controlul generrii trombinei i creterea fibrinolizei50. Forma ereditar cea mai comun de deficien a proteinei C este de tip I, cu transmitere autozomal dominant. Heterozigoii deficienei proteinei C de tip I au nivel antigenic plasmatic al proteinei C de 30 60% din nivelul normal51. Muli heterozigoi ai deficienei proteinei C rmn asimptomatici. Heterozigoii simptomatici ai deficienei de protein C prezint tromboflebiteie venoase profunde spontane n 70% cazuri, cu debut frecvent n tineree i evoluie complicat cu embolism pulmonr la 40-50% din cazuri47,52. Apar frecvent tromboze ale venelor superficiale. Tratamentul cu warfarin poate fi urmat de purpur necrotic datorit accenturii prin warfarin a depresiei sintezei hepatice a proteinei C, ce va conduce la apariia microtrombozelor arteriolo-capilare i a purpurei necrotice cutanate53. Homozigoii tipului I de deficien a proteinei C evolueaz cu purpur fulminans neonatal54. Testele de laborator relev scderea nivelului biologic i imunologic al proteinei C n tipul I de deficien i reducerea nivelului biologic al proteinei C n tipul II de deficien43.

Deficiena de protein S
Proteina S sintetizat n ficat pe cale dependent de vitamina K circul n snge n proporie de 50% cuplat cu proteina ce leag fraciunea C4 a complementului. Proteina S este cofactor al PCA n inactivarea F Va i a F VIIIa prin creterea afinitii PCA pentru legarea de F Va i F VIIIa i este cofactor al proteinei C n aciunea fibrinolitic55. Proteina S are efecte anticoagulante similare cu cele ale proteinei C n controlul generrii trombinei prin inhibiia complexului protrombinazelor (F Xa, F Va, fosfolipide) ce convertete protrombina n trombin i prin inhibiia complexului tenazelor (F IXa, F VIIIa, i fosfolipide) ce transform F X n F Xa. Manifestrile clinice ale deficienei de protein S sunt similare cu cele ale deficienei de protein C47. Deficiena de tip I a proteinei S este forma cea mai frecvent i se caracterizeaz prin nivele plasmatice sczute ale concentraiei proteinei S totale i libere sau numai a concentraiei proteinei C libere (nelegat de fraciunea complementului C4-BP). Deficiena de tip II a proteinei C, mai rar, apare la nivele normale ale concentraiei antigenice, cu scderea activitii biologice a proteinei S56.

Deficiena cofactorului II al heparinei


Cofactorul II al heparinei inhib trombina n prezena heparinei sau a dermatan sulfatului. Deficiena ereditar a cofactorului II al heparinei este Medicina Intern, volumul I, nr. 2 25

REFERATE GENERALE rar i a fost semnalat la pacieni cu tromboze venoase profunde n asociere cu heterozigotismul pentru F V Leiden sau cu deficiena de tip I a proteinei C57. dect deficitul de tip I. Clinic, n deficitul de plasminogen, trombozele venoase apar din adolescen, iar riscul trombotic crete cu vrsta. Embolizarea pulmonar este frecvent. Deficiena activatorului tisular al plasminogenului i excesul inhibitorului activatorului tisular al plasminogenului nu au fost asociate tromboembolismului venos67, dar au fost implicate n promovarea leziunilor aterotrombotice.

Disfibrinogenemia
Disfibrinogenemia include anomalii calitative ale fibrinogenului ce conduc la reducerea capacitii de legare a fibrinei la trombin sau la scderea stimulrii prin fibrin a activatorului tisular al plasminogenului58,59. Majoritatea pacienilor cu disfibrinogenemie rmn asimptomatici. n unele cazuri exist tendin la sngerare minor sau moderat, iar la 10% din subieci apare risc de tromboze venoase60.

MECANISME

PROTROMBOTICE COMPLEXE

Hiperhomocisteinemia
Homocisteina forma redus a metioninei, este metabolizat intracelular prin remetilare la metionin i transsulfurare la cistation ca urmare a interveniei metilentetrahidrofolat reductazei (MTHFR) i respectiv a cistationin -sintetazei (CBS). Homozigoii cu deficien CBS (cu prevalen de 1 la 335 000 de nateri) asociaz anomalii de dezvoltare a scheletului cu retardare mintal i au boal trombotic arterial i venoas cu debut precoce68. Heterozigoii deficienei CBS (cu prevalen n populaia general de pn la 1%68,69) au hiperhomocisteinemii uoare i risc de boal aterosclerotic prematur. n deficienele netratate ale heterozigoilor CBS, n 50% din cazuri apar evenimente trombotice nainte de 30 ani, riscul la tromboze fiind de 2,5 ori mai mare la pacienii cu hiperhomocisteinemie cu nivel >95 percentile70. Homozigoii mutaiei termolabile a genei MTHFR cu prevalen de 5-12% n populaia caucazian au hiperhomocisteinemii importante i aceleai manifestri clinice ca i homozigoii deficieni CBS. Mecanismul protrotrombotic al hiperhomocisteinemiei este complex i include disfuncie endotelial ce induce activitate procoagulant prin creterea expresiei factorului tisular i descreterea expresiei heparansulfatului. Mecanismele de aciune hipercoagulant a homocisteinei sunt complexe i asociaz amplificarea formrii trombinei prin creterea nivelului F XII i a activitii F V, inhibiia expresiei trombomodulinei i a activrii proteinei C. Riscul la tromboz crete n raport cu creterea concentraiei serice a homocisteinei71 i poate fi precipitat de asocierea cu insuficiena renal, hipotiroidia, carcinomul de sn, ovar, pancreas, lupusul sistemic, poliartrita reumatoid i tratamentul cu metotrexat, dieta bogat n metionin i srac n folai, vitamina B6 i B1281,82. Particularitatea clinic asociaz semnele aterosclerozei simptomatice precoce cu cele ale bolii tromboembolice. Diagnosticul statutus-ului de heterozigot utilizeaz cromatografia de nalt performan (HPLC) i imunotestarea.

EXCESUL

FACTORILOR PROCOAGULANI

Mutaia G20 210A a protrombinei


Mutaia G20210A a fost descris n 1996 ca mutaie punctiform prin substituia adeninei cu guanina n nucleotidul 20210 al genei protrombinei. Mutaia G20210A antreneaz creterea concentraiei de protrombin i inhibiia capacitii PCA de a inactiva FVa61. Mutaia G20210A crete de 1,5-3 ori riscul pentru tromboze venoase, fr creterea riscului pentru infarctul miocardic acut sau pentru accidentul vascular cerebral ischemic, dar cu creterea riscului pentru accidentul vascular cerebral ischemic n asociere cu terapia cu anticoncepionale orale62.

Creterea concentraiei F VIII


Prevalena creterii pemanente a concentraiei F VIII este de 11% n populaia general i de 25% la pacienii cu tromboflebite. F VIII este procofactor ce accelereaz prin F IXa activarea FX i generarea trombinei. Un alt posibil mecanism protrombotic asociat cu creterea concentraiei F VIII este facilitarea rezistenei dobndite la PCA63. Creterea permanent a concentraiei serice a FVIII a fost semnalat la 50% din pacienii cu flebite spontane i la 50% din cei cu flebite declanate n prezena factorilor de risc dobndii. Creterea concentraiei serice a F VIII >150 UI/dl s-a dovedit a fi factor de risc independent pentru tromboflebitele spontane64. Date actuale semnaleaz risc moderat de embolism pumonar la pacienii cu tromboflebite i creterea concentraiei F VIII65.

DEFICIENA

FACTORILOR FIBRINOLITICI

Deficiena congenital de plasminogen este anomalia ereditar cea mai frecvent ntre anomaliile ereditare ale factorilor fibrinolitici asociai trombozelor venoase. Tromboflebitele apar de la un nivel plasmatic al plasmingenului <40% din activitatea biologic66. Deficitul de tip II al plasminogenului cu transmitere autozomal dominant este mai frecvent 26 Medicina Intern, volumul I, nr. 2

TROMBOFILIILE EREDITARE

STRATEGIA

DIAGNOSTICULUI PARACLINIC

N TROMBOFILIILE ERDITARE

Diagnosticul de laborator pentru pacientul cu tromboflebit ncepe prin determinarea timpului de protrombin i a timpului de tromboplastin parial activat (APTT). Vor fi testai pentru trombofilii ereditare pacienii cu suspiciune clinic pentru trombofilie ereditar72. Au prioritate nalt testele de diagnostic pentru trombofiliile cu cea mai mare prevalen: F V Leiden, F VIII, hiperhomocisteinemie; au prioritate intermediar testele pentru diagnosticul deficienei de antitrombin III, proteina C, protein S i prioritate joas cele ce evalueaz trombofiliile ereditare cu prevalen mic disfibrinogenemia, excesul PAI-1 etc. Perioada optim pentru testare este n afara episodului acut trombotic i a terapiei anticoagulante, deoarece n timpul procesului flebitic crete concentraia F VIII i scade prin consum concentraia proteinei C i S. Anticoagularea cu heparin nefracionat scade nivelul plasmatic al antitrombinei III, iar warfarina diminu nivelul plasmatic al proteinelor C i S. Cel mai cuprinztor i cost-eficient test screening pentru diagnosticul trombofiliilor ereditare cu prioritate nalt este testul rezistenei la proteina C activat, deoarece acesta este modificat n prezena celor mai prevalente trombofilii: FV Leiden, anticogulant lupic, creterea concentraiei plasmatice a factorului VIII9. Dac testele cu prioritate nalt sunt negative se va determina nivelul biologic i antigenic al antitrombinei III, proteinei C i proteinei S. Dac testele menionate sunt negative, se vor efectua testele cu nivel redus de prioritate, pentru evaluarea disfibrinogenemiei, deficitului tPA i excesului PAI1. Incriminarea ereditii trombofiliei presupune excluderea factorilor dobndii ce pot determina modificri biologice asemntoare.

IMPACTUL

TROMBOFILIILOR

EREDITARE ASUPRA TRATAMENTULUI TROMBOZELOR VENOASE

Tratamentul episodului trombotic


Heparinoterapia include heparin nefracionat i heparin cu greutate molecular mic (LMWH). Dozele de heparin nefracionat se vor ajusta pentru obinerea APTT de 50-90 msec. Doza de LMWH se administreaz per kg corp pentru meninerea unui vrf al activitii anti Xa de 0,4-1,1 U/ml la 4 ore de la administrarea subcutan pentru LMWH cu administrare la 12 ore i de 1,0-2,0 U/ml la 4 ore pentru LMWH cu administrare n doz unic/zi73,74. Dei

administrarea LMWH nu necesit supraveghere prin teste de laborator, anumite circumstane insuficiena renal, greutatea <40 kg i >150 kg, sarcina, nou nscuii, copiii, pacienii cu risc crescut de sngerare prin chirurgie sau traumatisme recente necesit monitorizarea eficienei anticoagulante prin determinarea activitii anti F Xa. Pentru gravide, heparina nefracionat are dezavantajul administrrii continue n perfuzie endovenoas, al nevoii de ajustare a dozelor n raport cu aPTT i riscul osteoporozei secundar heparinoterapiei prelungite. LMWH apar avantajoase prin administrarea unic sau de 2 ori/zi, prin nevoia redus de monitorizare i de ajustare a dozelor, precum i prin riscul sczut de osteoporoz secundar. n timpul sarcinii a fost demonstrat sigurana i eficacitatea LMWH n terapia i profilaxia tromboembolismului, dar nu este nc precizat doza optim i nici intervalele de timp la care este necesar evaluarea eficienei prin determinarea activitii anti F Xa. Studiile clinice au utilizat n timpul sarcinii, n administrare subcutan, dalteparin 2500 22 000 U/zi, enoxaparin 2500-8000 (2080 mg/zi), nadroparin 2050-15 000U/zi funcie de greutatea corporal, dozele mai mari fiind administrate gravidelor cu risc trombotic nalt, deficien de antitrombin III, trombofilii asociate75. Se recomand administrarea LMWH n doz/kg considernd i creterea greutii din sarcin, cu ajustarea dozei prin monitorizarea activitii anti Xa87. Deoarece clearance-ul LMWH scade post partum, se recomand scderea dozelor n prima sptmn dup natere73. n insuficiena renal, dozele de LMWH vor fi ajustate dup timpul de njumtire a LMWH, care este de 1,5-2 ori mai mare la un clearance de creatinin <10 ml/min76. n deficiena ereditar de antitrombin III, rezistena la terapia cu heparina nefraciont impune tratament anticoagulant cu heparine cu greutate molecular mic, sau Fondaparinux pentazaharida cu efect anti F Xa ce s-a dovedit la fel de eficient ca heparina nefracionat n tratamentul emboliei pulmonare stabile hemodinamic77 sau medicaie antitrombinic ximelagatran, hirulog etc. Pentru cazurile cu activitate antitrombinic <50% din nivelul bazal a fost recomandat asocierea de concentrate antitrombinice. Repetarea la 24 ore a concentratului de antitrombin III n doz de 60% din cea iniial asigur un nivel plasmatic de 80% al antitrombinei III la 24 ore. n deficienele severe de protein C i S se va asocia plasm proaspt sau concentrate de F IX ce conin cantiti importante de protein C i S42. Anticoagulantele orale se vor administra concomitent cu heparinoterapia timp de 5 zile, deoarece naintea reducerii sintezei protrombinei warfarina reduce sinteza de proteine C i S, ce poate determina purpur necrotic cutanat. Forma sever a purpurei necrotice la warfarin cu scdere important a nivelului proteinei C necesit administrare de plasm Medicina Intern, volumul I, nr. 2 27

REFERATE GENERALE Tabelul 2: Durata tratamentului cu anticoagulante orale n trombozele venoase Factori majori de risc cu aciune reversibil, limitat n timp (chirurgie, traumatisme, boli medicale) 6 luni Factori de risc n afara trombofiliei dobndite sau ereditare (terapie estrogenic, traumatisme minore, cltorii pe distane lungi) 6 luni Evenimente trombotice neprovocate, fr trombofilie (se va considera motenit sau dobndit; heterozigoii pentru facextinderea torul V Leiden i pentru mutaia 20210 a genei terapiei) protrombinei 12 luni pn la Tromboze recurente neprovocate cu sau fr dovaindefinit da trombofiliei dobndite sau motenite, deficiena de antitrombin III, protein C, protein S, homozigoii F V Leiden, dublu heterozigotism, trombofilii combinate, neoplazii, factori de risc dobndii cu aciune permanent, eveniment amenintor de via (embolism pulmonar masiv etc.) proaspt sau concentrate de F IX, heparinoterapia i antiagregantele fiind inefciente n controlul trombozelor din aceast stare43. Anticoagulantele orale vor fi administrate au un INR de 2-3, ce apare eficient inclusiv pentru homozigoii F V Leiden78. Terapia anticoagulant este indicat pe o perioad de 6 luni dup primul episod flebitic la pacienii trombofilici cu risc redus de recuren i pe termen lung pentru pacienii cu tromboembolism recurent, homozigoii F V Leiden, pacienii cu deficien de antitrombin III, anomalii multiple ale factorilor hemostazei, precum i pentru cei cu persistena factorilor dobndii79. Dac tromboflebita este spontan i nu sunt disponibile teste pentru dovada asocierii cu Bibliografie
1. Ridker PM. Inherited Risk Factors for Venous Thromboembolism: Implications for Clinical Practice. Clin Cornerstone 2002; 4(6):18-30 2. Bernardi F. Dialogues in cardiovascular medicine. 2002 3. Middeldorp S, Bller HR, Prins MH, Hirsh J. Approach to the thrombophilic patient. In: ColmanRW, HirshJ, MarderVJ, ClowesAW, GeorgeJN, editors. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 1085-100 4. Bick RL, Ukar K. Hipercoagulability and thrombosis. Haematol Oncol Clin North Am 1992;6: 1421-26 5. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, et al. Increased frequency of genetic throm6.

36 luni

trombofiliile ereditare sau dobndite, durata tratamentului cu anticoagulante orale este de cel puin 6 luni. Pentru pacienii cu tromboflebite recurente, deficien de antitrombin III, protein C, protein S i pentru homozigoii FV Leiden, sau cu trombofilii ereditare combinate, durata tratamentului anticoagulant este de minimum 12 luni, la aprecierea clinicianului cu prelungire pe tot parcursul vieii81 (Tabelul 2).

Profilaxia primar
Profilaxia primar n trombofiliile ereditare are ca scop evitarea episodului trombotic la persoane cu diagnostic de trombofilie ereditar fr antecedente trombotice, aflate la risc crescut tromboflebitic prin prezena factorilor dobndii de risc: perioada pre- i postoperatorie, imobilizare prelungit, sarcin, tratament cu anticoncepionale orale etc. Profilaxia se face prin administrarea LMWH n doze care s realizeze un vrf al activitii anti Xa de 0,1-0,2 U/ml la 4 ore de la administrarea subcutan a LMWH cu administrare la 12 ore. Deoarece nu exist studii clinice care s abordeze acest aspect, durata profilaxiei primare va fi apreciat de clinician. n prezena trombofiliilor, msurile de profilaxie primar asociaz meninerea greutii ideale, exerciiu fizic regulat, abandonul fumatului, evitarea imobilizarii prelungite; ciorap elastic i hidratare n timpul cltoriilor lungi; ciorap elastic i anticoagulare n perioada pre- i postoperatorie; controlul diabetului, dislipidemiei, insuficienei cardiace etc. Riscul mare de tromboembolism din timpul sarcinii pentru femeile homozigote pentru F V Leiden, pentru cele cu antecedente de tromboflebite spontane sau aprute n timpul terapiei cu anticoncepionale, precum i pentru gravidele cu factori de risc dobndii asociai indic profilaxie anticoagulant cu heparin nefracionat sau cu heparin cu greutate molecular mic (enoxaparin, nadroparin) n timpul sarcinii i administrarea de warfarin n primele 6 luni postpartum79.
activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:1004-1008 10. Williamson D, Brown K, Luddington R, Baglin C, Baglin T (1998) Factor V Cambridge: a new mutation (Arg306->Thr) associated with resistance to activated protein C. Blood 91:1140-4 11. Chan WP, Lee CK, Kwong YL, Lam CK, Liang R (1998) A novel mutation of Arg306 of factor V gene in Hong Kong Chinese. Blood 1998; 91:1135- 9 12. Zivelin A, Griffin JH, Xu X, et al. A single genetic origin for a common Caucasian risk factor for venous thrombosis. Blood 1997;89:397-402 13. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994;369:64-67

7.

8.

9.

bophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999;340:9-13 Foka ZJ, et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations, but not methylenetetrahydrofolate reductase C677T, are associated with recurrent miscarriages. Human Reproduction 2000;15:458-462 Blumenfeld Z, Brenner B. Thrombophilia-associated pregnancy wastage. Fertil Steril 1999;72:765-774 Sheppard DR, Wood. Activated Protein C Resistance. The Most Common Risk Factor for Venous Thromboembolism. J Am Board Fam Pract 13(2):111-115, 2000 Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to

28

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

TROMBOFILIILE EREDITARE
14. Gerry AF Nicholaes, Dahlback B Factor V and thrombosis disease. Description of a Janus-faced protein. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;529-538 15. Nicolaes GA, Tans G, Thomassen MC, Hemker HC, Pabinger I, Varadi K, Schwarz HP, Rosing J. Peptide bond cleavages and loss of functional activity during inactivation of factor Va and factor VaR506Q by activated protein. J Biol Chem. 1995; 270: 2115821166 16. Rosing J, Hoekema L, Nicolaes GA, et al Effects of protein S and factor Xa on peptide bond cleavage during inactivation of factorVa and Factor Va R506Q by activated proten C. J Biol Chem 1995; 81:27852-27858 17. Sifontes MT, Nuss R, Hunger SP, Waters J, Jacobson LJ, Manco-Johnson M. Activated protein C resistance and the factor V Leiden mutation in children with thrombosis. Am J Hematol 1998; 57:29-32 18. Koeleman BPC, Reitsma PH, Allaart CF, Bertina RM. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families. Blood 1994;84:1031-1035 19. Zoller B, Berntsdotter A, Garcia de Frutos P, Dahlback B. Resistance to activated protein C as an additional genetic risk factor in hereditary deficiency of protein S. Blood 1995;85:3518-3523 20. van Boven HH, Vandenbroucke JP, Briet E, Rosendaal FR. Gene-gene and geneenvironment interactions determine risk of thrombosis in families with inherited antithrombin deficiency. Blood 1999;94: 2590-25 21. Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, Miletich JP, Malinow MR, Stampfer MJ. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism. Circulation 1997;95:1777-1782 22. Bick L Roger, Harold Kaplan. Current concepts of thrombosis: prevalent trends for diagnosis and management. Medical Clinics of North America 1998;82(3) :409-445 23. Lindahl TL, Lundahl TH, Nilsson L, Andersson CA. APC-resistance is a risk factor for postoperative thromboembolism in elective replacement of the hip or knee-a prospective study. Thromb Haemost 1999;81:18-21 24. Jick H, Derby LE, Myers MW, Vasilakis C, Newton KM. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996; 348:981-3 25. Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, Beverly RK, Psaty BM, Longstreth WT Jr, Raghunathan TE, Koepsell TD, Reitsma PH. Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases the risk of myocardial infarction in young women. Blood 1997;89:2817-21 26. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Higher risk of venous thrombosis during early use of oral contraceptives in women with inherited clotting defects. Arch Intern Med 2000;160:49-52 27. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Buller HR, Vandenbroucke JP. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995;346:1593-6 28. Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994;344:1453-7 29. Weitz IC, Israel VK, Liebman HA. Tamoxifen-associated venous thrombosis and activated protein C resistance due to factor V Leiden. Cancer1997;79: 2024-7 30. Chrobak L, Dulicek P. Resistance to activated protein C as pathogenic factor of venous thromboembolism. Acta Medica (Hradec Kralove)1996;39:55-62 31. Zoller B, Garcia de Frutos P, Dahlback B. Thrombophiia as multigenic disease. Haematologica 1999;84:59-70 32. Faioni EM, Franchi F, Bucciarelli P, Margaglione M, De SV, Castaman G, et al. Coinheritance of the HR2 haplotype in the factor V gene confers an increased risk of venous thromboembolism to carriers of factor V R506Q (factor V Leiden). Blood 1999;94:3062-6 33. Luddington R, Jackson A, Pannerselvam S, Brown K, Baglin T. The factor V R2 allele: risk of venous thromboembolism, factor V levels and resistance to activated protein C. Thromb Haemost 2000;83: 204-8 34. Hille ET, Westendorp RG, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Mortality and causes of death in families with the factor V Leiden mutation (resistance to activated protein C). Blood 1997; 89:1963-7 35. Tormene D, Simioni P, Prandoni P, Luni S, Innella B, Sabbion P, Girolami A The risk of fetal loss in family members of probands with factor V Leiden mutation. Thromb Haemost 1999;82:1237-9 36. Meinardi JR, Middeldorp S, de Kam PJ, Koopman MM, van Pampus EC, Hamulyak K, Prins MH, Buller HR, van der Meer J. Increased risk for fetal loss in carriers of the factor V Leiden mutation. Ann Intern Med 1999;130:736-9 37. Ridker PM, Miletich JP, Buring JE, Ariyo AA, Price DT, Manson JE, Hill JA. Factor V Leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss. Ann Intern Med 1998;128:1000-3 38. Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K, Stampfer MJ, Eisenberg PR, Miletich JP. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N Engl J Med 1995;332:912-7 39. Eskandari MK, Bontempo FA, Hassett AC, Faruki H, Makaroun MS Arterial thromboembolic events in patients with the factor V Leiden mutation. Am J Surg 1998;176:122-5 40. Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995;85:1504-8 41. Svensson PJ, Zoller B, Dahlback B. Evaluation of original and modified APC-resistance tests in unselected outpatients with clinically suspected thrombosis and in healthy controls. Thromb Haemost 1997;77:332-5 42. American College of Medical Genetics. Consensus statements on factor V Leiden mutation testing 2001 43. Bick RL, Ancypa D. Blood protein defects associated with thrombosis. Clinics in Labortaory Medicine 1995;15 (1):125-179 44. Tait RC, Walker ID, Perry DJ, Islam SI, Daly ME, McCall F, et al. Prevalence of antithrombin deficiency in the healthy population. Br J Haematol 1994;87:10612. 45. Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, Bertina RM, Bochkov NP, Boulyjenkov V, et al. Inherited thrombophilia. Part 1. Thromb Haemost 1996;76:651-62. 46. Boyer C, Wolf M, Vedrenne J, Meyer D, Larrieu MJ. Homozygous variant of antithrombin III: AT III Fontainebleau. Thromb Haemost 1986;56:18-22. 47. Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, or protein S deficiency: a cooperative, retrospective study. Gesellschaft fur Thrombose - und Homeostaseforschung (GTH) Study Group on Natural Inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:742-8. 48. Mayer M Samama Laboratory monitoring of unfractionated heparin treatment. Clinics in Laboratory Medicine 1995; 15:(1), 109-118 49. Girolami A. The incidence of thrombotic manifestation in AT III abnormalities. Thromb Haemostat 1987;57:123-134 50. Stephany L Perry, Thomas L Ortel Clinical and laboratory evaluation of thrombophilia. Clinics in Chest Medicine 2003;24:1-16 51. Reitsma PH, Bernardi F, Doig RG, Gandrille S, Greengard JS, Ireland H, et al. Protein C deficiency: a database of mutations, 1995 update. Thromb Haemost 1995;73:876-89. 52. Brokmans AW, Veltkamp JJ, Bertina RM: Congenital protein C deficiency and venous thromboembolism. A study of three Dutch family. N Engl J Med 1983;309:340 53. Bick RL, Baker WF: Disseminated intravascular coagulation. Haematol Pathol 6:1;1992 54. DAngelo A, Lochart MS, DAngelo SV Protein S is a cofactor for activated protein C neutralization of an inhibitor of

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

29

REFERATE GENERALE
plasminogen released from platelets. Blood 1987;6:231 55. Marciniac E, Wilson HO, Marlar EA. Noeonatal purpura fulminans: A genetic disorders related to the absence of protein C in blod. Blood 1985;65:15 56. De Stefano V, Finazzi G, Mannucci PM. Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes, and management. Blood 1996;87:3531-44 57. Bernardi F, Legnani C, Micheletti F, Lunghi B, Ferraresi P, Palareti G, et al. A heparin cofactor II mutation (HCII Rimini) combined with factor V Leiden or type I protein C deficiency in two unrelated thrombophilic subjects. Thromb Haemost 1996;76:505-9 58. Mosesson MW. Dysfibrinogenemia and thrombosis. Semin Thromb Hemost 1999;25:311-9 59. Haverkate F, Samama M. Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia. Thromb Haemost 1995;73:151-61 60. Mammen EF: Fibrinogen abnormalities. Semin Thromb Hemost 1983;9:1-3 Koeleman PBC, van Rumpt D, Hamulyak K, Reitsma PH, Bertina RM. Factor V Leiden: an additional risk factor for thrombosis in protein S deficient families? Thromb Haemost 1995;74:580-583 61. Smirnov MD, Safa O, Esmon NL, Esmon CT. Inhibition of activated protein C anticoagulant activity by prothrombin. Blood 1999;94:3839-46. 62. Martinelli I, Sacchi E, Landi G, et al. High risk of cerebral vein thrombosis in carriers of a prothrombin gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med 1998;338:1793-1797 63. Kamphuisen PW, Eikenboom JC, Bertina RM. Elevated factor VIII levels and the risk of thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:731-8 64. Koster T, Blann AD, Briet E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deepvein thrombosis. Lancet 1995;345:152155 65. Schambeck CM, Hinney K, Haubitz I, Mansouri TB, Wahler D, Keller F. Familial clustering of high factor VIII levels in patients with venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:289-92. 66. Candrina R, Goppini A. Antithrombin III deficiency. Blood Rev 1988;2:239-246 67. Lane DA, Grant PJ. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood 2000;95: 1517-32 68. Arruda VR, von Zuben PM, Chiaparini LC, Annichino-Bizzacchi JM, Costa FF. The mutation Ala677>Val in the methylene tetrahydrofolate reductase gene: a risk factor for arterial disease and venous thrombosis. Thromb Haemost 1997;77: 818-21 69. Marz W, Nauck M, Wieland H. The molecular mechanisms of inherited thrombophilia. Z Kardiol 2000;89:57586 70. Ray JG. Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolic disease. Arch Intern Med 1998;158:2101-6. Schulman S. Duration of anticoagulants in acute or recurrent venous thromboembolism. Curr Opin Pulm Med 2000;6:321-325 71. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998;338:1042-50 72. Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001;344:1222-31 73. Aguilar D, Goldhaber S. Clinical uses of low-molecular-weight heparins. Chest 1999;115:1418-23 74. Mammen EF, Arcelus J, Messmore H, Altman R, Nurmohamed M, Eldor A. Clinical differentiation of low molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl3):135-44 75. Makatasaria AD, Bitsadze VO, Dolgusina NV Use of the low molecular weight heparin Nadroparin during pregnancy. Curr Med Res Opin 2003;19(1):4-12 76. Cadroy Y, Pourrat J, Baladre M-F, et al. Delayed elimination of enoxaparine in patients with chronic renal insufficiency. Thromb Res 1991;63:385-90 77. Shapiro SS. Treating thrombosis in the 21 century N Engl J Med. 2003;349: 1695-1702 78. Baglin C, Brown K, Luddington R, Baglin T Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with the factor V Leiden (FVR506Q) mutation: effect of warfarin and prediction by precipitating factors. East Anglian Thrombophilia Study Group. Br J Haematol 1998; 100:764-8 79. Middeldorp S. (2003). Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications No. J Thromb Haemost. 2003;1, 20732074 80. Ornstein D L, . Cushman M Circulation. 2003;107:94 81. Lancester L Hypecoagulable status and thromboembolic disease Pulm Crit Care 1998;15:3 82. Malinov RM, Ducimetrier P,Luc G et al. Plasma homocysteine levels and graded risk for myocardial infarction: findings in two population at contrasting risk for coronary risk for coronary heart disease. Atherosclerosis 1996;26:27-34

30

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

REFERATE GENERALE

ESOFAGUL BARRETT
Oliviu Pascu REZUMAT
Esofagul Barrett este o modificare endoscopic i histologic specific n esofagul inferior, rezultat al bolii de reflux gastroesofagian. Metaplazia intestinal la nivelul esofagului favorizeaz apariia carcinomului esofagian, care ntrece ca frecven carcinomul scuamos. Articolul prezint definiia esofagului Barrett, care presupune obiectivarea endoscopic i histologic. Sunt trecute n revist rolul patogen al bolii de reflux gastro-esofagian i factorii care favorizeaz refluxul. Factorii i etapele carcinogenezei n esofagul Barrett sunt de asemenea prezentate. n final sunt trecute n revist metodele de tratament ale bolii de reflux gastro-esofagian i ale esofagului Barrett. Cuvinte cheie: esofag, boal de reflux, endoscopic

REFERATE GENERALE n 1950, Norman Barrett a descris un ulcer esofagian dezvoltat pe o mucoas columnar, de tip gastric1. S-a crezut atunci c este vorba de un esofag scurt, jonciunea eso-gastric situndu-se intratoracic. Aa s-a nscut ceea ce francezii cunosc sub numele de brahi-esofag iar n literatura romn se descria sub denumirea de endo-brahi-esofag. Mai trziu s-a stabilit legtura cu refluxul gastro-esofagian, respectiv cu esofagita de reflux2-4. Importana esofagului Barrett const n filiaia sa direct cu adenocarcinomul esofagian. Iar acesta este n cretere evident n rile vestice; aceast form histologic ntrece n frecven cancerul scuamos, dominant pn nu demult5. Iat de ce o trecere n revist a datelor recente privind diagnosticul i tratamentul esofagului Barrett este de mare interes. Aceasta cu att mai mult cu ct boala de reflux gastroesofagian (BRGE) se ntlnete tot mai frecvent, iar tratamentul corect al acesteia nseamn prevenirea esofagului Barrett i implicit a cancerului esofagian.

