ANEMIAS HEMOLÍTICAS (Dr.

Vicente 4-10-2007)

Vamos a ver la historia clínica propuesta en clase por el profesor, y como va a ser
costumbre en mis clases, la vamos a ir comentando y posteriormente explicaremos la
teoría. (Si hay quejas al respecto, decídemelo y estudiaré otras fórmulas para
“organizar” mis clases).

* MC: varón de 18 años de edad que acude por odinofagia y fiebre/febrícula de 4 días
de evolución, que se acompaña de orinas oscuras.

* AP: Historia de orinas oscuras de color ambarino (colúrico) desde la infancia, en

forma de episodios ocasionales (no mantenidos) que suelen coincidir con cuadros
pseudogripales e infecciosos. Su coloración basal es ligeramente ictérica en piel y
mucosas, sobre todo en la conjuntiva ocular; y se exacerba durante los episodios
referidos. Sin antecedentes quirúrgicos.
 El color oscuro de la orina y la coloración ictérica nos ponen en alerta y nos
hace pensar en hemólisis e ictericia. La ausencia de síndrome anémico y de
clínica hepática no nos permite descartar la existencia de una anemia
hemolítica y/o de una hepatopatía, por lo cual debemos hacer pruebas de
laboratorio para descartar o corroborar su existencia.

* Antec. Fam.: Padres sanos. Hermano de 6 años de edad acerca del cual refieren un
cuadro similar (un solo episodio).
 Los antecedentes familiares nos pueden hacer pensar en una posible
enfermedad genética, aunque si el cuadro hubiera coincidido cronológicamente
en ambos pacientes tampoco podríamos descartar a la ligera una intoxicación
por algún agente tóxico o por algún fármaco (hay que tenerlo en cuenta).

* EA: No se comentó nada. [Como hemos dicho en motivos de consulta (MC), el

paciente presenta un cuadro de odinofagia y fiebre/febrícula de 4 días de evolución.
Coincidiendo con el cuadro, el paciente presenta una exacerbación de su coloración
ictérica habitual en piel y mucosas, sobre todo en conjuntiva ocular; así como orinas
oscuras de color ambarino (¿coluria?), las cuales también las ha venido presentando
periódicamente, coincidiendo con cuadros pseudogripales o infecciosos. Sin cambios
en las heces ni episodios de dolor abdominal.]
* Exploración física: Destacan la ictericia de las conjuntivas oculares y la
esplenomegalia de 1-2 cm por debajo del reborde costal. Resto de la exploración:
normal, sin interés.
 En la exploración destaca la coloración ictérica sobre todo lo demás.
 Hay esplenomegalia!! Recordar que la ictericia, el color oscuro de la orina y
la hepatoesplenomegalia (sugerente de cuadros constitutivos, crónicos) nos
orientan hacia anemia hemolítica.

* JC: Síndrome anémico hemolítico

 Muy sugestivo de carácter constitucional (o crónico), por la ictericia
mantenida, las colurias recurrentes y la esplenomegalia, como dijimos en la
clase de Talasemias (1-10-2007).

* Pruebas complementarias:
- Hemograma: Hb 9.6, VCM 87, Hcto 28; leucocitos 7600 (cayados o inmaduros 2%,
segmentados Neutrófilos 58%, Linfocitos 30%, Monocitos 4%, Eosinófilos 4%,
Basófilos 2%); Plaquetas 357.000; Reticulocitos 15000
 Como vemos, existe anemia normocítica.
 Los reticulocitos están disminuidos, hay reticulocitopenia, lo que nos indica
que la médula está fallando en la serie roja, ya que deberían estar elevados
para compensar la hemólisis.
 Los leucocitos segmentados son los neutrófilos maduros.
 La aparición de leucocitos inmaduros (cayados) se indica en la analítica sólo
cuando hay infección porque en condiciones normales su cifra es cero. Esto
cuadra con la odinofagia y la fiebre del paciente, inespecíficas y comunes a
muchos cuadros infecciosos.

