Farmacocintica y Aspectos Forenses del Alcohol

Arthur I. Cederbaum Mount Sinai School of Medicine New York 10029, NY

Farmacocintica del Etanol, Farmacocintica del Etanol, Metabolismo y Aspectos Forenses Metabolismo y Aspectos Forenses
El objetivo de esta conferencia es describir las vas bioqumicas El objetivo de esta conferencia es describir las vas bioqumicas que juegan algn rol en el metabolismo del etanol. que juegan algn rol en el metabolismo del etanol. Las vas se describirn con respecto a las enzimas involucradas, Las vas se describirn con respecto a las enzimas involucradas, los factores que regulan el flujo por estas vas, y cmo stas los factores que regulan el flujo por estas vas, y cmo stas tienen un impacto sobre las vas fisiolgicas normales que tienen un impacto sobre las vas fisiolgicas normales que participan en el metabolismo de nutrientes y drogas. participan en el metabolismo de nutrientes y drogas. Se revisarn los efectos del consumo crnico de etanol sobre el Se revisarn los efectos del consumo crnico de etanol sobre el metabolismo del etanol y del acetaldehdo, incluyendo los metabolismo del etanol y del acetaldehdo, incluyendo los factores que podran ser responsables de la tolerancia factores que podran ser responsables de la tolerancia metablica. metablica. Se revisarn los factores que influyen en la absorcin y Se revisarn los factores que influyen en la absorcin y eliminacin del etanol. eliminacin del etanol.

Farmacocintica del Etanol, Metabolismo y Aspectos Forenses El objeto de esta conferencia es el de describir las vas bioqumicas que cumplen un papel en el metabolismo del etanol. Estas vas se describirn en relacin con las enzimas correspondientes, los factores que regulan el flujo por estas vas y cmo stas influyen en las vas fisiolgicas normales que participan en el metabolismo de nutrientes y frmacos. Se revisarn los efectos que el consumo crnico de etanol ejerce sobre el metabolismo de ste y del acetaldehdo, con los factores que pueden ser los causantes de la tolerancia metablica. Se revisarn los factores que influyen en la absorcin y eliminacin del etanol.

Por qu es Importante Entender las Por qu es Importante Entender las Vas del Metabolismo del Etanol? Vas del Metabolismo del Etanol?
Aprender cmo el cuerpo elimina el etanol y sus Aprender cmo el cuerpo elimina el etanol y sus metabolitos. metabolitos. Discernir algunos de los factores que influyen en este Discernir algunos de los factores que influyen en este proceso. proceso. Aprender cmo el etanol influye en el metabolismo de Aprender cmo el etanol influye en el metabolismo de nutrientes y drogas, y cmo modula la eficacia nutrientes y drogas, y cmo modula la eficacia teraputica de stas. teraputica de stas. Podra ayudar a aprender cmo el etanol daa varios Podra ayudar a aprender cmo el etanol daa varios rganos. rganos. Podra permitir la identificacin de personas que Podra permitir la identificacin de personas que presentan alto o bajo riesgo de toxicidad por alcohol. presentan alto o bajo riesgo de toxicidad por alcohol.

Distribucin del Etanol en el Cuerpo Distribucin del Etanol en el Cuerpo

La concentrain de equilibrio del etanol en un tejido depende del La concentrain de equilibrio del etanol en un tejido depende del contenido relativo de agua de ese tejido. La velocidad de equilibrio del contenido relativo de agua de ese tejido. La velocidad de equilibrio del etanol con un tejido depende de: etanol con un tejido depende de: Permeabilidad (contenido de agua) Permeabilidad (contenido de agua) Flujo sanguneo Flujo sanguneo Masa del tejido Masa del tejido El etanol es prcticamente insoluble en grasas yyaceites, aunque tal como El etanol es prcticamente insoluble en grasas aceites, aunque tal como el agua, puede pasar fcilmente aatravs de membranas biolgicas. el agua, puede pasar fcilmente travs de membranas biolgicas. El etanol se distribuye de la sangre aalos tejidos yylquidos en proporcin aa El etanol se distribuye de la sangre los tejidos lquidos en proporcin su contenido relativo de agua. La concentracin de etanol en un tejido su contenido relativo de agua. La concentracin de etanol en un tejido depende del contenido relativo de agua del tejido, yyalcanza rpidamente depende del contenido relativo de agua del tejido, alcanza rpidamente el equilibrio con la concentracin de etanol en el plasma. No hay protenas el equilibrio con la concentracin de etanol en el plasma. No hay protenas plasmticas que se unan al etanol. plasmticas que se unan al etanol.

Distribucin del Etanol en el Organismo La concentracin de equilibrio del etanol en un tejido depende del contenido relativo de agua de ese mismo tejido. La velocidad de equilibrio del etanol con un tejido depende de lo siguiente: Permeabilidad (contenido de agua) Velocidad del flujo sanguneo Masa del tejido El etanol es prcticamente insoluble en grasas y aceites, aunque, como el agua, puede atravesar rpidamente las membranas biolgicas. El etanol se distribuye desde la sangre a todos los tejidos y fluidos, en proporcin a su contenido relativo de agua. La concentracin del etanol en un tejido depende del contenido relativo de agua de ste y alcanza con rapidez el equilibrio con respecto a la concentracin de etanol en el plasma. No existen protenas plasmticas transportadoras de etanol. La misma dosis de etanol por unidad de peso corporal puede producir concentraciones sanguneas de etanol muy diferentes en individuos diferentes, debido a las grandes variaciones en las proporciones de grasa y agua de sus cuerpos, y el bajo coeficiente de particin de lpidos:agua en el etanol. Las mujeres generalmente presentan un volumen de distribucin ms bajo que los hombres debido a su mayor porcentaje de grasa corporal. En las mujeres, el nivel mximo de etanol sanguneo ser ms alto que en los hombres al ingerir la misma dosis de etanol en gr por kg de peso corporal, pero no habr diferencias cuando se administra la misma dosis por litro de agua corporal. El metabolismo de primer paso del etanol ocurre en el estmago, que puede ser mayor en hombres y tambin puede contribuir a los niveles sanguneos ms altos de etanol que se encuentran en las mujeres. La prueba del aliento para estimar las concentraciones de etanol sanguneo depende de la difusin del etanol desde la sangre arterial pulmonar hacia el aire alveolar. El vapor del etanol en el aliento est en equilibrio con el etanol disuelto en el agua de la sangre con un coeficiente de particin sangre:aliento de 2100:1, aproximadamente. La interaccin entre la cintica de absorcin, distribucin y eliminacin, determina la magnitud de la exposicin sistmica al etanol.

Factores que Afectan la Absorcin Factores que Afectan la Absorcin del Etanol del Etanol
1. Concentracin de etanol 1. Concentracin de etanol 3. Propiedades irritantes 3. Propiedades irritantes del etanol del etanol 5. Tipo de bebida 5. Tipo de bebida 2. Flujo sanguneo al 2. Flujo sanguneo al sitio de absorcin sitio de absorcin 4. Velocidad de ingesta 4. Velocidad de ingesta 6. Alimentos 6. Alimentos

La absorcin del etanol desde el duodeno y yeyuno es mucho La absorcin del etanol desde el duodeno y yeyuno es mucho ms rpida que desde el estmago, por lo tanto, la velocidad ms rpida que desde el estmago, por lo tanto, la velocidad de vaciamiento gstrico es un determinante importante de la de vaciamiento gstrico es un determinante importante de la velocidad de absorcin del etanol administrado por va oral. velocidad de absorcin del etanol administrado por va oral.