DEFINIIE
Definirea esofagului Barrett a preocupat medicii gastroenterologi cu mult timp n urm. Comisii de specialitate au ncercat s stabileasc criterii certe de diagnostic din mai multe motive. nti pentru c pentru diagnosticul esofagului Barrett nu este suficient numai existena mucoasei de tip columnar. Este indispensabil dovedirea existenei metaplaziei intestinale, o metaplazie intestinal specializat, cu identificarea celulelor mucosecretante. Pe de o parte, pentru diagnostic, este necesar documentarea histologic, deci biopsia. Apoi, pentru buna localizare a acesteia este obligatorie identificarea corect a jonciunii eso-gastrice, care se gsete la terminarea pliurilor gastrice. Altfel, recoltarea bioptic se poate face sub-joncional i s constatm, eronat, prezena mucoasei de tip columnar. Mai mult, la nivelul jonciunii pot exista insule de metaplazie intestinal, nepericuloas pentru evoluia ulterioar, dar care pot genera diagnosticul eronat. Astfel, diagnosticul esofagului Barrett este rezultatul colaborrii

ntre descrierea endoscopic i aspectul histologic al unei biopsii corect direcionate. Din punct de vedere endoscopic, dificultile nu se opresc aici. Clasic, mucoasa metaplaziat se recunoate prin culoare, rouaprins ca i cea gastric, care se prezint sub forma unei limbi sau flcri i care are o lungime de cel puin 3 cm. Exist ns i Barrett scurt, sub 3 cm sau Barrett foarte scurt sub forma unor insule metaplazice situate deasupra jonciunii eso-gastrice6,7. n consecin, definiia trebuie s in seama de toate aceste componente. Gastroenterologii americani au stabilit urmtoarea definiie: Esofagul Barrett este o modificare a epiteliului esofagian, indiferent de lungime, care poate fi recunoscut endoscopic i confirmat histologic prin biopsie ca avnd metaplazie intestinal7. De fapt, endoscopic se observ metaplazia columnar, prin modificrile de culoare ale mucoasei, iar histologic se evideniaz metaplazia intestinal. Rezult c, la examenul endoscopic, diagnosticul de Barrett se poate face prin identificarea zonei de mucoas columnar, dar sigurana diagnosticului este dat de aspectul histologic.

PATOGENEZ
Esofagul Barrett se dezvolt n urma evoluiei ndelungate a refluxului gastro-esofagian (RGE). Studiile efectuate arat c simptomatologia de reflux (BRGE) exist de mai muli ani la persoanele cu esofag Barrett i cu ct evoluia refluxului este mai ndelungat cu att ansele de apariie a modificrilor specifice sunt mai mari8. Factorii de risc sunt durata refluxului mai mare de 5 ani, vrsta peste 50 de ani, sexul masculin i rasa alb. Un studiu suedez arat prezena esofagului Barrett la 40% dintre subiecii cu simptome de BRGE de mai mult de 10 ani2,4. Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE) este o entitate clinic reprezentat de totalitatea simptomelor clinice i modificrilor morfologice macroscopice ale mucoasei esofagiene induse de refluxul gastro-esofagian. Simptomele clinice i modificrile morfologice pot fi prezente concomitent sau pacienii dezvolt doar simptome subiective8,9. Modificrile endoscopice ale mucoasei esofagiene se pot constata i la pacieni asimptomatici. Atunci cnd modificrile morfologice sunt prezente diagnosticul este de esofagit de reflux. Rezult c BRGE este un cadru mai larg determinat de prezena simptomelor, iar diagnosticul de esofagit de reflux este rezervat pacienilor la care examenul endoscopic constat modificri ale mucoasei esofagiene. O parte dintre acetia pot fi asimptomatici. BRGE este o afeciune foarte frecvent. Studiile recente arat c aproape 10% din populaie acuz arsuri retrosternale zilnic i 14% cel puin o dat ntro sptmn. Bolnavii respectivi reprezint o proporie

Tabelul 1: Etapele diagnosticului n esofagul Barrett Etapele diagnosticului Identificarea jonciunii eso-gastrice Identificarea zonei metaplazice Diagnosticul metaplaziei Riscul cancerizrii Caracteristici Captul proximal al pliurilor gastrice Prelungire sub form de flacr a zonei de mucoas gastric, culoare rou aprins Prelevarea biopsiei din zona modificat Constatarea displaziei

34

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

ESOFAGUL BARRETT nsemnat din consultaiile ambulatorii ale medicului de familie dar mai ales ale gastroenterologului. Cu toate acestea, cei mai muli dintre pacieni nu se adreseaz medicului, cel mai adesea practicnd automedicaia sau nu se trateaz. Refluxul gastro-esofagian este favorizat de o serie de factori: alimentari, medicamente, fumat, obezitate, graviditate, hernie hiatal, intervenii chirurgicale. Acetia intervin pe una sau mai multe verigi ale mecanismelor fiziologice antireflux3,8. Astfel, hiatusul diafragmatic, unghiul lui His i presiunea sfincterului esofagian inferior (SEI) sunt factorii anatomici principali antireflux. La cei mai muli pacieni se constat un tonus sczut al SEI (normal ~20-25 mmHg) sau perioade de relaxare n afara deglutiiei. Funcionalitatea eficient este redus n herniile hiatale cu situarea SEI intratoracic. Tonusul SEI este influenat de alimente (proteinele i glucidele cresc tonusul, grsimile l scad), de medicamente (anticolinergicele, teofilina, nitraii, inhibitorii canalelor de calciu scad tonusul), de alcool n cantiti mari i de fumat. Motilitatea esofagian este modificat la pacienii cu BRGE. La aproape 1/3 dintre acetia se constat o reducere a amplitudinii undelor peristaltice sau a frecvenei acestora. Aceasta are un efect nefavorabil asupra mecanismelor de curare a esofagului de materialul refluat. Un alt factor important de curare este saliva. Reducerea salivaiei la fumtori explic rolul important al fumatului n producerea BRGE. Clinostatismul favorizeaz stagnarea refluatului n esofag i astfel gravitaia nu mai funcioneaz ca mecanism de curare esofagian. Tulburarea de motilitate gastric cu ntrzierea golirii stomacului duce la creterea presiunii intragastrice, care produce hipersecreie de acid clorhidric i favorizeaz un reflux agresiv. Acelai efect l au i mesele copioase sau consumul excesiv de lichide gazoase. Stenozele duodenale (ulceroase, maligne, congenitale) sunt nsoite constant de esofagite severe. Agresivitatea refluatului este un factor patogenetic important. Ulceroii care au o hipersecreie de acid clorhidric fac mai des esofagite. De asemenea, asocierea refluxului duodeno-gastric poate aduce n esofag sucul duodenal bogat n acizi biliari i fermeni pancreatici care agraveaz leziunile esofagiene. Se pare c apariia i evoluia esofagului Barrett depind mai ales de prezena n refluat a acizilor biliari10. n fapt, agresivitatea refluatului depinde de compoziia acestuia. Acidul clorhidric determin, foarte probabil, apariia metaplaziei columnare, deoarece se realizeaz n esofag un coninut de tip gastric. Leziunile de esofagit sunt probabil induse de pepsin care este activat n mediul acid. Metaplazia intestinal este posibil s fie indus de prezena altor componente, ca tripsina pancreatic sau acizii biliari. Studiile efectuate asupra refluatului au constatat la pacienii cu esofag Barrett prezena acizilor biliari conjugai: taurocholic i glicocolic ca i a celor dehidroxilai: taurodeoxicholic i deoxicolic. Acizii biliari tauro-conjugai sau cei neconjugai ar putea avea o aciune agresiv potenat de prezena acidului clorhidric. Un factor individual patogenetic important este sensibilitatea mucoasei esofagiene la materialul refluat. Prezena simptomelor se poate constata chiar la unii pacieni cu reflux gastro-esofagian n parametri fiziologici. Mai mult, modificrile morfologice nu sunt paralele cu importana refluxului, ci in tot de susceptibilitatea individual. Rezistena sau susceptibilitatea mucoasei este dependent de o serie de factori ca: irigaia sanguin, turnover-ul celular, factorul epidermal de cretere, etaneitatea jonciunilor intercelulare. Medicamentele care interfereaz rezistena epitelial (antiinflamatoarele nesteroidiene) favorizeaz dezvoltarea leziunilor mucoasei esofagiene Un factor controversat este Helicobacter pylori (Hp). S-a demonstrat rolul su protectiv, benefic. Pacienii Hp+ fac mai rar BRGE, iar bolnavii cu ulcer duodenal la care s-a realizat eradicarea Hp dezvolt frecvent esofagite. Prevalena mare n populaia Romniei a infeciei Hp explic, cel puin n parte, prevalena mai redus n ara noastr a BRGE, a esofagitei, mai ales formele ei severe, a esofagului Barrett i a adenocarcinomului esofagian.

CARCINOGENEZA
n rile vestice adenocarcinomul esofagian ntrece n frecven carcinomul scuamos, dominant pn nu demult. Aceast situaie este datorat frecvenei n cretere a esofagului Barrett. Evoluia fenomenelor arat cteva etape necesare: metaplazia cu mucoas gastric, columnarea, apariia apoi a metaplaziei intestinale specializate, iar pe acest esut metaplaziat, n prezena inflamaiei apare displazia, de diverse grade, cea sever echivalnd cu carcinomul in situ. Existena displaziei constituie elementul de risc cel mai important de la care ncepe transformarea malign. Procesul de carcinogenez esofagian strbate cteva etape, demonstrate pentru esofagul Barrett: susinerea semnalelor de cretere, ignorarea semnalelor inhibitoare ale creterii, evitarea apoptozei, replicarea nelimitat, angiogenez susinut, proliferarea i invazia11. Factorii de cretere (factorul epidermal de cretere i factorul de transformare) sunt produi de epiteliul metaplaziat cu receptorii i liganii modificai, promovnd creterea n mod aberant. Supresia creterii i a diferenierii celulare este realizat prin genele p16, p53 i APC. Ele sunt modificate n esofagul Barrett i procesul inhibrii creterii este limitat. Creterea aciunii ciclooxigenazei 2 (COX-2) care blocheaz cile de moarte celular explic reducerea apoptozei la Medicina Intern, volumul I, nr. 2 35

REFERATE GENERALE care au contribuit la apariia sa persist, iar acidul clorhidric continu s fie principalul agresor chiar sub tratament cu IPP. Datele recente arat c, n cursul nopii, pacienii care se gsesc sub tratament au perioade de reflux acid pentru cel puin o or, este aa numitul fenomen de breakthrough adic o ntrerupere a perioadei de anaciditate. Este normal ca n aceste condiii metaplazia s se menin; 2) chiar dup suprimarea refluxului acid rmne prezent refluxul alcalin: suc duodenal care conine tripsin, acizi biliari etc. Acesta ntreine metaplazia de tip intestinal i prin tratamentul cu IPP componenta alcalin nu este influenat. Cu toate acestea, sunt date care arat c supresia acid influeneaz carcinogeneza chiar dac modificrile metaplazice caracteristice esofagului Barrett nu au retrocedat. Experimental, mucoasa esofagian metaplaziat i reduce capacitatea carcinogenetic dup tratamentul cu IPP, acetia realiznd o adevrat chimioprotecie. Prevenirea carcinogenezei este posibil i prin utilizarea inhibitorilor ciclooxigenazei 2 (COX-2), pentru c exist o activitate exprimat a acesteia n reducerea apoptozei la pacienii cu esofag Barrett20. Ablaia zonei metaplaziate cu laser, plasmaargon, mucosectomie sau terapie fotodinamic reprezint o cale de prevenie eficient, mai ales dac este urmat de tratament ndelungat cu IPP21,22. Chirurgia antireflux, prin metode clasice sau laparoscopice se nscrie ntre metodele de tratament ale esofagitei de reflux i retrocedarea esofagului Barrett23. Se aplic pacienilor la care terapia cu IPP nu este eficient. Exist astzi i metode endoscopice de prevenire a refluxului, prin crearea unui fald mucos subcardial, dar rezultatele sunt nc contradictorii sau neverificate n timp. Practic, diagnosticul de esofag Barrett impune tratamentul intensiv al refluxului acid, ablaia esutului metaplaziat dac este posibil i urmrirea endoscopic i histologic a pacienilor la intervale regulate. Utilitatea urmririi i mai ales intervalul la care pacienii s fie revzui constituie nc probleme controversate.
9. Galmiche J-P, Bruley des Varannes S. Simptoms and disease severity in gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol, 1994; 29 suppl 201: 62-68 Nehra 10. 10. Howell D, Pye P, Beynon JK. Toxic bile acids in gastro-esophageal reflux disease. Influence of gastric acidity. Gut, 1999; 44: 598-602. 11. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell, 2000; 100: 57-70. 12. Souza RF, Morales CP, Spechler SJ. A conceptual approach to understanding the molecular mechanisms of cancer development in Barretts oesophagus. Aliment Pharmacol Ther, 2001; 15: 1087-1100.

Tabelul 2: Carcinogeneza esofagului Barrett Componentele carcinogenezei Validarea n exces a semnalelor de cretere Reducerea factorilor de inhibare a creterii Scderea apoptozei Angiogenez accentuat Invazie i metastazare Modificrile prezente la esofagul Barrett Producie de factori de cretere n epiteliul metaplaziat; receptori i liganzi mai sensibili Modificarea genelor p19, p53, APC Accentuarea activitii COX-2 Factorul de cretere al endoteliului vascular Reducerea cateninei i cadherinei

pacienii cu esofag Barrett. Factorul de cretere al endoteliului vascular este amplificat la aceti pacieni i explic angiogeneza exacerbat, iar reducerea cadherinei i cateninei, cu rol n adeziunea celular, reprezint mecanismul de invazie i metastazare. Astfel, esutul de metaplazie intestinal specializat, caracteristic esofagului Barrett, are toate elementele constitutive necesare carcinogenezei i explic riscul acestei metaplazii. Studiile recente arat c riscul de cancerizare este de 30 de ori mai mare fa de populaia general, ritmul de transformare malign fiind de 0,5 pacieni anual12-14.

TRATAMENT
Tratamentul esofagului Barrett se confund cu tratamentul BRGE. Diagnosticul i tratamentul eficient al BRGE nseamn prevenirea esofagului Barrett. Prezena acestuia impune ns o serie de msuri speciale. Tratamentul medical se face cu inhibitori de pomp de protoni (IPP). Dintre acetia, omeprazolul, pantoprazolul i mai ales esomeprazolul par cei mai eficieni15-17.Cu toate acestea, nu exist studii care s arate o retrocedare complet a esofagului Barrett18,19. Explicaiile ar putea fi dou: 1) refluxul gastroesofagian nu este complet eliminat pentru c mecanismele Bibliografie
1. Barrett NR. Chronic peptic ulcer of the oesophagus and oesophagitis. Br J Surg 1950; 38: 175-182. 2. Skinner DB. Pathophisiology of gastroesophageal reflux. Ann Surg, 1985; 202: 546-556. 3. Pascu O. Boala de reflux gastroesofagian. n: Esenialul n gastroenterologie i hepatologie. Ed. Naional, Bucureti, 2003. 4. Halloway RH, Dent J. Pathophisiology of gastroesophageal reflux. Gastroenterol Clin North Am, 1990; 19: 517-535. 5. Jankowski JA, Provenzale D, Moayyedi

P. Esophageal adenocarcinoma arrising from Barretts metaplasia has regional variations in the West. Gastroenterology, 2002; 122: 588-589. 6. Watson A, Sampliner RE, Appelman SJ et all. The definition of Barrett esophagus. In: Giuli R (ed). Barrett esophagus. Vol I, John Libbey-Eurotext, Paris, 2003: 1-4. 7. Samplier RE. Practice guidelines on the diagnosis, surveillance and therapy of Barretts esophagus. Am J Gastroenterol, 1988; 93: 1028-1031. 8. Pascu O. Tratamentul bolii de reflux gastro-esofagian. BMJ (ediia n limba romn) 2002; 7: 308-312.

36

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

ESOFAGUL BARRETT
13. Morales CP, Souza RF, Spechler SJ. Hallmarks of cancer progression in Barretts oesophagus. Lancet, 2002; 360: 1587-1589. 14. Winhoven BPL, Tilanus HW, Dinjens WNM. Molecular biology of Barretts adenocarcinoma. Ann Surg, 2001; 233: 322-327. 15. Simon B, Muller P, Pascu O et al. Intraoesophageal pH profiles and pharmacokinetics of pantoprazole and esomeprazole: a crossover study in patients with gastroesophageal reflux disease. Europ J Gastroenterol & Hepatology, 2003; 15: 791-799. 16. Horn J. The propton pomp inhibitors: similarities and differeces. Clin Ther, 2002; 22: 266-280. 17. Kahrilas P, Falk G, Johnson DA et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux esophagitis patients: a radomised controlled trial. Aliment Pharmacol Ther, 2000; 14: 1267-1271. 18. Peter FTM, Ganesh S, Kuipers EJ et al. Endosopic regression of Barretts esophagus during omeprazol therapy: a double blind study. Gut, 1999; 45: 489-49 19. Shepherd NA. Is there evidence that Barretts mucosa regressses spontaneusly. In: Giuli R (ed). Barrett esophagus. Vol II, John Libbey Eurotext, Paris, 2003: 685-689. 20. Morgan G. Should non steroidal antiinflamatory drugs be used for the reversal of Barretts esophagus? In: Giuli R(ed). Barrett esophagus. Vol II, John Libbey Eurotext, Paris, 2003: 458-463. 21. Scarpignato C. New therapeutic modalities for benign esophageal disease:an overview. Digest Liver Dis, 2001; 33: 260-265. 22. Wolfsen HC. Photodynamic therapy in Gastroenterology:current status in the year 2000. Endoscopy, 2000; 32: 715-719. 23. Watson A, Jamieson GG, Pike GK et al. Prospective randomised double blind trial between laparoscopic Nissen fundoplication and anterior particle fundoplication. Br J Surg, 1999; 86: 123-130.

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

37

CONTRIBUII ORIGINALE

ARTERIOPATIA PERIFERIC SIMPTOMATIC FACTOR DE RISC N EVOLUIA LA 2 ANI A PACIENILOR CU INFARCT MIOCARDIC ACUT TROMBOLIZAT STUDIU PE 72 CAZURI
Diana Tn, Mariana Rdoi
Facultatea de Medicin, Universitatea Transilvania Braov

REZUMAT
Arteriopatia periferic asociaz un risc crescut de evoluie cu evenimente cardiovasculare majore neletale i deces cardiovascular i este evaluat ca indicator al extinderii i severitii leziunilor aterosclerotice. n studiul efectuat de noi, prezena arteriopatiei periferice simptomatice la pacienii cu infarct miocardic acut tratat cu medicaie trombolitic a asociat creterea riscului de deces i de apariie a insuficienei cardiace post infarct. Agravarea insuficienei cardiace postinfarct n prezena arteriopatiei periferice implic fie mecanisme hemodinamice periferic, fie bol coronar sever i sugereaz profilaxie intens supravegheat a disfunciei ventriculare postinfarct.

CONTRIBUII ORIGINALE rteriopatia periferic apreciat ca marker al extinderii bolii aterosclerotice coexist frecvent cu leziuni ale arterelor coronare, cerebrale, renale, mezenterice i asociaz risc crescut de evenimente cardiovasculare1. Studii prospective au artat c la pacienii cu boal vascular periferic simptomatic sau asimptomatic, indicele presional glezn bra (IGB) <0,9 este predictor de boal cardiac ischemic neletal i de mortalitate de orice cauz la pacieni cu sau fr manifestri clinice de boal cardiac ischemic2-10. Arteriopatia periferic asimptomatic la pacieni cu IGP <0,9 asociaz risc crescut de deces cardiovascular n absena manifestrilor clinice de boal cardiac ischemic i a modificrilor electrocardiografice majore10. Studiul relaiei ntre arteriopatia periferic i prognosticul pacienilor cu sindroame coronariene acute cu subdenivelarea segmentului ST a relevat risc crescut de deces cardiovascular23.

OBIECTIV
Aprecierea influenei asocierii arteriopatiei periferice simptomatice asupra ratei de deces i apariie a insuficienei cardiace n evoluia la 2 ani a pacienilor cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST tratai cu medicaie trombolitic.

MATERIAL I

METOD

Au fost inclui n studiu 72 pacieni cu infarct miocardic acut tratat cu medicaie trombolitic, cu Tabelul 1: Caracteristici iniiale ale pacienilor cu infarct miocardic acut Grup A Numr pacieni 10 Vrsta medie (ani) 74,8 HTA 3 p (30%) Fumat 6 p (60%) Colesterolemie 1 p (10%) >200 mg/dl Diabet zaharat 3p (30%) AV/minut 75 la internare TAsistolic 136,5 la internare (mmHg) Infarct anterior 5 p (50%) Infarct inferior 1 p (10%) Infarct infero4 p (40%) lateral i VD Clasa Killip 1 1 p (10%) Clasa Killip 2 1 p (10%) Clasa Killip 4 1 p (10%) Grup B 62 77,7 27 p (43%) 41 p (66%) 18 p (29%) 13p (21%) 78 141,2 46 p (74%) 9 p (14%) 7 p (11%) 6 p (9,6%) 7 p (11%) 3 p (5%) Test student p = 0,3 p = 0,39 p = 0,7 p = 0,20 p = 0.5 p = 0,7 p = 0,61 p = 0,05* p = 0,8 p = 0,6 p = 0,9 p = 0,9 p = 0,5

vrsta medie 58,7 ani (31-79 ani), 13 femei i 59 brbai, internai n Unitatea Coronarian a Spitalului Judeean de Urgen Braov. Grupul A (GrA) a inclus 10 pacieni cu arteriopatie periferic simptomatic, iar grupul B (GrB) 62 pacieni fr arteriopatie periferic simptomatic. Diagnosticul de infarct miocardic acut a fost susinut pe durerea precordial ce a asociat supradenivelare de segment ST 2 mm n minimum dou derivaii precordiale adiacente, sau supradenivelare de segment ST 1 mm n minimum dou derivaii standard. Arteriopatia periferic simptomatic a fost diagnosticat n prezena claudicaiei intermitente sau durerii atipice la nivelul membrelor inferioare n absena pulsului la arterele pedioase. Pacienii au fost evaluai iniial pentru factorii de risc cardiovascular (vrst, diabet zaharat, hipertensiune arterial, fumat), localizarea infarctului, clasa Killip de insuficien cardiac i au fost supravegheai pentru deces i apariia insuficienei cardiace timp de 2 ani cu evaluare intermediar la 1 lun, 3 luni, 6 luni i 1 an. Tratamentul trombolitic s-a efectuat in primele 6 ore de la debutul durerii, cu Streptokinaz la 47 pacieni i cu Actilyse la 15 pacieni. Regimurile de tromboliz utilizate au fost: Streptokinaz 1500000 UI administrat ntr-o or urmat de heparin sub APTT = 1,5 2 ori valoarea normal i Actilyse 100 mg n 90 minute (15 mg bolus urmat de 50 mg n 30 minute, apoi 35 mg n 60 minute) n paralel cu heparina 1000 UI/or sub APTT = 1,52 ori valoarea normal. Durata medie a heparinoterapiei a fost de 5 zile. Tratamentul ulterior a inclus aspirin, inhibitori ai enzimei de conversie, betablocante, statine, nitrai retard. Analiza statistic a diferenei ntre rata de deces i de apariie a insuficienei cardiace la pacienii cu infarct miocardic, cu i fr arteriopatie periferic simptomatic, s-a fcut prin testul Pearson Chi Square. Aprecierea diferenelor n supravieuire ntre cele dou grupe de pacieni s-a fcut prin regresie Cox.

REZULTATE
Caracteristicile iniiale vrsta medie, incidena factorilor de risc cardiovascular (diabet, hipertensiune arterial, hipercolesterolemie, fumat), factorii de risc ai prognosticului grav pentru evoluia infarctului (frecvena cardiac [FC] crescut, hipotensiunea arterial la internare, clasa Killip la internare) nu au diferit statistic semnificativ ntre pacienii cu i fr arteriopatie periferic. Localizarea anterioar a infarctului a fost semnificativ mai frecvent la pacienii cu arteriopatie periferic (p = 0,05) (Tabelul 1).