- Bioquímica y función hepática: BT (Brr total) 4.8, Brr indirecta 3.9, LDH 521;
Haptoglobina indetectable; urea, glucosa y transaminasas normales. Resto normal.
 Vemos un aumento de la bilirrubina total a expensas de la bilirrubina
indirecta, debido a la hemólisis.
 La LDH (en especial LDH-2) está bastante elevada en pacientes con
destrucción acelerada de eritrocitos. La GOT (AST) puede estar algo elevada,
lo que no ocurre con la GPT (ALT).
  La haptoglobina está disminuida en pacientes con enfermedad
hepatocelular, pero el resto de pruebas nos dicen que no hay patología
hepática.
 De todas formas, tenemos que recordar que la haptoglobina es una alfa-
globulina que existe en el suero en concentración alta (aproximadamente 1
gr/dl) y que se fija específicamente a la proteína de la Hb (la globina). El
complejo haptoglobina-Hb es depurado en cuestión de minutos por el sistema
mononuclear-fagocítico (SRE). De ahí que los pacientes con hemólisis
importante (intra o extravascular) tengan niveles séricos de haptoglobina bajos
o nulos.

- Test de Coombs: negativo

 Descartamos autoinmunidad contra hematíes.

- Frotis de sangre periférica. Hallamos microesferocitosis.

 Al hallar microesferocitosis, debemos hacer diagnóstico diferencial entre
Talasemias, Microesferocitosis hereditaria (alteración de la membrana del
hematíe) y situaciones menos frecuentes en los que los hematíes normales
pierden parte de su superficie/membrana a su paso por el SRE esplénico,
quedando más pequeños y esferoidales.

 Sospechamos de microesferocitosis hereditaria: no se trata de una

enfermedad muy agresiva, estos pacientes “SON MÁS ICTÉRICOS QUE
ENFERMOS”. La hemólisis se exacerba cuando hay cuadros infecciosos
(incluso banales), normalmente virales, quedando la médula ósea (más bien, la
serie roja) “estancada o dormida”, de ahí el fallo medular transitorio con
eritroblastopenia (como dijimos cuando comentamos en el hemograma el
hallazgo de reticulocitopenia).
Por tanto, en esta patología la anemia es mixta: por un lado tenemos una
hemólisis continua, basal; y por otra parte, una eritroblastopenia transitoria a
consecuencia de los cuadros infecciosos.
Como veremos después, la clínica es variable.

 Si nuestro caso se hubiese tratado de un proceso agudo, sin los

antecedentes ni episodios previos, con hemograma normal excepto
disminución de Hb y elevación de los reticulocitos (lo que indicaría esfuerzo
 medular por mantener y reponer los hematíes), acompañado de
hemoglobinuria (lo que indicaría hemólisis intravascular), tendríamos que
estudiar la posibilidad de que se tratase de un trastorno del sistema enzimático
de los hematíes.
 El favismo, los fármacos antipalúdicos, etc, pueden exacerbar los defectos
enzimáticos de los hematíes… por tanto, anemias hemolíticas agudas
intravasculares nos deben hacer pensar (habiendo descartado otros factores)
en trastornos de estos sistemas enzimáticos y practicar los tests que miden la
función de dichas enzimas. En el frotis, veríamos los cuerpos de Heinz:
acúmulos intraeritrocitarios de Hb.

* Tratamiento de la anemia hemolítica:

- La esplenectomía está controvertida; se realiza cuando el bazo da problemas.
 En nuestro caso, con una esplenomegalia pequeña de un par de
centímetros por debajo del reborde costal, y sin grave repercusión clínica,
mejor nos abstenemos de realizar la esplenectomía; hacemos profilaxis
antibiótica y nos mantenemos expectantes, actuaremos según la evolución.
Con la edad, el cuadro suele ir remitiendo
- Si anemia con Hb < 7, transfusión.
- Si paciente muy grave, valorar posibilidad de trasplante de médula ósea (TMO).
- En situaciones de fallo o aplasia medular, tratamiento de las infecciones (que suelen
ser virales y son factores desencadenantes, como ocurre con el Parvovirus B19)
- Si el cuadro se debe a una alteración en la membrana de los hematíes, hay que
advertir al paciente para que acuda al hospital y sea derivado a Hematología en
cuanto comience el cuadro colúrico. Hay que hiperhidratarlo, retirar los fármacos con
capacidad oxidativa importante, así como los tóxicos y los factores predisponentes.