Factores que Afectan la Absorcin del Etanol 1. Concentracin de etanol 2. Flujo sanguneo al sitio de absorcin 3. Propiedades irritantes del etanol 4. Velocidad de la ingesta 5. Tipo de bebida alcohlica 6. Alimentos La absorcin del etanol en el duodeno y en el yeyuno es mucho ms rpida que en el estmago, por lo que la velocidad de vaciamiento gstrico es un factor determinante importante en la velocidad de absorcin del etanol administrado por va oral. El etanol atraviesa membranas biolgicas mediante difusin pasiva, segn su gradiente de concentracin. Por lo tanto, cuanto mayor es la concentracin de etanol, mayor es el gradiente de concentracin resultante y ms rpida es la absorcin. La eliminacin rpida del etanol desde el sitio de absorcin, mediante un flujo sanguneo eficaz, ayudar a mantener el gradiente de concentracin y as favorecer la absorcin. El etanol tiene propiedades irritantes y las concentraciones altas pueden causar erosiones superficiales, hemorragias y parlisis de la musculatura lisa del estmago, lo que disminuir la absorcin del etanol. La mxima concentracin sangunea de etanol se alcanza ms lentamente si la bebida alcohlica se ingiere con rapidez, quizs como reflejo de las propiedades irritantes del etanol. No obstante, los niveles mximos de etanol sanguneo son ms altos si se ingiere una dosis de etanol de una sola vez y no en varias dosis pequeas, probablemente porque en el primer caso el gradiente de concentracin del etanol ser ms alto. Ciertos congneres presentes en las bebidas alcohlicas pueden disminuir la absorcin del etanol; pero no se trata de un efecto significativo. En general, hay poca diferencia en la velocidad de absorcin de la misma dosis de etanol, administrada en forma de diferentes bebidas alcohlicas. Esto es importante en aspectos forenses, esto es, la concentracin sangunea de etanol no vara significativamente con el tipo de bebida alcohlica consumida. La presencia de alimentos en el estmago retarda el vaciamiento gstrico y as disminuye la absorcin de etanol; es el concepto de no beber con el estmago vaco. Estudios recientes indican que las comidas ricas en grasas, hidratos de carbono o protenas tienen la misma eficacia para retardar el vaciamiento gstrico.

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Otros factores que influyen en la absorcin del etanol son el tabaco, ciertos medicamentos y el ejercicio

Metabolismo de Primer Paso del Metabolismo de Primer Paso del Etanol en el Estmago Etanol en el Estmago
Una parte del etanol que se ingiere por va oral no Una parte del etanol que se ingiere por va oral no entra a la circulacin sistmica, sino que puede entra a la circulacin sistmica, sino que puede oxidarse en el estmago por isoformas de la ADH oxidarse en el estmago por isoformas de la ADH como - (o )-ADH y la ADH de clase II y clase III. como - (o )-ADH y la ADH de clase y clase III. Este metabolismo de primer paso podra modular la Este metabolismo de primer paso podra modular la toxicidad del etanol pues su eficiencia determina la toxicidad del etanol pues su eficiencia determina la biodisponibilidad del etanol. biodisponibilidad del etanol.

Metabolismo de Primer Paso del Etanol en el Estmago Una parte del etanol que se ingiere por la va oral no entra en la circulacin sistmica sino que puede oxidarse en el estmago por accin de isoformas de la ADH, como la s- (o m)- ADH-s y la ADH clase I y ADH clase III. Este metabolismo de primer paso podra modular la toxicidad del etanol, pues su eficacia determina la biodisponibilidad del etanol. El etanol pasa rpidamente al duodeno desde el estmago en ayunas. Este hecho reducir al mnimo el metabolismo de primer paso, por lo que cumple un papel en las altas concentraciones sanguneas de etanol que se observan en estado de ayuno frente a cuando se ha comido. Se ha descrito que este metabolismo de primer paso es bajo en los alcohlicos, especialmente en las mujeres alcohlicas, debido a baja actividad de la ADH. Lo anterior puede tener importancia en la mayor sensibilidad al etanol y en las concentraciones sanguneas de etanol ms altas en mujeres que en hombres, despus de una dosis equivalente de etanol oral. Diversos frmacos, entre ellos los bloqueadores de los receptores H2, como la cimetidina o ranitidina, o la Aspirina, inhiben la actividad de la ADH estomacal. Con esto disminuir el metabolismo de primer paso estomacal y se elevarn las concentraciones de etanol sanguneo. La importancia global del metabolismo de primer paso por el estmago es discutible. Tambin puede ocurrir metabolismo de primer paso en el hgado, especialmente cuando el paso del alcohol hacia la vena porta es lento, como ocurre en el estado postprandial. La contribucin relativa del metabolismo de primer paso del estmago y del hgado no est definida. La velocidad del vaciamiento gstrico modula el metabolismo de primer paso gstrico y heptico del etanol. Frezza y cols. N. Engl. J. Med. 322, 95-9, 1990. Gentry y cols. J. Lab. Clin. Med. 123, 21-6, 1994; discussion 27. Ammon y cols. Clin. Pharmacol. Ther. 59, 503-13, 1996. Levitt y cols. Alcohol Clin. Exp. Res. 21, 293-7, 1997.

Esquema General de la Oxidacin Esquema General de la Oxidacin del Etanol del Etanol
11. Menos de un 10 % del etanol . Menos de un 10 % del etanol
es excretado en respiracin, es excretado en respiracin, sudor yyorina. sudor orina.

2. ~~90 % del etanol es removido 2. 90 % del etanol es removido por oxidacin. por oxidacin. 3. La mayora de la oxidacin del 3. La mayora de la oxidacin del etanol ocurre en el hgado. etanol ocurre en el hgado. 4. El etanol no se puede 4. El etanol no se puede almacenar en el hgado. almacenar en el hgado. 5. No hay grandes mecanismos 5. No hay grandes mecanismos de retroalimentacin para de retroalimentacin para regular la velocidad de regular la velocidad de metabolismo etlico segn las metabolismo etlico segn las condiciones fisiolgicas del condiciones fisiolgicas del hepatocito. hepatocito.