40

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

ARTERIOPATIA PERIFERIC SIMPTOMATIC LA PACIENII CU IMA TROMBOLIZAT Aprecierea corelaiei ratei deceselor cu prezena sau absena arteriopatiei periferice simptomatice a evideniat n primele 24 ore o rat similar a deceseor la pacienii cu i fr arteriopatie periferic. n evoluie, se remarc creterea incidenei deceselor la pacienii cu arteriopatie periferic, rata cumulat de deces fiind semnificativ mai mare la 2 ani la pacienii cu infarct miocardic i arteriopatie periferic simptomatic (p = 0,04*) (Tabelul 2). Supravieuirea la 2 ani, apreciat prin curba de supravieuire Kaplan Meyer, a fost semnificativ mai mic la pacienii cu infarct miocardic i arteriopatie periferic simptomatic (p<0,0015) (Figura 1). Rata de apariie a insuficienei cardiace la 1 lun post infarct miocardic nu a fost diferit semnificativ ntre cele dou grupe de pacieni. La 3 luni, 6 luni i 1 an post infarct miocardic, un numr semnificativ mai mare de pacieni cu arteriopatie periferic simptomatic au prezentat insuficien cardiac (p = 0,013*, 0,012*, p = 0,02*) La 2 ani, dei mai muli pacieni cu arteriopatie periferic au avut manifestri clinice de insuficien cardiac, incidena insuficienei cardiace nu a diferit semnificativ ntre cele dou grupuri. Acest rezultat pote fi datorat numrului mai mic de pacieni ce au rmas n via la 2 ani n grupul celor cu insuficien cardiac post infarct (Tabelul 3). Apariia insuficienei cardiace nu a corelat cu localizarea anterioar a infarctului (Tabelul 4). Tabelul 2: Rata cumulat de deces la 2 ani post infarct miocardic acut Numr decese 24 ore 30 zile 90 zile 180 zile 365 zile 720 zile Decese cumulate la 2 ani Grup A 0 0 1p 1p 2p 0 4p Grup B 4p 0 1p 2p 1p 1p 9p p = 0,04*

DISCUII
Studiile clinice din ultima decad precizeaz riscul crescut de evoluie cu evenimente cardiovasculare majore neletale i deces cardiovascular la pacienii cu arteriopatie periferic, n paralel cu creterea gradului obstruciei vasculare perferice indicator al extinderii i severitii leziunilor aterosclerotice19. La pacienii cu arteriopatie periferic, incidena bolii cardiace ischemice este 29%, iar cea a bolii cerebrovasculare de 0,5-52%, funcie de metoda diagnostic a leziunilor cerebrovasculare11. Riscul de deces prin evenimente coronariene i cerebrale este de 4 ori mai mare pentru pacienii cu claudicaie intermitent dect pentru populaia fr claudicaie intermitent de

Figura 1: Rata supravieuirii pn la 2 ani n funcie de prezena arteriopatiei periferice

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

41

CONTRIBUII ORIGINALE Tabelul 4: Incidena insuficienei cardiace i localizarea infarctului miocardic Timp post infarct IM anterior 1 lun 3 luni 6 luni 1 an 2 ani 11 13 9 11 9 IM inferior+ Test Student lateral+VD 3 3 3 2 1 p = 0,43 p = 0,24 p = 0,65 p = 0,19 p = 0,12 extindere a modificrilor segmentului ST la momentul de debut al sindromului coronarian acut. Pentru pacienii cu sindroame coronariene acute cu subdenivelare de segment ST, manifestrile clinice de leziuni extracoronare n antecedente a fost asociat cu tendin de scdere a fraciei de ejecie a ventriculului stng, n evoluie, inciden mai mare a claselor Killip nalte ale insuficienei cardiace i nevoie crescut de revascularizare coronar23. Prognosticul pacienilor cu infarct miocardic acut i supradenivelare de segment ST, major influenat de revascularizarea precoce prin angioplastie primar sau de tratamentul trombolitic, a fost mai puin evaluat prin prisma influenei asocierii leziunilor vasculare extracoronare. Pentru pacienii cu infarct miocardic acut, beneficiul medicaiei trombolitice n termeni de supravieuire se concretizeaz n reducerea cu 18-25% a riscului de deces, dac tromboliza se efectueaz n prima or de la debutul durerii. Reducerea riscului de deces este mai important la pacienii cu infarct miocardic anterior, bloc major de ramur stng, diabet zaharat, frecven cardiac >80/minut, TA sistolic <100 mmHg18. Riscul de deces pe termen mediu i lung post infarct miocardic este influenat i de severitatea leziunilor coronare, asocierea diabetului zaharat, evoluia cu insuficien cardiac. Tromboliza efectuat n primele 12 ore de la debutul durerii, prin reducerea masei de miocard necrozat, diminu riscul de apariie a insuficienei cardiace20. n studiul nostru, la pacienii cu infarct miocardic acut tratat cu medicaie trombolitic n primele 6 ore de la debutul durerii, existena arteriopatiei periferice apare ca factor predictiv al prognosticului grav pe termen mediu i lung post, infarct prin asocierea riscului crescut de deces i de apariie a insuficienei cardiace. Creterea pe termen mediu i lung a incidenei insuficienei cardiace post infarct la pacienii cu arteriopatie periferic implic factori periferici n patogenia promovrii disfunciei ventriculare la aceast categorie de pacieni. Datele prezentate avertizeaz asupra nevoii de supraveghere pe termen lung n ceea ce privete riscul de apariie a insuficienei cardiace post infarct i asupra necesitii tratamentului medicamentos maximal pentru profilaxia insuficienei cardiace post infarct la pacienii cu arteriopatie periferic asociat.

aceeai vrst i sex i se amplific n paralel cu accentuarea ischemiei periferice12,13. Pacienii cu claudicaie intermitent au la 5 ani 20% risc de mortalitate i 30% risc de infarct miocardic i stroke nefatal, iar cei cu ischemie periferic critic au o rat de deces cardiovascular de 20% la 6 luni13,14. Impactul arteriopatiei periferice asupra evoluiei pacienilor cu evenimente acute coronare i cerebrale a fost mai puin studiat. n sindroamele coronariene acute cu subdenivelarea segmentului ST, prognosticul pacienilor, care este influenat n principal de severitatea leziunilor coronare, a fost recent cercetat i n relaie cu extinderea extracoronar a leziunilor aterosclerotice, apreciat prin preexistena atacurilor ischemice tranzitorii, stroke-ului i a bolii vasculare periferice23. n studiul lui Gad Cotter i colab, pacienii cu sindroame coronariene acute cu subdenivelarea segmentului ST i preexisten a manifestrilor clinice de ateroscleroz extracoronar au prezentat mai frecvent angin instabil i infarct miocardic cu subdenivelare a segmentului ST i mai rar infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST. Pentru pacienii cu sindrome coronariene acute i evenimente vasculare extracoronare n antecedente, rata de deces i reinfarctizare a fost de 2 ori mai mare, cu creterea cu 50% a riscului cumulat pentru deces, reinfarctizare i reinternare pentru angin instabil. Rata crescut de evenimente adverse (deces, infarct miocardic i angin cu respitalizare) a fost corelat la analiz multivariant cu vrsta, clasa Killip de insuficien cardiac i gradul de Tabelul 3: Incidena insuficienei cardiace la pacienii cu infarct miocardic Timp post infarct 1 lun 3 luni 6 luni 1 an 2 ani Grup A 3p (30%) 5p (50%) 4p (40%) 4p (40%) 2p (20%) Grup B 11p (17,7%) 11p (17,7%) 8p (12,9%) 9p (14,5%) 8p (12,9%) Test Student p=0,39 p=0,013* p=0,012* p=0,02* p=0,21

CONCLUZII
Prezena arteriopatiei periferice simptomatice la pacienii cu infarct miocardic acut tratat cu medicaie trombolitic asociaz creterea riscului de deces i de apariie a insuficienei cardiace post infarct.

42

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

ARTERIOPATIA PERIFERIC SIMPTOMATIC LA PACIENII CU IMA TROMBOLIZAT Bibliografie


1. American Diabetes Association. Peripheral Arterial Disease in people with Diabetes. Diabetes Care 2003;26(12):3333-334 2. McKenna M, Wolfson S, Kuller M et al. The ratio of ankle and arm arterial pressure as an independent predictor of mortality. Atherosclerosis 1991;87:119-128 3. Vogt MT, McKenna M, Anderson SJ,et al. The relationship between ankle-arm index and mortality in older men and women. J Am Geriatr Soc 1993;41:523530 4. McDermont MM, Feinglass J, Slavensky R, et al. The ankle-brahial index as a preditor of survival in patients with peripheral vascular diseas. J Gen Intern Med 1994;9:445-449 5. Newmann AB, Thyrell KS, Kuller M et al. Mortality over four years n SHEP participants with low ankle-arm index. J Am Geriatr Soc 1997;45:1472-1478 6. Leng GC, Fowkes FG, Lee AJ, et al. Use of ankle-brahial pressure index to predict events and cardiac death; a cohort study. BMJ.1996;313:1440-1444 7. Leng GC, Lee AJ, Fowkes GR, et al. Incidence, natural history and cardiovascular events in symptomatic and asymptomatic peripheral arterial disease in the general population. Int J Epidemiol. 1996;25:1172-1181 8. Newmann AB, Shemanski L, Manolio TA, et al. Ankle-arm index as a predictor of cardiovascular disease and mortality in the Cardiovascular Health Study Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1939-1942 9. Murabito JM, Evans JK, Larson MG, et al. The ankle-brachial index in the elderly and risk of stroke, coronary disease and death. Arch Intern Med. 2003;163:1939-1042 10. McDermont MM, Liu K, Cricui MH. The ankle-brahial index and subclinical atherosclerosis: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Circulation 2003; 107: e7001. Abstract 11. Schainfeld Robert M. Management of Peripheral Arterial Disease and Intermittent Claudication J Am Board Fam Pract 2001;14(6):443-45 12. Becker GJ, McClenny TE, Kovacs ME, et al. The importance of increasing public and physician awareness of peripheral arterial disease. J Vasc Interv Radiol 2002;13:7-11 13. Dormandy J, Heeck L, Vig S. The natural history of claudication: risk to life and limb. Semin Vasc Surg 1999; 12: 123-13 14. Weitz JI, Byrne J, Clagett GP, et al. Diagnosis and treatment of chronic arterial insufficiency of the lower extremities: a critical review. Circulation. 1996;94:3026-3049 15. Newby LK, Califf RM, Guerci A, et al. Early discharge in the thrombolytic era: an analysis of criteria for uncomplicated infarction from the Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO IV) trial. J Am Coll Cardiol. 1996;27:625-632 16. GUSTO Angiographic Investigators. The effects of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary-artery patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:1615-22 17. GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Eng J Med 1993;329:673-82 18. Trialists (FTT) Collaborative Group: Indications for fibrinolitic therapy in suspected acute myocardial infarction: Collaborative overview of mortality and major morbidity from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet 1994;343:31 19. Kuller H L, Sutton-Tyrrell Kim. Aging and cardiovascular disease. Cardiology Clinics 1999;17(1):51-65 20. Wilcox RG, von der Lippe G, Olsson CG, et al. Trial of tissue plasminogen activator for mortality reduction in acute myocardial infarction. Anglo-Scandinavian study of Early Thrombolysis (ASSET) Lancet 1988;525-530 21. Yochai Birnbaum, Douglas A. Criger, Galen S. Wagner, et al. Prediction of the Extent and Severity of Left Ventricular Dysfunction in Anterior Acute Myocardial Infarction by the Admission Electrocardiogram Am Heart J 2001; 141(6):915-924 22. Avraham Shotan, Shmuel Gottlieb, Uri Goldbourt et al. Prognosis of Patients With a Recurrent Acute Myocardial Infarction Before and in the Reperfusion Era A National Study Am Heart J 2001;141(3):478-484 23. Gad Cotter, Christopher P. Cannon, Carolyn H. McCabe, et al Prior Peripheral Arterial Disease and Cerebrovascular Disease are Independent Predictors of Adverse Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes: Are We Doing Enough? Results From the Orbofiban in Patients With Unstable Coronary Syndromes-Thrombolysis In Myocardial Infarction (OPUSTIMI) 16 Study Am Heart J 145(4):622627, 2003 24. Wilt TJ, Davis BR, Meyers DG, et al. Prevalence and correlates of symptomatic peripheral atherosclerosis in individuals with coronary heart disease and cholesterol levels less than 240 mg/dL: baseline results from the cholesterol and recurrent events (CARE) study. Angiology 1996;47:533-41 25. Hirsch AT, Criqui MH, Treat-Jacobson D, et al. Peripheral arterial disease detection, awareness and treatment in primary care. JAMA. 2001;286:1317-1324 26. Criqui MH, Denenberg JD, Langer RD, Fronek A. The epidemiology of peripheral arterial disease: importance of population at risk. Vasc Med 1997;2:221-6. 27. Murabito JM, DAgostino RB, Silbershatz H, Wilson WF. Intermittent claudication. A risk profile from The Framingham Heart Study. Circulation 1997;96:44-9. 28. Helaine E. Resnik. Epidemiology, Mortality, Peripheral vascular disease. Circulation 2004;109 (6) :733-740

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

43

CONTRIBUII ORIGINALE

IMPACTUL DIABETULUI ZAHARAT ASUPRA EVOLUIEI PACIENILOR CU INSUFICIEN CARDIAC


Adriana Gurghean, Anca Negril, Luminia Vrzaru, Dalia Manolache, Ion Bruckner REZUMAT
Scopul studiului a fost evaluarea influenei diabetului zaharat asupra evoluiei insuficientei cardiace (IC). Metod i rezultate: A fost studiat un numr de 651 pacieni internai consecutiv cu insuficien cardiac. Lotul a fost mprit n dou grupuri, n funcie de etiologia insuficienei cardiace: ischemic (78,65%) din care 29,77% diabetici i nonischemic (21,35%) din care 13,87% diabetici. ntregul lot a fost evaluat prin examen clinic, biologic i ecocardiografic. Prezena diabetului a avut o influen semnificativ asupra severitii insuficienei cardiace (clasa IV NYHA la externare) n ambele grupuri: n grupul cu IC de etiologie ischemic 8,5% vs 4,7% nediabetici; n grupul cu IC de alte etiologii 5,56% vs 0,98% nediabetici. Mortalitatea intraspitaliceasc a fost crescut la pacienii cu diabet din ambele grupuri, devenind nalt semnificativ atunci cnd s-a asociat cu ischemia miocardic (7,84% vs 5,26% la pacienii cu IC nonischemic). Concluzii: Prezena diabetului zaharat influeneaz negativ prognosticul insuficienei cardiace, n special n asociere cu ischemia miocardic, fapt ce se reflect n severitatea bolii i mortalitatea crescut la aceti pacieni. Cuvinte cheie: diabet zaharat, insuficien cardiac, ischemie miocardic, mortalitate
Spitalul Clinic Colea Bucureti

CONTRIBUII ORIGINALE

INTRODUCERE
Diabetul zaharat (DZ), prin complicaiile sale micro- i macrovasculare, a fost considerat pn nu demult doar factor de risc major cardiovascular. Actualmente este acceptat ca echivalent de boal cardiac ischemic prin impactul asupra morbiditii i mortalitii cardiovasculare. n prezena diabetului zaharat, indiferent de tipul acestuia, evoluia afectrii cardiace este rapid progresiv ctre insuficien cardiac, fapt ce sugereaz o implicare deosebit a DZ n prognosticul bolilor cardiovasculare. n acelai timp, se poate vorbi i despre o relaie invers ntre diabetul zaharat i insuficiena cardiac, aproximativ 25% din pacienii cu insuficien cardiac asociind diabet zaharat. Prezena sau absena diabetului zaharat, alturi de ceilali factori de risc cardiovascular reprezint un element important n stratificarea riscului la pacienii cu insuficien cardiac, scopul fiind alegerea unei strategii terapeutice optime.

SCOPUL

STUDIULUI

n prezentul studiu am ncercat s evideniem rolul diabetului zaharat n determinarea prognosticului insuficienei cardiace, ncercnd n acelai timp s particularizm influena acestuia n diferite forme etiologice ale deficitului funcional cardiac.

MATERIAL I

METOD

Au fost inclui n studiu, consecutiv, toi bolnavii cu insuficien cardiac internai n secia de Cardiologie a Spitalului Colea n perioada 1 ianuarie 2001 - 31 martie 2004. Studiul a fost retrospectiv, datele fiind obinute din foile de observaie ale pacienilor. Diagnosticul de insuficien cardiac (IC) s-a bazat att pe criteriile clinice Framingham (Tabelul 1)

ct i pe evidenierea factorului etiologic, la care s-au adugat datele furnizate de investigaiile paraclinice: Rx cord-pulmon, ECG, parametrii ecocardiografici de evaluare a morfologiei i funciei cardiace (dimensiuni caviti, grosime perei, funcie sistolic fracie de ejecie, parametri de funcie diastolic). Au fost inclui n studiu numai pacienii care au ntrunit toate criteriile anterior menionate, necesare pentru formularea unui diagnostic cert de insuficien cardiac (Tabelul 2). Lotul astfel constituit, format din 651 bolnavi, a fost divizat n funcie de etiologia insuficienei cardiace n dou grupuri: grupul A format din pacieni cu insuficien cardiac de etiologie ischemic antecedente de infarct miocardic, leziuni coronariene confirmate angiografic, by-pass aortocoronarian i grupul B format din pacieni cu insuficien cardiac de alte etiologii (valvulopatii, cardiomiopatii nonischemice, cord pulmonar cronic). n ambele grupuri, au fost considerai diabetici pacienii cu tratament hipoglicemiant oral i/sau insulinic sau cu istoric de diabet documentat. Pentru ntreg lotul studiat s-au urmrit severitatea insuficienei cardiace (clasa funcional NYHA) i mortalitatea intraspitaliceasc, n funcie de etiologie i de prezena sau absena diabetului zaharat. Caracteristicile generale ale lotului de studiu. Vrsta medie a fost comparabil ntre cele dou grupuri de studiu, observndu-se la pacienii cu IC de etiologie ischemic o medie de vrst ceva mai ridicat: 69,141,14 ani vs 64,1412,27 ani la pacienii cu IC de alte etiologii, fr a fi semnificativ diferit. De asemenea nu s-au nregistrat diferene n ceea ce privete repartiia pe sexe n cele dou grupuri studiate astfel, raportul brbai/femei a fost 1,16 n grupul A vs 1,07 n grupul B.

REZULTATE
n lotul studiat a predominat etiologia ischemic a insuficienei cardiace, reprezentat de grupul A 514 pacieni (78,65%), n timp ce grupul B a cuprins 137 pacieni (21,35%) (Figura 1). n ceea ce privete prevalena diabetului zaharat, aceasta a fost semnificativ crescut n grupul pacienilor cu IC de etiologie ischemic (aprox. 30%) comparativ cu cea din grupul B (13,87%). Aceast diferen poate fi explicat de interrelaia diabet boal cardiac ischemic (Figura 2). Menionm c durata medie a diabetului n cele doua loturi a fost asemntoare: 9,2 ani n grupul A vs 8,8 ani n grupul B. La analiza tipului de insuficien cardiac (IC stng/IC global), nu s-au observat diferene semnificative ntre cele dou grupuri: IC stng: 46,53% n grupul A vs 40,88% n grupul B; IC global: 53,5% n grupul A vs 59,12% n grupul B.

Tabelul 1: Criteriile clinice Framingham Criterii majore Dispnee paroxistic nocturn/ortopnee Distensia venelor jugulare Raluri nivel Cardiomegalie radiologic Cardiomegalie clinic Edem pulmonar acut Ritm de galop Creterea presiunii venoase centrale Reflux hepato-jugular Criterii minore Edeme gambiere bilateral Tuse nocturn Dispnee de efort Hepatomegalie Revrsat pleural Tahicardie (>120/min)

46

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

IMPACTUL DZ ASUPRA EVOLUIEI PACIENILOR CU INSUFICIEN CARDIAC

Tabelul 2: Criteriile de diagnostic al insuficienei cardiace Criteriu clinic Diagnostic cert Diagnostic probabil Figura 1: Etiologia insuficienei cardiace Diagnostic nesusinut Etiologie Examen ecografic Disfuncie sistolic sau diastolic Examen neconcludent Normal sau absent

2 criterii majore Boal cardiac 1 criteriu major + prezent 2 minore 2 criterii majore Boal cardiac 1 criteriu major + prezent 2 minore Criterii minore Boal cardiac absent

Figura 2: Prevalena diabetului n insuficiena cardiac

Figura 3b: Impactul diabetului asupra gravitii insuficienei cardiace (clasa IV NYHA)

Severitatea IC, reflectat n clasa funcional NYHA, a fost influenat semnificativ att de etiologia ischemic ct i de asocierea DZ, un numr mare de pacieni din aceast categorie avnd la externare IC clasa IV NYHA. Pacienii cu IC de etiologie nonischemic care nu asociau diabet au avut la externare cel mai mic indice de severitate al IC (26,47% n clasele NYHA III i IV) fa de bolnavii cu diabet zaharat care, indiferent de etiologia insuficienei cardiace, au avut un indice de gravitate crescut (n jur de 45% n clasele NYHA III i IV (Figura 3). n ceea ce privete mortalitatea intraspitaliceasc, aceasta a fost de aproximativ dou ori mai mare n lotul pacienilor cu IC de etiologie ischemic, indife-

rent de asocierea sau nu cu diabetul zaharat: 5,64% n grupul A vs 2,87% n grupul B, fapt ce s-a corelat cu severitatea crescut a insuficienei cardiace la aceti pacieni (Figura 4). Asocierea diabetului zaharat a reprezentat un factor de gravitate n plus n ambele grupuri de pacieni. Pacienii ce asociau diabet zaharat i ischemie miocardic, aflai n insuficien cardiac au avut o evoluie mult mai sever, cunoscut fiind c aceast asociere prezint un risc semnificativ de evenimente cardiovasculare majore. Pe de alt parte, n grupul pacienilor diabetici, numrul de decese a fost de aproximativ dou ori mai mare comparativ cu al pacienilor nediabetici, indiferent de etiologia IC (Figura 5).

Figura 3a: Impactul diabetului asupra gravitii insuficienei cardiace (clasa III NYHA)

Figura 4: Mortalitatea n loturile studiate

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

47

CONTRIBUII ORIGINALE microangiopatiei, dar contribuia miocardopatiei diabetice este foarte probabil. n aceste condiii, o bun echilibrare a diabetului devine esenial la bolnavii cu insuficien cardiac. Aceasta implic reducerea hemoglobinei glicozilate (sau a celorlali markeri ai echilibrului metabolic glucidic pe termen mediu sau lung) i corectarea dezechilibrului metabolismului lipidic ca o cerin obligatorie n tratamentul bolnavilor cu cardiopatii, deoarece n etapa de insuficien cardiac prezent dezechilibrului metabolic, chiar aparent minor, reprezint un element important de agravare evolutiv.

Figura 5: Influena coexistenei diabetului asupra mortalitii

Mortalitatea mai redus n grupul pacienilor cu IC nonischemic, chiar n prezena diabetului, poate fi explicat pe de o parte de media de vrst ceva mai sczut a acestora i pe de alt parte de severitatea IC, care a fost mai redus la aceast categorie.

CONCLUZII
Datele privind incidena diabetului zaharat la pacienii cu insuficien cardiac, n special de etiologie ischemic, au fost n concordan cu cele din literatur. Aproximativ o treime din pacienii cu insuficien cardiac ischemic au asociat diabet zaharat. Prezena diabetului reprezint un element de gravitate n evoluia insuficienei cardiace, aspect ce se reflect pe de o parte n severitatea clinic evident mai mare la aceast categorie de pacieni i pe de alt parte n valorile crescute ale mortalitii. Pe parcursul internrii, mortalitatea cea mai mare a fost ntlnit n grupul de pacieni care au asociat diabet zaharat i ischemie miocardic, cunoscut fiind faptul c ateroscleroza sistemic i efectele sale sunt, n aceast situaie, precoce i deosebit de severe. Diabetul zaharat ca indicator prognostic i nu numai ca factor de risc major este sigur util n aprecierea riscului n insuficiena cardiac, alturi de ali parametri de predicie a evoluiei clinice a insuficienei cardiace, cu valoare independent dovedit de studii, cum sunt fracia de ejecie a ventriculului stng sau consumul maxim de oxigen. n stratificarea riscului cardiovascular, n general, i mai ales la pacienii cu insuficien cardiac, datele privind controlul metabolic al diabetului zaharat sunt cu siguran utile, aceasta presupunnd o colaborare strns ntre dou specialiti aparent deosebite, dar cu multe elemente comune n fapt.
Shindler DM, Kostis JB, Yusuf S et al. Diabetes mellitus, a predictor of morbidity and mortality in the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Trials and Registry. Am J Cardiol 1996; 77 : 1017-20. Remme WJ, Swedberg K et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001; 22, 1527-60.

DISCUII
Rezultatele prezentului studiu, concordante cu date recent aprute n literatur, reflect impactul diabetului asupra evoluiei insuficienei cardiace. Diabetul zaharat, indiferent de tip, se asociaz cu micro- i macroangiopatie, dar i cu suferin miocardic metabolic. Macroangiopatia se manifest prin leziuni mai severe i mai extinse la pacientul coronarian diabetic fa de cel nediabetic i explic n mare msur evoluia mai sever a insuficienei cardiace ischemice la bolnavii diabetici. Desigur, n aceast situaie intervine i microangiopatia, nedemonstrabil prin metodele uzuale, dar care accentueaz gradul de ischemie i gravitatea ei la bolnavul diabetic. Agravarea evoluiei insuficienei cardiace de origine nedovedit ischemic ridic ns i posibilitatea participrii suferinei miocardice direct induse de diabet la evoluia sever a insuficienei cardiace. Desigur, la bolnavii cu insuficien cardiac nedovedit ischemic poate fi implicat ischemia silenioas de origine macroangiopatic sau ischemia secundar Bibliografie
Dries DL, Sweitzer NK, Drazner MH et al. Prognostic impact of diabetes mellitus in patients with heart failure according to the etiology of left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001, 38 : 421-8. De Groote P, Lamblin N, Mouquet F, Plichon D, McFadden E, Van Belle E, Bauters C. Impact of diabetes mellitus on

long-term survival in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2004, 25 : 656-62. Bauters C, Lamblin N, McFadden E et al. Influence of diabetes mellitus on heart failure risk and outcome. Cardiovasc Diabetol 2003, 2 : 1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1979; 241 : 2035-8.

48

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

CONTRIBUII ORIGINALE

AUDIT ASUPRA A DOU SPITALE UNIVERSITARE, CARDIFF I BUCURETI, PRIVIND TRATAMENTUL INFARCTULUI MIOCARDIC ACUT CU SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST
1Andrei-Dumitru

Mrgulescu, 1Diana Benea, 2Ann Tweddel, 1Mircea Cintez, 1Drago Vinereanu REZUMAT
Universitar de Urgen Bucureti; Hospital of Wales, Cardiff, Marea Britanie
2University 1Spitalul

Context: Exist dovezi consistente din trialuri clinice randomizate largi c o serie de tratamente administrate n faza acut a infarctului miocardic acut i n faza de prevenie secundar scad mortalitatea. Totui, o serie de studii au artat c exist variaii largi de administrare a acestor tratamente ntre diferite ri, ct i diferene fa de recomandrile ghidurilor de tratament n vigoare. Obiective: Acest studiu i propune: (1) s compare tratamentul n faza acut i la externare a infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (STEMI) ntre University Hospital of Wales (UHW) i Spitalul de Urgen Universitar Bucureti (SUUB) i (2) s msoare aderena la ghidurile de tratament n vigoare. Metod: Au fost inclui toi pacienii internai consecutiv cu diagnosticul de STEMI n Unitile de Terapie Intensiv Coronarian a celor 2 spitale n perioada 10 ianuarie 9 aprilie 2002. Datele au fost colectate retrospectiv din foile de observaie ale pacienilor. Rezultate: Au fost inclui n studiu 149 pacieni, din care 56 la UHW i 93 la SUUB. Vrsta medie a fost de 66 ani (variind ntre 27 i 94 ani, SD=14,0). 68,5% au fost brbai. Rata de folosire a tratamentului n faza acut n UHW i SUUB a fost de 71,4% vs 43,0% pentru reperfuzie (p=0,001), 91,5% vs 82,6% pentru aspirin (p=NS), 70,9% vs 93,5% pentru heparinoterapie (p=0,001). Ecocardiografia a fost realizat n timpul internrii n spital la 32,7% din pacienii UHW vs 80,4% la pacienii SUUB (p<0,001), ECG de efort la 32,1% vs 1,1% (p<0,001), angiografia la 44,6% vs 5,4% (p<0,001), angioplastia la 23,2% vs 3,3% (p<0,001). La 98,0% din pacienii UHW li s-au prescris antiagregante la externare vs 57,1% n SUUB, -blocante la 69,4% vs 77,9% (p=NS), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei I la 65,3% vs 77,9% (p=NS), statine la 73,5% vs 32,9% (p<0,001), anticoagulante orale la 10,2% vs 36,4% (p=0,002). Concluzii: Exist variaii semnificative ntre cele 2 spitale n prescrierea tratamentelor fazei acute i de prevenie secundar a STEMI. Recomandrile ghidurilor n vigoare nu sunt nc pe deplin puse n practic, o parte din tratamentele dovedit active fiind subutilizate. Cuvinte cheie: comparaie, infarct miocardic acut, tratament n spital, tratament la externare

Adresa pentru coresponden: Conf. Dr. Drago Vinereanu. Spitalul Universitar Bucureti, Catedra Cardiologie, Splaiul Independenei 169, Bucureti. Tel, fax: 021-411.40.30. E-mail: dvinereanu@yahoo.com

CONTRIBUII ORIGINALE

INTRODUCERE
Bolile cardiovasculare (BCV) reprezinta una din problemele majore de sntate din lume, determinnd aproximativ 30% din totalul deceselor1. n cadrul acestora, bolile coronariene ischemice (BCI) dein ponderea principal, infarctul miocardic acut (IMA) avnd o mortalitate de 13-27% n prima lun, fr tratament. Exist dovezi certe c o serie de tratamente administrate n faza acut a infarctului miocardic i n faza de prevenie secundar scad mortalitatea. Totui, exist studii care au artat variaii largi de administrare a acestor tratamente ntre diferite ri, ct i diferene fa de recomandrile ghidurilor2-5. Majoritatea studiilor compar regiuni/state din America de Nord, existnd puine studii care compar regiuni/state europene6-13. Foarte puine studii au inclus Romnia printre rile studiate6. Acest studiu i propune: (1) s compare strategiile de tratament n faza acut i la externare a IMA cu supradenivelare de segment ST (STEMI) ntre dou centre universitare de urgen din dou ri europene cu profil socio-economic diferit: University Hospital of Wales, Cardiff, Marea Britanie i Spitalul Universitar de Urgen, Bucureti, Romnia; (2) s evalueze aderena la ghidurile de tratament n vigoare.

punct de vedere intervenional sunt reprezentate de cateterism 24 de ore din 24, angioplastie i chirurgie cardiovascular pentru UHW; i cateterism de zi i angioplastie pentru SUUB.

Colectarea datelor
Datele necesare au fost colectate din foile de observaie ale pacienilor. Pacienii cu diagnosticul de IMA conform clasificrii ICD-10 a bolilor15 au fost extrai din registrele UTIC a celor 2 spitale. Foile de observaie ale acestor pacieni au fost ulterior verificate astfel nct au fost inclui n studiu doar aceia care ntruneau criteriile menionate pentru diagnosticul de STEMI. Datele colectate au fost mprite n 6 categorii: (1) Date de identificare ale pacientului; (2) ECG (la internare) i markerii de necroz cardiac (CK total, TnT); localizarea IMA s-a fcut pe baza ECG conform criteriilor standard4; (3) Timpul de acces la tratament; (4) Caracteristicile episodului de IMA factorii de risc ai BCV, antecedentele cardiovasculare, data de externare din UTIC i din spital, data decesului, complicaiile IMA survenite n spital; (5) Tratamentul IMA n faza acut (reperfuzie farmacologic sau intervenional, aspirin, nitrai, anticoagulare) i de prevenie secundar; (6) Investigaiile principale efectuate n spital. Datele privitoare la timpul de apel al ambulanei precum i ora sosirii acesteia la bolnav i la spital nu au putut fi colectate datorita lipsei acestora din foaia de observaie a pacientului. Ca moment de sosire a pacientului la spital a fost considerat timpul menionat ca atare n foaia de observaie sau n registrul de internare de la camera de gard. n cazul lipsei acestora s-a considerat momentul primului ECG efectuat n spital. Ca moment de sosire a pacientului n UTIC a fost considerat timpul nregistrat n registrul UTIC sau cel menionat n foaia de observaie, alegndu-se cel mai precoce dintre acestea.