Y a partir de aquí, la teoría de la clase de hoy…

ANEMIAS HEMOLÍTICAS

La causa de las anemias puede ser la pérdida de eritrocitos consecutiva a

hemorragias o, con menos frecuencia, a la destrucción prematura de eritrocitos
(hemólisis). La hemólisis produce una mayor pérdida de eritrocitos y esto se detecta
por un aumento en el índice de reticulocitos.
Los eritrocitos sobreviven normalmente de 90 a 120 días en la sangre circulante. Hay
varios procesos que pueden acortar la supervivencia de los eritrocitos y producir
anemia si la médula ósea no es capaz de reponer los hematíes que se destruyen
prematuramente.

En todos los pacientes con anemia hemolítica son importantes para el diagnóstico una
historia clínica y una exploración física cuidadosas. El paciente puede quejarse de
fatiga y otros síntomas de anemia (como ya vimos cuando hablamos de síndrome
anémico). Menos veces, refieren ictericia y orina de color pardo-rojizo
(hemoglobinuria). Igualmente, es importante tener en cuenta los fármacos y agentes
tóxicos con los que haya podido contactar, así como los antecedentes familiares
(posibles enfermedades hereditarias).

De izq a dcha:
(1) orina muy diluida
(2) normal (amarilla clara);
(3) orina concentrada;
(4) coluria (ambarina);
(5) hemoglobinuria (pardo-rojiza).

La exploración física puede descubrir ictericia de piel y mucosas. Varias anemias

hemolíticas conllevan esplenomegalia. Otros datos de anamnesis, exploración y
laboratorio (por ejemplo, la esferocitosis, como hemos visto) nos pueden orientar hacia
anemias hemolíticas concretas.

Las pruebas de laboratorio se pueden emplear al principio para demostrar la existencia

de la hemólisis (ver cuadro siguiente) y luego para comprobar su causa.
El aumento del nº de reticulocitos en un paciente anémico es el indicador más útil de la
hemólisis, ya que refleja la hiperplasia eritroide de la médula ósea (la biopsia medular
suele ser innecesaria).
[Nota: el índice reticulocitario también se eleva en hemorragias activas, en mieloptisis
y en pacientes que se están recuperando de una depresión de la eritropoyesis.]

La forma de los eritrocitos puede aportar signos tanto de la propia hemólisis como de
su causa. Aunque un frotis desangre periférica casi nunca permite descubrir datos
verdaderamente patognomónicos, muchas veces proporciona pistas importantes para
sospechar la presencia de hemólisis y para el diagnóstico.

La hemólisis ocasiona un mayor catabolismo de “hemo” y en la formación de bilirrubina

no conjugada (Brr indirecta). El nivel de Brr indirecta en plasma puede ser lo bastante
alto como para producir ictericia fácilmente observable (suele ser detectable a partir de
los 2mg/dl). Además, en estos pacientes no suele superar los 4-5mg/dl salvo que haya
deterioro de la función hepática (o por ejemplo un defecto en la conjugación de la Brr,
o Sd. de Gilbert).

Si no existe lesión tisular en otros órganos, los niveles séricos de enzimas pueden
resultar útiles para diagnosticar y vigilar a los pacientes con hemólisis: elevación de
LDH (sobre todo LDH-2), disminución de haptoblogina (como hemos comentado
anteriormente, los niveles pueden ser indetectables; atención: en el daño
hepatocelular disminuyen los niveles y en las inflamaciones aumentan), posible
elevación de GOT/AST (no así de GPT/ALT).
La hemólisis intravascular (relativamente rara) provoca la liberación de Hb en el
plasma; en tales casos, la hemoglobinemia plasmática aumenta paralelamente a la
intensidad de la hemólisis (pero se puede elevar “falsamente” si hay lisis “in vitro”). Si
la cantidad de Hb liberada supera la capacidad de fijación de la haptoglobina
plasmática, la Hb libre restante es filtrada y catabolizada en los glomérulos (la
presencia de hemosiderina en la orina, hemosiderinuria, se descubre tiñendo el
sedimento urinario con Azul de Prusia), apareciendo hemoglobinuria cuando se supera
la capacidad de absorción y es un signo de hemólisis intravascular intensa.
[Nota: la hemoglobinuria debe distinguirse de la hematuria y la rabdomiolisis].

