ONCOGENEZA Definitie boala canceroasa Boala canceroasa este caracterizata prin prezenta in organism a unei populatii celulare cu origine

monoclonala care este in expansiune continua prin crestere autointretinuta. autointretinuta. Celulele maligne nu se mai supun controlului mecanismelor fiziologice de reglare a proliferarii celulare. In acest context poate apare cu mare probabilitate o subpopulatie capabila de a migra si de a se adapta la alte micromedii straine generand tumori secundare (metastaze). Modalitati prin care pot rezulta celule canceroase cresterea activitatii de proliferare a unuia sau mai multor tipuri celulare; reducerea potentialului de diferetiere al anumitor celule; impiedicarea apoptozei (moartea celulara programata); dotarea cu potential invaziv si de colonizare a unor teritorii rezervate altor celule; anularea cerintelor pentru factorii de crestere si a raspunsului la factorii inhibitori produsi de celule. Caracteristicile celulei canceroase cresterea necontrolata; proprietatea de imortalitate (celulele maligne se multiplica nedefinit in culturile celulare iar celulele normale pierd capacitatea de diviziune si dupa aproximativ 50 de generatii mor); reactivitatea redusa la mecanismele de feedback (ce controleaza cresterea normala in vivo si in culturi); cresterea in gramezi dezordonate (in mod normal celulele ce se divid cresc in strat monocelular); pierderea proprietatii de inhibitie de contact; respiratia anaeroba. CANCERUL BOALA GENETICA? Studiul cancerului reprezinta o prioritate pe plan mondial datorita faptului ca acesta se situeaza pe locul al doilea ca mortalitate si morbiditate; Datele obtinute din cercetari efectuate asupra etiologiei cancerului sugereaza ca in 50-90% din totalul cancerelor umane sunt implicati factorii de mediu si din acestia 90% ii reprezinta factorii chimici, restul fiind datorat factorilor fizici si biologici; La ora actuala este unanim acceptata teoria genetica a cancerului; cancerului; Ea considera ca numeroase modificari genetice acumulate la nivelul unor gene critice existente in genomul tuturor celulelor normale conduc la alterarea sistemelor de control si reglare ale diviziunii celulare; Consecinta este proliferarea necontrolalata a unor celule comparativ cu celulele normale din care provin; provin; Aceasta alterare este transmisibila ereditar. In 1911 Peyton Rous a descoperit ca injectarea unui extract din celulele tumorale de la gaini bolnave producea tumori maligne la gaini sanatoase. Genele implicate in carcinogeneza Sunt de numarul sutelor;

Primul indiciu ca celulele eucariotelor superioare pot contine gene specifice care produc cancer au rezultat din studiile mecanismelor moleculare virale care produc tumori la animale; La sfarsitul anilor 70 studiul capacitatii transformante a virusului care produce sarcomul aviar (VSR) de catre Peyton Rous a dus la edificarea conceptului de oncogena si intelegerea mecanismului procesului malign; Astfel unele retrovirusuri (si virusuri acut transformante) poarta in genomul lor impreuna cu genele proprii si o gena care poate transforma celulele normale ale gazdei in celule canceroase. Ea a fost numita oncogena virala (v-onc). Oncogena = o gena care codifica o proteina care are potential de transformare a unei celule normale intr-o celula maligna. Principalele tipuri de gene implicate in carcinogeneza sunt: - oncogenele virale(v-onc); - protooncogenele; - oncogenele celulare(c-onc); - genele supresoare ale cresterii tumorale(antioncogene); - genele de stabilitate(antimutationale). Oncogenele virale Oncogenele virale sunt fragmente de ADN viral capabile in anumite conditii sa induca transformarea tumorala Celulele canceroase pot sa apara in urma actiunii virusurilor tumorale specifice Virusurile tumorale sunt de doua tipuri: 1. cu genom ADN (ex. papilloma si adenovirusurile) adenovirusurile) 2. cu genom ARN (retrovirusuri). (retrovirusuri). 1.Virusuri ADN tumorale Virusuri sADN(genom de 8kb): -vs. papiloma-epidermodisplazie veruciforma si asociat sADN(genom cancer de col uterin Virusuri complexe(genom de 100-200kb): -EBV(Human herpes virus 4) asociat cu limfom complexe(genom Burkitt, limfom Hodgkin HBV virus este vs. ADN dar are comportament asemanator cu vs. ARN in ceea ce priveste modul de replicare. ADN este transcris in ARN atat pentru fabricarea proteinelor virale cat si pentru replicare genomica. ARN-ul genomic este transcris apoi in ADN genomic: reverstranscriptie. reverstranscriptie. Hepatita VHB este o problema de sanatate majora datorita corelatiei stranse intre prezenta de HBsAg la purtatorii cronici si a HCC. In Taiwan studii au aratat ca purtatorii de AgHBs au un risc de a dezvolta HCC de 217 ori mai mare decat nepurtatorii. 51% din decesele la puratorii de antigen sunt produse de ciroza hepatica si HCC comparativ cu decesul prin aceeasi cauza la populatia generala care este de 2%. 2. Retrovirusuri RSV-tumori aviare HTLV-1-leucemia adultilor cu limfocite T; HTLV-2-leucemia cu celule paroase;