METODA
Pacieni
Au fost inclui toi pacienii internai consecutiv cu diagnosticul de infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI) n unitile de terapie intensiv coronarian (UTIC) a University Hospital of Wales (UHW) i a Spitalului Universitar de Urgen Bucureti (SUUB) n perioada 10 ianuarie 2002 9 aprilie 2002. STEMI a fost definit conform consensului ESC/ACC14, considernd diagnostic o supradenivelare de segment ST >1mV n derivaiile membrelor, V4-V6, derivaiile posterioare i de ventricul drept, i o supradenivelare de segment ST >2mV n derivaiile V1-V3, sau BRS nou instalat. Pacienii cu BRD au fost inclui dac au prezentat supradenivelare de segment ST conform criteriilor de mai sus4. Au fost exclui pacienii admii n UTIC a celor dou spitale prin transfer de la alte spitale pentru alt motiv dect angioplastie de salvare sau reperfuzie euat.

Crearea bazei de date


Datele au fost introduse ntr-o baz de date computerizat, realizat cu ajutorul programului Statistical Package for the Social Sciences, versiunea 10,05 (SPSS 10,05, Chicago IL, USA). Pe baza datelor introduse au fost calculate o serie de parametri: timpul de acces al pacientului de la nceputul durerii la spital (timpul durere-spital), timpul de acces al pacientului la terapia de reperfuzie din momentul sosirii acestuia la camera de gard (timpul u-ac), numrul de zile petrecut n spital.

Caracteristicile spitalelor
Caracteristicile celor 2 spitale sunt asemntoare. Ambele sunt spitale universitare i au peste 1400 de paturi. Numrul de paturi al UTIC a UHW i SUUB este de 8 i respectiv 11. Dotrile celor dou spitale din 50 Medicina Intern, volumul I, nr. 2

Analiza statistic
Pentru compararea valorilor cantitative s-a folosit testul t-test, iar pentru compararea valorilor calitative testul chi-square. S-a considerat semnificativ o valoare a probabilitii (p-value) <0,05.

TRATAMENTUL INFARCTULUI MIOCARDIC ACUT CU SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST

REZULTATE
Caracteristicile generale ale lotului
A fost identificat un numr de 149 de pacieni diagnosticai cu STEMI, dintre care 56 la UHW i 93 la SUUB. Vrsta medie a fost de 6614 ani (27-94). 68% dintre pacieni au fost brbai. Distribuia pe grupe de vrst i sexe (Figura 1) a artat c 74% din brbaii internai cu IMA au avut vrste cuprinse ntre 51 i 80 de ani, cu maximum de inciden n grupa de vrst 51-60 de ani (28%). Incidena maxim a IMA n populaia feminin a fost n grupa de vrst 81-90 de ani (30%), scznd n medie cu 5-8% cu fiecare decad. 44,5% dintre pacieni erau fumtori, 12,5% erau diagnosticai cu diabet zaharat, 52,1% erau hipertensivi, 17,4% erau dislipidemici, iar 26,7% dintre pacieni aveau istoric de BCV precoce al rudelor de gradul I. Dintre antecedentele cardiovasculare, 18,6% aveau angin stabil care a precedat IMA i 20,8% aveau angin instabil. n ceea ce privete localizarea IMA, 67,1% dintre pacieni au avut IMA anterior, septal sau lateral i 52,7% au avut IMA inferior sau posterior; 7,5% dintre pacieni au suferit IMA de ventricul drept i doar 2% s-au prezentat cu aspect ECG de BRS recent instalat.

Tabelul 1: Caracteristicile lotului general i ale loturilor celor dou spitale UHW Vrsta (ani) Brbai (%) Fumat (%) Diabet zaharat (%) HTA (%) Dislipidemie (%) Istoric familial de BCV (%)* Angin stabil (%) Angin instabil (%) IMA anterior, lateral, septal (%) IMA inferior, posterior (%) IMA VD (%) BRS recent instalat (%)
*>40%

SUUB 65,3 65,6 46,4 16,7 60,0 14,4 12,7 21,1 26,7 69,6 47,8 7,5 1,1

P NS NS NS 0,07 <0,05 NS <0,001 NS <0,05 NS NS NS NS

66,0 73,2 41,5 5,6 38,9 22,2 43,4 14,5 11,1 63,0 61,1 7,4 3,6

date lips

Abrevieri: HTA, hipertensiune arterial; BCV boal cardiovascular; VD, ventricul drept; BRS, bloc ramur stnga; NS, nesemnificativ au primit acest tratament. n cadrul lotului care a primit terapia de reperfuzie, timpul de acces la spital a fost de 2,5 ore pentru UHW i 2,9 ore pentru SUUB (Figura 2). Timpul dintre debutul durerii toracice i momentul administrrii tratamentului de reperfuzie a fost de 3,8 ore n ambele spitale. Timpul camer de gard-UTIC a fost de aproape 2 ori mai lung n cazul UHW comparativ cu SUUB (51 vs 23 minute, p<0,001), de aceea timpul de acces al pacientului la terapia de reperfuzie din momentul sosirii la spital (timpul u-ac) a fost de 79 minute n cazul UHW i 55 minute n cazul SUUB (p<0,05). Pentru calcularea timpului de acces la tratament au fost exclui pacienii sosii la spital dup 24 ore de la durerea toracic: 5,7% la UHW vs 20,4% la SUUB (p<0,05).

Comparaii ntre spitale


Caracteristicile generale ale celor 2 loturi. Vrsta medie a populaiei lotului UHW i respectiv SUUB a fost de 66 ani i respectiv 65 ani (p=NS). 73% din pacienii lotului UHW i 66% din pacienii SUUB au fost brbai (p=NS) (Figura 1). Nu au existat diferene semnificative statistic n cadrul distribuiei pe vrst i sex a incidenei IM ntre cele 2 spitale. Caracteristicile celor dou loturi, cuprinznd factorii de risc cardiovasculari cunoscui la internare i localizarea infarctului miocardic acut, sunt rezumate n Tabelul 1. Timpii de acces la tratament. Pacienii lotului general au fost mprii n dou grupuri: pacienii care au primit tratamentul de reperfuzie i pacienii care nu

Figura 1: Distribuia pe grupe de vrst i sex n cadrul celor 2 loturi

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

51

CONTRIBUII ORIGINALE

Figura 2: Timpii de acces la tratament n cadrul lotului pacienilor reperfuzai

Figura 3: Tratamentul de reperfuzie

Tipul de tratament. Procentul pacienilor reperfuzai n cadrul UHW a fost de 71,4% fa de 43,0% n SUUB (Figura 3). Ca modalitate de reperfuzie, n UHW s-au folosit att SK ct i tPA n proporii egale, iar n SUUB doar streptokinaz (SK). Doi pacieni ai UHW au fost supui angioplastiei primare. n cadrul tratamentului fazei acute a IM (Figura 4) aspirina a fost folosit la 91,5% dintre pacienii lotului UHW i la 82,6% dintre pacienii lotului SUUB (p=NS). Nitraii i anticoagularea au fost folosii la 63,0% i respectiv 70,9% dintre pacientii lotului UHW, comparativ cu 93,5% i respectiv 93,5% n cazul SUUB (p<0,001 pentru ambele comparaii). Date generale de spitalizare. Pacienii lotului UHW au avut un timp de internare n UTIC de 2,1 zile, semnificativ mai mic dect au avut pacienii lotului SUUB, de 3,8 zile (p<0,05). Timpul de internare n

spital a fost de 9,3 zile n UHW i de 11,7 zile n SUUB (p<0,001). Date de evoluie a pacienilor. Mortalitatea intraspitaliceasc n lotul investigat a fost de 14,9%. apte pacieni din lotul UHW au decedat n spital (12,5%), comparativ cu 15 pacieni din lotul SUUB (16,1%, p=NS). Complicaiile principale, survenite n faza de spitalizare n cele 2 spitale (Figura 5). Date de laborator. Valorile profilului lipidic au prezentat diferene semnificative ntre cele 2 loturi. Astfel, colesterolemia, LDL-C i trigliceridemia au fost semnificativ mai mici n lotul UHW dect la SUUB (colesterolemie total 197,9 mg/dl vs 222,0 mg/dl, p<0,01; LDL-C 88,2 mg/dl vs 142,0 mg/dl; trigliceridemie 61,4 mg/dl vs 151,2 mg/dl, p<0,001). Investigaii cardiologice i tratamentul la externare. Rezultatele consemnate pentru investigai-

Figura 4: Tratamentul n faza acut

52

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

TRATAMENTUL INFARCTULUI MIOCARDIC ACUT CU SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST

Figura 5: Mortalitate i complicaii

ile cardiologice realizate pe parcursul internrii i pentru prescrierea tratamentului de prevenie secundar la externare sunt prezentate n Figurile 6 i 7.

DISCUII
Numrul pacienilor inclui n studiu a fost aproape dublu n cazul SUUB comparativ cu UHW, aceasta datorindu-se deservirii unei populaii de 2 ori mai mare de ctre SUUB fa de UHW, precum i unei incidene raportate a BCV de 4 ori mai mare n Romnia5,16. Nu au existat diferene semnificative ntre cele 2 grupuri n ceea ce privete distribuia pe grupe de vrst i sex, vrsta medie a pacienilor, unii dintre factorii de risc cunoscui la internare (procentul de pacieni fumtori, dislipidemici), precum i antecedentele de angin stabil premergtoare infarctului miocardic. Incidena similar a vrstei i fumatului este n contrast fa de alte raportri, care au artat apariia IMA la vrste mai tinere (59 vs 63 ani), precum i o prevalen mai ridicat a fumatului n rile est-

Figura 6: Investigaii pe perioada spitalizrii

Figura 7: Tratamentul la externare

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

53

CONTRIBUII ORIGINALE europene fa de cele vest-europene (45%-50% vs 25%-40%)6,9,11,16-19. Localizarea IMA a fost i ea similar n cazul UHW i SUUB. Aceste date sunt superpozabile cu datele oferite de alte studii (IMA anterior 45%-65%, inferior 45%-54%)11,16,17. Studiul In-TIME II6 a artat c timpii de acces al pacienilor la spital sunt sensibil egali ntre Europa de Est i rile vest europene, fapt confirmat i de acest studiu. n ceea ce privete timpii durere-spital i durere-reperfuzie nu au fost descoperite diferene semnificative ntre UHW i SUUB. Timpii durere-spital i durere-reperfuzie n cazul UHW i SUUB sunt inferiori celor raportai de alte studii (timp durere-spital: 4 ore, timp durere-reperfuzie: 1,5 ore)8,17, dar superiori n cazul UHW fa de cei raportai de trialul PRAISUK19 (timp durere-spital: 3 ore) i de trialul UKHAS16 pentru zona South Glamorgan i Cardiff (timp durerespital: 2 ore). Pentru Romnia exist prea puine date pentru a permite comparaii privind rezultatele obinute. Timpii de acces la spital n cazul lotului general al UHW i SUUB depesc de peste 2 ori recomandrile ghidurilor internaionale2-4, ct i pe cele valabile n ara Galilor18,20,21 i Romnia5. Utilizarea aspirinei n cadrul tratamentului fazei acute a IMA nu a diferit ntre cele 2 spitale i ea ntrunete recomandrile ghidurilor n vigoare8,11,16,17,19. Mortalitatea ntre cele 2 loturi nu a fost diferit. naintea oricrui alt factor, acest lucru ar putea fi datorat numrului redus de pacieni inclui n studiu, alte studii raportnd diferene semnificative de mortalitate ntre ri cu profil socio-economic diferit i ntre spitale cu dotri diferite, ns pe loturi de pacieni mult mai mari22. Mortalitatea intraspitaliceasc a IMA variaz larg ntre studii, n funcie de criteriile de includere a pacienilor. Valorile descoperite n cazul pacienilor de la UHW sunt superioare valorilor raportate pentru mortalitatea intraspitaliceasc a IMA n alte studii europene (12% vs 6%-10%)6,8,11, ns la aproape jumtate din cea raportat pentru toate IMA n UHW ntrun trial realizat pe 4 luni din anul 1999 i publicat n anul 2001 (22%-32%)17. Mortalitatea intraspitaliceasc de 16% n lotul SUUB este asemntoare cu mortalitatea raportat pentru Romnia n anul 1999 n centrele universitare dotate cu cardiologie interventional (8-17%)5. Complicaiile intraspitalicesti nu au prezentat diferene ntre cele 2 spitale, cu excepia anginei postinfarct i a anevrismului de VS. n cadrul preveniei secundare, -blocantele i IEC au fost prescrise n aceeai msur la UHW i SUUB. -blocantele sunt folosite mai des la UHW fa de media pe Marea Britanie i Cardiff raportat de alte trialuri (69% vs 40%-60%), Marea Britanie fiind una din rile unde -blocantele sunt folosite cel mai puin6,911,17,19,23. De asemenea, n lotul UHW, IEC au fost de 2 ori mai frecvent prescrii fa de datele raportate de alte trialuri efectuate n Marea Britanie (65% vs 24% 54 Medicina Intern, volumul I, nr. 2 33%)9,17. Pentru SUUB, folosirea -blocantelor este asemntoare celei raportate pentru rile est-europene de alte trialuri (78% vs 60%-85%)6,9,10,23, ns IEC sunt prescrii mai des dect media raportat de aceste studii (78% vs 40%-65%). n privina -blocantelor i a IEC, recomandrile ghidurilor de tratament n vigoare au fost n cea mai mare msur ndeplinite de ctre ambele spitale. Diferene semnificative statistic au fost descoperite n cazul urmtoarelor categorii de date. Diabetul a fost de 3 ori mai frecvent la SUUB, fapt artat i de trialul In-TIME II, care a comunicat o inciden de 13% a DZ n rile est-europene comparativ cu 8% n Marea Britanie6. Cu toate acestea, alte trialuri raporteaz o inciden a DZ n Marea Britanie de 3-4 ori mai mare dect cea gsit pentru lotul UHW n acest studiu (6% vs 16% - 20%)9,16-19. Acest lucru se poate datora lotului mic de bolnavi studiai. Hipertensiunea arterial a fost cu 50% mai frecvent n cadrul lotului SUUB fa de UHW. Incidena de 39% a hipertensiunii n populaia galez studiat este identic cu cea publicat n alte studii pentru Marea Britanie6,9,11,19 i Cardiff17,18. Pentru Romnia date publicate lipsesc, ns valoarea de 60% pacieni hipertensivi gsit este superioar celei de 36% raportat de studiul In-TIME II6 pentru Europa de Est. Acest studiu a confirmat ns prevalena mai mare a HTA n Europa de est fa de Marea Britanie. Istoricul familial de BCV prematur a fost de 3 ori mai puin frecvent raportat n lotul SUUB fa de UHW, procentul de 13% menionat n SUUB neexprimnd, probabil, realitatea pentru populaia bucuretean. Incidena de 2 ori mai mare n cadrul lotului romn a anginei instabile premergtoare IMA se datoreaz, probabil, unui acces limitat al acestor pacieni la cardiologia intervenional. Timpii de acces la tratament din momentul sosirii la spital au diferit semnificativ ntre loturi. Timpul camer de gardUTIC n cadrul lotului general a fost de 2 ori mai mare n cazul UHW dect n SUUB. Aceeai diferen s-a pstrat i n cazul separrii lotului general n lotul pacienilor care au primit terapie de reperfuzie i cei care nu au primit aceast terapie. Un fapt interesant remarcat a fost acela c pacienii care au primit terapie de reperfuzie au avut un timp camer de gardUTIC aproape identic cu cel al ntregului lot (51 minute n cazul UHW i 23 minute n cazul SUUB), ns cu mult mai mic dect n cazul lotului de pacieni care nu au primit terapie de reperfuzie, mai ales n cazul UHW (94 minute n cazul UHW i 33 minute n cazul SUUB). Timpul u-ac n cazul UHW este cu 15 minute inferior celui raportat de alt studiu pentru UHW n anul 199917, dar este cu aproape o or superior recomandrilor ghidurilor n vigoare18,20,21. Timpul u-ac n cazul SUUB este cu aproape 30 minute superior recomandrilor ghidurilor de trata-

TRATAMENTUL INFARCTULUI MIOCARDIC ACUT CU SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST ment al IMA5,18,20,21. Fiecare 30 de minute amnate n administrarea trombolizei nseamn scderea speranei de via cu 1 an (trialul GRATE). Din pcate, 1/5 din pacienii internai n SUUB au sosit la peste 24 de ore de la debutul IMA prin apariia complicaiilor, de unde necesitatea concentrrii eforturilor asupra educaiei medicale a populaiei bucuretene. Peste 2/3 dintre pacienii UHW au fost trombolizai, comparativ cu sub n SUUB. Aceste valori sunt superioare ratelor de tromboliz raportate de alte studii pentru Europa de Est (20-40%), dar asemntoare cu cele raportate pentru Marea Britanie (70%80%)8,11. Procentul superior de pacieni trombolizai n UHW se datoreaz, n primul rnd, numrului sczut de pacieni sosii tardiv n acest spital. SK a fost folosit la fel de frecvent ca i tPA n cazul UHW. Rata de utilizare a SK n cadrul lotului britanic este mai mic dect cea raportat de alte trialuri (50% vs 67%83%)16,17, ns cea de utilizare a tPA este mai mare. Nitraii au fost mai frecvent administrai n SUUB. Aceste date se suprapun peste faptul c Marea Britanie este cunoscut ca avnd cea mai sczut rat de utilizare a nitrailor n tratamentul IMA8. Nitraii nu scad mortalitatea n IMA pe termen scurt sau pe termen lung, ci sunt utilizai ca tratament simptomatic24. Anticoagularea a fost folosit practic la toi pacienii internai n SUUB, comparativ cu ceva mai mult de 2/3 n UHW. Utilizarea cvasipermanent a anticoagulrii n SUUB este n contrast cu rata mai mic de utilizare raportat pentru rile est-europene (75%)8. Utilizarea HGMM este de aproape 4 ori mai redus n SUUB fa de alte ri est-europene (12% vs 41%)8. Utilizarea anticoagulrii i a HGMM n cazul UHW se suprapune peste valorile raportate pentru Marea Britanie de alte studii (anticoagulare 75% vs 80%, HGMM 32% vs 27%-42%)8,17. HGMM au fost preferate ntre heparine n UHW. Pacienii UHW au fost internai mai puin timp dect cei ai SUUB, aceti timpi fiind asemntori cu cei raportai de studiul ENACT (Marea Britanie 9 zile, Europa de Est 13 zile)8. Cu toate acestea, aceti timpi sunt cu aproximativ 3 zile mai mari pentru Marea Britanie i, respectiv 2 zile mai mici pentru Romnia dect cele artate de studiul InTIME II6. Angina post infarct n cadrul lotului SUUB a fost mai frecvent ntlnit dect n UHW i a fost de asemenea superioar celei raportate pentru Europa de alte trialuri (35% vs 4%)19. Este posibil ca incidena s fie supraestimat, datorit folosirii doar a criteriilor clinice (durerea) pentru depistarea anginei postinfarct. Anevrismul de VS a fost de 4 ori mai frecvent raportat ecografic n lotul SUUB (21% vs 5%), probabil datorit realizrii mai frecvente a ecocardiografiei n spital n SUUB, dar i datorit faptului c peste 1/5 din pacienii acestui lot au sosit la spital tardiv. Totui, datorit numrului mic de bolnavi luai n calcul, aceast diferen nu a atins pragul de semnificaie statistic (p=0,18). Profilul lipidic al celor 2 loturi a artat c pacienii romni prezint un grad de dislipidemie mult mai avansat dect pacienii britanici, pe toate fraciunile lipidice, cu excepia HDL-C. Acest lucru contrasteaz cu faptul c incidena dislipidemiei ca factor de risc pentru BCV nu a diferit semnificativ ntre loturi, probabil datorit nedescoperirii pacienilor dislipidemici bucureteni n cadrul preveniei primare a BCV. Necesitatea intensificrii eforturilor privind profilaxia primar a BCV n cazul populaiei bucuretene trebuie subliniat. Cu excepia ecocardiografiei, restul investigaiilor paraclinice au fost mult mai frecvent realizate n spital n cazul lotului UHW, n ciuda timpului mai scurt de internare a pacienilor. Rata de realizare a interveniilor invazive difer n funcie de dotarea spitalului7. Pentru UHW, coronarografia a fost de circa 4 ori mai frecvent utilizat dect n alte trialuri britanice (43% vs 7%-9%). Este cunoscut c Marea Britanie are una din cele mai sczute rate de folosire a angiografiei i angioplastiei din ntreaga Europ, la acelai nivel cu rile est-europene6,8,12,19,25. Pentru SUUB, rata de 5% de realizare a coronarografiei i a angioplastiei este asemntoare celei raportate pentru rile esteuropene6. Tratamentul la externare a diferit net ntre spitale, precum i comparativ cu alte studii europene. Utilizarea aspirinei sau a celorlalte antiagregante plachetare este folosit la 57% din pacieni n SUUB, cu mult sub recomandrile ghidurilor n vigoare care o recomand tuturor pacienilor fr contraindicaii. Acest lucru se datoreaz procentului foarte ridicat de anticoagulare a pacienilor la externare n cazul SUUB. Utilizarea aspirinei n SUUB este net inferioar oricrui procent raportat anterior de ctre alte studii (85% - 95%), chiar fa de ri unde aspirina este cunoscut a fi folosit mai rar (cum ar fi Ungaria: 77%)9,10. Invers, utilizarea anticoagulrii n SUUB este net superioar celei raportate de alte studii, chiar i fa de ri unde anticoagularea ca prevenie secundar este larg folosit (precum Ungaria: 15%)9. Anticoagularea la externare este probabil prea frecvent prescris n SUUB, ghidurile n vigoare2,5 recomandnd anticoagularea n prevenia secundar n puine situaii. Acest lucru ar putea fi contraargumentat de incidena de 21% a anevrismului de VS n lotul SUUB, ns i aa procentul de pacieni anticoagulai este de aproape 2 ori mai mare. Anticoagularea oral, singur sau asociat cu aspirina, scade incidena evenimentelor majore cardiovasculare dup IMA, dar crete riscul de hemoragii majore non-fatale26. Statinele, o medicaie extrem de important n cadrul preveniei secundare27,28 sunt recomandate la 3/4 din pacienii UHW i doar la 1/3 din pacienii SUUB. Folosirea statinelor la UHW este asemntoare celei raportate de studiul EUROASPIRE II pentru Marea Medicina Intern, volumul I, nr. 2 55

CONTRIBUII ORIGINALE Britanie (65%)9 i superioar celei raportate de alte studii pentru ara Galilor (45%)17. Pentru SUUB folosirea statinelor este asemntoare celei raportate pentru rile est-europene de alte trialuri (13%42%)6,9,10,23. Creterea prescrierii de statine la supravieuitorii IMA este necesar mai ales n cazul SUUB, ns acest lucru este ngreunat de puterea sczut de cumprare a pacienilor romni22. Nitraii retard sunt folosii extensiv n SUUB comparativ cu UHW, dei ei nu amelioreaz prognosticul pe termen lung al pacienilor cu IMA. pe care au fost colectate datele (ianuarie aprilie 2002).

CONCLUZII
Distribuia pe grupe de vrst i incidena fumatului nu au fost diferite ntre cele 2 loturi, cu toate diferenele de dezvoltare socio-economic dintre cele 2 ri. Diabetul, hipertensiunea i dislipidemia nou descoperit n spital au fost mai frecvente n cadrul SUUB. Accesul la tratament este similar n cele 2 spitale, mai ales n cazul timpilor de acces la spital. Totui, timpul petrecut n spital pn la primirea terapiei pentru IMA este de 2 ori mai lung n UHW comparativ cu SUUB i depete cu aproape o or recomandrile ghidurilor de tratament n vigoare. Exist variaii semnificative ntre spitalul galez i cel bucuretean n privina ratei i metodei de reperfuzie coronarian, a prescrierii tratamentului de faz acut i a celui de prevenie secundar a IMA. n cadrul preveniei secundare, aspirina i statinele au fost subutilizate, iar nitraii retard i anticoagularea oral suprautilizate n SUUB, fa de recomandrile ghidurilor de tratament al IMA. Cu toate diferenele de tratament dintre cele 2 spitale, nu exist diferene semnificative privind mortalitatea intraspitaliceasc i complicaiile principale ale IMA. Recomandrile ghidurilor de tratament n vigoare nu sunt nc pe deplin puse n practic n cele 2 spitale.
lines: a comparison of EUROASPIRE I and II in nine countries. Lancet 2001:357: 995-1001 11. Venturini F, Romero M, Tognoni G: Patterns of practice for acute myocardial infarction in a population from ten countries. Eur. J. Clin. Pharmacol. (1999) 54: 877-886 12. Woods KL, Ketley A, Lowy A, et al Use of coronary angiography and revascularisation procedures following acute myocardial infarction. A European perspective. Eur. Heart J. (1998) 19, 134854 13. Sheifer SE, Rathore SS, Gersh BJ, et al Time to presentation with acute myocardial infarction in the elderly. Associations with race, sex and socioeconomic characteristics. Circulation 2000; 102: 1651-1656 14. ESC/ACC Consensus: Myocardial Infarction redefined; Eur. Heart J. 2000;21 (18): 1502-13. 15. ICD-10: International classification of diseases and related health problems. 10th edition, vol.1. World Health Organisation, Geneva, 1992 16. Norris RM (on behalf of the UK Heart Attack Study Investigators): Sudden cardiac death and acute myocardial infarction in three British Health Districts: the

LIMITRILE

STUDIULUI

Rezultatele acestui studiu trebuie considerate doar n contextul limitrilor asociate cu metodologia studiului. Reprezentabilitatea celor 2 loturi poate fi pus la ndoial, prin numrul redus de pacieni luai n calcul. Rezultatele acestui studiu nu pot fi generalizate la nivelul rilor de care aparin aceste spitale, dei unele caracteristici generale pot fi valabile prin prisma faptului c ambele spitale deservesc populaii largi, att cu caracteristici urbane ct i rurale. O problem frecvent ntlnit n cazul studiilor retrospective o reprezint acurateea datelor introduse n foaia de observaie a pacientului. n ciuda eforturilor depuse pentru ca datele colectate s fie ct mai complete i corecte, acest lucru nu a putut fi pe deplin realizat. O alt limitare a acestui studiu const n perioada scurt de timp Bibliografie
1. Bayes de Luna A, International cooperation in World Cardiology: the role of World Heart Federation; Circulation 1999;99: 986-89 2. Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH, et al 1999 update - ACC/AHA guidelines for the management of patients with AMI. A report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of AMI). J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 34:890-911 3. The task force on the management of AMI of the European Society of Cardiology: Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2003;24,28-66 4. Cannon CP, Battler A, Brindis RG, et al ACC key elements and data definitions for measuring the clinical management and outcomes of patients with acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Data Standards (Acute coronary Syndromes Writing Committee). J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38:2114-30 5. Cintez M, Ginghin C, Prvu O, et al Infarctul Miocardic Acut, ghid de diagnostic i tratament, n Ghiduri de prac-

tic medical, vol.1, Ed. InfoMedica, 2001 6. Giugliano RP, Llevadot J, Wilcox RG, et al InTIME (Intravenous nPA for Treatment of Infarcting Myocardium Early) II Investigators: Geografic variation in patients and hospital characteristics, management and clinical outcome in STEMI treated with fibrinolysis (results from In-TIME II). Eur. Heart J. 2001; 22: 1702-15 7. Llevadot J, Giugliano RP, Antman EM, et al InTIME (Intravenous nPA for Treatment of Infarcting Myocardium Early) II Investigators. Availability of on-site catheterisation and clinical outcomes in patients receiving fibrinolysis for STEMI. Results from In-TIME II. Eur. Heart J. 2001; 22:2104-15 8. Fox KA, Cokkinos DV, Deckers J, Keil U, Maggioni A, Steg G. The ENACT study; a pan-European survey of Acute Coronary Syndromes. Eur. Heart J. 2000; 21;1440-9 9. EUROASPIRE II Study Group: Lifestyle and risk factors management and use of drugs therapies in coronary patients from 15 countries. Eur. Heart J. 2001; 22:55472 10. EUROASPIRE I and II Group: Clinical reality of coronary prevention guide-

56

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

TRATAMENTUL INFARCTULUI MIOCARDIC ACUT CU SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST


UK Heart Attack Study (UKHAS) British Heart Foundation, 1999 17. Welsh Cardiac Group and Effectiveness Support Unit Wales: MI Audit: a retrospective audit of all AMI admissions to Welsh hospitals during 4 months in 1999 Unpublished data, october 2001. 18. The National Assembley for Wales: An evidence based implementation for tackling coronary heart disease in Wales, Consultation Document, 2001 19. CollinsonJ, Flather MD, Fox KA et al Clinical outcomes, risk stratification and practice patterns of unstable angina and myocardial infarction without ST elevation: Prospective Registry of Acute Ischaemic Syndromes in the UK (PRAIS-UK) Eur. Heart J. 2000; 21: 1450-7 20. National Service Framework for Coronary Heart Disease, UK 2001 21. Birkhead JS, Norris R (National Service Framework for CHD steering group): Acute Myocardial Infarction (a core data set). December 1999 22. Van De Werf F: Why is there so much geographic variation in clinical outcome in international trials of fibrinolytic therapy? Eur. Heart J. 2001;22:1631-2 23. Faergeman O: A collective failure of medical practice? Eur. Heart J. 2001;22: 526-8 24. ISIS-4 Collaborative Group: ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrates, and intravenous magnesium sulfate in 58050 patients with susoected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-85 25. OShea JC, Califf RM: Inter-regional differences in Acute Coronary Syndromes trials. Eur. Heart J. 2000; 21:1397-9 26. Doggrell SA: Warfarin and aspirin give more benefit than aspirin alone but also more bleeding after myocardial infarction. Expert Opin Pharmacother 2003; (4): 587-90 27. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with CHD (4S), Lancet 1994; 344:1383-9 28. The long-term intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group: Prevention of cardiovascular events and mortality with Pravastatin in patients with CHD and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

57

CONTRIBUII ORIGINALE

STUDIU PRIVIND TOLERANA I EFICIENA TRATAMENTULUI CU FLUVASTATIN N PACIENI DISLIPIDEMICI


Leonida Gherasim REZUMAT
Obiectiv: Testarea siguranei, tolerabilitii i eficienei tratamentului cu Lescol 40 mg, n condiiile administrrii n practica clinic obinuit. Materiale i metod: Studiu deschis, pe 1601 pacieni dislipidemici cu valoarea colesterolului total la nrolare de 200-400 mg/dl. Rezultate: Din totalul pacienilor nrolai, analiza s-a efectuat pe 734 pacieni, tratai timp de 12 sptmni cu Lescol 40 mg/zi sau 80 mg/zi. S-au constatat reduceri ale nivelelor plasmatice pentru LDL Colesterol, Colesterol total i Trigliceride cu 28%, 24% i respectiv 29%, semnificativ statistic (p=0,05) fa de nivelul iniial, n timp ce HDL colesterolul a crescut cu 29% fa de baseline (p=0,05). Nu s-au nregistrat evenimente adverse severe i tratamentul a fost bine suportat de ctre pacieni. Concluzii: Tratamentul cu fluvastatin s-a dovedit sigur, eficient i bine tolerat de ctre pacieni.