CLASIFICACIÓN. Las anemias hemolíticas pueden dividirse o estructurarse en tres

categorías: (1) alteraciones intrínsecas del hematíe: enzimopatías, hemoglobinopatías;
(2) alteraciones en la estructura y función del hematíe; (3) alteraciones extrínsecas,
debidas a un factor ambiental: hiperesplenismo, auto/anticuerpos, causas mecánicas,
infecciones, toxinas, etc

Hereditarias

Adquiridas
En las formas intracorpusculares, los eritrocitos tienen una supervivencia
anormalmente breve al ser transfundidas a un receptor sano; al contrario que en las
formas extracorpusculares. Por último, los procesos hemolíticos los podemos clasificar
en hereditarios y adquiridos.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITARIAS

Las anemias hemolíticas heredadas se deben a defectos congénitos de alguno de los
tres componentes de los eritrocitos: la membrana, las enzimas (enzimopatías) o la Hb.
Es probable y frecuente que estos defectos se conozcan a escala genómica, pero para
su diagnóstico seguiremos apoyándonos en gran medida en las manifestaciones
clínicas y los hallazgos de laboratorio.

Clasificación de las anemias hemolíticas hereditarias:

A. Defectos en la membrana del eritrocito
1. Esferocitosis
2. Eliptocitosis
3. Ovalocitosis
4. Estomatocitosis

B. Capacidad limitada para la síntesis de cadenas normales de la hemoglobina

1. Talasemias (ya las hemos visto, clase del 1.10.2007)
2. Hemoglobinopatías (ya hemos hablado y hablaremos de ellas en otras clases)
a) Hemoglobina S: enfermedad de células falciformes
b) Hemoglobina C, D y E
c) Síndromes de hemoglobinas inestables

C. Deficiencias enzimáticas del eritrocito

1. Deficiencia de piruvatoquinasa
2. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

(A). TRASTORNOS DE LA MEMBRANA DE LOS HEMATÍES.

Éstos suelen descubrirse fácilmente por las alteraciones morfológicas de los eritrocitos
observadas en el frotis de sangre periférica. Existen cuatro tipos de alteraciones
hereditarias de la membrana del hematíe: la esferocitosis hereditaria, la eliptocitosis
hereditaria y la estomatocitosis hereditaria. La primera es la más frecuente y ya la
vimos someramente en el caso clínico y la vamos a desarrollar en este apartado; las
otras el Dr. Vicente sólo las nombró “de pasada”, así que diremos muy poco al
respecto.

* Esferocitosis hereditaria (Enf de Minkovsky-Chauffard).

Es la anemia hemolítica de origen congénito más frecuente en los países
desarrollados. Se caracteriza ultra-estructuralmente por un déficit proteico de la
membrana del hematíe, siendo el más frecuente el déficit de espectrina (menos
frecuentes: ankirina, proteína 3), y que determina la pérdida de porciones de
membrana (disminuyendo el cociente superficie/volumen) y una esferocitosis
progresiva.
El déficit de esta proteína conlleva un aumento de la permeabilidad de la membrana
para el Na+ y el agua, con lo cual la célula se hincha (turgescencia celular) y toma una
forma ovalada. Se producen de esta forma esferocitos (hematíes esféricos), poco
deformables a su paso por los capilares del bazo (rotura precoz, más fácil), con un lisis
aumentada de los mismos en el filtro esplénico (anemia hemolítica extravascular).

La mayoría de veces (80%) la herencia es autosómica dominante; el resto de

porcentajes corresponden a formas recesivas (casi 20%) e incluso a mutaciones
espontáneas. A veces el proceso se manifiesta al principio de la infancia, pero es
frecuente que su diagnóstico no se haga hasta la vida adulta.

La TRIADA típica (que no patognomónica, aunque nos debe poner en alerta) incluye:
anemia + ictericia (hemólisis extravascular) + esplenomegalia progresiva.

Como ya dijimos, suelen ser MÁS ICTÉRICOS QUE ENFERMOS. La ictericia puede
ser intermitente y tiende a ser menos acusada en los niños pequeños. Dada la mayor
producción de pigmento biliar, es frecuente la litiasis por cálculos pigmentarios y hasta
en la mitad de los casos se pueden presentar antecedentes personales de ictericia
neonatal.