OH

+ +

+ NAD

ADH O OH O SCoA

+ +

NADH

+H+ +
H+

O OH O

+ NAD

ALDH

NADH

CO 2 O Fatty acids cidos grasos Ketone bodies Cuerpos cetnicos Colesterol Cholesterol

Metabolismo del Etanol Principios Generales Los principales sistemas enzimticos responsables de la oxidacin del etanol, que son el sistema de la alcohol-deshidrogenasa (ADH) y, en menor medida, el sistema de oxidacin del etanol dependiente del citocromo p450, estn presentes, en mxima medida, en el hgado. El dao heptico retarda la velocidad de oxidacin del etanol y, por tanto, su eliminacin del cuerpo. El etanol es un nutriente y tiene valor calrico (alrededor de 7 kcal/gr; los hidratos de carbono y las protenas producen 4 kcal por gr y la grasa, 9 kcal por gr); pero, al contrario de los hidratos de carbono (glicgeno en el hgado y msculo) y las grasas (triglicridos en el tejido adiposo e hgado), que se pueden almacenar y luego utilizar en caso de necesidad, por ejemplo, en ayuno, el etanol no se almacena y permanece en el agua corporal hasta que se elimina. Si bien el metabolismo de los principales nutrientes se realiza bajo control hormonal, por ejemplo, con insulina/glucagn, leptinas, catecolaminas, hormonas tirodeas, en general, hay escaso control hormonal que regule la velocidad de eliminacin del etanol. En vista de estas consideraciones, pesa sobre el hgado una carga importante para oxidar el etanol y eliminarlo del organismo. En general, los animales cuyo peso corporal es bajo metabolizan el etanol a velocidades ms rpidas que los animales ms grandes. Por ejemplo: la velocidad de eliminacin del etanol en ratones es cinco veces mayor que en seres humanos. Estas velocidades del metabolismo del etanol se correlacionan con la tasa metablica basal de estas especies, lo que indica que la capacidad de oxidar etanol es paralela a la capacidad de oxidar los nutrientes tpicos. Con todo, es importante notar que las caloras derivadas del etanol se producen a expensas del metabolismo de nutrientes comunes, puesto que el etanol se oxidar con preferencia sobre otros nutrientes.

Cintica de Eliminacin del Etanol Cintica de Eliminacin del Etanol In-vivo In-vivo
1 2 3 Co BAC or BrAC 4

Tiempo [Horas]

Cintica de Eliminacin del Etanol in vivo En un principio se pens que la eliminacin del etanol era un proceso de orden cero, lo que significa que el etanol se elimina del organismo a velocidad constante, independiente de la concentracin del etanol. Numerosos estudios han demostrado un descenso lineal de la concentracin sangunea de etanol en el tiempo. Ya que el Km de la ADH es bajo en el etanol (aproximadamente 1 mM), la ADH se satura a concentraciones relativamente bajas de etanol; por esto, el proceso global de eliminacin procede a velocidad mxima y es independiente de la concentracin del etanol. Esta linealidad no se observa con concentraciones bajas de etanol, ya que en estas condiciones la ADH no se encuentra saturada de etanol. En este caso, la eliminacin del etanol sigue la cintica de Michaelis-Menten; la velocidad de cambio en la concentracin del etanol depende de la concentracin del etanol y de las constantes cinticas Km y Vmx. Adems, puesto que el metabolismo del etanol mediante CYP2E1 refleja una Km alta del sistema etlico, se puede observar una velocidad de eliminacin etlica dependiente de la concentracin, con velocidades ms altas de eliminacin a concentraciones sanguneas ms altas. Estas ltimas estn exageradas luego del consumo crnico de etanol, ya que se induce el sistema CYP2E1 con Km alta. Debido a esta dependencia de la concentracin, no es posible estimar un valor nico de la velocidad del metabolismo etlico. En algunos estudios referentes a eliminacin, pero no en todos, se ha observado metabolismo de etanol dependiente de la concentracin. Algunos estudios han comunicado un descenso ms rpido de la concentracin sangunea de etanol con inicio ms precoz, inmediatamente despus de haber alcanzado la concentracin sangunea mxima de etanol, lo que puede reflejar ya sea un metabolismo etlico dependiente de concentracin o bien una reoxidacin ms rpida del NADH. Si bien las velocidades varan ampliamente, la capacidad metablica promedio de eliminar el etanol del organismo es aproximadamente 170 a 240 g/da en una persona que pesa 70 kg. Esta cifra sera equivalente a una velocidad metablica promedio de alrededor de 7 g/hr, lo que equivale a un trago por hora. Como los alcohlicos pueden consumir 200 a 300 g de etanol/da, el equivalente de 1400 a 2100 kcal, disminuye significativamente el consumo de nutrientes normales (generalmente 2000-3000 kcal consumidas por da).

Alcohol Deshidrogenasa Alcohol Deshidrogenasa

13 4,2 1,1 27 10,5

Constante Km NAD+, M Km etanol, mM Ki 4-metilpirazol, M Vmax min-1 pH-ptimo

11
7,4 0,049 0,13 9,2 10,5

22
180 0,94 400 8,5

33
530 24 2,1 300 7,0

11
7,9 1 0,1 87 10,5

22
8,7 0,63 35 10,5

14 34 2000 20 10,5

Crabb y cols. 1987 & Bosron y cols. 1993

Funcin Fisiolgica? Isoformas-Por qu tantas? Localizacin-consecuencia en la funcin heptica. Desarrollo.

Alcohol Deshidrogenasa (ADH)

La ADH es una enzima que contiene zinc, constituida por dos subunidades de 40 kDa cada una. Las funciones de la ADH pueden ser la oxidacin de las pequeas cantidades de etanol endgeno producido por microorganismos, la oxidacin de etanol exgeno y otros alcoholes consumidos en la dieta, y tal vez la de oxidar sustratos que participan en el metabolismo de esteroides y cidos biliares. La enzima tiene una gran especificidad de sustrato y oxida diversos alcoholes primarios o secundarios. La ADH se localiza en el citoplasma de las clulas. Se encuentra principalmente en el hgado, luego en el tracto gastrointestinal, riones, mucosa nasal, testculos y tero. Existen formas mltiples de ADH en el hgado humano. Hasta el momento se conocen siete genes de la ADH, dos de los cuales presentan polimorfismo. La ADH Clase I contiene tres genes: ADH1, ADH2 and ADH3, los cuales codifican las siguientes subunidades: , 1, 2 y 3, y 1 y 2,. Estas diferentes subunidades y formas polimrficas pueden combinarse para producir una variedad de homo o heterodmeros, por ejemplo: , 11, 2. Las formas se encuentran principalmente en el hgado ADH Clase II: El gen ADH4 codifica la subunidad , la que produce homodmeros en el hgado y, en una proporcin menor, en los pulmones y riones. La Km elevada para etanol puede hacer de esta enzima una de las ms importantes en el metabolismo de concentraciones altas de etanol. ADH Clase III: El gen ADH5 codifica la subunidad X, la que produce homodmeros XX. Esta enzima se conoca anteriormente como la formaldehdo deshidrogenasa dependiente de glutatin y se encuentra en la mayora de los tejidos. Esta isoforma tiene una Km muy alta para el etanol (>2M). ADH Clase V: El producto del ARN mensajero, producido por el gen ADH6, est presente en el hgado y estmago, pero la protena no ha sido caracterizada. ADH Clase IV: El gen ADH7 codifica la subunidad sigma, la que es muy eficaz en oxidar el retinol a retinal. Esta isoforma se encuentra en el estmago. Hace poco se encontr una ADH de clase VI, pero an no ha sido caracterizada. Las isoformas de la ADH clase I cumplen el papel ms importante en la oxidacin del etanol. La ADH se encuentra, en concentraciones bajas, en el hgado fetal; el homodmero se puede observar en etapas precoces de la gestacin, la subunidad comienza a expresarse en la gestacin tarda; y la subunidad se expresa despus del nacimiento. El feto elimina el etanol con mucha lentitud, debido a esta maduracin tarda de los genes de la ADH. La capacidad de formar varias isoformas, con distintas propiedades cinticas, probablemente contribuya a la gran variabilidad en la capacidad de metabolizar etanol que muestran las poblaciones humanas. La gran sensibilidad de la ADH clase I a la inhibicin por pirazoles explica la fuerte inhibicin del metabolismo etlico que tienen estos agentes.