CONTRIBUII ORIGINALE luvastatin este un inhibitor sintetic de 3-hidro-3metilglutaril coenzima A reductaz, prevenind sinteza mevalonatului, precursor al colesterolului i al numeroi compui non steroidieni isoprenoizi. Locul principal de aciune este hepatocitul, la nivelul cruia este stimulat sinteza de receptori pentru LDL; ca urmare, crete uptake-ul de particule LDL i scade colesterolul plasmatic. Metabolizarea fluvastatinului se face predominant hepatic, pe ci alternative citocromului P450, metabolismul su fiind relativ puin influenat de inhibiia CYP 450. Acest profil de metabolizare este unic ntre statine, avnd loc mai precis la nivelul citocromului CYP 2C9, i nu CYP 3A4. CYP 3 A4 este implicat n metabolismul multor medicamente frecvent folosite n practica obinuit, n medicaia pacientului cardiovascular. Din acest motiv, fluvastatin poate fi administrat n siguran, n asociere cu o larg varietate de alte medicamente i la diverse categorii de pacieni (vrstnici, diabetici, transplantai renal etc.). Spre deosebire de celelalte statine, Lescol (fluvastatin) se distinge prin cele dou formulri ale produsului: cu eliberare imediat (Lescol 20 mg, 40 mg) i cu eliberare controlat (Lescol XL, 80 mg). Ambele formulri au dovedit un profil de siguran i tolerabilitate foarte bune, verificate pe o mare diversitate de pacieni, inclusiv pacieni cu risc crescut de miopatie. Studiile clinice au demonstrat un control eficient al parametrilor lipidici, cu reducere marcat a nivelului plasmatic de LDL colesterol de pn la 31%, precum i prevenia apariiei leziunilor noi de ateroscleroz i reducerea celor existente2. Mai mult dect efectele hipolipemiante, fluvastatin a dovedit nenumrate beneficii pleiotropice: protecie vascular, ameliorarea funciei endoteliale i a perfuziei miocardice, efecte antioxidante. Studiul de fa nu investigheaz aceste efecte adiionale, ci i-a propus o confirmare a tolerabilitii i eficienei efectului hipolipemiant al fluvastatinului (Lescol 40 mg), n condiiile administrrii n practica clinic obinuit.

MATERIALE I

METOD

Studiul a inclus un numr de 1601 pacieni, cu vrste peste 18 ani, avnd valoarea colesterolului total cuprins ntre 200-400mg/dL, depistat la nrolare sau n cursul unor investigaii efectuate cu 3 luni naintea nrolrii. La studiu a participat un numr de 128 de medici de specialitate. Un numr de 734 de pacieni a terminat studiul i a intrat n analiza final, restul fiind pierdui din urmrire (522 pacieni) sau exclui din analiz datorit violrilor de protocol (345 pacieni). Toi pacienii au consimit n scris la participarea la studiu. Studiul a fost aprobat de Comisia Naional de Etic. Medicaia administrat a fost Lescol 40 mg, o dat pe zi. Doza a fost crescut la 80 mg pe zi, pentru pacienii care nu au fost bine controlai sub raportul parametrilor lipidici dup primele 4 sptmni de tratament. Pacienii au fost urmrii timp de trei luni, pe parcursul a 4 vizite, urmrindu-se evoluia i tolerabilitatea tratamentului. La evaluarea iniial au fost efectuate examenul fizic, anamneza, s-au precizat medicaia concomitent i factorii de risc cardiovasculari coexisteni. A fost sondat opinia medicilor participani de a continua tratamentul cu Lescol i dup cele 12 sptmni de studiu, funcie de evoluia, tolerabilitatea i compliana pacientului.

ANALIZA

STATISTIC

A fost utilizat testul ANOVA (analiza de varian) pentru a testa semnificaia mediilor din subeantioane. Testul Z a fost folosit pentru testarea diferenelor semnificative ntre procentele de frecvene n subeantioane. Maximum de eroare pe lotul de 734 de pacieni analizat a fost 3,6%, pentru un interval de ncredere de 95%. Semnificaia statistic a rezultatelor a fost analizat pentru intervalul de ncredere de 95%.

OBIECTIVUL

REZULTATE
STUDIULUI

Obiectivul primar al studiului a vizat colectarea datelor de siguran i tolerabilitate a tratamentului cu Lescol 40 mg, n condiiile administrrii medicamentului n practica clinic obinuit (conform cu Sumarul Caracteristicilor Produsului). Obiectivul secundar a constat n confirmarea aciunii hipolipemiante prin evaluarea parametrilor biochimici evaluai n mod curent n clinic (trigliceride, colesterol total, HDL colesterol, LDL colesterol). 60 Medicina Intern, volumul I, nr. 2

Din cei 734 de pacieni participani n analiza final a studiului, 52% au fost femei i 48% brbai, cu urmtoarea distribuie pe grupe de vrst: 21% grupa 66-83 de ani, 49% grupa 51-65 ani, 30% grupa 21-50 ani. Aceast populaie a fost caracterizat la nrolare prin valori ale parametrilor lipidici consemnai n Tabelul 1. n 28% din cazuri pacienii nu au luat nici o msur anterior prezentrii la medic pentru dislipidemie; 22% au urmat n prealabil un alt tratament

TOLERANA I EFICIENA TRATAMENTULUI CU FLUVASTATIN N DISLIPIDEMIE medicamentos antilipemiant, iar 60% dintre ei erau exclusiv sub regim alimentar. n grupa de studiu de 734 de pacieni, factorii de risc cardiovasculari au fost prezeni n peste 2/3 din cazuri (Tabelul 2). Tabelul 1: Valorile medii pentru parametrii lipidici la nrolare Colesterol total HDL colesterol Raportul colesterol total/HDL colesterol LDL colesterol Trigliceride rezultate din studii anterioare care au artat c mrimea efectului terapeutic este direct proporional cu nivelul bazal al trigliceridelor i invers proporional cu nivelul plasmatic de HDL colesterol3,4. Profilul pacientului recrutat n acest studiu este similar cu cel ntlnit n mod obinuit n practica clinic. Controlul lipidic a fost obinut n peste 90% din cazuri, dup trei luni de tratament. Nu au fost semnalate corelaii semnificative statistic n ceea ce privete variaia parametrilor lipidici cu vrsta sau sexul subiecilor. Scderile nivelelor plasmatice ale colesterolului total, ale LDL colesterolului i trigliceridelor, precum i creterea HDL colesterolului n acest studiu au fost n limitele nregistrate i n alte cercetri clinice5,6. n 1998, Lye et al. a evaluat efectul fluvastatinului 40 mg, pe un lot de 66 de pacieni ntr-un studiu dublu orb placebo controlat, cu durata de 12 sptmni. Au fost nregistrate scderi cu 27% ale LDL-colesterolului, 22% pentru colesterolului total i 18% pentru trigliceride, rezultate comparabile cu cele obinute n studiul de fa. n 2000, Porsch-zcrmez et al. au raportat o scdere a LDL-colesterolului cu 33% i a colesterolului total cu pn la 24% ntr-un studiu de 12 sptmni, placebo controlat. Amploarea rezultatelor nregistrate n prezenta cercetare sunt n corelaie direct cu valorile parametrilor de la baseline. O metaanaliz7 publicat n 2001 a studiilor efectuate cu fluvastatin cu eliberare controlat i a fluvastatin cu eliberare imediat a demonstrat relaia de proporionalitate dintre mrimea variaiei parametrilor (HDL colesterol i TG) i nivelul de baz al Tabelul 2: Factorii de risc cardiovasculari n populaia studiat Hipertensiune Sedentarism Obezitate Fumat Hiperglicemie Istoric familial de boal coronarian la vrste tinere 66% 62% 57% 38% 30% 27% 281 mg/dl 38 mg/dl 7,6 184 mg/dl 240 mg/dl

EFICIENA
Evaluarea pe ansamblu a eficienei tratamentului a condus la urmtoarele rezultate: n 98% din pacieni a sczut colesterolul total; la 90% din pacieni HDL colesterolul a crescut i a rmas nemodificat la 3%; LDL colesterolul a sczut la 97% din pacieni i nu s-a modificat la 1%; trigliceridele au sczut la 90% din pacieni i au rmas constante la 2% din pacieni; raportul colesterol total /HDL colesterol a sczut n 98% din cazuri. Modificrile parametrilor lipidici la 12 sptmni au fost urmtoarele: Valoarea medie a colesterolului total scade cu 24%, de la 281 la 214 mg/dl (3,1%, p=0,05). Valoarea medie a LDL colesterolului scade cu 28%, de la 184 la 133 mg/dl (3,6%, p=0,05). Valoarea medie a trigliceridelelor scade cu 29%, de la 184 la 133 mg/dl (3,5%, p=0,05). Valoarea medie a HDL colesterolului crete cu 29%, de la 38 la 49 mg/dl (3,7 %, p=0,05). Compliana pacienilor la tratament a fost evaluat de ctre investigator ca fiind bun n 89% din cazuri, sczut n 5% din cazuri, iar pentru 6% din pacienii participani la studiu nu au fost informaii. n grupul pacienilor cu complian redus (n=36), 14 pacieni au ntrerupt tratamentul din motive financiare, 9 nu au urmat dieta, 7 nu au urmat tratamentul n mod continuu, 1 pacient a avut un nivel sczut de educaie i nu a neles modul n care trebuia urmat tratamentul, iar pentru 5 pacieni nu a fost oferit nici o explicaie a ntreruperii tratamentului. Rezultatele sondajului prescriptorilor privind continuarea tratamentului cu Lescol sunt consemnate n Tabelul 3.

COMENTARII
Eficiena i sigurana tratamentului cu fluvastatin n pacienii dislipidemici a fost confirmat de prezenta cercetare clinic. n analiza de fa, fluvastatin a redus nivelul valorii medii a colesterolului total cu 24%, a sczut valoarea medie a LDL colesterolului i a trigliceridelor cu 28% i, respectiv, 29%, i a crescut nivelul HDL colesterol cu 29% comparativ cu nivelele de baz. n studiul nostru, tratamentul cu fluvastatin a condus la scderi marcate ale nivelului trigliceridelor i a crescut valoarea medie a nivelului de HDL colesterol la grupul de pacieni analizat. S-au confirmat astfel

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

61

CONTRIBUII ORIGINALE Tabelul 3: Decizia medicilor privind continuarea tratamentului cu Lescol, dup terminarea celor 12 sptmni de studiu Continu tratamentul cu Lescol 40 mg/zi Continu tratamentul cu Lescol 40 mg 2/zi Adaug un alt hipolipemiant Modific tratamentul Fr rspuns 82% 11% 2% 2% 6% n ceea ce privete sigurana tratamentului, se poate spune c fluvastatin s-a dovedit sigur i bine tolerat de aproximativ toi pacienii analizai. Hepatotoxicitatea i creterile creatinkinazei au fost frecvent citate ca evenimente adverse ale statinelor. Creteri ale creatinkinazei de 5-10 ori peste limita superioar a normalului sunt indicatori pentru toxicitatea muscular. ntr-un studiu8 publicat n 2002, fluvastatin a confirmat o frecven similar cu placebo n ceea ce privete creterile creatinkinazei. Conform rapoartelor nregistrate la FDA, fluvastatina are cea mai sczut inciden a evenimentelor adverse, fiind singura statina pentru care nu s-a nregistrat nici un deces datorat rabdomiolizei9. Un studiu multicentric randomizat dublu orb controlat placebo pe pacieni transplantai renal, publicat n 2003, a reconfirmat incidena modificrilor enzimelor hepatice comparabil cu placebo10. Studiul de fa reconfirm buna toleran a Lescol-ului, fiind nregistrat doar un singur eveniment advers, care nu a determinat ntreruperea tratamentului i a disprut la administrarea post prandial a medicaiei.

trigliceridelor (TG). Studiul a demonstrat o cretere a HDL colesterolului n urma tratamentului cu fluvastatin variat pentru diverse grupe de pacieni, cu att mai accentuat cu ct nivelul de baz al HDL a fost mai sczut, iar cel al TG mai ridicat. n aceeai direcie, Moriguchi et al. au constatat o cretere cu 26% a nivelului HDL Colesterol comparativ cu valorile de baz, ntr-un studiu3 de 24 de sptmni, ce a urmrit compararea efectelor fluvastatinului pe subclasele de lipoproteine n pacieni cu risc coronarian i nivele ale trigliceridelor plasmatice sub i peste 150 mg/dl.

Nivelele plasmatice medii pentru LDL Colesterol, Colesterol total i Trigliceride au sczut cu 28%, 24% i respectiv 29%, semnificativ statistic (p=0,05) fa de nivelul iniial, n timp ce HDL colesterol a crescut cu 29% fa de baseline (p=0,05).

Figura 1: Evoluia parametrilor lipidici la sfritul studiului, comparativ cu nivelul de baz

Bibliografie
1. NCEP- ATP III 2. James R. Sowers, Effects of statins on the vasculature: Implications for Aggressive Lipid Management in the Cardiovascular Metabolic Syndrome Am J Cardiol 2003;91 (suppl)14B-22B 3. Moriguchi EH,Vieira JL, Itakura H. Differences in the effects of fluvastatin on lipoprotein subclasses distribution is dependent on tryglicerides levels. Atherosclerosis Suppl 2001;140:P372 4. Stein EA, Lane M, Laskarzewski P.Comparison of statins in hypertriglyc-

eridemia. Am J Cardiol.1998; 81:66B69B. 5. Langtry HD, Markham A. Fluvastatin: A review of its use in lipid disorders. Drugs 1999; 57: 583-606. 6. LyeM et al. Elderly patients with hypercholesterolemia: a double blind study of the efficacy, safety and tolerability of fluvastatin. Coron Artery Dis 1998;9(9):583-90 7. Ballantyne et al. Efficacy and Tolerability of Fluvastatin Extended Release Delivery System: A Pooled Analysis. Clin Therap 2001;23(2):177-92

8. Benghozi R, Bortolini M,Jia Y, Isaachson JL, Troendle AJ,Gonasun L. Frequency of creatine kinase elevation during treatment with fluvastatin. Am J Cardiol 2002;89:231-33. 9. Staffa JA et al., Cerivastatin and Reports of Fatal Rhabdomyolysis N Engl J Med 2002, 346:539-40 10. Holdaas H, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet 2003; 361: 2024-31

62

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

CONTRIBUII ORIGINALE

RELAIA DINTRE MALADIA TROMBOEMBOLIC VENOAS I NEOPLAZIA NOU DEPISTAT


Roxana Darabont, Alexandru Corlan1 REZUMAT
Premise: Frecvena raportat de cancer nou depistat n urma unui episod de maladie tromboembolic venoas (MTEV) este extrem de variabil, dar majoritatea studiilor din ultimii ani au demonstrat o asociere statistic semnificativ i clinic relevant ntre aceste dou tipuri de manifestri patologice. Studiul nostru a fost proiectat cu scopul de a decela incidena neoplaziei diagnosticate cu ocazia spitalizrii pentru MTEV i de a identifica indicatorii riscului de malignitate n acest context. Metod: Studiul s-a desfurat n Secia de Cardiologie a Spitalulului Universitar de Urgen din Bucureti. Au fost inclui pacieni spitalizai cu suspiciunea clinic de MTEV, avnd confirmarea paraclinic a trombozei venoase profunde (TVP) prin ultrasonografie vascular efectuat n sistem duplex. Rezultate: 136 pacieni au fost confirmai cu TVP: 68 brbai i 68 femei, cu vrsta medie de 5817,5 ani. 12 pacieni au fost diagnosticai cu cancer n urma episodului acut de MTEV, rezultnd o inciden a bolii maligne de 8,8% (95% IC; 4,6-14,9%) mult mai mare dect incidena raportat n populaia general a Bucuretiului n intervalul de timp n care s-a desfurat studiul. Formele etiologice de cancer nou depistat au cuprins 8 cazuri de tumori solide i 3 cazuri de hemopatii maligne. La momentul diagnosticrii 6 din cele 9 tumori solide se aflau ntr-un stadiu depit terapeutic. Analiza caracteristicilor TVP nu a decelat asocieri statistic semnificative ntre prezena unuei neoplazii oculte i topografia TVP, localizarea bilateral, recurent de TVP i aspectul idiopatic al MTEV. Un criteriu combinat anemie idiopatic i/sau TVP idiopatic a dovedit o mare sensibilitate (92%) pentru depistarea unei neoplazii necunoscute pn la episodul de MTEV, cu o valoare predictiv negativ de 98%. Concluzii: Rata de depistare a maladiei neoplazice este foarte ridicat dup manifestarea unui episod de MTEV fa de incidena acestei patologii n populaia general. Observaiile noastre au demonstrat c probabilitatea de decelare a unui caz nou de cancer este crescut dac se identific o MTEV de tip idiopatic i/sau o anemie de etiologie aparent neexplicabil. Peste 50% din cazurile de cancer nou diagnosticate erau ntr-un stadiu foarte avansat de evoluie, cu posibiliti reduse de influenare a prognosticului prin resursele terapeutice actuale.
1Clinica

de Medicin Intern III Secia de Cardiologie, Spitalul Universitar de Urgen Bucureti Adresa de coresponde: Darabont Roxana Oana medic primar medicin intern, ef de lucrri Clinica de Medicin Intern III Secia de Cardiologie, Spitalul Universitar de Urgen Bucureti, Splaiul Independenei nr. 169, Sector 5, 050098 Bucureti Fax: 411.30.40; e-mail: darabont@pcnet.ro

CONTRIBUII ORIGINALE

INTRODUCERE
Relaia dintre tromboza venoas profund (TVP) i diagnosticul subsecvent de maladie neoplazic a fost remarcat cu aproximativ un secol n urm. Aceast observaie i aparine lui Armand Trousseau i a fost publicat n anul 18651. n mod nefast, viaa l-a pus n ipostaza propriei ipoteze tiinifice n 1886 a dezvoltat el nsui un episod de TVP, aparent neexplicabil, urmat de decelarea unui carcinom gastric un an mai trziu2. De atunci s-au efectuat multiple studii care au investigat relaia dintre TVP i malignitate. Frecvena raportat de cancer nou depistat n urma manifestrii unei maladii tromboembolice venoase (MTEV) a fost extrem de variabil, dar majoritatea studiilor au demonstrat o asociere statistic semnificativ i clinic relevant ntre tromboembolismul venos, mai ales n cazul celui idiopatic, i rata crescut de depistare a unei neoplazii. Datele acestea au reprezentat premisa unor dezbateri ample referitoare la oportunitatea unui screening de cancer ocult la pacienii cu MTEV, la gradul de extindere a procedurilor diagnostice n acest scop i la beneficiile prognostice ale unui astfel de demers. Studiul nostru a fost proiectat cu scopul de a decela incidena neoplaziei diagnosticate cu ocazia spitalizrii pentru MTEV i de a identifica indicatorii riscului de malignitate n acest context.

METOD
Studiul s-a desfurat n Secia de Cardiologie a Spitalului Universitar de Urgen din Bucureti. n studiu au fost inclui pacieni spitalizai cu suspiciunea clinic de MTEV (TVP i/sau tromboembolism pulmonar), avnd confirmarea paraclinic a TVP prin

ultrasonografie vascular, efectuat n sistem duplex. Investigaia ecografic s-a efectuat cu un aparat HP Agilent Sonos 2000, cu sond baret de 7,5 MHz pentru vasele periferice i cu sond de 3,5 MHz pentru vasele intraabdominale. Criteriul cel mai important de TVP a fost ultrasonografia cu compresie, care are o valoare diagnostic dovedit, cu o sensibilitate i o specificitate care depesc nivelul de 90% n majoritatea studiilor i se apropie de 100% n unele serii, pentru trombozele venoase cu localizare proximal3-8 (Figura 1). Au fost consemnate sistematic datele de anamnez i examen clinic obiectiv, precum i rezultatele investigaiilor curente de laborator (hemoleucogram, viteza de sedimentare a hematiilor, fibrinogenemie, glicemie, creatininemie, concentraia plasmatic a transaminazelor TGO i TGP, ionogram) i ale examenului radiologic de torace. S-au nregistrat factorii de risc de maladie tromboembolic venoas conform Ghidului de diagnostic i tratament n embolia pulmonar acut al Societii Europene de Cardiologie9. TVP idiopatic a fost afirmat n absena acestor factori. Proceduri de diagnostic extensive au fost efectuate n cazul unor anomalii clinice sau al unor rezultate anormale de laborator. Pacienii au fost nrolai n prioada 1999 2003 i au fost mprii n trei grupe: pacieni cu TVP fr neoplazie, pacieni cu TVP i neoplazie cunoscut i cei cu TVP la care s-a depistat un neoplasm n cursul spitalizrii pentru MTEV sau n proximitatea acesteia (sub o lun). Interpretarea statistic a datelor calitative s-a efectuat cu testul 2, iar pentru datele cantitative s-a aplicat metoda Kruskal Wallis.

REZULTATE
136 de pacieni au fost confirmai cu tromboz venoas profund la examenul ultrasonografic: 68 femei i 68 brbai, cu vrsta medie de 58 17,5 ani. Tromboza venoas profund a avut localizare proximal n 112 cazuri, la nivelul membrelor inferioare. n 38 de cazuri tromboza distal s-a asociat topografiei proximale i numai n 22 de cazuri s-a obiectivat tromboz exclusiv distal. Doi pacieni au avut tromboz venoas de ax venos profund brahial. Din cei 136 de pacieni cu TVP, 18 aveau neoplazie cunoscut, iar 12 au fost diagnosticai cu cancer n urma episodului acut de maladie tromboembolic venoas. Aceste rezultate conduc la o inciden a bolii maligne de 8,82% (95% IC; 4,6-14,9%) la pacieni spitalizai ntr-un serviciu cu profil medical cardiovascular, mult mai mare dect n populaia Bucuretiului n anul 2003 295 la 100 000 de locuitori. Formele etiologice de cancer nou depistat cuprind 8 cazuri de tumori solide i 3 cazuri de hemopatii

Figura 1: Aspect de tromboz constituit n lumenul venei femurale comune drepte (VFC), obiectivat n cursul ultrasonografiei vasculare

64

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

RELAIA DINTRE MALADIA TROMBOEMBOLIC VENOAS I NEOPLAZIA NOU DEPISTAT maligne. n Tabelul 1 sunt enumerate aceste cazuri i principalele elemente care au condus la diagnosticul de neoplazie. Remarcm faptul c nu exist o form etiologic predominant i, la momentul diagnosticrii, din cele 9 cazuri de tumori solide, 6 se aflau ntr-un stadiu att de avansat nct erau dincolo de beneficiul terapeutic. Analiza caracteristicilor TVP nu a decelat asocieri statistic semnificative ntre prezena unei neoplazii oculte i topografia TVP, localizarea bilateral sau manifestarea cu recuren a TVP. Aspectul idiopatic al TVP s-a corelat cu neoplazia n general, dar nu s-a asociat semnificativ statistic cu rata de decelare a cazurilor noi de cancer, n aceast serie (Tabelul 2). La pacienii cu TVP idiopatic incidena neoplaziei a fost de 12,9% (8/62), comparativ cu frecvena de 9% (4/44) la cei cu TVP secundar. Numrul relativ mare de MTEV idiopatice se explic prin profilul seciei n care s-a efectuat spitalizarea, diferit de contextul de risc al unor secii chirurgicale sau de terapie intensiv i prin faptul c multe forme de trombofilie sunt adesea subdiagnosticate. Studiul a avut drept scop i verificarea relevanei diagnostice a investigaiilor uzuale pentru depistarea unei neoplazii, la pacieni cu MTEV. Pentru testele curente de inflamaie viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) dup prima or i nivelul de fibrinogen nu s-au obiectivat corelaii semnificative (Figurile 2, 3). Nivelul mediu de fibrinogen a fost de 517 158 mg/dL la pacienii cu boal malign, fa de 497 180 mg/dL la cei fr neoplasm, iar cel al VSH a fost de 52 40 mm/1h la pacienii cu cancer comparativ cu 42 29 mm/1h la cei fr semne de neoplazie. Un criteriu combinat anemie idiopatic i/sau TVP idiopatic a fost interpretat statistic, gsindu-se o mare sensibiltate (92%) pentru depistarea unei neoplazii nediagnosticate pn la episodul de MTEV (p=0,02), cu o valoare predictiv negativ de 98% (Tabelul 3). Tabelul 1: Tipurile de neoplasm nou descoperit i elementele cele mai importante de orientare a diagnosticului Bronice Gastrice Tumori solide Intestinale Vezicul biliar Pancreas Renale Prostat Metastaze cu punct de plecare necunoscut Limfoame Leucemii 1 1 2 1 1 1 1 1 2 1 Radiografie toracic Febr, tromboflebit migratorie, anemie Anemie Tumor palpabil, anemie Sindrom pleural + anemie + citoliz hepatic Anemie Tueu rectal Anorexie, scdere n greutate i exudat pleural cu celule metastatice Splenomegalie; sindrom mediastinal Pancitopenie

DISCUII
n seria noastr, incidena cazurilor de neoplazie depistat n urma episodului de MTEV a fost de 8,82% (95% IC; 4,6-14,9%). n literatur, aceast valoare variaz n funcie de extinderea procedurilor de screening i de caracterul prospectiv sau retrospectiv al studiului. n studiile fr screening extensiv, incidena de neoplasm nou diagnosticat a fost de 1,5-8,8% n evaluri retrospective10-14 i de 4,0-8,5% n studii prospective15-17. n analizele cu screening extensiv incidena a fost relativ mai mare: 9,1-11,5%18-20. O parte din aceste serii de pacieni au fost urmrite peste 12 luni dup episodul acut de MTEV. n majoritatea cazurilor boala neoplazic a devenit clinic manifest n primele 6-12

luni10-19. Asocierea riscului de cancer cu MTEV a fost evideniat de dou studii de referin, ale cror rezultate au fost publicate aproape n acelai timp, n anul 1998. Unul din aceste studii a fost realizat pe baza datelor referitoare la pacienii nscrii n Registrul Suedez de Spitalizri cu diagnosticul de MTEV, coroborate cu Registrul Naional de Cancer din perioada 1965 198321. Rezultatele au susinut ipoteza riscului crescut de depistare a unei neoplazii la momentul MTEV sau n primul an de evoluie, riscul meninndu-se la o rat persistent ascendent, ns mult mai redus, n urmtorii ani. n studiul similar efectuat n Danemarca, riscul a fost semnificativ doar n primele 6 luni care au succedat episodul acut de tromboz22. Deoarece exist o rat cert crescut de depistare a cancerului dup un episod de MTEV, devin foarte importante criteriile de recunoatere a maladiei neoplazice n acest context. Aceste criterii se mpart n dou categorii importante: cele care definesc particularitile TVP i cele care se refer la investigaiile

Snge

Not: 6 din cele 9 cazuri s-au aflat la momentul depistrii n stadiu foarte avansat de evoluie, fr resurse terapeutice de ameliorare a prognosticului

Tabelul 2: Relaia dintre maladia neoplazic (cunoscut sau diagnosticat subsecvent) i caracterul idiopatic sau secundar al maladiei tromboembolice venoase TVP Fr neoplazie Neoplazie 68 13 TVP idiopatic 37 18

Not: TVP idiopatic se coreleaz semnificativ cu neoplazia (p=0,04)

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

65

CONTRIBUII ORIGINALE

Figura 2: Nivelul plasmatic de fibrinogen la pacienii cu neoplasm comparativ cu grupul de control n contextul maladiei tromboembolice venoase. Nu s-au obiectivat diferene semnificative statistic

Figura 3: Nivelul mediu al vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) la pacienii cu neoplasm comparativ cu grupul de control n contextul maladiei tromboembolice venoase. Nu s-au obiectivat diferene semnificative statistic

paraclinice efectuate n scop de screening pentru neoplazie. Vom discuta n continuare rezultatele acestui studiu privind relevana caracteristicilor clinice ale TVP. Multe din studiile menionate au obiectivat o frecven net superioar a depistrii cancerului la pacienii cu tromboz venoas profund i/sau embolie pulmonar idiopatice fa de cazurile de MTEV secundar, cu toate variaiile de definire a trombozei secundare. Riscul relativ redus din aceste observaii a oscilat ntre 3,9 i 6,915,17-19. Datele noastre nu au confirmat aceast ipotez, n literatur existnd un numr restrns de relatri n care nu s-a identificat un risc crescut de diagnostic subsecvent de cancer la pacieni cu TVP idiopatic versus tromboz secundar23. Unele publicaii au susinut ipoteza unei asocieri a neoplaziei oculte cu recurena MTEV14,15, n timp ce alte date au infirmat-o18,22. La pacienii inclui n studi-