HTLV-3, actual HIV-SIDA. Infectarea si transformarea unei celule prin retrovirus 1. Legarea la un receptor de suprafata specific; 2. Preluarea prin endocitoza sau prin fuziune directa cu membrana plasmatica; 3. Catena sens de ARN este copiata de catre revers transcriptaza in catena antisens de AND. Aici polimeraza actioneaza ca o ADN polimeraza ARN-dependenta. Deoarece revers transcriptaza este o ADN polimeraza, ea are nevoie de un primer. Acesta este un ARNt care este incorporat in particula virala de la celula gazda anterioara; 4. ARN este inlocuit si degradat de o RNA-za virala. Reverstranscriptaza actioneaza ca o ADN-polimeraza ADN dependenta si copiaza noul ADN intr-o molecula dublu catenara.Aceasta forma de ADN a retrovirusului este cunoscuta sub denumirea de provirus; 5. ADN dublu catenar este circularizat si integrat in ADN-ul celulei gazda, folosind o integraza. Acest ADN vafi copiat de fiecare data cand ADN-ul celular este copiat, iar provirusul se comporta ca o gena celulara normala; 6. ARN genomic din catena sens este copiat din ADN integrat de catre ARN polimeraza II a celulei gazda, care copiaza in mod obisnuit o gena in ARNm. ARn genomic este apoi prelucrat la extremitati. Oncogenele retro-virale - In cursul infectiilor virale celulare, virusurile ARN au captat material genetic de la gazda pe care ulterior l-au conservat; Structura unui retrovirus Genomul unui retrovirus contine 3 gene : -gag (codifica miezul viral); -pol (codifica revers transcriptaza virala); -env (codifica proteinele capsulei virale si oncogena virala: v-onc). La fiecare extremitate sunt situate secventele repetitive(TR); TR nu codifica proteine; La capatul 5 se gaseste regiunea U5 iar langa capatul 3 regiunea U3. PBS este primer binding site; tRNA se ataseaza in acest punct atunci cand revers transcriptaza initiaza copierea ARN. LTR contin promotori sau stimulatori ai transcriptiei.

The Rous Sarcoma Virus (RSV) Structura RSV gag, codifica proteina capsidei gag, pol, codifica revers transcriptaza pol, env, codifica proteina de invelis env, (anvelopa) v-src, codifica o tirozinkinaza, o enzima ce ataseaza grupari fosfat la reziduurile Tir ale v-src, tirozinkinaza, diferitelor proteine din celulele gazda si pot deveni oncogenice. Protooncogenele Sunt gene din celulele normale implicate in controlul cresterii, proliferarii si diferentierii celulare normale prin produsii pe care ii codifica; Ele sunt secvente de ADN ce codifica proteine localizate in diferite compartimente celulare si care se exprima in diferite stadii ale ciclului celular; Au introni, ceea ce oncogenele retrovirale nu au; Au inalt grad de conservare structurala, fapt ce evidentiaza rolul lor important in viata celulei; Au ereditate mendeliana; Sunt intotdeauna pozitionate in acelasi loc in genom; Nu au secvente LTR, fata de v-onc, care sunt intotdeauna inconjurate de secvente LTR; Oncogenele celulare Oncogenele celulare sunt derivate din genele normale celulare protooncogenele; Accidental, in urma unor modificari care le afecteaza structural sau functional, ele se pot transforma in oncogene, determinand o proliferare celulara intensa si transformarea maligna a celulei purtatoare; Produsul genic al unei oncogene este o oncoproteina. oncoproteina.