Factores que Modifican la Velocidad Factores que Modifican la Velocidad de Eliminacin del Etanol de Eliminacin del Etanol

Hay una variabilidad de 3-4 veces en la velocidad de Hay una variabilidad de 3-4 veces en la velocidad de eliminacin del etanol en los seres humanos debido a eliminacin del etanol en los seres humanos debido a factores genticos y ambientales, que son sexo, edad, factores genticos y ambientales, que son sexo, edad, raza, alimentacin, ritmos biolgicos, ejercicio, raza, alimentacin, ritmos biolgicos, ejercicio, alcoholismo y drogas. alcoholismo y drogas.

Factores que Modifican la Velocidad de Eliminacin del Etanol Existe una variabilidad de 3 a 4 veces en la velocidad de eliminacin del etanol en los seres humanos, debido a factores genticos y ambientales, que son sexo, edad, raza, alimentacin, ritmos biolgicos, ejercicio fsico, alcoholismo y frmacos. Sexo: Las primeras publicaciones, en general, no comunicaron efectos del sexo en la velocidad de eliminacin del etanol. Estudios recientes demuestran una eliminacin ms rpida del etanol en mujeres, cuando los ndices se corrigen por masa corporal magra. Como el tamao corporal de las mujeres es ms pequeo y, por tanto, la masa corporal magra es menor, la eliminacin del etanol por unidad de masa magra es ms alta en las mujeres. En hombres y mujeres, en general, las velocidades de eliminacin son similares cuando los resultados se expresan en gr/hr o gr/lt de volumen heptico. Debido al metabolismo de primer paso gstrico, es posible que una dosis oral de etanol pueda producir una concentracin sangunea de etanol ms alta en mujeres que en hombres (ver figura de Metabolismo de Primer Paso). Edad: Los animales muy jvenes presentan velocidades bajas de eliminacin del etanol, porque la ADH (y CYP2E1) no estn completamente desarrolladas. El hgado fetal elimina muy mal el etanol, lo que puede tener consecuencias en el sndrome alcohlico fetal. Puede haber un pequeo descenso en la eliminacin de etanol con la edad, quiz debido a una disminucin de la masa heptica, o del contenido de agua corporal. Raza: La literatura es poco clara. La eliminacin del etanol puede ser ms alta en individuos portadores de la isoforma b3 de la ADH I, comparada con la isoforma b1(vase diapositiva de los alelos de la ADH). Algunos estudios, pero no todos, plantean que la velocidad de eliminacin del etanol sera ms alta en los indios americanos, comparados con los caucsicos. La velocidad de eliminacin de etanol en chinos es similar a la de los caucsicos. Un estudio comunic que la velocidad de eliminacin etlica de los afroamericanos es ms baja que en los caucsicos, lo que refleja un peso heptico ms bajo por unidad de peso corporal. La masa heptica puede explicar las diferencias tnicas y sexuales en la velocidad de eliminacin del etanol (vase diapositiva relativa al Metabolismo del Acetaldehdo, en lo referente a las variantes activas e inactivas de la ALDH. Alimentacin: El metabolismo del etanol es ms alto en estado postprandial que en estado de ayuno, porque los niveles de ADH son ms altos y la capacidad de los mecanismos de transporte de sustratos, para llevar equivalentes reductores hacia las mitocondrias, es alta. La comida tambin puede aumentar el flujo sanguneo heptico. Los alimentos ricos en hidratos de carbono son ms eficaces para aumentar la eliminacin del etanol que los que son ricos en grasas o en protenas. Una explicacin de este fenmeno es efecto de la fructosa. La fructosa aumenta el metabolismo del etanol porque proporciona substratos que ayudan a convertir el NADH a NAD+, y produce ADP, lo que aumenta la captacin mitocondrial de oxgeno. Los alimentos tambin afectan la absorcin del etanol (diapositiva). Ejercicio: Literatura poco clara. En la mayora de los estudios referentes al tema se describe un leve aumento de la velocidad de eliminacin etlica, tal vez secundaria a un aumento de la temperatura o de la liberacin de catecolaminas. Frmacos: Los agentes que inhiben la ADH (pirazoles, isobutiramida) o compiten con el etanol por la ADH (metanol, etilenglicol), o los que inhiben la cadena respiratoria mitocondrial disminuirn la velocidad de eliminacin etlica. En la mayora de los casos, las hormonas no afectan significativamente el metabolismo del etanol; puede haber un pequeo aumento producido por las hormonas tirodeas.

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Alcohol Deshidrogenasa Alcohol Deshidrogenasa

El control de la actividad de la ADH es El control de la actividad de la ADH es complejo complejo La disociacin del producto NADH es el paso La disociacin del producto NADH es el paso limitante de la velocidad. limitante de la velocidad. Sujeta a inhibicin del producto por NADH y Sujeta a inhibicin del producto por NADH y acetaldehdo. acetaldehdo. Sujeta a inhibicin de sustrato por altas Sujeta a inhibicin de sustrato por altas concentraciones de etanol. concentraciones de etanol.

Alcohol Deshidrogenasa La oxidacin del etanol est limitada, generalmente, por la capacidad mxima de la ADH. La cantidad de ADH en el hgado es ms alta en estado postprandial que en ayunas, lo que desempea un papel principal en la velocidad de oxidacin ms alta en el estado postprandial. Los inhibidores de la ADH, como el 4-metilpirazol o la isobutiramida, inhiben la oxidacin del etanol en proporcin directa a su potencia como inhibidores de la ADH. Los efectos hormonales sobre la ADH son complejos; se ha observado cierto grado de estimulacin luego de tratamiento con hormona del crecimiento, epinefrina o estrgenos. Las hormonas tirodeas y los andrgenos inhiben la actividad de la ADH. Edenberg y cols. Pharmacogenetics 9: 25-30, 1999. Crabb y cols. Arch. Biochem. Biophys. 224: 299-399, 1983. Dawson, A. G. Trends Biochem. Sci. 8: 195-197, 1983.