Tabelul 3: Relaia dintre rata de depistare a cancerului i criteriul combinat TVP idiopatic sau anemie idiopatic TVP Fr neoplazie Neoplazie 58 1 TVP idiopatic 63 11

Not: TVPi = tromboz venoas profund idiopatic; Ai = anemie idiopatic; VPP = valoare prognostic pozitiv; VPN = valoare prognostic negativ Sensibilitate=0,92 Specificitate=0,48 VPP=0,15 VPN=0.98 p=0,02

ul nostru nu s-a evideniat o relaie a cancerului nou diagnosticat cu aspectul recurent al TVP. Aadar, n studiul prezentat, caracterul idiopatic sau recurent al trombozei venoase profunde nu a crescut probabilitatea de depistare a unei neoplazii. Pentru eficientizarea screening-ului de maladie neoplazic am analizat valoarea diagnostic a investigaiilor uzuale efectuate n cursul unei spitalizri. Am observat c testele de inflamaie nu pot contribui la demersul diagnostic al unei neoplazii n cazul MTEV, ntruct acestea sunt frecvent modificate de procesul trombotic acut. Studii in vitro au artat c procesul de coagulare sau trombusul n sine induc rspuns inflamator la nivelul peretelui venos cu apariie de infiltrat neutrofilic, urmat de extravazare monocitar favorizat de ICAM-1 (molecula de adeziune intercelular) i de TNF- (factorul de necroz tumoral)24. Cercetri relativ recente, efectuate de alte echipe, au obiectivat asocierea frecvent a TVP cu un sindrom inflamator sistemic. Spre deosebire de studiul nostru, n care s-au urmrit VSH i fibrinogenemia, n studiul lui Reiter i colab. au fost evaluate numrul de leucocite n sngele periferic i proteina C reactiv25. Concluzia studiului anterior semnalat este convergent cu a noastr: tromboza venoas acut i lezarea consecutiv a peretelui vascular induc o reacie inflamatorie sistemic care se reflect n creterea VSH i a fibrinogenului plasmatic i/sau n leucocitoz i creterea concentraiei de protein C reactiv. Se pune problema dac este corect s ne rezumm doar la investigaiile uzuale sau sunt necesare explorri extinse, n scopul de a decela maladia neoplazic. Decizia de screening a patologiei maligne se ia n funcie de frecvena diferitelor tipuri de cancer, de cos-

66

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

RELAIA DINTRE MALADIA TROMBOEMBOLIC VENOAS I NEOPLAZIA NOU DEPISTAT turile, acurateea i invazivitatea testelor de screening i, mai ales, de modul n care detectarea acestor cazuri de cancer amelioreaz prognosticul pacienilor. n literatur exist o serie de studii n care s-au efectuat investigaii extensive de screening18,19,26. Prin rezultatele obinute, studiul lui Bastounis18 susine utilitatea aplicrii unui algoritm extins de investigaii pe baza cruia au putut fi decelate 21 de noi cazuri de cancer la 84 de pacieni cu TVP inexplicabil (25% din totalul trombozelor idiopatice). Majoritatea autorilor susin ns c explorarea extensiv nu se justific. Unul din argumentele cele mai solide este reprezentat de faptul c, ntr-o majoritate de cazuri, neoplazia se dezvluie la examen clinic i paraclinic de rutin17,27-29. n seria lui Hettiarachi17, 10 din cele 13 cazuri noi de neoplazie (77%) aveau o anomalie clinic la momentul prezentrii cu TVP. Cornuz i colab. au demonstrat c doar meninerea la un nivel sczut a suspiciunii de neoplazie, la pacienii cu MTEV idiopatic, conduce la o rat important de diagnostic de cancer nou (16/136), doar pe baza tabloului clinic i a investigaiilor curente. Din cei 56 de pacieni fr anomalii clinice i paraclinice nici unul nu a fost depistat cu cancer la un an de la episodul tromboembolic venos28. Un studiu mai recent, care a aplicat tehnici extensive de screening comparativ cu cele uzuale, este cel al lui Piccioli i colab.29 Metodele de investigare aprofundat au constat n: tomografie computerizat de abdomen i de pelvis, teste de sngerare digestiv ocult, gastroscopie, colonoscopie, examen citologic de sput, mamografie, examen clinic genital i tueu rectal, msurare de marker-i tumorali (antigen prostatic specific, antigen carcinoembrionar). 13 din cei 99 de pacienii supui screening-ului extensiv au fost depistai cu cancer, comparativ cu 0 din 102 pacieni n grupul control. n doi ani de urmrire s-a mai adugat un caz n grupul intens investigat fa de 10 cazuri noi de cancer n grupul control. Pe baza acestor date se desprinde ideea c ar merita s se aplice metodele extensive de screening, dar ntre aceste grupuri nu s-au nregistrat diferene semnificative de mortalitate prin cancer (3,9% vs 2%), ajungndu-se la concluzia preliminar c diagnosticul de cancer afirmat cu ocazia unui episod de MTEV nu se soldeaz cu mbuntirea prognosticului i a supravieuirii30. De fapt, imposibilitatea de a ameliora prognosticul descurajeaz strategia de investigare extensiv a pacienilor cu MTEV pentru depistarea maladiei neoplazice. n general, diagnosticul precoce al unor forme de cancer (pancreas, creier, prostat) nu conduce la creterea supravieuirii. n cancere pentru care screening-ul n populaie s-a soldat cu ameliorarea prognosticului (mamar, col uterin, ovar, colon) avantajul acesta s-a estompat n contextul MTEV, ntruct aceast manifestare nsoete adesea formele avansate de cancer. n studiul bazat pe registrul suedez, 40% din cancerele depistate n primul an de la episodul acut de MTEV aveau metastaze la momentul diagnosticrii21. n seria noastr, mai mult de 50% din cazurile nou diagnosticate se aflau n stadii avansate de evoluie. Este mai corect s afirmm c MTEV este o condiie care poate s conduc la decelarea unui cancer subdiagnosticat dect a unui cancer ocult, deoarece multe dintre acestea sunt forme severe i avansate de neoplazie. S rensen i colab. au publicat n anul 2000 observaii privind prognosticul infaust al cancerelor asociate cu tromboembolismul venos comparativ cu al cancerelor cu localizare similar i la grupuri de vrst asemntoare, n absena MTEV31. Lund n considerare aceste date am orientat observaiile noastre asupra caracteristicilor TVP i investigaiilor curente, apreciind c evaluarea extensiv nu se justific n prezent printr-un raport cost-beneficiu adecvat. Indicele combinat TVP idiopatic i anemie idiopatic, cu o valoare predictiv negativ nalt, orienteaz asupra unui grup de pacieni care, neavnd nici TVP i nici anemie idiopatic, au o probabilitate extrem de redus de a fi depistai cu maladie neoplazic dup un episod acut de MTEV. Pacienii cu cancer au o susceptibilitate crescut la complicaii tromboembolice, cu att mai semnificativ cu ct maladia neoplazic este mai avansat30. Aceast constatare se explic prin elucidarea unor mecanisme de hipercoagulabilitate dobndit n cancer, care contribuie totodat la procesul de cretere tumoral, la neoangiogenez i la diseminarea metastatic, cum ar fi producia de factor tisular n celulele tumorale sau virajul activitii endoteliale nspre promovarea coagulabilitii32.

CONCLUZII
Rata de depistare a maladiei neoplazice tumori solide sau hemopatii maligne este foarte ridicat dup manifestarea unui episod de maladie tromboembolic venoas comparativ cu incidena acestei patologii n populaia general. Observaiile noastre au demonstrat c probabilitatea de decelare a unui caz nou de cancer este foarte mare dac se asociaz MTEV de tip idiopatic cu o anemie de etiologie aparent neexplicabil. Peste 50% din cazurile nou diagnosticate de neoplazie erau deja n stadii foarte avansate de evoluie, cu posibiliti reduse de influenare a prognosticului prin terapie, de aceea putem considera c MTEV nu este un prilej de decelare a unei neoplazii oculte, ci a unei neoplazii subdiagnosticate. Pn la eficientizarea terapiei n formele avansate ale maladiei neoplazice nu se justific aplicarea unor strategii de screening extensiv n cazul unui episod acut de MTEV, dar se recomand o vigilen crescut la examenul clinic i respectarea riguroas a investigaiilor paraclinice uzuale n cursul spitalizrii acestui grup de pacieni. Medicina Intern, volumul I, nr. 2 67

CONTRIBUII ORIGINALE Bibliografie


1. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale de l'Hotel-Dieu de paris, 2nd ed., Vol. 3, Paris: JB Bailliere. 1865: 659-712 2. Siegelman E.S., Needleman L. Venous thrombosis and cancer [letter]. N. Engl. J. Med., 1992; 328: 885 3. Sullivan E.D., Peters B.S., Cranley J.J. Real time B-mode ultrasound, J.Vasc. Surg., 1984; 1: 465-471 4. Raghavendra B.N., Horii S.C., Hilton S. i colab. Deep venous thrombosis: Detection by probe compression of veins, J. Ultrasound Med., 1986; 5: 89-95 5. Cronan J.J., Dorfman G.S., Scola F.H. i colab. Deep vein thrombosis: US assessment using vein compression, Radiology, 1987; 162: 191- 194 6. Appelman P.T., De Jong T.E., Lampmann L.E.: Deep vein thrombosis of the leg: US findings, Radiology, 1987; 163: 743-746 7. Lensing A.W.A., Prandoni P., Brandjes D. i colab. Detection of deep vein thrombosis by real - time B- mode ultrasonography, N. Engl. J. Med., 1989; 320: 341-345 8. Comeroto A.J., Katz M.L., Hasheim M.A. Venous duplex imaging for the diagnosis of acute deep venous thrombosis. Hemostasis, 1993; 23 (suppl 1): 6171 9. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism European Heart Journal, 2000; 21: 13011336 10. Gore J.M., Appelbaum J.S., Greene H.L. i colab. Occult cancer in patients with acute pulmonary embolism, Ann. Intern. Med., 1982; 96:556-60 11. Goldberg R.J., Seneff M., Anderson F.A. i colab. Occult malignant neoplasm in patients with deep vein thrombosis, Arch. Intern. Med., 1987; 147: 251-3 12. Griffin M.R., Stanson A.S., Brown M.L. i colab. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Risk of subsequent malignant neoplasms, Arch. Intern. Med., 1987; 147: 1907-11 13. Nordstrom M., Lindblad B., Anderson H. i colab. Deep vein thrombosis and occult malignancy: an epidemiological study, Brit. Med. J., 1994; 308: 891-4 14. Ahmed Z., Mohyuddin Z. Deep vein thrombosis as a predictor of cancer, Angiolgy, 1996; 47: 261-5 15. Prandoni P., Lensing A.W.A., Buller H. i colab. Deep vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer, N. Engl. J. Med., 1992; 327: 1128-33 16. Monreal M., Salvador R., Soriano V. i colab. Cancer and deep vein thrombosis, Arch. Intern. Med., 1988; 148: 485 17. Hettiarachchi R.H., Lok J., Prins M.H. i colab. Undiagnosed malignancy in patients with deep vein thrombosis, Cancer, 1998; 83: 180-5 18. Bastounis E.A., Karayiannakis A.J., Makri G.G. i colab. The incidence of occult cancer in patients with deep vein thrombosis: A prospective study, J. Intern. Med., 1996; 239: 153-6 19. Monreal M., Lafoz E., Casals A. i colab. Occult cancer in patients with venous thrombosis. A systematic approach, Malignancy, 1991, 67: 541-5 20. Ranft J., Heidrick H. Frequency of malignant diseases in deep vein thrombosis of the lower extremity, International Angiology, 1991, 10: 66-8 21. Baron J.A., Gridley G., Weiderpass E. i colab. Venous thromboembolism and cancer, Lancet, 1998; 351: 1077-80 22. S rensen H.T., Mellemkjaer L., Steffensen F.H. i colab. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism, N. Engl. J. Med., 1998; 338: 1169- 73 23. Rajan R., Levine M., Gent M. i colab. The occurence of subsequent malignancy in patients presenting with deep vein thrombosis: results from a historical cohort study, Thromb. Haemost., 1998; 80(2): 347-8 24. Wakefield Th.W., Strieter R.M., Wilke C.A. i colab. Venous Thrombosis associated inflammation and attenuation with neutralising antibodies to cytokines and adhesion molecules, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 1995; 15: 258-268 25. Reiter M., Bucek R.B., Koca N.K. i colab. Deep vein thrombosis and systemic inflammatory response: a pilot trial (abstract), 17th International Congress on Thrombosis, Bologna, 2002 26. Sanella N.A., OConnor Jr. D.J. Idiopathic deep vein thrombosis: The value of routine abdominal and pelvic computed tomographic scanning, Ann. Vasc. Surg., 1991; 5: 218-22 27. Rance A., Emmerich J., Oger E. i colab. Venous thromboembolic disease and occult cancer: what investigations should be done? Apropos of 204 patients, Arch. Mal. Coeur Vaiss., 1997, 90(2): 209-14 28. Cornuz J., Pearson S.D., Creager M.A. i colab. Importance of findings on the initial evaluation for cancer in patients with symptomatic idiopathic deep vein thrombosis, Ann. Intern. Med., 1996; 125: 785-93 29. Piccioli A., Prandoni P. Idiopathic venous thromboembolism as a manifestation of cancer, Haemostasis, 2001; 31(suppl.): 37-39 30. Lee A.Y.Y., Levine M. N. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes, Circulation, 2003; 107: I-17 I-21 31. S rensen H.T., Mellemkjoer L., Olsen J.H. i colab. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism, N. Engl. J. Med., 2000; 343: 1846-1850 32. Rickles F.R., Falanga A. Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer, Thrombosis Research, 2001; 102: 215-224

68

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

ACTUALITI N TERAPEUTIC

TRATAMENTUL ACTUAL MEDICAMENTOS AL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2


Ioana Bruckner
Diabetul zaharat a devenit o afeciune cu caracter endemic n ntreaga lume, alarmant nu doar din cauza prevalenei sale nalte dar i prin complicaiile grevate de mortalitate i costuri nalte ale asistenei medicale. Diagnosticul diabetului zaharat de tip 2 este adesea ntmpltor, fie datorit evoluiei sale proteiforme sau confundabile, fie caracterului silenios sau oligosimptomatic manifestat frecvent doar prin unele complicaii, cel mai adesea cronice, dar i acute (accidente metabolice i/sau vasculare). Stabilirea tardiv a diagnosticului, mai ales n diabetul zaharat de tip 2 (uneori dup 5-7 ani de evoluie) i nerecunoaterea la timp a factorilor de risc, fie ei endogeni sau exogeni, ca i tratamentul incorect administrat, toi aceti factori ntunec prognosticul pacientului cu diabet zaharat de tip 2. Scopul acestui articol este de a prezenta metodele terapeutice farmacologice folosite n diabetul zaharat de tip 2 i de a ncerca mobilizarea tuturor categoriilor de medici implicai n ngrijirea pacientului diabetic pentru diagnosticarea ct mai precoce i tratarea ct mai corect a acestei afeciuni. Cuvinte cheie: diabet zaharat de tip 2, sulfonilureice, biguanide, insulin
Clinica de Diabet, Boli Metabolice i Nutriie, Spitalul Clinic N. Malaxa, Bucureti

ACTUALITI N TERAPEUTIC iabetul zaharat, n primul rnd cel de tip 2, a devenit astzi o afeciune cu caracter endemic, fapt care se accentueaz progresiv i devine alarmant. Diabetul zaharat tip 2 reprezint o problem clinic real prin modul de prezentare, diagnosticul fiind deseori ntmpltor: fie datorit evoluiei sale oligo-simptomatice sau proteiforme sau confundabile (vezi diabetul la vrstnici luat drept adenom de prostat sau demen); fie fiind stabilit prin complicaii n majoritate cronice, depistate tot ntmpltor;

Factori genetici

Factori de mediu

Ali factori Receptor/post receptor Imunologici Ali hormoni Disalimentaia/inactivitatea fizic Factori psihosociali Insulinorezisten Hiperglicemie moderat Scderea capacitii secretorii de insulin Diabet zaharat tip 2

Figura 1: Etiopatogenia diabetului zaharat tip 2

fie prin complicaii acute: accidente metabolice i/sau vasculare. Dificil i grav devine situaia n care diabetul zaharat nu este recunoscut nici prin simptomatologie, dar nici prin dovada cea mai evident, valoarea glicemiei, uneori ignorat sau minimalizat ca importan. Costurile directe, indirecte i mai ales cele intangibile ale afeciunii creeaz imense probleme n toate rile: the burden for patients and the health care system. Oare este cineva care ne crede? Ceea ce trebuie s reinem este c diagnosticul de diabet zaharat tip 2 este tardiv, dup cel puin dup 5 7 ani de evoluie dup unele statistici, fr a putea da date din ara noastr. Al doilea aspect legat de diabet la noi n ar este cel al tratamentului: fie exces de tratament fr coordonare, fie medicamente neconcordante cu starea clinic, prin lipsa de informare n mediul medical sau n mass media sau, i mai grav, n unele situaii, schimbarea tratamentului prescris de specialist din cauza unor factori administrativi, nemedicali, necorelat cu evoluia sau apariia comorbiditilor. Scopul acestui articol este de a ncerca o prezentare a metodelor terapeutice farmacologice folosite n diabetul zaharat tip 2 i de a ncerca mobilizarea celor implicai pentru a diagnostica ct mai precoce i a trata ct mai corect aceast afeciune!!! Toate generaiile vom plti: unii din buget, alii cu suferin, important este s ncercm s evitm consecinele. n fapt, analiznd etiopatogenia diabetului zaharat tip 2, constatm c exist o mpletire de factori posibil implicai i afirmm posibil datorit dovezilor evidente care vor fi prezentate, i prezumptiv implicai, care vor fi numai menionai (Figura 1).

Factori genetici Gene rezisten insulin Gene secreie insulin Gene capacitate cel. Gene obezitate

Factori de mediu Obezitate Diet Activitate fizic Vrst Diabet zaharat tip 2 Scderea sensibilitii la insulin i glucoz Creterea secreiei de insulin

Desensibilizarea la glucoz a celulei Scderea secreiei de insulin Figura 2: Patogenia diabetului zaharat tip 2

70

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

TRATAMENTUL ACTUAL MEDICAMENTOS AL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Corelaia sigur i bazat pe eviden este c factorii genetici i de mediu dintre care majoritatea conduc la insulinorezisten sunt i unii i ali implicai i interrelai. Dintre factorii genetici vom meniona variante ale substratului receptorului de insulin (IRS-1); TNF alfa; PPAR , glicogensintetaza, leptina, receptorul de leptin, proteina care leag acizii grai (FABP 2). Cel mai simplu de prezentat sunt factorii de mediu care ofer o palet imens de comentarii, dar vom ncepe cu factorii de risc care, ignorai, i dovedesc din ce n ce mai mult rolul. Un aspect mai puin menionat este c aceti factori pot influena prevalena diabetului tip 2 de la concepie la senectute: n viaa fetal, expunerea la mediu matern cu diabet, aportul inadecvat caloric, genele, programarea; la natere, greutatea fetal care reflect statusul nutriional cu ct mai mic, cu att mai frecvent diabetul, dieta artificial a sugarului care predispune de la modificri de dispoziie a esutului adipos la modificri de secreie a insulinei; n copilrie, insulinorezistena i scderea secreiei de insulin; n adolescen, scderea toleranei la glucoz; n viaa adult: complicaiile precoce, dislipidemia, markerii inflamatori, microalbuminuria. Dac unii din aceti factori se suprapun de la o categorie sau alta, NU este vina mea, ci a lipsei de coeren n ncercarea onest de a explica etiopatogenia diabetului tip 2. Ali factori care pot fi de receptor sau postreceptor, imunologici n marea majoritate fac obiectul cutrilor i cercetrilor actuale. Cele dou mecanisme dovedite sunt insulinorezistena i scderea capacitii secretorii a celulelor (Figura 2). Prin toi factorii menionai, diabetul tip 2 reprezint un sindrom multifactorial, de etiologie nc neprecizat, cu terapie variabil i parial cunoscut i evoluie imprevizibil. Dac diabetul tip 2 aparinea adultului i vrstnicului, creterea prevalenei sale n populaia tnr i foarte tnr reprezint o realitate la care trebuie s ne adaptm foarte rapid, iar decizia terapeutic trebuie fcut cu discernmnt, pe criterii foarte corect evaluate. Ceea ce trebuie s reinem este c diabetul tip 2 nou diagnosticat poate avea orice complicaie cronic i reprezint vrful unui iceberg n care, din pcate, numrul pacienilor nediagnosticai este cel puin egal cu cel al celor diagnosticai, tratai sau netratai. Complexitatea sindromului trebuie s fie ns clarificat de ctre clinician, pe baza datelor existente n dinamic, pentru a lua decizii terapeutice ct mai adaptate pacientului i bazate pe date demonstrate Tabelul 1: Recomandrile ADA 2004 pentru adultul cu diabet Evaluare clinic privind complicaiile/comorbiditile Evaluare a contextului social, economic i conceptual Controlul glicemic - HbA1c <7% (atenie la determinri neverificate) - glicemia jeun 90 130 mg/dL - glicemia postprandial <180 mg/dL Tensiune arterial <130/80 mm Hg Lipide serice - LDL <100 mg/dL - Trigliceride <150 mg/dL - HDL >40 mg/dL Conceptele eseniale n stabilirea obiectivelor glicemice: Obiectivele trebuie individualizate; Anumite grupuri (copii, gravide, btrni) necesit atenie special; Un control glicemic mai puin intensiv poate fi indicat la persoanel cu hipoglicemii frecvente sau severe; Obiective glicemice mai stricte (HbA1c normal, <6%) pot reduce mai mult complicaiile, cu creterea riscului de hipoglicemie; Glicemia postprandial i cea jeun pot deveni un obiectiv n condiiile neatingerii nivelului dorit al HbA1c.

pn n prezent, indiferent c ne referim la momentul diagnosticului sau la etapele ulterioare de evoluie. Aceast analiz va trebui s includ mecanismul predominent la data lurii unei atitudini terapeutice sau la momentul schimbrii ei: insulinorezistena, scderea insulinosecreiei sau ambele. Alegerea formei de tratament are ns implicaii obiective i subiective importante att n ceea ce privete practicianul, dar i condiia pacientului: Factorii care influeneaz concepia medicului sunt: filozofia medicului: importan dat glicemiilor pre sau post- prandiale, valorilor tensiunii sau contextului; neconcordana ntre scopurile formulate de pacient i cele ale medicului; lipsa unei echipe care s preia o parte din sarcini; mirajul unei alte afeciuni care poate fi declanatoare a diabetului sau coexistent. Factorii care influeneaz concepia pacientului sunt: caracterul de cele mai multe ori invizibil al diabetului i aparenta inutilitate a terapiei; necesitatea unor responsabiliti cu care nu a fost obinuit i motivat; viaa cotidian, care prin stressul inevitabil poate influena valorile glicemiilor; ameninarea complicaiilor cronice sau a tratamentului cu insulin; lipsa de abiliti n performarea autocontrolului metabolic sau a suportului familial. Medicina Intern, volumul I, nr. 2 71

ACTUALITI N TERAPEUTIC Prezentm n Tabelul 1 recomandrile ADA din 2004 privind atitudinea fa de adultul cu diabet zaharat. Introducerea tratamentului, fie ca monoterapie, fie n combinaie, se va face n trepte, prin evaluarea sistematic, periodic. Strategia condus cu succes este rodul unei analize atente a mecanismelor implicate, a posibilitilor terapeutice i a educaiei terapeutice, care ia n calcul cele menionate n vederea obinerii complianei i a strii de bine. Educaia terapeutic este un element esenial, care st la baza fiecrei etape terapeutice. Este un proces continuu i adaptat i are menirea de informa pacientul i de a-i dezvolta interesul pentru nou n medicin, n viaa cotidian, n aciune, n decizie. Educaia terapeutic structurat trebuie s includ noiuni teoretice privind mecanismele implicate n boal, posibilitile evolutive i modalitile de aciune practic (dieta, cum s nu uii medicaia, cum s te injectezi, ritmul meselor n funcie de activitate, ngrijirea cotidian splatul membrelor inferioare i multe altele...). Dac munca echipei pacient, medic, asistent educatoare, dietetician, psiholog, este dificil pentru fiecare, i satisfaciile sunt pe msur. Rolul esenial al controlului glicemic este dovedit de memoria glicemiilor att n studii care au pacieni cu DZ tip 1 (DDCT) ct i tip 2 (UKPDS). Crucial este ns sudiul EDIC, care a demonstrat evoluia mai puin favorabil a pacienilor din grupul tratat convenional din studiu DCCT n ceea ce privete complicaiile microangiopatice pe baza diferenelor n valorile HbA1c. Aceleai rezultate sunt comunicate de UKPDS. Tratamentul diabetului zaharat tip 2 const n intervenii cu scopul de a previni afeciunea, sau odat aprut, s o trateze. Chiar dac multe cercetri de prevenie, dintre care DPP, Stop-NIDDM, nu rspund la ntrebrile justificate ale clinicienilor, ele reprezint tot attea dovezi c diabetul, afeciune cronic degenerativ, dac nu poate fi evitat, intervenia esenial este de reversibilitate sau ameliorare a mecanismelor fiziopatologice ale intoleranei la glucoz, care pot ntrzia apariia bolii i a complicaiilor/comorbiditilor. Prevenia a fost i este studiat prin intervenii nefarmacologice, medicaie oral sau insulin. Indiferent de motivaiile clinicianului i/sau pacientului, cteva aspecte sunt de menionat i anume: - c echilibrarea metabolic asociat cu cea a tensiunii arteriale scad semnificativ incidena complicaiilor micro/macroangiopatice; - c este necesar formarea unei echipe complete de ngrijire care s acorde suportul logistic ancorat n realitatea pacientului cu diabet, care asociaz sau nu comorbiditi i/ sau complicaii cronice.

Tabelul 1: Prezentare comparativ a secretagogelor Sulfonilureice Durata de aciune Administrare Efect asupra glicemiei jeun Efect asupra glic. postprand. Efecte adverse intermediar sau lung 1 2 ori pe zi scdere minor hipoglicemie cretere ponderal (2 4 kg) scdere ~1,5% relativ mic Nesulfonilureice scurt (aprox. 4 ore) la mese scdere scdere hipoglicemie nocturn cretere ponderal mic scdere ~0,8% relativ mare

Efect pe HbA1c Cost

Determinarea statusului echilibrului metabolic const n evaluarea: - simptomatologiei, rezultate din anamneza privind afeciunea i contextul clinic; - greutii actuale, fa de cea ideal i cea anterioar; - examenului fizic cu date despre posibilele complicaii i/sau comorbiditi; - datelor de laborator privind starea metabolismelor: protidic, glucidic, lipidic, hidroelectrolitic i vitaminic. Strategia terapeutic trebuie: - s cuprind datele privind controlul metabolic; - s decid iniierea programului terapeutic ndat ce diabetul a fost diagnosticat; - s stabileasc scopurile tratamentului, de comun acord ntre membrii echipei; - s amelioreze simptomatologia; - s vizeze ameliorarea tuturor metabolismelor; - s monitorizeze obligatoriu echilibrul glicemic: glicemia (inclusiv automonitorizare acesteia) i HbA1c; - s cuprind ca elemente eseniale cele de schimbare a stilului de via.

Tabelul 2: Interrelaii medicamentoase ale secretagogelor Cresc aciunea hipoglicemiant Aspirin, fibrai, trimetoprim Atenolol, H2-blocani, anticoagulante Scad controlul metabolic Barbiturice, rifampicin, betablocante Inhibitori ai insulinei (secreie sau aciune): tiazide, diuretice de ans, corticosteroizi, estrogeni, fenitoin

Probenecid, alopurinol Antagoniti ai hormonilor de contrareglare (betablocante, simpatolitice)

72

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

TRATAMENTUL ACTUAL MEDICAMENTOS AL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Intervenia n diabetul tip 2 diagnosticat cuprinde: A. modaliti nefarmacologice: - modificarea dietei prin modificarea aportului caloric i a repartiiei principiilor alimentare; - exerciiu fizic; - schimbarea stilului de via, care le include pe primele dou i adaug elemente individuale ale pacientului obezitate, stress, tradiii alimentare; B. modaliti farmacologice (notate cu * cele mai folosite modaliti n practic): - modificarea absorbiei hidrailor de carbon: - GUM-GUAR - inhibitori de alfaglucozidaz* - dimetilbiguanide* - secretagoge de insulin: - sulfonilureice i meglitinitide* - derivai de fenilalanin - antagoniti ai receptorilor alfa-adrenergici (n studiu) - hormoni gastrointestinali (n studiu) - medicamente care scad producia hepatic de glucoz: - insulina i analogi ai insulinei* - inhibitori ai lipolizei Acipimox*; - biguanide, dimetilbiguanide* - inhibitori ai oxidrii lipidelor; - inhibitori ai aciunii glucagonului; - inhibitori ai enzimelor implicate n gluconeogenez - medicamente care cresc aciunea insulinei: - secretagoge: sulfonilureice, meglitinide* - metformin* - tiazolidindione* - insulin* Indiferent de clasa de substane administrate n monoterapie sau combinaie, ele i pierd eficiena dup 68 ani de administrare (UKPDS). Datele fiziopatologice i concluziile marilor trialuri sper c ne vor face pe fiecare s ne schimbm atitudinea terapeutic.

Tabelul 3: Principalele sulfonilureice folosite Sulfonilureic Gen 1. Gen 2. Nume comercial - Tolbutamid - Clorpropamid - Glibenclamid - Maninil - Diaprel - Diaprel MR - Glurenorm - Minidiab - Glucotrol XL - Amaryl Doza/tb 500 mg 250 mg 5 mg 1,75 sau 3,5 mg 80 mg 30 mg 30 mg 5 mg 5 mg 1, 2, 3 mg Doze zilnice 3 1 1-2 1-2

1-2 1

Gen 3.