La evolución puede ser insidiosa (estado hemolítico compensado) o, por el contrario,

de comienzo brusco: crisis hemolítica (anemia, ictericia, fiebre y afectación del estado
general). Si se desarrolla paulatinamente, puede pasar mucho tiempo sin diagnosticar,
no detectándose hasta que surja una descompensación brusca.

Otras manifestaciones clínicas:

- coluria
- dolor abdominal
- litiasis biliar pigmentaria
- alteraciones esqueléticas: hiperplasia medular con deformidad ósea (cráneo en
cepillo, por la separación de las láminas diploicas de la calota), turricefalia (cráneo en
torre), crecimiento (ensanchamiento) de la mandíbula, con deformación ósea del
macizo facial, etc
- en el contexto de una enfermedad hereditaria, hay mayor incidencia de
malformaciones menores, como polidactilia y sindactilia.
- retraso en el crecimiento
En los huesos largos se observa hiperplasia eritroide compensadora por parte de la
médula ósea. Como la capacidad de la médula para aumentar la eritropoyesis suele
ser 6-8 veces la normal, y esto generalmente supera la intensidad de la hemólisis en
esta enfermedad, la anemia suele ser leve o moderada, incluso puede estar ausente
en un individuo que, por lo demás, está sano.
La compensación puede quedar interrumpida de vez en cuando por episodios de
hipoplasia eritroide desencadenados por las infecciones, en particular las causadas
por Parvovirus B19

Diagnóstico. Nos basamos en la clínica, el frotis, el hemograma y el test de RGO

- Presencia de síndrome hemolítico, ya sea crónico o agudo.
- Anemia normocítica, con volumen corpuscular normal; y una concentración de
hemoglobina corpuscular media (CHCM) aumentada (>30-33).
- El frotis tiene un gran valor: encontramos esferocitos y podemos encontrar
microesferocitos (pequeños, redondeados). Los esferocitos se ven como
hematíes redondeados y algo más pequeños, que han perdido su zona clara o
pálida central.

Hematíe normal,
con su zona pálida
central

Esferocito

Aunque no es totalmente patognomónico (pueden aparecer también en el

déficit de G6PDH y en la anemia hemolítica por anticuerpos calientes) su
hallazgo es muy sugestivo.
 - La confirmación diagnóstica viene dada por la disminución de la resistencia
globular osmótica (RGO), inversamente proporcional a la fragilidad. Traduce el
tiempo que tarda en romperse el hematíe al incubarlo con NaCl.
En este medio con NaCl, el hematíe esferocítico se rompe con mayor facilidad,
por tanto la RGO está disminuida (este dato lo diferencia de la talasemia).
Hemólisis inicial en Hemólisis completa en
NaCl NaCl
Normal 0.45 0.35
Esferocitosis hereditaria 0.65 0.45
Anemia hemolítica 0.50 0.40
adquirida
Enf hemolítica del RN 0.55 0.40
Talasemia 0.35 0.20
Anemia falciforme 0.35 0.20

Nota: ¿Por qué hay dos valores de RGO? A baja concentración de sal, muchos de los
hematíes se rompen, igual que a altas concentraciones; así se delimita un rango de hemólisis,
que será distinto para hematíes sanos y para los hematíes con alteración de la membrana.

Tratamiento. No hace falta decir que va a depender de la evolución del cuadro.

- Para las crisis anémicas sin grave repercusión, actitud expectante y tratamiento de
soporte o sintomático: hidratación, etc.
- En cambio en las anemias graves con cifras de Hb<7, debemos hacer transfusión,
- En las anemias aplásicas: Retirar agente causal (ya sea un fármaco, un alimento
como pueden ser las habas en el favismo, una infección, etc); soporte hematopoyético
(transfusiones si Hb < 7 mg/dl); estimulantes de la hematopoyesis; en casos muy
graves con paciente joven y familiar compatible, puede indicarse el trasplante de
médula
- La esplenectomía es recomendable en personas con hemólisis en grado de
moderada a grave, con repercusión clínica importante. Con esta intervención persiste
el defecto eritrocitario pero cede la anemia. Hay que esperar hasta más o menos los 5
años de edad para evitar el peligro de infecciones graves por Gram(+), y por lo menos
dos semanas antes de la intervención hay que administrar vacuna antineumocóccica,
antimeningocóccica y anti Haemophilus influenzae. (En sujetos con hemólisis intensa
habrá que administrar con fines profilácticos 1mg/día de ácido fólico).