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Frecuencia de alelos de ADH Frecuencia de alelos de ADH en Poblaciones Raciales en Poblaciones Raciales
Frecuencia de Alelos de ADH en Poblaciones Raciales

Blancos Americanos Blancos Europeos Japoneses Negros Americanos

Bosron y cols. 1993 & Crabb 1995

Frecuencia de alelos de ADH Segn Poblaciones Raciales (Bosron et. al. 1993 & Crabb 1995). Las formas polimrficas de la ADH (genes para Clase I ADH1, ADH2 and ADH3) varan en alguna medida en los diferentes grupos raciales, como se ve en el cuadro anterior. Hasta el momento no hay asociaciones claras entre las diferentes isoenzimas de ADH y el desarrollo de enfermedad heptica alcohlica ni la susceptibilidad a las acciones del alcohol, ni la propensin al consumo de etanol. Hace falta ms investigacin al respecto y tambin acerca de otros sustratos que las diversas isoenzimas de la ADH oxidan, y de la influencia que ejercen la nutricin y las hormonas en la cantidad y actividad de estas isoformas de ADH. En vista de la alta Vmax de las isoformas 2 y 3 , comparadas con las isoformas 1 1, en teora, las velocidades de oxidacin del etanol deben ser ms altas en los individuos que tengan los alelos 2 o 3. Algunos estudios han apoyado esta teora, pero faltan estudios. Un estudio reciente muy interesante plantea que los individuos portadores de 1 2 copias del alelo 2 y una copia del alelo inactivo ALDH 2 (vase la diapositiva sobre el acetaldehdo) tienen el riesgo mnimo de alcoholismo, seguidos por los individuos con el alelo 2 y el alelo ALDH normalmente activo; los individuos ms sensibles son aquellos con el alelo 1 ms el alelo ALDH normalmente activo. Esta proteccin contra el alcoholismo que aportan los alelos 2 ms el ALDH inactivo se vera reflejada en altos niveles de acetaldehdo, el que se acumulara y provocara reacciones de aversin ante el consumo de etanol. Crabb et. al. J. Lab-Clin. Med 122: 234-240, 1993. McCarver et. al. J. Pharmacol Exp. Ther. 283: 1095-1101, 1997. Chen et. al. Amer J. Human Genet. 65: 795-807, 1999.

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Estado Redox Heptico Estado Redox Heptico

Las reacciones ADH y ALDH usan Las reacciones ADH y ALDH usan NAD++ y producen NADH. NAD y producen NADH. Estado Redox Citoslico. Estado Redox Citoslico. Estado Redox Mitocondrial. Estado Redox Mitocondrial. Efectos sobre el Metabolismo Efectos sobre el Metabolismo Heptico. Heptico.

El Estado Redox Heptico Debido a que las reacciones de la ADH y ALDH reducen el NAD+ a NADH, la relacin redox celular de NAD+/NADH disminuye como consecuencia del metabolismo del etanol. Esto tiene efectos importantes en otras vas metablicas hepticas que necesitan NAD+. Ya que las reacciones de la ADH ocurren en el citosol, la razn redox citoslica de NAD+/NADH disminuir. Esta relacin se refleja en la razn piruvato/lactato debido a la reaccin. LDH Piruvato + NADH----------------------------------------------------------->> lactato + NAD+ La gran actividad de la lactato deshidrogenasa (LDH) mantiene la razn piruvato/lactato en equilibrio con la relacin NAD+/NADH. Debido a que la reaccin ALDH ocurre principalmente en la mitocondria, la razn redox mitocondrial NAD+/NADH disminuir. Esta reaccin se refleja en la relacin hidroxibutirato/acetoacetato segn la reaccin siguiente: BOHBDH Acetoacetato + NADH---------------------------------------------------------->> -Hidroxibutirato + NAD+ La LDH es una enzima citoplasmtica; en cambio, la -hidroxibutirato deshidrogenasa es mitocondrial. Algunas de las reacciones importantes que se inhiben con esta disminucin de la razn redox NAD+/ NADH son las siguientes: Gliclisis Ciclo del cido ctrico (se favorece la cetognesis) Piruvato Deshidrogenasa Oxidacin de cidos grasos Gluconeognesis Williamson y cols. J. Biol. Chem. 246: 7632-7641, 1971. Veech y cols. Biochem. J. 127: 387-397, 1972.

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Reoxidacin de NADH Generada por la Reoxidacin de NADH Generada por la Reaccin ADH Reaccin ADH
Es necesario reoxidar el NADH para convertirlo nuevamente en NAD+. Las vas citoslicas no son suficientes. NADH debe ser reoxidado por la va de transferencia de electrones mitocondrial que se muestra abajo.

Reoxidacin de NADH generado por la reaccin de la ADH Es necesario reoxidar NADH a NAD+ Las vas citoslicas no son suficientes

El NADH debe ser reoxidado por la cadena mitocondrial de transferencia de electrones que se muestra a continuacin. Para mantener ndices eficaces de oxidacin etlica por la ADH, es importante regenerar NAD+ del NADH producido por la reaccin de la ADH. C2H5OH + NAD+ ------------------>> CH3 CHO + NADH

Bajo ciertas condiciones, la velocidad de oxidacin del etanol puede estar limitada a causa de la reoxidacin del NADH. El sistema principal para reoxidar NADH es el sistema mitocondrial de transferencia de electrones. Al acoplar la reoxidacin del NADH a este sistema, se producir energa a partir del metabolismo del etanol (7 kcal/gr de etanol).

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Transportadores de Sustratos Transportadores de Sustratos

Transportadores de Sustratos Como las mitocondrias intactas no son permeables al NADH, es necesario transferir los equivalentes reductores del NADH presente en el citosol a las mitocondrias mediante mecanismos transportadores de sustratos. Los dos principales transportadores de sustratos son el a-glicerofosfato y el malato-aspartato, que se muestran ms arriba. Basados en estudios con inhibidores enzimticos, inhibicin del transportador y clculos de flujo, el transportador malato-aspartato desempea el papel principal en transferir los equivalentes reductores hacia las mitocondrias. La velocidad de oxidacin del etanol puede estar limitada por la transferencia de los equivalentes reductores hacia las mitocondrias (capacidad del transportador) o por la capacidad real de la cadena respiratoria mitocondrial para oxidar estos equivalentes reductores. La capacidad de transferencia se puede ver limitada, en estados metablicos de ayuno, al disminuir los niveles de los componentes del transportador. Esto podra contribuir a los bajos ndices de oxidacin etlica (adems de un bajo contenido de ADH) en el estado metablico de ayuno. Los agentes o condiciones que pueden aumentar la reoxidacin del NADH por la cadena respiratoria pueden aumentar la velocidad del metabolismo etlico; por ejemplo, los agentes no acoplados pueden acelerar la oxidacin del etanol en el estado metablico postprandial. Meijer y cols. Biochem. J. 150: 205-209, 1975. Cederbaum y cols. Arch. Biochem. Biophys. 183: 638-646, 1977.

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Oxidacin de Etanol Dependiente Oxidacin de Etanol Dependiente de Catalasa de Catalasa

CH3CH2OH + H2O2 CH3CHO + 2H2O CH3CH2OH + H2O2 CH3CHO + 2H2O La catalasa, una enzima hem, se encuentra en la La catalasa, una enzima hem, se encuentra en la fraccin peroxisomal de la clula. Es una enzima fraccin peroxisomal de la clula. Es una enzima antioxidante importante ya que normalmente cataliza antioxidante importante ya que normalmente cataliza la remocin de H2O2.. la remocin de H O
2 2

H2O2 + H2O2 2H2O + O2 H2O2 + H2O2 2H2O + O2

Oxidacin del etanol dependiente de catalasa CH3CH2OH + H2O2----------------------->> CH3CHO + 2H2O La catalasa es una enzima con grupo hem, y se encuentra en la fraccin peroxisomal de la clula. Es una enzima antioxidante importante, ya que normalmente cataliza la eliminacin de H2O2 H2O2 + H2O2-------------------------------->> 2 H2O + O2 Esta va est limitada por los bajos ndices de generacin de H2O2 que se producen en condiciones celulares fisiolgicas (menos de 4 umol/g de hgado/hr, slo un 2% de lo que es la oxidacin del etanol) y tendra un papel insignificante en la oxidacin heptica del etanol. Sin embargo, puede ocurrir algo de oxidacin etlica por catalasa en algunos tejidos donde la ADH o CYP2E1 (que se discute en seguida) estn ausentes o en baja cantidad, por ejemplo, en el cerebro. El sistema peroxisomal de oxidacin de cidos grasos produce H2O2, lo que puede promover algo de oxidacin etlica por la catalasa. Thurman & Handler, Drug Metab. Rev. 20: 679-688, 1989.