SECRETAGOGELE: MEDICAIA SULFONILUREIC, MEGLITIDINELE I


DERIVAII DE FENILALANIN

Mecanismul de aciune al secretagogelor este de a stimula secreia de insulin direct prin aciune asupra receptorului specific pentru sulfoniluree de pe suprafaa membranei beta celulare, deci ele sunt dependente de funcia celulei beta. Aceast aciune se realizeaz prin reglarea canalelor de potasiu, cu acumulare de calciu intracelular i eliberare de insulin. Important de reinut este c semnalizarea postreceptor are loc indiferent de concentraia glucozei, ceea ce poate conduce mai frecvent la hipoglicemie. Cele trei categorii de substane (sulfonilureice, meglitinide i

derivaii de fenilalanin) se deosebesc att prin structura chimic ct i prin farmacodinamie. Aciunea este mult mai rapid i de scurt durat la meglitinide, ceea ce confer indicaia de administrare cu puin timp nainte de mese. Aciunea extrapancreatic, extrem de discutat (n condiiile n care sulfonilureicele NU au aciune hipoglicemiant la persoanele sau animalele pancreatectomizate) este secundar: la nivelul ficatului, esutului periferic i muscular. Ea este considerat la nivel postreceptor, care scade degradarea insulinei hepatice i prin creterea numrului de receptori i a afinitii lor pentru insulin. Prezentm o comparaie practic ntre secretagoge, pentru a avea o imagine clar att asupra modului de aciune ct i asupra eventualelor efecte secundare (Tabelul 1). Mecanismele intrinseci parial cunoscute nu reprezint obiectul prezentrii de fa, dar considerm necesar cunoaterea interaciunilor ntre aceast clas i diverse alte medicamente (Tabelul 2). Cauza scderii efectului hipoglicemiant ineficiena secundar este datorat declinului progresiv al funciei celulelor beta pancreatice, creterii rezistenei periferice, la care se poate aduga lipsa de complian a pacientului prin: inactivitate, stress, creterea n greutate prin aport caloric crescut, afeciuni concomitente, dar i doza inadecvat i/sau asociere cu medicaie hiperglicemiant. Cauzele ineficienei secundare trebuie s fie analizate de fiecare dintre noi, corelate cu starea pacientului i terapia corespunztoare. Termenul de ineficien primar descrie situaia n care medicaia sulfonilureic nu echilibreaz metabolic pacientul de la introducere, ceea ce poate sugera fie existena unui diabet tip 1, fie diabet tip 2 n care predomin defectul de secreie insulinic pancreatic. n Tabelul 3 sunt prezentate principalele sulfonilureice folosite. Indicaiile tratamentului cu sulfonilureice cuprind urmtoarele situaii: debut al diabetului la vrste n general peste 30 ani! Medicina Intern, volumul I, nr. 2 73

ACTUALITI N TERAPEUTIC diabetici cu greutate normal sau moderat supraponderali; diagnosticul de hiperglicemie are o durat <5 ani; glicemia jeun <200 mg% pacieni compliani pentru diet i programul de exerciiu fizic i care accept continuarea acestor forme de tratament; pacieni care NU prezint deficit absolut de insulin (corpi cetonici). Sulfonilureicele pot fi folosite att ca monoterapie ct i n terapie combinat cu biguanide, inhibitori de alfa glucozidaz, tiazolidindione i insulin. Contraindicaiile terapiei cu sulfonilureice sunt: pacieni cu afectare hepatic (se metabolizeaz n ficat); pacieni cu afectare renal clorpropamid (eliminare renal); persoane cu risc cardiovascular; pierderea controlului glicemic sub tratament; sarcina i alptatul; alergia la medicament; cetoacidoza. Secretagogele nesulfonilureice, meglitinide i nou introdusul nagletinid se administreaz numai naintea meselor, cu 1530 minute, concentraia maxim fiind atins la o or dup administrare. Sunt indicate persoanelor care nu se echilibreaz metabolic cu diet i exerciiu fizic, dar au HbA1c sub 8%. Tratamentul se ncepe cu 0,5 mg nainte de mese, doza zilnic putnd fi titrat pn la 16 mg. afirma c efectele lui sunt scderea rezistenei la insulin, modularea secreiei de insulin, scderea obezitii abdominale, scderea activitii procoagulante, ameliorarea profilului lipidic. Se ridic astfel ntrebarea dac influeneaz hipertensiunea i ateroscleroza. n concluzie, biguanidele n monoterapie NU conduc la hipoglicemie i NU stimuleaz secreia de insulin. Biguanidele au efect antihiperglicemiant care necesit prezena unui nivel al insulinemiei plasmatice. Indicaiile tratamentului cu biguanide sunt: - n monoterapie n diabetul tip 2 cu obezitate sau la supraponderali. - n asociaie pot fi administrate mpreun cu sulfonilureice, repaglinid, acarboz, tiazolidindione sau insulin. Contraindicaiile tratamentului cu biguanide sunt: - insuficien renal creatinin >1,4 mg%; - stri hipoxice cum ar fi insuficiena cardiac, infarctul miocardic sau septicemiile; - acidoza metabolic; - insuficiena respiratorie; - vrsta peste 70 ani; - hepatopatiile cronice; - sarcina i lactaia; - diabetul tip 1; - consumul regulat/excesiv de alcool; - deficitul de vitamina B 12 anemie megaloblastic. n mod special atragem atenia c biguanidele NU se administreaz n condiiile unei investigaii care necesit folosirea de substan de contrast iodat!!! Hipoglicemia apare numai n condiiile asocierii cu secretagoge. Titrarea se face astfel: indiferent de concentraie pe tablet (500 sau 850 mg), tratamentul se ncepe cu una sau maxim 2 tb. administrate dimineaa i seara dup mese; titrarea se face cu 1 tablet pe sptmn pn la doza maxim de 2500 mg/zi. Efectele secundare sunt: acidoza lactic, accident metabolic acut i deosebit de sever; reacii gastrointestinale: anorexie, balonare, flatulen, vrsturi, grea, diaree, gust metalic, care pot fi tranzitorii; reacii cutanate foarte rare: rash sau dermatit. Dac aceast prezentare este n spiritul noului, trebuie amintite preparatele asociate cum ar fi: - Glucovance combinaie ntre un sulfonilureic i metformin, care i-a dovedit eficacitatea (intrat pe piaa SUA din anul 2000) i care poate fi administrat singur sau asociat cu tiazolidindione;

BIGUANIDELE
Biguanidele sunt medicamente cu efect antihiperglicemiant! Cele mai folosite substane sunt: - dimetilbiguanide: Metformin (meguan 500 mg, metformin sau siofor 500/850 mg, metfogamma 500 mg); - butilbiguanide: Silubin 100 mg, Diabiten. Cele mai indicate sunt dimetilbiguanidele!!! Biguanidele au urmtoarele aciuni: - scad rezistena periferic la insulin, ameliornd metabolismele glucidic, lipidic i protidic; - nu conduc la hipoglicemie, neinfluennd secreia de insulin (n monoterapie); - nu conduc la cretere n greutate; - amelioreaz factorii de risc cardiovascular (eficien dovedit); - cresc utilizarea glucozei la nivelul celulei intestinale (acidoza lactic?); - scad lipoliza periferic i deci eliberarea i oxidarea de acizi grai liberi. Dac analizm efectele metforminului, fie n tratamentul, fie n prevenia diabetului tip 2 (DPP) putem 74 Medicina Intern, volumul I, nr. 2

TRATAMENTUL ACTUAL MEDICAMENTOS AL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 - Avandmet (2002) combinaie ntre metformin i o tiazolidindion (rosiglitazon); - Glibomet combinaie ntre glibenclamid i metformin, existent i la noi n ar. Apariia combinaiilor ridic problema trecerii la doze diferite, poate mecanisme diferite i efecte secundare nc neelucidate.

Tabelul 4: Efectele metabolice ale tiazolidindionelor

INHIBITORII

DE ALFA GLUCOZIDAZ

Inhibitorii de alfa glucozidaz reprezint o medicaie care vizeaz scderea glicemiilor post prandiale i implicit a hiperinsulinismului. Dintre medicamentele acestei clase sunt folosite Acarboza i Miglitol, aprnd de curnd i un al treilea Vogliboza. Mecanismul de aciune este de ntrziere n digestia i absorbia hidrailor de carbon, prin inhibarea enzimei alfaglucozidaz la nivelul intestinului subire. Aceasta reduce vrful postprandial al glicemiei. Caracteristicile aciunii lor sunt reprezentate de faptul c nu pot fi hidrolizate n tubul digestiv i se absorb n circulaie 1 2 % din doz. Ar putea influena astfel hormonii gastrointestinali ca peptidul inhibitor gastric (GI) sau glucagon-like peptidul. Durata de aciune este de 4 6 ore. Inhibitorii de alfaglucozidaz sunt indicai la pacienii cu glicemie jeun normal i postprandial crescut i la pacienii cu diabet tip 2 cu glicemia sub 180 mg/dl n afara controlului prin diet i exerciiu fizic. De asemeni, pot fi administrai la persoanele cu contraindicaii la alte medicamente hipo- sau antihiperglicemiante. Pot fi asociate insulinoterapiei. Nu este necesar ajustarea dozei la cei cu afectare hepatic i nici la pacienii vrstnici. Sunt contraindicai n: cetoacidoz, afeciuni gastrointestinale inflamatorii, ulceraii de colon, obstrucii intestinale sau n caz de hipersensibilitate. Ca precauii menionm potenarea hipoglicemiei atunci cnd sunt asociate cu sulfonilureicele sau cu insulina. Necesit monitorizarea funciei renale i a glicemiei. Efectele secundare sunt gastrointestinale: flatulen, distensie abdominal, dureri abdominale, diaree. Aceast simptomatologie poate avea un caracter tranzitor. Se citeaz i creterea transaminazelor.

Efecte asupra glicemiei - creterea captrii i utilizrii glucozei - scderea glicemiei n diabetul tip 2 nsoit de insulinorezisten Efecte neglicemice - metabolismul lipidic transformarea particulelor LDL mici i dense n particule mari scderea trigliceridelor plasmatice; creterea HDL colesterolului; scderea acizilor grai liberi; creterea adipogenezei. - vascular ameliorarea disfunciei endoteliale; scderea rezistenei vasculare periferice (deci a tensiunii arteriale); reducerea strii procoagulante prin scderea fibrinogenului i PAI-1; scderea sindromului inflamator prin scderea CRP; scderea microalbuminuriei. - celula beta-pancreatic scderea ratei de pierdere a funciei celulei beta. Mecanismul apreciat n prezent prin care acioneaz aceste substane este legarea de receptorii nucleari peroxizom proliferator activated receptor (PPAR ), receptori implicai n modularea metabolismului lipidelor, a diferenierii celulelor adipoase i a aciunii insulinei. Prin acetia se realizeaz o scdere a rezistenei la insulin i deci o scdere a valorilor glicemice i totodat o scdere a nivelului lipidelor sanguine. Mecanismele complexe ale diferitelor aciuni nu sunt nc pe deplin cunoscute. Ceea ce ar putea explica ns varietatea de aciuni ale acestei clase este capacitatea de reactivitate ncruciat cu alte isoforme ale familiei PPAR, i . Ceea ce este demonstrat este c tiazolidindionele stimuleaz exprimarea genelor responsabile de producia de transportori ai glucozei GLUT 1 i GLUT 4. Stimularea PPAR a fost demonstrat de asemenea c reduce TNF alfa i expresia glucokinazei hepatice. n acelai timp, este evideniat faptul c tiazolidindionele scad numrul de adipocite mari, crescndu-l pe cel al celulelor adipoase mici. Aceasta conduce la o modificare a coninutul de lipide al organismului, prin scderea acizilor grai liberi, a trigliceridelor i deci creterea sensibilitii periferice la aciunea insulinei. Efectele metabolice ale tiazolidindionelor sunt prezentate rezumativ n Tabelul 4. Tiazolidindionele (rosiglitazona i pioglitazona) pot fi administrate ca monoterapie sau ca tratament combinat cu biguanide (de ex. Avandamet rosiglitazona 1, 2, 3, 4 mg plus metformin 500 sau 1000 mg), sulfonilureice sau insulin. Ca precauii n administrare menionm: - pot s determine creteri n greutate, prin creterea esutului adipos i retenie de ap, cu Medicina Intern, volumul I, nr. 2 75

TIAZOLIDINDIONELE
Clas relativ nou de substane, care spre deosebire de sulfonilureice au efect hipoglicemiant prin creterea sensibilitii la insulin. Dou preparate din aceast clas sunt acum n folosin: rosiglitazona (Avandia la noi numai tablete de 4 mg pn n prezent) i pioglitazona (Actos sub form de tablete care conin 15, 30 sau 45 mg).

ACTUALITI N TERAPEUTIC consecinele acesteia: edeme, scderea hematocritului; - pot s determine hipoglicemie, n asociere cu sulfonilureicele sau insulina; - pot induce reluarea ovulaiei, ceea ce necesit utilizarea de metode anticoncepionale la pacientele la limit de vrst sau cu ciclul ntrziat datorit dezechilibrului metabolic; - dat fiind retenia de ap, trebuie avut grij la asocierea cu medicaia care produce edeme (ex. blocanii de calciu). Principalele contraindicaii sunt: - diabetul zaharat tip 1; - disfuncii hepatice; - hipersensibilitatea la tiazolidindione; - alcoolism; - insuficiena cardiac clasele III i IV NYHA. Etapa Aciunile Ca efecte secundare nedorite pot s apar: cretere n greutate; anemie; modificri ale funciei hepatice: tranzitorii sau persistente ceea ce impune monitorizarea valorilor transaminazelor; scderea hemoglobinei, hematocritului i leucocitelor i edeme.

TRATAMENTUL

CU INSULIN

N DIABETUL TIP

Dac tratamentul insulinic este soluia esenial i obligatorie pentru supravieuire n diabetul tip 1, n diabetul tip 2 este esenial, dar aparent nu obligatorie.

I. Diagnostic corect, evaluarea parametrilor menionai Iniiere imediat a unui plan alimentar i de exerciiu fizic individualizat i adaptat Educaie Durata: 8 12 sptmni Eec II. Monoterapie BMI <26 Gl. jeun >gl. postpr. Secretagoge Educaie Eec III. Terapie combinat (vezi posibilele mecanisme de aciune) Educaie Eec IV. Insulinoterapie Educaie Monoterapie Doz unic Asociere Prelungit + rapid Terapie combinat Priz de prelungit rapid + medicaie oral Succes Continu + educaie BMI >26 Gl. jeun <gl. post pr. Biguanide Diabet uor Gl. jeun >gl. postpr. Inhibitori alfaglucozidaz Succes Continu + educaie BMI >26 Gl. jeun <gl. post pr. Tiazolidindione

Succes Continu + educaie

Figura 3: Algoritm terapeutic n diabetul zaharat tip 2

76

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

TRATAMENTUL ACTUAL MEDICAMENTOS AL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Premisele tratamentului cu insulin n diabetul tip 2 apar ns din mecanismele prezentate: - diminuarea sau abolirea fazei 1 de secreie a insulinei; - scderea efectului periferic al insulinei; - scderea treptat a capacitii secretorii a celulei beta-pancreatice. Toate aceste elemente evolueaz dinamic i trebuie urmrite n timp. Insulinorezistena, gluco- i lipotoxicitatea, toate conduc spre hiperglicemie cu consecinele acute i cronice att de costisitoare i invalidante. Insulinoterapia n formele uoare, cu glicemia jeun sub 126 mg/dL este n stadiu experimental i/sau se adreseaz unui grup restrns de pacieni extrem de motivai i care nu rspund la diet, exerciiu fizic i medicaie oral. n formele moderate, cu glicemie jeun ntre 126 i 200 mg/dl, se poate folosi o priz de insulin cu aciune lung sau prelungit, n rata bazal de 0,30,4 u.i./kgcorp. n formele severe, priza unic nu este eficient i deci trebuie adugate prize de insulin cu aciune rapid la mese. Necesarul de insulin este de 0,51,2 u.i./kgcorp/zi, ajungnd pn la peste 1,5 u.i. Algoritmul titrrii dozei de insulin depinde de preparatul/ele folosite, farmacocinetica acestora, cu variabilitate inter- i intra-individual, ca i de intele stabilite de echipa de ngrijire. Trebuie subliniat c insulinoterapia n tipul 2 poate fi tranzitorie n forma sever, pentru obinerea echilibrrii metabolice, depirea glucotoxicitii sau reechilibrare n formele decompensate. Insulinoterapia poate fi folosit n tipul 2 ca monoterapie sau ca terapie combinat cu medicaia oral prezentat. Efectele secundare, nedorite, ale insulinoterapiei sunt hipoglicemia, creterea n greutate, alergia la preparate i lipodistrofia. - tratament adaptat vrstei, programului de activitate, capacitii de efort fizic i, nu n ultimul rnd, condiiilor sociale, economice, culturale sau de personalitate; - tratament adaptat complicaiilor i comorbiditilor; - tratament evaluat periodic pe baza datelor clinice, ale echilibrului metabolic glucidic i lipidic i a eventualelor complicaii oculare, renale, cardiovasculare i periferice i/sau a comorbiditilor; - n evaluare un rol important l au vrsta i durata aproximativ a diabetului; - un rol decisiv n atitudinea terapeutic l au raportul ntre BMI ideal i cel actual (evaluarea gradului de obezitate) i valorile glicemiei jeun i postprandial. Esenial este ca abordarea terapeutic s vizeze toate verigile: metabolismul glucidic, lipidic, tensiunea arterial, anticoagularea, n vederea obinerii intelor terapeutice (ADA 2004). Deci, n tratamentul diabetului zaharat tip 2 i au loc alturi de medicaia specific hipo- sau antihiperglicemic n mod obligatoriu medicaia hipotensoare, hipolipemiant (statine, fibrai sau ambele) i antiagregantele. Propunem un astfel de algoritm n Figura 3

LOC DE CONCLUZII

ALGORITM

DE TRATAMENT MEDICAMEN-

TOS N DIABETUL ZAHARAT TIP

Algoritmul tratamentului trebuie acceptat de toi membrii echipei de ngrijire a bolnavului cu diabet. Ca puncte de orientare considerm necesare urmtoarele: - tratament individualizat pe baza cunotinelor, posibilitilor i abilitilor pacientului; Bibliografie
1. A.D.A. Clinical practice recomandations. Diabetes Care, 27, 1, Suppl.1, 2004 2. Chaisson J., R.Josse, R.Gomis, M.Hanefeld, A.Karasik, M.Laasko Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIIDM randomised trial. Lancet, 359, 2072-2077, 2002.

- Diagnosticul diabetului zaharat tip 2 trebuie stabilit ct mai precoce, pentru a evita complicaiile cronice i/sau, de ce nu, comorbiditile. - Intervenia terapeutic trebuie s fie prompt i cu adresabilitate evaluat. - Educaia terapeutic, spiritul de echip i monitorizarea sunt eseniale n obinerea unei bune caliti a vieii. - Evaluarea fiecarei etape necesit motivaie n cadrul educaiei terapeutice. - Motivarea i informarea pacientului, indiferent de etap, sunt eseniale i necesit eforturi susinute. - Dac nu acionm acum, mai trziu vom pierde, referindu-m la toi membrii echipei de ngrijire, la sistemul de sntate i la societate.
or metformin. N.Engl. J. Med, 346, 393403, 2002 5. Diabetes Control and Complications Trial Research Group The effect of intensive treteatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N.Engl.J.Med, 329, 977-986,1993

3. DeFronzo R.A., A.M.Goodman Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: the Multicenter Metformin Study Group. N.Engl.J.Med. 333, 541-549,1995 4. Diabetes Prevention Program Research Group Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

77

ACTUALITI N TERAPEUTIC
6. Diabetes Control and Complications Trial Research Group Effect of intensive therapy on microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. JAMA, 287, 2563-2567, 2002 7. Haffner S.M. Do interventions to reduce coronary heart disease reduce the incidence of type 2 diabetes? Circulation, 103, 346-347,2001 8. Lebovitz H.E. Oral antidiabetic agents. In Joslins Diabetes Mellitus. 14th ed. Kahn C.R., Weir G.C. Eds Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins. 2004 9. Lebovitz H.E. Alpha-glucosidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes. Diabetes Reviews, 6, 132-145, 1998 10. Lebovitz H.E., J.F.Dole, R.Patwardhan, E.B.Rappaport, M.I.Freed Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. J.Clin.Endocrinol. Metab, 86, 280-288, 2001 11. Lorenzi G. EDIC. Post-study access to health care has influanced glycemic control in the DCCT cohort:EDIC follow-up study. Diabetes, 45, 7A, 1996 12. Mudaliar S., A.R.Chang,R.R.Henry Thiazolidinediones, peripheral edema, and type 2 diabetes: incidence, pathophysiology, and clinical implications. Endocr Practice.,9, 406416, 2003 13. Pan X.R., G.W.Li, Y.H.Hu, J.X.Wang, W.Y.Yang,Z.X.An si colab. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: the Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care, 20, 1940-1945, 1997 14. Raskin P., M.Rendell, M.C.Riddle, J.F.Dole, M.I.Freed, J.Rosenstock A randomised trial of rosiglitazone therapy in patients with inadequately controlled insulin-treated type diabetes. Diabetes Care, 24, 1226-1232, 2001. 15. UK Prospective Diabetes Study Group: Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854865,1998. 16. UK Prospective Diabetes Study 33 Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet, 352, 837-853,1998

78

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

PREZENTARE DE CAZ

TUMORILE NEUROENDOCRINE. ABORDARE DIAGNOSTIC I TERAPEUTIC


Dan Stnescu1, Mirela Ciocrlan2, Mircea Diculescu2, Mihai Ciocrlan2, Gabriel Becheanu2, Adela Mihalcea3, Mugur Grasu3 REZUMAT
Tumorile neuroendocrine reprezint o etiologie rar a neoplaziilor digestive (circa 2%), dei se constat o tendin de cretere a incidenei acestora n ultimul timp, posibil prin creterea acurateii metodelor de diagnostic biochimic, dar mai ales imagistic. Prezentm cazul unui pacient de 46 de ani, cu poliartralgii, flush-uri i dureri abdominale nesistematizate, debutate de circa 2 ani. n urm cu 7 ani s-a practicat ileohemicolectomie pentru o formaiune tumoral ileal, diagnosticat ca limfom non-Hodgkin. De 4 ani apar progresiv multiple formaiuni tumorale hepatice. Obiectiv: discret hepatomegalie, analize biologice uzuale n limite normale. Puncia ecoghidat pune diagnosticul de metastaz de tumor carcinoid (reexaminarea lamelor din urm cu 7 ani nu poate exclude acest diagnostic). Dozarea 5-HIAA arat valori de 10 valoarea normal. Se opteaz pentru tratamentul metastazelor prin chemoembolizare, dar i alcoolizarea unui nodul voluminos, urmate de chimioterapie sistemic, evoluia pacientului fiind favorabil.
1Departamentul de Medicin Nuclear i Ultrasonografie, Spitalul Clinic Fundeni 2Centrul de Gastroenterologie i Hepatologie Fundeni 3Clinica de Radiologie i Imagistic Medical, Spitalul Clinic Fundeni

PREZENTARE DE CAZ

INTRODUCERE
Lubarsch, n 1888, a fost primul care a descris o tumor carcinoid, ns sindromul carcinoid tipic a fost conturat ca atare abia n 1950. Caracteristica definitorie a acestui tip de tumor, datorat originii sale din celule enterocromafine cu rol neurosecretor, este abilitatea de a secreta o varietate de peptide i amine bioactive: serotonin, dar i histamin, dopamin, norepinefrin, ACTH, gastrin etc. Circa 74% din tumorile carcinoide sunt localizate la nivelul tractului digestiv, 25% sunt tumori bronhopulmonare, restul fiind localizri extrem de rare: ovar, colecist, ci biliare, ficat etc. La nivelul tubului digestiv le gsim cel mai frecvent n jurul valvei ileocecale (85%), tumorile cu aceast localizare fiind n principal caracterizate prin nsuirea de a secreta serotonin. Pacienii sunt cel mai frecvent asimptomatici pn la apariia metastazelor, moment n care apar semne i simptome specifice, care sugereaz diagnosticul (mai ales n tumorile cu punct de plecare ileal i jejunal), aa numitul sindrom carcinoid. Tipic, se caracterizeaz prin urmtoarea asociere: flush, diaree, dureri abdominale nespecifice, bronhospasm, reacie cutanat pelagroid i insuficien cardiac dreapt progresiv; printre manifestrile clinice rare sunt citate sindromul cushingoid, anorexia, depresia, artralgiile. n practica curent sindromul carcinoid apare foarte rar, fiind n mod evident legat de tipul de substan secretat de tumor (tumorile gastrice secret histamin, cele ileale serotonin). Diagnosticul biochimic implic dozarea plasmatic i urinar a unor markeri specifici. De exemplu, pentru majoritatea tumorilor plasate la nivelul tractului digestiv mijlociu, cresc n mod caracteristic valorile serotoninei plasmatice i cele urinare ale metabolitului su, acidul 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA). Explorrile imagistice cu ajutorul crora localizm de obicei tumorile endocrine sunt: ecografia abdominal, CT i scintigrafia cu receptori ai somatostatinei (SRS). Angiografia selectiv (tumora e hipervascular) se indic dac celelalte explorri nu au stabilit diagnosticul. Pacienii cu sindrom carcinoid i valori crescute ale 5-HIAA trebuie investigai imagistic cutnd n primul rnd metastaze la nivelul ficatului. Ecografia are o sensibilitate foarte bun n decelarea acestora, permind i puncia ghidat n vederea stabilirii diagnosticului histopatologic. Alte metode imagistice utile n diagnosticul metastazelor sunt CT, RMN, SRS. Sunt considerate tumori de malignitate medie, datorit unei lungi perioade asimptomatice i a evoluiei lente spre stadii avansate; aceste caracteristici determin ns i o inciden crescut a metastazrii limfatice i hepatice, n momentul diagnosticului circa 1/3 din pacieni avnd adenopatii metastatice n ganglionii perilezionali, iar 1/3 prezentnd metastaze la distan. 80 Medicina Intern, volumul I, nr. 2

Prezena metastazelor influeneaz mult supravieuirea acestor pacieni, ns pare a fi mai mare dect a celor cu alte cancere digestive. Tratamentul include mai multe variante, curabilitatea fiind atribuit doar rezeciei chirurgicale a tumorii primare la pacienii fr metastaze la distan. Pentru tumorile carcinoide metastatice se iau n considerare chemoembolizarea, alcoolizarea, polichimioterapia sau tratamentul sistemic cu analogi de somatostatin, eventual n combinaie cu interferon. Supravieuirea la 5 ani a pacienilor cu tumori carcinoide metastatice este de 5560%.

PREZENTAREA

CAZULUI CLINIC

Pacientul RZ, n vrst de 46 de ani, se prezint n CGH Fundeni n noiembrie 2001, acuznd dureri abdominale vagi, nesistematizate, mai ales n hipocondrul drept, poliartralgii nsoite de redoare matinal i flush-uri la nivelul toracelui superior i extremitii cefalice, precipitate de emoii i ingestia unor cantiti minime de alcool. Din istoric reinem: pacientul a fost operat n 1994 n urgen (ocluzie intestinal), practicndu-se ileohemicolectomie cu ileotransversoanastomoz, pentru o tumor ileal stenozant, cu adenopatii mezenterice. Diagnosticul anatomopatologic a artat c era vorba de un limfom malign non-hodgkinian (LMNH), pacientul urmnd 6 cure de polichimioterapie (ABVD) specific acestui tip de limfoproliferare. ntre 1997 2001 apar succesiv (control ecografic i CT) multiple formaiuni tumorale hepatice. De aproximativ 2 ani prezint dureri i redoare articular, mai ales la nivelul articulaiilor mici ale minii, coate, genunchi, urmate la scurt timp de apariia ocazional a unor flush-uri la nivelul feei, gtului i toracelui superior, fr tulburri de tranzit sau alte manifestri. Trebuie menionate antecedentele heredocolaterale particulare, mama avnd tumor de colon, iar tatl tumor hepatic, ambele fr date histopatologice certe. Examenul fizic deceleaz hepatomegalie discret, fr adenopatii periferice sau alte modificri. Biochimic: bilirubina total = 1,5 mg/dl (0,21,2 mg/dl), n rest probele uzuale erau n limite normale. Ecografia abdominal descrie: ficat cu lob stang de dimensiuni normale, lob drept cu dimensiuni normale, n segmentul V formaiune rotundovalar cu diametrul maxim de 36 mm, imprecis delimitat, foarte neomogen, pe ansamblu mai hiperecogen dect restul parenchimului, cu zone mai hipoecogene n interior; n segmentul VI, alt formaiune, similar ca aspect cu prima, 25 mm; n segmentul VII se descrie o formaiune izoecogen cu parenchimul, cu halou periferic, de aproximativ 25 mm i o alta, similar cu primele dou descrise, de 46 mm. De asemenea, n

TUMORILE NEUROENDOCRINE. ABORDARE DIAGNOSTIC I TERAPEUTIC segmentul VIII se identific o formaiune nodular cu aceleai caracteristici, de 22 mm. Axul spleno-portal de dimensiuni normale, vena port permeabil, calea biliar principal i intrahepatice normale. Colecistul apare alungit, cu perei de grosime normal, fr calculi; pancreas de aspect i dimensiuni normale; nu se identific adenopatii perihepatice, perisplenice sau n spaiul retroperitoneal. Nu se evideniaz lichid de ascit n cavitatea peritoneal iar rinichii i splina sunt de dimensiuni i aspect ecografic normale. Examenul CT nu aduce elemente suplimentare de diagnostic. Se efectueaz scintigram osoas i radiografie pulmonar n cutarea unor determinri secundare specifice, acestea dovedind c sediile respective nu sunt afectate. Diagnosticul de etap desemneaz deci leziuni secundare hepatice, probabil n contextul unei boli limfoproliferative, sau o neoplazie aprut la distan de prima, cu punct de plecare nc nedeterminat, dar cu metastaze hepatice. Se decide efectuarea unei puncii ghidate ecografic, n vederea stabilirii diagnosticului histopatologic (Figura 1,2). Se reanalizeaz n laboratorul de anatomopatologie din Clinica de Gastroenterologie i Hepatologie Fundeni lamele din 1994 (de la intervenia chirurgical), fapt n urma cruia nu se poate exclude diagnosticul de tumor carcinoid. Cunoscnd pattern-ul biochimic specific al tumorilor carcinoide, s-a dozat serotonina plasmatic (se gsesc valori n limite normale) i 5-HIAA n urina/24 ore (crescut de >10 valoarea normal). Profilul biochimic respectiv corespunde unui sindrom carcinoid atipic (nivele plasmatice normale de serotonin, cu valori crescute ale 5-HIAA), asociat cu carcinoidele de la nivelul tractului digestiv superior (de la esofag pn la duoden) i n care apare un deficit enzimatic (dopa-decarboxilaza, implicat n sinteza serotoninei). TRP (triptofan) 5-HT (serotonina) 5-HIAA (acid 5 hidroxiindolacetic)
hidroxilaza

5-HTP

decarboxilaza

Diagnosticul final este aadar: tumor carcinoid ileal operat, cu determinri secundare hepatice. Se ncearc iniial tratament cu analog a somatostatinei, ns acesta nu a fost tolerat de pacient (diaree sever). Urmtoarea treapt de tratament este chemoembolizarea urmeaz 4 edine, n urma crora leziunile sunt n uoar progresie, ns ameliorarea simptomatic este semnificativ, iar valorile 5-HIAA scad de la 71 mg/zi la 38,4 mg/zi. n acest moment se decide oportunitatea chimioterapiei sistemice, iniial o schem care asociaz cisplatin cu etoposid, netolerat de pacient (vrsturi importante, diaree, stare general alterat), ulterior 3 cure FAM (5 FU, adriablastin, mutamicin), cu evoluie bun pn n prezent (leziuni n uoar regresie, simptomatologie practic absent). De menionat, de asemenea, c pentru una din leziunile tumorale (voluminoas) s-a considerat oportun alcoolizarea (o singur edin, cu injectarea unei mari cantiti de alcool), cu rezultate favorabile.