Oncogenele celulare-clasificare Dupa functia indeplinita si localizarea celulara oncoproteinele celulare se clasifica in 7 clase: 1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2; 2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor: erb B1, Kit; Kit; 3. receptori fara activitate tirozinkinazica:c-mas; 4. proteine G membranare:H-ras, K-ras, N-ras; 5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice:c-mos, c-raf ; citoplasmatice: c-mos, 6. reglatori cu localizare citoplasmatica:c-crk; citoplasmatica: 7. factori de transcriere: c-erb. 1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2 Codifica proteine ce sunt descarcate in spatiul extracelular. Oncogenele contribuie la malignizare prin activarea permanenta si exagerata a receptorilor membranari care amorseaza proliferarea sau diferetierea; 2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor: 30% din oncogenele descrise pina in prezent codifica proteine cu activitate kinazica, in marea lor majoritate receptori ai factorilor de crestere. Moleculele acestor oncoproteine sunt capabile sa declanseze, in absenta ligazilor specifici, fosforilarea reziduurilor tirozinice care furnizeaza permanent si necontrolat semnale intracelulare care promoveaza proliferarea nelimitata. Ex : erb B1 specifica domeniul kinazic al receptorului pentru factorul de crestere epidermal (EGFR) Kit receptorul factorului de crestere al macrofagelor (MGFR) 3. receptori fara activitate tirozin kinazica protooncogena c-mas care codifica receptorul angiotensinei; 4. proteine G membranare Familia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, N-ras) codifica proteine mici cu greutate moleculara de 21 K-daltoni cu proprietatea de a lega si hidroliza adenozin trifosfatul (ATP); 5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice Genele c-mos produc reglarea desfasurarii meiozei normale; Genele c-raf stimuleaza mitogeneza; Clase de oncoproteine 6. reglatori cu localizare citoplasmatica c-crk fosforileaza tirozina; 7. factori de transcriere Sunt cunoscuti peste 20 de factori de transcriere care sunt alcatuiti din 2 domenii funtionale ce produc legarea la ADN si activarea trascriptiei. Exemplu : c-erb A codifica proteina Erb A care este receptor al hormonilor tiroidieni. Genele implicate in carcinogeneza

Principalele tipuri de gene implicate in carcinogeneza sunt: oncogenele virale(v-onc); protooncogenele; oncogenele celulare(c-onc); genele supresoare ale cresterii tumorale(antioncogene); genele de stabilitate(antimutationale). Gene supresoare ale cresterii tumorale (antioncogene) Sunt gene care prin produsii lor inhiba proliferarea celulara; Inactivarea ambelor alele ale unei GST schimba comportamentul celulei devenind recesive. Gene de stabilitate (antimutationale) Sunt gene responsabile de integritatea genomului si de fidelitatea transferului de informatie; Corecteaza leziunile ADN spontane sau induse de agenti fizici, chimici sau biologici; Pierderea functiei ambelor alele (comportament recesiv) are ca rezultat esecul repararii leziunilor ADN; Aceasta duce la aparitia unui numar mare (de ordinul miilor) de leziuni de ADN stabile, transmisibile la descendenti. Trasaturile generale ale cancerului Caracterul clonal al cancerului Cancerul boala genetica 1 -Sindroame neoplazice transmise ereditar -Sindroame 2- Sindroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului Caracterul clonal al cancerului-Dovezi 1.Inactivarea unui cromozom x la femei in cadrul procesului de lionizare Inactivarea 1. Au fost investigate diferite femei care au dezvoltat diferite tumori si care erau heterozigote pentru polimorfismul G6PDH; Aproape invariabil s-a gasit ca tesutul tumoral exprima doar una dintre cele doua alele G6PDH; Acesta este un indiciu ca tumora a luat nastere dintr-o singura celula si nu din doua. 2. Anomalii citogenetice caracteristice -Cromozomul Philadelphia apare in celulele maligne ale majoritatii pacientilor cu leucemie mieloida cronica (LMC). Faptul ca aceasta translocatie apare in toate celulele maligne ale unui individ cu LMC sustine notiunea de clonalitate a tumorii. Cancerul boala genetica - Dovezi 1.Sindroame neoplazice transmise ereditar 1.Sindroame Sunt cunoscute peste o suta de boli monogenice ale caror fenotipuri includ diferite forme de cancer; Majoritatea sunt autozomal dominante;