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Oxidacin Microsomal Oxidacin Microsomal (Citocromo p450) del Etanol (Citocromo p450) del Etanol

CYP2E1

NADPH + CH3CH2OH --------------->> NADP+++ CH3CHO + 2H2O NADPH + CH3CH2OH --------------->> NADP + CH3CHO + 2H2O +
+ O2 + H

Funcin de CYP2E1 Funcin de CYP2E1 Rol en la Oxidacin del Etanol Rol en la Oxidacin del Etanol Inducibilidad Inducibilidad

Oxidacin Microsomal (Citocromo P450) del Etanol El citocromo P450 es una familia de enzimas con grupo hem que participan en la oxidacin de esteroides, cidos grasos y muchos xenobiticos ingeridos del ambiente. Los niveles ms altos de citocromo P450 se encuentran en el hgado, donde se ubican principalmente en el retculo endoplsmico (fraccin microsomal). Tambin se puede encontrar en las mitocondrias. El P450 funciona en conjunto con otras enzimas microsomales, como la NADPH-citocromo P450 reductasa y citocromo b5. Hay varias isoformas de P450; se han identificado ms de 100 familias de genes. Los P450 se ordenan en familia con base en secuencias homlogas. CYP2E1 es el P450 con la mayor actividad para oxidar etanol a acetaldehdo. Aparte del etanol, la CYP2E1 puede oxidar otros mltiples compuestos, tales como la acetona, el benceno y otros alcoholes. No se ha identificado una funcin fisiolgica clara para el CYP2E1, aunque finalmente puede metabolizar acetona a glucosa. La Km de CYP2E1 para el etanol es aproximadamente 10 mM, alrededor de 10 veces mayor que la Km de la ADH para el etanol. A concentraciones bajas de etanol, la CYP2E1 da cuenta de alrededor de 10% de la capacidad oxidativa total de etanol del hgado. Sin embargo, considerando su elevada Km, la importancia de CYP2E1 en la oxidacin del etanol aumenta ante concentraciones sanguneas de etanol mayores. La oxidacin del etanol aumenta con mayores concentraciones de ste y probablemente gran parte de este aumento se deba a su metabolismo por CYP2E1. Muchos P450 se inducen por sus sustratos; esto ayuda a eliminar xenobiticos del organismo. Los niveles de CYP2E1 aumentan ante el consumo crnico de etanol, mediante un mecanismo que se basa principalmente en la proteccin de la enzima contra la proteolisis de un complejo proteosoma macromolecular. La CYP2E1 tambin est inducida en diabticos en estado de ayuno y ante el consumo de ciertos medicamentos, como los pirazoles inhibidores de ADH, y 4-metilpirazol. Debido a su inducibilidad, la CYP2E1 puede cumplir un papel importante en el metabolismo del etanol posterior al consumo crnico, es decir, en alcohlicos. Se han identificado 13 diferentes polimorfismos de CYP2E1. Algunos de ellos pueden ser importantes como factores de riesgo de carcinognesis del tabaco y otras toxinas, pero no hay evidencia que asocie estos polimorfismos con la frecuencia de dao heptico alcohlico. Lieber, C.S. Alcoholism: Clin. Exp Res. 23: 991-1007, 2000. Koop y Tierney Bio Essays 12: 429-435, 1990.

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Interacciones Alcohol-Drogas: Interacciones Alcohol-Drogas: El sistema CYP2E1 puede explicar: El sistema CYP2E1 puede explicar:
La mayor sensibilidad de los bebedores La mayor sensibilidad de los bebedores activos a ciertas drogas. activos a ciertas drogas. La resistencia de los alcohlicos, en La resistencia de los alcohlicos, en ausencia de etanol, a ciertas drogas. ausencia de etanol, a ciertas drogas. La mayor toxicidad de ciertos qumicos en La mayor toxicidad de ciertos qumicos en alcohlicos. alcohlicos. Estrs oxidativo dependiente de etanol. Estrs oxidativo dependiente de etanol.

Interacciones del Alcohol con Drogas .El sistema CYP2E1 puede explicar lo siguiente: .Mayor sensibilidad de los consumidores activos de etanol a determinados frmacos; .Resistencia de los alcohlicos, en ausencia de etanol, a determinados frmacos; .Mayor toxicidad de algunos compuestos qumicos en alcohlicos; .Estrs oxidativo dependiente de etanol; .Puesto que el etanol y ciertos frmacos compiten por el metabolismo del CYP2E1, los bebedores activos muestran con frecuencia una sensibilidad aumentada a ciertos frmacos, ya que el etanol inhibe el metabolismo del frmaco y, por lo tanto, prolonga su vida media; .Al contrario, debido a que la CYP2E1 se induce tras el consumo crnico de etanol, aumentar el metabolismo de ciertos frmacos que tambin son sustratos de la enzima. Esto disminuir la vida media del frmaco y reducir su eficacia cuando no hay presencia de etanol; .La CYP2E1 es muy activa y oxida muchos compuestos qumicos a intermediarios reactivos, por ejemplo, tetracloruro de carbono, benceno, nitrosaminas, acetaminofeno, halotano. La toxicidad de estos agentes est aumentada en alcohlicos; .El ciclo cataltico de recambio de la CYP2E1 lleva a la produccin de una cantidad relativamente grande de intermediarios del oxgeno, como el radical superxido y el perxido de hidrgeno. Esto puede ser importante en los mecanismos de dao heptico alcohlico en que hay estrs oxidativo. Lieber, C.S. Physiol Rev 77: 517-544, 1994. Koop, D.R. Faseb J. 6: 724-730, 1992. Dai. et. al. Biochemistry 32: 6928-6937, 1993.

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Adaptacin Metablica (Tolerancia) Adaptacin Metablica (Tolerancia)