DISCUII
Avnd n vedere c exista deja un diagnostic histopatologic, o intervenie chirurgical i c n ficat existau multiple leziuni ce puteau fi ncadrate ntr-un diagnostic, cazul prea relativ uor! Ce nu se lega?

Figura 1: Puncie eco-ghidat dintr-o formaiune nodular hepatic; se vizualizeaz acul de puncie

Figura 2: Aspectul anatomopatologic pledeaz pentru diagnosticul de tumor carcinoid (tipic: celule mici, rotunde, uniforme, cu mitoze rare; reacie desmoplazic intens)

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

81

PREZENTARE DE CAZ

Figura 3: Prima edin de chemoembolizare

Figura 5: Ultima edin de chemoembolizare

Pacientul prea ntr-o stare de sntate satisfactoare, fr adenopatii periferice, cu tablou hematologic nemodificat. Se tia c tumora primar de la nivelul ileonului fusese diagnosticat intraoperator, fiind practic asimptomatic pn n acel moment. Limfoamele primitive intestinale debuteaz de obicei printr-un sindrom de malabsorbie, rezultat al atrofiei vilozitare secundare infiltrrii esutului limfoid, ns foarte rar pacienii se pot prezenta pentru simptome asociate obstruciei viscerale, chiar perforaie acut/ hemoragie digestiv.8 La circa 7 ani de la intervenia chirurgical i chimioterapia sistemic paliativ (ABVD), pacientul prezenta multiple determinri secundare hepatice, ns tabloul clinico-biologic era destul de srac, n contrast cu amploarea leziunilor. Ecografic leziunile nu se suprapuneau peste descrierea clasic a metastazelor de limfom malign: infiltrare difuz, izoecogen cu parenchimul, deci rar vizibil (n special limfoamele Hodgkin), leziunile focale (caracteriznd mai ales limfoamele non-

Hodgkin) tipic sunt multiple, hipoecogene, cu margini neregulate i imprecis conturate, aspectul hiperecogen/cu halou periferic fiind neobinuit pentru LMNH; foarte rar se poate descrie n acest context o leziune unic sau leziuni anecogene, cu ntrire posterioar, mimnd o leziune chistic.7 Prin urmare, aportul ecografiei la diagnostic a fost hotrtor, ridicnd o nalt suspiciune a faptului c leziunile descrise nu sunt n contextul bolii afirmate n 1994 i ghidnd puncia n urma creia s-a stabilit cu certitudine c este vorba de o metastaz de tumor carcinoid. Puncia ecoghidat a fost elementul central pentru diagnostic i dac ne gndim c putem lua n considerare o neoplazie la distan de prima, de exemplu un hepatocarcinom multicentric cu sindrom reumatoid paraneoplazic3,9 (Figurile 1, 2, 3, 4, 5, 6). Alte mijloace care pot ajuta la elucidarea diagnosticului: valorile 5-HIAA au fost un argument diagnostic n plus (normal = 615 mg/zi, >25 mg/zi = sindrom carcinoid), dar nespecific (cresc i n ingestia de ali-

Figura 4: Control dup prima edin de chemoembolizare

Figura 6: Control dup ultima edin: leziuni n progresie

82

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

TUMORILE NEUROENDOCRINE. ABORDARE DIAGNOSTIC I TERAPEUTIC mente bogate n serotonin: banane, roii, alune, unele medicamente: metildopa, hidrazid, boala celiac etc. Valorile 5-HIAA se coreleaz cu simptomele, masa tumoral, rspunsul la tratament.9 n mod particular la acest pacient reinem: simptomatologia atipic artralgiile (practic simptomele cele mai suprtoare i primele aprute) nu se ncadreaz n tabloul clinic al sindromului carcinoid, precum i absena diareei (consemnat la 3886% din pacieni n cursul bolii), a bronhospasmului i neafectarea cordului (nregistrat de obicei la 4777% n cursul evoluiei), demonstrat ecocardiografic.9,10 Reinem i o serie de elemente orientative: astfel, ileonul reprezint cel mai frecvent sediu al tumorilor carcinoide (30%), i n acelai timp 2838% din totalul tumorilor maligne cu localizare ileal. Vrsta medie de debut este de 65 de ani, fiind posibil ns apariia la orice vrst dup perioada copilriei. Circa 86% din tumorile situate aici secret serotonin, la nivele mai mari dect n alte localizri. Clinic, cel mai frecvent se manifest prin crize subocluzive (46%) i dureri abdominale vagi (41%). n mod particular, tumorile carcinoide dein capacitatea de a stimula o puternic reacie fibroas n esuturile nconjurtoare, aa nct debuteaz frecvent prin ocluzie intestinal/obstrucii vasculare (ischemie pn la infarct mezenteric).1,9,10 Sindromul carcinoid, rar la prezentarea iniial, dei se secret cantiti mari de serotonin (dreneaz direct n vena port, metabolizare la primul pasaj hepatic), indic de obicei existena metastazelor hepatice i oblig la cutarea lor prin metode imagistice.1,3,9 Elementele tipice care compun sindromul carcinoid lipseau n cazul de fa, ns erau prezente flushurile, caracteristice pentru sindromul carcinoid i mai ales pentru localizarea respectiv: n carcinoidele ileale se constat apariia brusc a unei erupii purpurice la nivelul feei, gtului i toracelui superior, cu durat de minute ore i precipitat de emoii, stres, ingestia de alcool, mese bogate, anumite alimente (brnzeturi, ciocolat)9. Nu sunt ns specifice; apar i n feocromocitom, carcinom tiroidian etc.1,9 Scintigrafia cu receptori de somatostatin (111In Pantreotid) este util deoarece 8090% din tumorile carcinoide exprim receptori cu afinitate nalt pentru somatostatin, iar imaginea redat, whole body permite stadializarea corect a bolii, cu implicaii importante privind terapia i prognosticul. Rezultate fals negative sunt posibile (tumori <1 cm, cu numr sczut/afinitate redus pentru receptorii de somatosatin), ca i fals pozitive (unele inflamaii, ocazional tumori nonendocrine). Detecia tumorilor primare i a metastazelor carcinoide (care pstreaz evident acelai pattern ca i tumora primar) depete 90%. Este indicat mai ales n cazul eecului localizrii tumorii primare prin mijloace imagistice clasice (ecografie, CT, RMN) sau dac acestea sunt echivoce, pentru stadializare, ca i pentru evaluarea rspunsului la tratamentul cu analogi ai somatostatinei. Un studiu pe 85 de tumori carcinoide (pre- i postoperator) a concluzionat c scintigrafia comparat cu ecografia i CT a fost: superioar n 34%, egal n 52% i inferioar n 14% din cazuri.4,5,10,11 n ceea ce privete tratamentul, s-au fcut multe progrese n ultimii ani, dei exist puine studii randomizate pe aceast tem. Principala problem const n prezentarea tardiv, singurul tratament curativ fiind n prezent rezecia chirurgical. Rspunsul la tratament a fost favorabil, n particular dup asocierea chimioterapiei. Majoritatea studiilor sugereaz eficacitatea schemei ce asociaz chemoembolizarea cu polichimioterapia: unii ageni terapeutici (doxorubicina, streptozocin) au un impact mai mare pe tumorile anoxice; n plus, hipoxia i scderea fluxului arterial pot genera creterea concentraiei acestor droguri.2,3,9 Rolul alcoolizrii n tratamentul metastazelor hepatice de tumor carcinoid nc se studiaz: pentru leziuni inoperabile, unice, sunt citate n literatur rezultate foarte bune (rspuns complet, cu remisiune 38 luni); nu s-au nregistrat complicaii ale procedurii.6

CONCLUZII
1. Pentru c sunt considerate rare, puini clinicieni iau n considerare etiologia neuroendocrin a neoplasmelor digestive, dei pentru unele localizri (ileon) sunt destul de frecvente (peste 1/3 din totalitatea neoplaziilor). 2. Caracteristicile considerate tipice pentru un sindrom carcinoid pot lipsi, n acelai timp fiind prezente manifestri clinice citate ca rare n literatur. n acest caz, dozarea 5-HIAA poate fi util. 3. Explorrile imagistice (ecografia, examenul CT) au o contribuie major la stabilirea diagnosticului, mai ales n sindroamele carcinoide atipice sau incomplete. Scintigrafia cu receptori de somatostatin i angiografia selectiv sunt explorri mai puin accesibile, dar extrem de sensibile i specifice pentru diagnosticul leziunilor primare, ca i al metastazelor tumorale neuroendocrine. 4. Ecografia abdominal poate fi examenul diagnostic crucial: descoper existena metastazelor hepatice, eventual retroperitoneale; ofer elemente de diagnostic diferenial ecografic cu alte neoplazii; ghideaz punciabiopsie hepatic i stabilete afectarea cardiac, tipic n evoluia bolii (ecocardiografie). 5. Ecografia are de asemenea rol important n urmrirea evoluiei naturale/dup tratament a tumorilor carcinoide. 6. Se atribuie ultrasonografiei i un rol terapeutic (alcoolizare) pentru metastazele hepatice carcinoide. Medicina Intern, volumul I, nr. 2 83

PREZENTARE DE CAZ Bibliografie


1. Caplin M.E, Buscombe J.R. Carcinoid tumors review. Lancet. 352: 799 805, 1998. 2. Drougas J.G, Anthony L.B. Hepatic artery chemoembolisation for management of patients with advanced metastatic carcinoid tumors. Am. J. Surg. 175: 408 12, 1998 3. Ihse I., Persson B. Neuroendocrin metastases of the liver. Review. World. J. Surg. 19: 76 82, 1995. 4. Krausz Y, Bar-Ziv J, de Jong R.B, IshShalom S. Somatostatin-receptor scintigraphy in the management of gastroenteropancreatic tumors. Am J Gastroenterol. 93(1): 66 - 70, 1998 5. Kurtaran A, Raderer M, Muller C, Prokesch R J. Vasoactive intestinal peptide and somatostatin receptor scintigraphy for differential diagnosis of hepatic carcinoid metastasis. Nucl Med. 38(6): 880 1, 1997 6. Livraghi T, Vettori C, Lazzaroni S. Liver endocrine metastases: results of percutaneous ethanol injection in 14 patients. Radiology 179(3): 709 - 12, 1991 7. Mc Graham J., Goldberg B. Diagnostic ultrasound. Lippincott Raven Publishers. 1997 8. Mut Popescu D. Bazele hematologiei clinice.Editura Medical, 1999. 9. Sleisenger M.H, Friedman L.S, Feldman M. Gastrointestinal and liver disease. 7 th edition.Sounders Edit, 2002 10. Tomassetti P, Migliori M, Lalli S, Campana D, Tomassetti V. Epidemiology, clinical features and diagnosis of gastroenteropancreatic endocrine tumours. Ann Oncol;12 Suppl 2: S95 9, 2001 11. Wallace S, Ajani J.A. carcinoid tumors imaging procedures and interventional radiology. Review. World. J. Surg. 20: 147 56, 1996.

LISTA RECLAMELOR DIN ACEST NUMR


Sanofi~Synthelabo (Cordarone) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 2 Sicomed (Mononitron) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 2 Lek PharmaTech (Flonidan) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 4 Pharmaplant Biogalenica (PharmaFerrum) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 12 Boots Healthcare (Nurofen pentru copii) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 19 GlaxoSmithKline (Fraxiparine) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 20 Boots Healthcare (Nurofen Gel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 31 Lek PharmaTech (Ortanol) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 32 LaborMed Pharma (Flavotan) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 38 Lek PharmaTech (Amoksiklav) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 44 Novo Nordisk A/S (NovoSeven) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 58 Citron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 3 F. Hoffmann La Roche (Pegasys) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 4

84

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

PUNCTE DE VEDERE

O FALIE A MEDICINII ACTUALE


Ion I. Bruckner

Specializarea ajut, ultraspecializarea omoar. Teillard de Chardin rintele Teillard de Chardin a spus cuvintele de mai sus referindu-se la unele specii animale preistorice care, fiind ultraspecializate n consumarea unei anumite diete, au pierit n clipa cnd din mediu au disprut speciile consumate. Este cazul, n lumea actual, al urilor panda sau al ursuleilor koala, specii n pericol de dispariie prin modificarea indus de civilizaie n mediul lor de via, cu reducerea drastic a plantelor pe care sunt ultraspecializate s le consume. Dar observaia este valabil n multe domenii. Oriunde este schimbare cu sens evolutiv, indiferent c ne adresm lumii vii sau lumii sociale, apare adaptare, adic specializare, care atunci cnd este perfect devine supraspecializare. n lumea medical este bine cunoscut diferena ntre generalist i supraspecialist; primul tie puin despre tot, iar cellalt tot despre aproape nimic. Problema este ns alta, supraspecialistul fiind perfect adaptat unei situaii, nu se mai poate adapta la o alta. Lucrul este valabil n lumea animal unde adaptarea presupune modificri structurale, dar i n lumea tiinei unde o supraspecializare necesit un timp lung de studiu, care risc s nu mai lase timp biologic unei alte (supra)specializri. Dar ne aflm n lumi care evolueaz i atunci crize ale specializrilor devin inevitabile. Dac n lumea vie aceasta poate avea drept consecin dispariia unor specii, n lumea tiinei nvmntul are tocmai sarcina de a asigura adaptarea prin formarea n sensul evoluiei a noilor generaii. Adaptarea nvmntului medical la evoluia medicinii este subiectul pe care dorim s l abordm. Pentru aceasta este necesar ca, n primul rnd, s precizm sensul n care a evoluat medicina. Dac pn n secolul al XIX-lea medicina a evoluat relativ lent, cu o cunoatere progresiv tot mai corect i eficient a mecanismului biologic i posibiliti terapeutice relativ limitate, din acea perioad i cu o accelerare continu de-a lungul secolelor XIX i XX a ajuns la performane cu totul deosebite, cel mai expresiv exprimate n transplantul de organe sau organele artificiale. Microbiologia urmat de antibioterapie a dus la stpnirea bolilor infecioase, anestezia i asepsia au permis abordarea chirurgical a tuturor organelor, sinteza de medicamente adaptate receptorilor celulari sau mecanismelor enzimatice au permis tratarea eficient a numeroase alte boli. Urmarea acestor progrese a fost creterea speranei de via, mbtrnirea progresiv a populaiei. Dac privim realist aceste progrese ns apare i faa mai puin optimist creterea populaiei vrstnice i stpnirea afeciunilor acute a crescut mult numrul de per-

PUNCTE DE VEDERE soane care trebue s vieuiasc cu suferine cronice care determin de la inconveniente minore (necesitatea unui tratament oral sau chiar injectabil permanent) la invaliditi de diferite grade. Frumoasele lozinci gen s dm ani vieii i via anilor dovedesc un optimism robust, dar din pcate mai puin nelegere medical. n realitate, practica ne arat c trebuie s ngrijim persoane din ce n ce mai vrstnice, cu boli cronice, degenerative, nevindecabile, de obicei cu asocieri a mai multor astfel de boli. Aceste persoane, care au muncit i vieuit muli ani i care ne-au fcut posibil viaa noastr de azi, cu binele i rul ei, trebuie s nvee acum s triasc cu boli sau invaliditi, iar noi trebuie s i ajutm n aceast foarte dificil intreprindere. Modelul bolii acute similar mentalitii de mecanic: am o problem, deci repar-m trebuie nlocuit cu cel al bolii cronice: nva-m i ajut-m s triesc ct se poate de bine cu ea. O alt caracteristic a medicinii moderne este caracterul ei profund tehnic. Dezvoltarea, n primul rnd ca urmare a computerizarii, a complexitii aparaturii de investigare i a celei de tratament face ca mnuirea acestor aparate s nu poat fi realizat dect de supraspecialiti de mare performan. Ct ar prea de curios, i aplicarea unor complexe scheme terapeutice medicamentoase necesit existena unor supraspecialiti. n mod absolut firesc, acetia sunt pasionai de aparatura pe care o mnuiesc sau de drogurile pe care le administreaz, sunt motivai de performana tehnic i mai puin interesai real de subiectul pe care realizeaz aceast performan. Acesta este substratul aazisei dezumanizri a medicinii moderne. Cred c la aceast reacie contribuie i nvmntul medical. nvmntul medical, indiferent c este cel clasic, modulat sau nu, sau cel aa-zis modern, prin rezolvare de probleme, a rmas cantonat n mentalitatea tradiional (ca s nu spunem a secolelor trecute). Principalul su obiectiv este deprinderea de ctre studeni a ngrijirii afeciunilor acute sau a episoadelor acute ale bolilor cronice. Departe de noi gndul de a minimaliza importana esenial a acestui obiectiv, dar la fel de important ni se pare i deprinderea ngrijirii bolilor cronice. n aceast situaie ns ngrijirea cuprinde ca element de baz educaia bolnavului n a tri cu boala, transformarea bolnavului ntr-un partener cu rspundere cel puin egal n ngrijirea propriei suferine. Faptul c n rile cele mai evoluate hipertensiunea arterial este corect ngrijit n 3040% din cazuri n cele mai fericite viziuni, dei consecinele ei sunt astzi bine cunoscute, este poate cel mai bun exemplu al carenei de ngrijire a bolilor cronice. Desigur, n toat lumea, i la noi, studenii nva s trateze medicamentos hipertensiunea arterial, dar 86 Medicina Intern, volumul I, nr. 2 ngrijirea ei presupune mai mult. Ea presupune educarea bolnavului, motivarea lui n a urma tratamentul, nvarea de a se autocontrola etc. ncercarea de a muta centrul de greutate al nvmntului din spital spre ambulator nu rezolv problema, indiferent de locul de practic a medicinii trebuie schimbat mentalitatea educatorilor spre abordul acestor probleme, schimbare de mentalitate care trebuie transmis celor pe care i formm. Binecunoscuta i rizibila formul vindecat chirurgical aplicat oricrui bolnav operat indiferent de boala subiacent este de fapt un rezumat simplu al situaiei: Mi-am fcut treaba, restul privete pe alii sau pe Dumnezeu!. Ori, i restul l privete pe bolnav i pe medicul care l ngrijete. Aceasta nu este sub nici o form o referire strict la chirurg. El este purttorul sau efectorul unei forme terapeutice care face parte din ngrijire, alturi de medicaie, diet etc., dar nu este ntreaga ngrijire. De altfel, aici apare a dou problem major. Cum spuneam, specialistul, i mai ales supraspecialistul, este n mod evident preocupat i n cel mai bun caz ndrgostit de domeniul lui de activitate. El consider acest domeniu dac nu cel mai important, atunci cel puin esenial. Am ntilnit un distins ORL-ist care susinea de cea mai perfect buncredin c domeniu su este cel mai important din nvmnt deoarece cea mai frecvent solicitare pe care o ntlnesc medicii n practica rural (era n perioada stagiului de ar obligatoriu) este extragerea de corpi strini din cavitile comunicante cu exteriorul ale sferei specialitii sale. Este ceea ce am putea numi mentalitatea profesorului de desen (sau de sport, muzic, matematic etc). Toate domeniile au elemente importante, eseniale pentru educaie, fie c este educaie general sau medical. Ponderea lor cantitativ este diferit, nu important. Acest bun (supra)specialist, i numai acesta ne intereseaz, este tentat a transmite nvcelului ct mai multe din elementele specialitii sale, pe care nu numai c o consider cea mai frumoas, dar crede c este absolut normal ca toat lumea s o aprecieze la fel i deci s se pasioneze pentru ea. Aceasta nu este ns ceea ce i trebuie unui nvcel, el avnd nevoie de elementele eseniale, principiile unei specialiti. Modularea nvmntului, practicat n strintate i n unele centre de la noi, perfect justificat de existena unor servicii specializate, nu face dect s accentueze aceast problem. Problema modulrii depete ns cadrul a ceea ce discutm. Specialistul pasionat va transmite ns elementele tehnice ale specialitii n detrimentul ngrijirii globale i aceasta accentueaz n formare dezumanizarea actual a medicinii. La aceast falie ntre ceea ce trebuie s facem i ceea ce nvm s facem am dorit s m refer. Trebuie

O FALIE A MEDICINII ACTUALE s ngrijim o populaie care mbtrnete continuu, este afectat de multiple boli cronice care se intercondiioneaz i trebuie s fie nvat s triasc cu aceste suferine. nvm s rezolvm cu maxim abilitate probleme punctuale, desigur obligatoriu a fi rezolvate, dar tindem s ignorm componena general, de ajutorare, nu de rezolvare (vindecare), pe termen lung. nvmntul va trebui s se adapteze acestei nevoi care va deveni din ce n ce mai stringent i fr ndoial, obligat de presiunea practicii, o va face. Este ns necesar o dificil schimbare de mentalitate a educatorilor. Lipsa acestei schimbri st la originea multora din aa-zisele conflicte de malpraxis, care nu sunt de multe ori dect expresia lipsei de comunicare cu bolnavul sau cu familia sa, a lipsei lor de educaie real n ceea ce privete boala cu care trebuie s triasc pe termen mai mult sau mai puin lung. Pentru a ne adresa specialitilor noastre, medicina intern i cele derivate din medicina intern, lor le revine poate sarcina primei schimbri de mentalitate, a nelegerii raportului n ngrijire ntre performanele tehnice i realitatea patologiei ntlnite. Multe frustrri ale ngrijitorilor i mult suferin a celor ngrijii vor putea fi astfel evitate.

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

87

RECOMANDRI PENTRU AUTORI

V rugm s specificai n colul din dreapta sus al paginii de titlu dac lucrarea dvs. se ncadreaz la seciunea Referate generale sau Contribuii originale. Toate articolele vor fi atent revizuite nainte de acceptare i publicare. Avei posibilitatea de a expedia prin pot trei exemplare ale articolului, mpreun cu toate fiierele pentru text i imagini pe floppy disk sau CD, sau de a trimite articolul utiliznd pota electronic, la urmtoarea adres: Pot/Curier: Prof. Dr. Leonida Gherasim, Clinica Medical I, Spitalul Clinic Universitar de Urgen, Splaiul Independenei nr. 169, Sector 5, Bucureti. Electronic Submission: Trimitei fiiere n format PDF sau Word care s nu depeasc 2 MB la urmtoarele adrese de e-mail: office@benett.ro; alina@benett.ro. Manuscrisele trebuie s fie n format MS Word 6.0 sau superior, obligatoriu cu diacritice. Prima pagin va conine titlul articolului, numele complet al autorilor, cel mai important grad academic relevant, instituiile la care fiecare dintre autori este afiliat i adresa complet a fiecrui autor, autorul nsrcinat cu corespondena, adresa de e-mail, numerele de telefon i fax i, dac manuscrisul a fost prezentat oral sau sub form de poster n cadrul unei ntruniri, numele organizaiei, locul i data cnd a fost prezentat. Prima folosire a unei abrevieri neconvenionale trebuie precedat de numele complet. Sunt preferate denumirile generice ale medicamentelor. Dac se folosete o denumire comercial, aceasta trebuie scris ntre paranteze dup numele generic, iar n subsolul paginii va aprea o not cu numele i adresa furnizorului. La intervale potrivite trebuie inserate subtitluri. Fiierele MS Word nu trebuie s conin fotografii, figuri sau grafice; acestea trebuie expediate ca fiiere separate, indicnd n fiierul MS Word locul unde trebuie inserate. Figurile sau graficele nu sunt acceptate n format MS Word. Caracterele non-standard (litere greceti, simboluri matematice, etc.) trebuie codificate corespunztor de-a lungul textului. Suntei rugai s facei o list cu aceste caractere mpreun cu codul corespunztor folosit. Figuri i tabele Este ncurajat folosirea figurilor color. Graficele trebuie intitulate i numerotate cresctor conform referirilor din text. Tabelele trebuie s fie explicate n text. Pe o pagin separat trebuie furnizate scurte legende descriptive. Legenda figurilor publicate anterior trebuie s includ informaii complete referitoare la publicaia original, cu precizarea dreptului de autor. n acest sens, v rugm s ne anexai copii dup permisiunea editorului i autorului pentru folosirea figurilor. Tabelele, fotografiile i figurile trebuie expediate n unul din urmtoarele formate: TIF, EPS, CDR sau AI. Nu sunt acceptate fiiere JPEG sau GIF. Tabelele pot fi trimise i ca fiiere MS Word sau MS Excell. Rezoluia ilustraiilor, graficelor i fotografiilor trebuie s fie de cel puin 300 dpi.

Revizuirea manuscriselor Toate lucrrile sunt pasibile de revizuire editorial. Editorii vor decide dac lucrarea este potrivit pentru profilul editorial al Revistei. Articolele coninnd material original sunt acceptate pentru analiz cu presupunerea implicit c au fost trimise doar acestei reviste. Autorii trebuie s obin toate accepturile i aprobrile necesare nainte s expedieze articolele. Revista i rezerv dreptul de a opera revizuiri de natur editorial nainte de publicare. Toate manuscrisele sunt luate la cunotin imediat i nu se va precupei nici un efort pentru a informa autorii despre situaia lor n maxim 60 de zile. Cuvintele cheie Pentru a putea realiza un index, este esenial existena unei liste de 3-10 cuvinte cheie. Rezumatul Autorii trebuie s furnizeze un rezumat (n limba romn) constnd dintr-un paragraf (100-150 de cuvinte) ce concentreaz principalele idei din articol. n rezumat trebuie punctate clar obiectivele, metodele folosite, rezultatele principale i concluziile studiului. Bibliografia Referinele bibliografice trebuie citate n text prin numere cresctoare, prin numere arabe superscript. Fiecare referire trebuie s conin numele tuturor autorilor. Numele revistelor trebuie abreviate conform Index Medicus. Nr., numele autorilor, titlul articolului. Revista, Anul; ediia: paginile. [pentru articolele din reviste] Nr., numele autorilor, titlul articolului. n: numele editorilor, titlul crii. Locul unde a fost publicat: Editura, Anul: paginile. [pentru cri editate] Nr., numele autorilor, titlul crii. Locul unde a fost publicat: Editura, Anul. [pentru monografii] Drepturile de autor Autorii ce trimit lucrri o fac nelegnd c dac manuscrisul este acceptat pentru publicare drepturile de autor pentru articol, inclusiv dreptul de a reproduce articolul sub orice form i pe orice suport, va aparine exclusiv Editurii. Trimiterea articolului de ctre autor implic acordul automat al acestuia pentru atribuirea exclusiv a drepturilor de autor Editurii Benett dac i cnd manuscrisul este acceptat pentru publicare. Lucrarea nu va fi publicat n alt parte, indiferent de limb, fr acceptul scris al Editurii. Nici un fel de material publicat n revist nu poate fi stocat pe microfilm sau casete video sau baze de date electronice fr acceptul prealabil, n scris al Editurii. Primul autor al fiecrui articol publicat n revist va fi creditat cu 75 puncte EMC. Varia Este necesar ca Revista s primeasc manuscrisele cu ct mai mult timp nainte de termenul limit posibil. Este nevoie de timp pentru ca manuscrisele s fie revizuite, returnate editorului, corectate, tehnoredactate i tiprite. Toate manuscrisele vor fi trimise ct mai curnd posibil. Vom informa autorul asupra datei de publicare a articolului. Revista se ateapt ca autorii s dezvluie orice asociere comercial sau financiar ce ar putea cauza un conflict de interese legat de articolul publicat. Toate resursele financiare folosite pentru susinerea lucrrii trebuie menionate n pagina titlu.

88

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

S-ar putea să vă placă și