Cancerele conditionate monogenic sunt relativ rare si se deosebesc de corespondetele lor determinate multifactorial (cancerele comune) prin urmatoarele caracterstici : Segrega in familii conform modelului ereditatii monogenice; monogenice; In familiie mici, ca urmare a penetrantei, cel mai adesea incompleta a genei patologice, aceasta trasatura poate trece neobservata; neobservata; De aceea afirmarea determinismului monogenic este posibila numai in urma investigarii unor familii numeroase sau prin cumularea datelor obtinute prin investigarea mai multor familii; Varsta la care debuteaza boala este redusa (cancere pediatrice), comparativ cu cele (cancere pediatrice), comune; Tumorile primare sunt multiple si multifocale, in timp ce neoplasmele comune sunt multifocale, frecvent monocentrice. 2. Sindroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului Aceste sindroame genetice se caracterizeaza prin : Transmitere autozomal recesiva; Fragilitate cromozomiala; Predispozitie la dezvoltarea unor cancere. STABILITATEA GENETICA CELULARA Este mentinuta prin interventia mecanismelor care asigura : a. pastrarea integritatii structurale si functionale a ADN-ului prin : - prevenirea erorilor din timpul replicarii si recombinarii; - corectarea erorilor produse accidental sau prin actiunea unor agenti din mediul extern sau intern; - protectia fata de actiunea unor produsi de metabolism (radicali liberi); b. segregarea riguros exacta a cromozomilor in cursul diviziunii celulare. Instabilitatea cromozomiala IC constitutionala - sindroamele de rupere comozomiala ; IC dobindita Sindroame cu instabilitate cromozomiala Fanconi Anaemia (FA) Ataxia Telangiectasia (AT) Bloom Syndrome (BS) Xeroderma pigmentosum (XP) 1. Fanconi Anaemia (FA) Proteinele codificate de genele AF au roluri in: Raspunsul la stresul oxidativ

Reglarea ciclului celular Repararea AND Stabilitate cromozomiala Supresie tumorala Anemia Fanconi: cea mai frecvent form de insuficien medular ereditar, autozomal recesiva caracterizat prin statur mic, anomalii scheletale, anemie aplastic, inciden crescut a leucemiei i tumorilor solide sensibilitate celular crescut la agenii toxici pentru ADN. 2. Ataxia Telangiectasia (AT) Afectiune genetica neurodegenerativa cu o incidenta 1/40000 1/100000 si in care frecventa frecventa heterozigotilor este de aproximativ 1%. Heterozigotii au o predispozitie la cancer de 3-4 ori fata de normal(limfom, leucemie) si afectiuni ale sistemului imunitar. Gena ATM este clasificata prima in topul genelor implicate in etiologia cancerului, chiar cancerului, si inaintea genei BRCA 1 de pe cromozomul 17q implicata in cancerul mamar. Ataxia telangiectazia-Sindromul LouisBar Ataxia se refera la coordonarea deficitara, Telangiectazia se refera la micile dilatatii ale vaselor de sange. Instabilitatea cromozomiala dobandita 1.Instabilitatea dobandita prin agenti carcinogeni : 1.Instabilitatea Celulele tumorale pot fi transformate malign ca urmare a expunerii la agentii care lezeaza ADN-ul; Radiatiile cosmice, telurice, ultravioletele au o rata de mutageneza de 1/1.000.000 mutatii / gena / diviziune celulara. Mutatiile sunt consecinta erorilor necorectate ale replicarii si recombinarii ADN-ului; Substantele precarcinogene sunt metabolizate in carcinogeni potenti. De exemplu hidrocarburile policiclice aromatice (aflatoxina B) prin activare cu citocrom P-450 altereaza structura ADN-ului. Mecanismele moleculare ale oncogenezei : Activarea unei protooncogene; Inactivarea GST; Alterarea genelor de stabilitate. I. Activarea unei protooncogene Mecanisme de activare: Insertia virala; Amplificarea genica; Mutatia punctiforma; Translocatia cromozomiala;