Adems de la adaptacin del SNC, los Adems de la adaptacin del SNC, los alcohlicos (en ausencia de hepatopata) a alcohlicos (en ausencia de hepatopata) a menudo muestran una mayor velocidad de menudo muestran una mayor velocidad de depuracin del etanol sanguneo. Esto se llama depuracin del etanol sanguneo. Esto se llama tolerancia o adaptacin metablica. Los tolerancia o adaptacin metablica. Los mecanismos sugeridos incluyen: mecanismos sugeridos incluyen: 1. Induccin de ADH. 1. Induccin de ADH. 2. Mayor capacidad de transporte. 2. Mayor capacidad de transporte. 3. Mayor reoxidacin de NADH. 3. Mayor reoxidacin de NADH. 4. Induccin de CYP2E1. 4. Induccin de CYP2E1. 5. Liberacin de citokinas o prostaglandinas 5. Liberacin de citokinas o prostaglandinas que aumentan el consumo de oxgeno de los que aumentan el consumo de oxgeno de los hepatocitos. hepatocitos.
Adaptacin Metablica (Tolerancia) Adems de la adaptacin del sistema nervioso central (SNC), los alcohlicos (en ausencia de dao heptico) muestran con frecuencia una mayor velocidad de depuracin del etanol sanguneo. A esto se le llama tolerancia metablica o adaptacin. Se han planteado los mecanismos siguientes: induccin de la ADH; capacidad de transporte aumentada, mayor reoxidacin del NADH; induccin de la CYP2E1; liberacin de citoquinas o prostaglandinas que aumentan el consumo de oxgeno del hepatocito; la ADH Clase I generalmente no es inducible. Faltan estudios con las numerosas isoformas humanas, la capacidad de transferencia de sustratos y el transporte de equivalentes reductores hacia las mitocondras no se encuentran alterados por el consumo crnico de etanol, tampoco la impermeabilidad normal de las mitocondrias al NADH; una de las principales teoras para explicar la adaptacin metablica, la hiptesis del estado hipermetablico, postula que los cambios en los niveles de hormonas tirodeas aumentan la Na+, K+ATPasa, con el aumento posterior de los niveles de ADP. Esto aumenta el estado 3 del consumo de oxgeno mitocondrial y as aumenta la reoxidacin del NADH. Un mayor consumo de oxgeno puede producir hipoxia, especialmente en los hepatocitos de la zona 3 del acino heptico, regin donde se origina la toxicidad por etanol (hiptesis de la hipoxia centrolobular); los niveles de CYP2E1 se encuentran aumentados luego del consumo de etanol y como la CYP2E1 es el citocromo P450 ms activo para oxidar el etanol, esto puede desempear un papel importante en la tolerancia metablica; el etanol, tal vez por aumentar los niveles de endotoxinas, puede activar clulas no parenquimatosas, como los clulas de Kpffer, para que liberen mediadores (citoquinas y prostaglandinas) que estimulan el consumo de oxgeno, y por ende la reoxidacin del NADH, por las clulas parenquimatosas; el llamado aumento rpido del metabolismo del alcohol. SIAM (swift increase in alcohol metabolism) se refiere a una mayor velocidad de metabolismo del etanol a las pocas horas de su administracin in vivo o in vitro. El SIAM puede ser mediado por catecolaminas, endotoxinas o eicosanoides, cada uno de los cuales producira una mayor captacin de oxgeno por el hgado. Israel et al. (1975) Fed. Proc. 34, 2052-9. Cederbaum et al. (1978) Biochem. Pharmacol. 27, 7-15. Bradford et al. (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 288, 254-9.

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Metabolismo Zonal del Etanol en Metabolismo Zonal del Etanol en el Acino Heptico el Acino Heptico
El dao heptico tras el consumo crnico El dao heptico tras el consumo crnico de etanol se origina en la zona perivenosa de etanol se origina en la zona perivenosa del lbulo heptico. Posibles factores que del lbulo heptico. Posibles factores que expliquen esto incluyen: expliquen esto incluyen: 1. Oxigenacin 1. Oxigenacin 2. Metabolismo del etanol por la ADH 2. Metabolismo del etanol por la ADH 3. Metabolismo del acetaldehdo por la ALDH 3. Metabolismo del acetaldehdo por la ALDH 4. CYP2E1 4. CYP2E1 5. Niveles de antioxidantes 5. Niveles de antioxidantes

Metabolismo Zonal del Etanol en el Acino Heptico La lesin heptica, tras el consumo crnico de etanol, se origina en la zona perivenosa del lbulo heptico. Los posibles factores que explicaran lo anterior son los siguientes: 1. 2. 3. 4. 5. 1. Oxigenacin Metabolismo del etanol por la ADH Metabolismo del acetaldehdo por la ALDH CYP2E1 Niveles de antioxidantes La oxigenacin es baja en esta zona, pues existe un gradiente de oxgeno a travs del lbulo heptico y los hepatocitos de la zona perivenosa reciben menos. Esto se exacerba tras la administracin crnica de etanol, ya que aumenta la captacin heptica de oxgeno, por lo que llega an menos oxgeno a los hepatocitos perivenosos. La (2 y 3)-ADH y ALDH, y la velocidad del metabolismo de etanol y acetaldehdo estaran distribuidas uniformemente a lo largo del lbulo. Sin embargo, debido a la tensin de oxgeno ms baja, se observa una reduccin ms marcada del estado redox heptico producido por el etanol en la zona perivenosa. CYP2E1 se encuentra, en gran parte, en la zona perivenosa. Esto puede explicar por qu la toxicidad de los frmacos que son metabolizados por la enzima a metabolitos reactivos, por ejemplo, CCl4, halotano o acetaminofeno, ocurre en la zona perivenosa. Los niveles de antioxidantes, como el glutatin y la glutatin-peroxidasa, se encuentran disminuidos en la zona perivenosa. Lindros, K. O. (1997) Gen. Pharmacol. 28, 191-6. Vaananen et al. (1985) Alcohol Clin. Exp. Res. 9, 315-21. Chen et al. (1992) Alcohol Clin. Exp. Res. 16, 23-9.

2.

3.

4.

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Otras Posibles Vas de Otras Posibles Vas de Metabolismo del Etanol Metabolismo del Etanol

Reacciones de conjugacin. Reacciones de conjugacin. Etil steres de cidos grasos. Etil steres de cidos grasos. Reacciones dependientes de radicales de Reacciones dependientes de radicales de oxgeno. oxgeno.

Otras Vas Posibles del Metabolismo del Etanol 1. 2. 3. Reacciones de conjugacin Etil steres de cidos grasos Reacciones dependientes de radicales de oxgeno

1. El etanol puede reaccionar con cido glucurnico o con sulfato para formar etilglucuronido o etilsulfato. Estos conjugados solubles se excretan fcilmente. La disponibilidad de cofactores y la poca afinidad por el etanol que hay en la mayora de las enzimas de conjugacin limitan estas vas. Se ha propuesto el etilglucuronido como marcador de consumo alcohlico, porque puede persistir y se puede detectar por largo tiempo despus de que el alcohol se haya eliminado completamente del organismo. La deteccin de este metabolito conjugado del etanol puede servir como marcador para el control de las recadas. 2. Las enzimas conocidas con el nombre de sintetasa de etilsteres de cidos grasos (FAEES) pueden catalizar la siguiente reaccin: CH3CH2OH + RCOOH --> CH3CH2-O-C/R=O Las FAEES se encuentran en el cerebro, corazn, pncreas y tejido adiposo. La Km para el etanol es generalmente muy alta. Algunas FAEES son isoformas de la glutatin transferasa. Las FAEES pueden romper membranas biolgicas y podran contribuir a la toxicidad del etanol en tejidos carentes de ADH o CYP2E1. 3. El etanol es un agente eliminador de radicales del oxgeno y se puede oxidar a acetaldehdo al reaccionar ante especies con radicales del tipo hidroxilo o ferrilo: CH3CH2OH + HO. (or [FeI V=O]) CH3CH(.)OH Aun cuando no es probable que tengan importancia metablica por su toxicidad, con estas reacciones es posible generar radicales de etanol, como el radical 1-hidroxietilo. Wurst y cols. (2000) Alcohol 20, 111-6. Laposata, M. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 60, 313-5, 1996. Cederbaum, A. I. (1987) Ann N. Y. Acad. Sci. 492, 35-49.

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Metabolismo del Acetaldehdo Metabolismo del Acetaldehdo

El equilibrio entre las variadas isoformas de ADH El equilibrio entre las variadas isoformas de ADH y ALDH regula la concentracin de acetaldehdo, y ALDH regula la concentracin de acetaldehdo, importante factor de riesgo para el desarrollo de importante factor de riesgo para el desarrollo de alcoholismo. alcoholismo. 1. Isoformas de ALDH 1. Isoformas de ALDH 2. Efectos del consumo de alcohol 2. Efectos del consumo de alcohol 3. Drogas que producen rechazo al alcohol 3. Drogas que producen rechazo al alcohol 4. Significacin de la eliminacin del 4. Significacin de la eliminacin del acetaldehdo acetaldehdo

Metabolismo del Acetaldehdo

El balance entre las diversas isoformas de la ADH y ALDH regula la concentracin de acetaldehdo, el que tiene importancia como factor de riesgo clave para el desarrollo del alcoholismo. La mayor parte del acetaldehdo que se produce a partir de la oxidacin del etanol se oxida luego en el hgado por accin de una familia de isoformas de ALDH. Las isoformas principales de ALDH se encuentran en los compartimentos mitocondriales, microsomales y citoslicos. Las mitocondrias presentan una ALDH de Km baja en la matriz (ALDH clase II) y una ALDH de Km alta en la membrana externa. Los microsomas tienen una ALDH de Km alta y el citosol tiene una de Km intermedia (ALDH clase I) y una de Km alta (ALDH clase III). La ALDH citoslica de Km alta puede ser inducida por algunos frmacos, como el fenobarbital y dioxinas, y se encuentra en gran cantidad en clulas tumorales. La ALDH mitocondrial con Km baja es responsable de la oxidacin del acetaldehdo derivado de la oxidacin del etanol, aunque en el hgado humano la ALDH citoslica clase I tambin puede contribuir. Las ALDH clase I y II son enzimas tetramricas, con subunidades cuyo peso molecular es de 54 kDa. En general, la capacidad de la ALDH de eliminar el acetaldehdo supera la capacidad de generar acetaldehdo. Por eso, los niveles de acetaldehdo circulante son habitualmente muy bajos. El consumo crnico de etanol disminuye la oxidacin del acetaldehdo, debido a una actividad ms baja de la ALDH o a una funcin mitocondrial deteriorada. La generacin de acetaldehdo es ms elevada en el consumo crnico de etanol, debido a la adaptacin metablica. En consecuencia, los niveles de acetaldehdo, en alcohlicos suelen ser altos. El principio de accin de ciertos frmacos de aversin al alcohol, como el disulfiram (Antabuse) o cianamida, es inhibir la ALDH y, por tanto, la oxidacin del etanol. La acumulacin resultante de acetaldehdo produce varios efectos desagradables, como nuseas, sudoracin, vmitos y aumento de la frecuencia cardaca, si se consume etanol junto con dichos frmacos. Algunos individuos, generalmente de ascendencia asitica, presentan una ALDH mitocondrial inactiva, debido la sustitucin de un solo aminocido; glutamato 487 se convierte a un residuo de lisina; lo que provoca una importante disminucin en la afinidad para el cofactor NAD+. El acetaldehdo se elimina mal en estos individuos y, en consecuencia, se consume poco etanol. Los individuos con una ALDH2 deficiente presentan menos riesgo de alcoholismo y pueden tener ms riesgo de presentar dao heptico si el consumo de alcohol contina. El acetaldehdo es un compuesto reactivo y puede reaccionar con los grupos amino y tiol de los aminocidos en las protenas. La formacin de aductos de acetaldehdo con protenas puede provocar inhibicin de la funcin de esa protena o una respuesta inmune. La ALDH es importante no slo por el hecho de eliminar el acetaldehdo sino tambin por eliminar otros aldehdos, incluso los aldehdos biognicos y los derivados de la lipoperoxidacin. La eliminacin eficaz es importante, no slo para evitar la toxicidad celular, sino tambin para mantener la eliminacin eficaz del etanol (por ejemplo, el acetaldehdo es un inhibidor de la ADH). La ALDH clase I puede oxidar retinal a cido retinoico; la posibilidad de que niveles altos de acetaldehdo compitan con el retinal por la oxidacin mediante ALDH clase I puede tener importancia experimental.

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Consideraciones Fornsicas

Desfase en el tiempo. Velocidad de Eliminacin del Alcohol. Coeficiente de Particin. Fluctuaciones y Anomalas. Extrapolacin a tiempos anteriores. Otros factores.

La concentracin del alcohol en la sangre o el aire expirado tiene gran importancia para determinar el grado de intoxicacin alcoholica de un individuo y su abilidad de conducir un automvil. En algunos casos es necesario cacular la concentracin de alcohol dos horas antes que la obtencin de la muestra muestra. Existe un desfase en el tiempo desde que un individuo ha consumido alcohol hasta que se llega a su concentracin mxima en la sangre o aliento. Existen varios factores que pueden determinar la absorcin, y en un estudio los niveles mximos de alcohol se encontraron entre los 17 minutos y 130 minutos con una media de 57 minutos en hombres y 42 en mujeres. Si absorcin no es completa, es probable que los valores sanguneos mximos no hayan sido logrados. Debido a diferencias genticas y medioambientales la velocidad de eliminacin del alcohol puede variar hasta 3-4 veces. En un estudio controlado, que la disminucin de la cantidad de etanol en mg/hora se determin en 230 litros de aire expirado esta vari entre 5.9 y 27.9. La ingesta de comida tanto como el sexo deteminan la velocidad de absorcin. La relacion entre la concentracin de alcohol en sangre y el aire expirado es 1:2300, es decir en este estudio 230 litros de aire corresponden a 0.1 lt de sangre (100 ml).

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Preguntas a ser consideradas

Qu limita y regula el metabolismo del etanol in vivo? Cual es (son) los mecanismos responsables de la tolerancia metablica? Es el etanol por si mismo o sus metabolitos los que causan el dao orgnico? Cul es el significado del metabolismo de primer paso por el estmago? Cul es el rol de las varias ADH en la oxidacin de sustratos endgenos, el metabolismo del etanol y su toxicidad? (Considerar por ejemplo el paso de retinol a retinal y acido retinoico).

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Preguntas a ser consideradas-II

Pueden las varias formas polimrficas de ADH, ALDH o CYP2E1 ser predictores o marcadores de individuos que desarrollarn alcoholismo? Pueden desarrollarse mtodos no invasivos para medir cada una de estas isoformas Existen diferencias poblacionales o de gnero en el metabolismo del etanol y si es asi, est relacionado con las isoformas de estas enzimas? Qu controla al nivel transcripcional la expresin de las difersas isoformas? Existen modificaciones posttranscripcionales? Qu determina el recambio del las diversas enzimas y qu regula la cantidad de CYP2E1 activo?

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Preguntas a ser consideradas-III

Porqu las calorias derivadas del etanol son menos eficientes en proporcionar energa que las derivadas por otros nutrientes? Cul es el role del acetato, si existe, en las acciones metablicas del etanol? Podremos construir modelos y ecuaciones cinticas para describir adecuadamente el proceso de metabolismo del etanol en diversas condiciones?

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