Transpozitia intr-o regiune cromozomiala activa. 1.Insertia virala 1.Insertia Reprezinta procesul de intergrare a genomului viral sub forma de provirus in genomul celulei gazda. In functie de tipul de virus inserat avem 3 cazuri : 1. Retrovirusuri sunt ribovirusuri(ARN) ce contin in genomul lor oncogene pe care le-au achizitionat din genomul celulelor parazitate. Dupa insertia lor in genomul celulei gazda (ca provirusuri), genomul retroviral este copiat cu ajutorul reverstranscriptazei virale si sunt copiate si oncogenele virale care sunt apoi traduse in oncoproteine ce vor interfera programele vitale ale celulei gazda. 2. Retrovirusuri acut transformante - pot transforma rapid in cateva zile celulele in cultura si induc formarea tumorilor la gazde potrivite in aproximativ 2-8 saptamini. Genomul unui retrovirus are tipic trei gene : gag, pol, env care asigura infectivitatea si capacitatea replicativa. Genomul unui retrovirus acut trasformant are pe langa cele trei gene clasice si o gena aditionala v-onc. 3.Virusuri ADN sau ARN nepurtatoare de oncogene care intervin in cancerogeneza prin 3.Virusuri mecanismul de mutatie prin insertie; Aceste oncogene nu au corespondenti celulari; Provirusul se insera in acest caz in interiorul unei protooncogene pe care o activeaza , nu produce el insusi oncoproteine 2.Amplificarea genica Este procesul prin care o protooncogena normala structural este amplificata intr-un numar foarte mare de copii (zeci-sute) astfel incat se va sintetiza o cantitate mare de oncoproteina; Exemple de activare prin amplificare genica : trei familii de gene myc, erb B, ras; In neuroblastom gena c-myc este amplificata iar in cancerul de san sunt amplificate erb B si cmyc. myc. 3.Mutatia punctiforma Este reprezentata de substitutia unei singure baze azotate cu o alta baza azotata sau de deletia unei baze din structura unei protooncogene. Ea duce la sinteza unor proteine anormale sau trunchiate; Mutatiile punctiforme pot fi localizate in regiunile structurale si duc la modificari calitative ale produsilor genici sau pot fi localizate in regiunile reglatoare si duc la modificari cantitative ale proteinelor; Exemple de mutatii punctiforme ce pot activa o protooncogena: -in familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) si apar frecvent in cancerele de colon, pulmonar si vezica urinara; -Genele ret in neoplaziile endocrine multiple. 4.Translocatii cromozomiale (rearanjari) Sub influenta factorilor mutageni pot apare modificari structurale de tipul translocatiilor ducand la modificarea pozitiei genelor pe cromozom.

Cel mai cunoscut rearanjament cromozomial specific neoplazic este cromozomul Philadelphia (Ph1) un cromozom mic, acrocentric observat la 90% din pacientii cu LMC. El este produs prin translocatie reciproca , balansata intre segmentele bratelor lungi ale cromozomului 9 uman si cromozomul 22(t 9 ;22). Punctul de ruptura de pe cromozomul 9 este situat intr-un intron al protooncogenei (c-abl) spre capatul bratului q si care este translocat de pe cromozomul 9 pe cromozomul 22. Are loc fuzionarea unei portiuni a protooncogenei cu o portiune a genei de pe cromozomul 22 (bcr) si se formeaza o gena hibrida (bcr/abl) care va duce la sinteza unei proteine hibride (Bcr/Abl) cu activitate tirozinkinazica crescuta. 5.Transpozitia intr-o regiune cromozomiala activa Limfomul Burkitt este o tumora frecventa in copilarie si se intalneste relativ frecvent in regiunile cu malarie din Africa Centrala si Noua Guinee. Un rol important in etiologie il au tintarii si virusul Ebstein Barr dar evenimentul central il Eb constituie activarea unei protooncogene. S-a descoperit o translocatie caracteristica, reciproca intre desc cromozomul 8 si cromozomul 14 (t 8; 14) in 90% din cazuri. Mai pot apare translocatii (t 2; 8) in 5% din cazuri si t (8; 22) in 5% din cazuri. Fiecare din cele trei apropie protooncogena c-myc de una din genele pentru imunoglobuline; ca urmare a noilor relatii spatiale c-myc este activata dobandind proprietati oncogenice; oncogenice; In limfomul Burkitt nu apar gene himerice dar protooncogena este adusa intr-un mediu cromatinian de transcriptie activa. transcriptie II. Inactivarea genelor de supresie tumorala GST codifica semnale antiproliferative si proteine care inhiba mitoza si cresterea celulara, avand ca rezultat apoptoza. GST inhiba formarea tumorilor prin 2 mecanisme: prin proteinele produse inhiba mitoza sau prin mentinerea starii de heterozigotie a alelei; Alterarea GST contribuie la malignizare doar atunci cand ambele alele ale sale sunt inactivate secvential sau se pierd. Prin utilizarea sondelor de ADN s-a demonstrat ca progresia majoritatii tumorilor solide se coreleaza cu pierderea heterozigotiei; heterozigotiei; Un exemplu de pierdere a starii de heterozigotie il constituie retinoblastomul care este o tumora rara (1/20000 de nasteri) a celulelor retiniene, care se manifesta in primii ani de viata. Exista doua forme maligne: forma ereditara si forma sporadica; sporadica; Inactivarea genelor de supresie tumorala-Retinoblastomul tumorala-Retinoblastomul Forma ereditara are transmitere autozomal dominanta. Copiii cu retinoblastom au risc mare sa dezvolte in adolescenta sau la varsta adulta alte neoplazii. Ei sunt purtatorii unei mutatii in adoles celulele germinale ale unuia dintre parinti Gena este localizata pe cromozomul 13 si se noteaza cu Rb. Celulele normale ale copiilor cu Rb ereditar sunt heterozigote pentru markerii ADN (au o alela normala); normala); In celulele tumorale starea de heterozigotie este pierduta datorita deletiei alelei normale.

Inactivarea genelor de supresie tumorala-Proteina p53 tumorala-Proteina

Produsul proteic este o proteina de 53 kilodaltoni; Blocheza multiplicarea celulara daca: -celula are ADN afectat sau -daca exista alte tipuri de afectare celulara prin apoptoza. Exemple de GST gena APC (Adenomatosus Poliposis Coli) CR5. mutatii ale acestei gene produc polipoza adenomatoasa familiala cu transmitere autozomal dominanta. Clinic se manifesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi, asimptomatici cu risc de a se transforma malign. gena DCC ( Deleted in Colorectal Carcinoma) situata pe cr.18. Pierderea heterozigotiei apare in 70 % din cancerele colorecatale si in 40 % din adenoamele de colon. Alterari ale DCC apar si in cancerul de pancreas, tumori cerebrale. gena MCC (Mutated in Colorectal Cancer) pe cr.5 mutatii ale MCC apar in 40% din cancerele sporadice colorectale dar si in formele familiale gena WT1 (Tumora Wilms 1) pe cr. 11 si se exprima in rinichi, aparat genital si splina gena Rb (Retinoblastom) cr. 13 gena NF1 (Neurofibromatoza 1) pe cr. 17 si raspunde de aparitia neurofibromatozei von Recklinghausen, un sindrom neoplazic familial gena NF2 pe cr.22 este responsabila de forma acustica a bolii gena BRCA 1 (Breast Cancer 1) pe cr.17 si produce modificari in cancerul de san ereditar. gena p53 (Protein 53 kDalton) pe cr.17 este una dintre cele mai importante gene cu rol in inhibarea cresterii si proliferarii anarhice si impiedicarea aparitiei tumorilor. III. Alterarea genelor de stabilitate (antimutationale) Integritatea moleculelor de ADN este mentinuta de sisteme enzimatice multiple care corecteaza leziunile ADN aparute spontan sau induse de agenti fizici sau chimici; chimici; Genele de stabilitate sunt implicate in integritatea structurala a moleculelor de ADN si conservarea informatiei genetice; genetice; Mutatiile genelor ce codifica acest sistem de corectare a leziunilor ADN duce la instabilitate genomica; genomica; Aceasta se coreleaza cu riscul crescut de dezvoltare a cancerului; cancerului; Mecanismele genelor antimutationale pot fi clasificate in primare, care actioneaza asupa leziunilor de ADN si secundare care previn acumularea unui numar critic de leziuni in genom In 1993 a fost descrisa prima gena de susceptibilitate la cancerul de colon non-polipozic: hMSH 2 de pe cz. 2; cz 2; In 1994 a fost descrisa o alta gena de susceptibilitate pentru cancerul familial de colon: hMLH 1 de pe cz. 2 si genele hPMS 1 (cz. 2) si hPMS 29 (cz. 7) implicate in susceptibilitatea la cancerul cz (cz (cz de colon; ; colon Pierderea stabilitatii genomului poate fi considerata o stare precanceroasa. Ea poate fi constitutionala si se transmite ereditar. ereditar.