* Otros trastornos de la membrana del hematíe:

- Eliptocitosis hereditaria (hematíes elípticos),
- Ovalocitosis hereditaria
- estomatocitosis hereditaria (tienen una hendidura central pálida con forma de boca);
- formas especiales: piropoiquilocitosis (los hematíes tienen una forma rara y se
rompen a una temperatura menos que los normales), que se suele englobar dentro de
la eliptocitosis
Para ampliar, sacado del Harrison, no es necesario saberlo (no se dio en clase, sólo
se mostraron las imágenes); de todas formas he ampliado mínimamente y he
subrayado lo más importante…

Eliptocitosis hereditaria.
Trastorno que se hereda como un rasgo autosómico dominante y que afecta a 1 por 4000 ó
5000 habitantes. La forma ovalada se adquiere cuando los hematíes se deforman al atravesar
la microcirculación y ya no recuperan su forma bicóncava inicial. En la mayoría de los
afectados esto se debe a una alteración estructural de la espectrina eritrocitaria que da lugar a
un ensamblaje deficiente del citoesqueleto. La inmensa mayoría de los pacientes sólo tiene
una hemólisis leve, con cifras de hemoglobina de más de 12 mg/L, menos del 4 % de
reticulocitos, niveles bajos de haptoglobina y supervivencia de los hematíes justo por debajo de
los límites normales. En un 10 a 15 % de pacientes las alteraciones de hemólisis es
considerablemente mayor, la supervivencia media de los hematíes es tan breve como 5 días y
los reticulocitos se elevan hasta el 20 %. Los niveles de hemoglobina rara vez descienden por
debajo de 9 a 10 mg/L. Los hematíes se destruyen preferentemente en el bazo, que es de gran
tamaño en los pacientes con hemólisis franca. La esplenectomía corrige la hemólisis. Haya o
no anemia, se observa hematíes elípticos, con un cociente axial (anchura/longitud) menor de
0.78. La intensidad de la hemólisis no guarda correlación con el porcentaje de eliptocitos. La
fragilidad osmótica suele ser normal, pero puede estar aumentada en los pacientes con
hemólisis franca.

Eliptocito

Ovalocitos

Piropoiquilocitosis hereditaria
Son hematíes microcíticos y de morfología extraña que se rompen a temperaturas de 44-45 ºC
(mientras que los hematíes normales resisten hasta 49 ºC). Se debe a un déficit de espectrina
y a una alteración del autoensamblaje de la espectrina. La hemólisis suele ser intensa, se
diagnostica en la niñez y responde parcialmente a la esplenectomía.
Estomatocitosis hereditaria
Los estomatocitos son hematíes cóncavos por una de sus caras y convexos por la otra. Esto
produce una zona central hendida, en forma de "boca de pez", que aparece pálida en los frotis
secos.

Estomatocito

El síndrome de anemia hemolítica hereditaria con

estomatocitos se hereda con carácter autosómico
dominante. Los hematíes son más permeables al sodio y
al potasio de lo normal, hecho que está compensado por
el mayor transporte activo de estos cationes. En algunos
pacientes hay hematíes hinchados que contienen agua e
iones en exceso y una disminución de la concentración de
hemoglobina corpuscular media (estomatocitos sobrehídratados, "hidrocitosis"); falta la
proteína 7.2 (estomatina) de la membrana eritrocitaria. En otros pacientes, los hematíes están
encogidos, con menor contenido de agua y de iones, y aumento de la concentración de
hemoglobina corpuscular media (estomatocitos deshidratados, "desicitosis" o "xerocitosis"). En
los frotis secos, los pacientes portadores de hematíes sobrehidratados tienen verdaderos
estomatocitos, mientras que los estomatocitos deshidratados adoptan la morfología de los
dianocitos. La fragilidad osmótica está aumentada en los estomatocitos sobrehidratados y
disminuida en los estomatocitos deshidratados. Los hematíes que carecen de las proteínas Rh
son estomatocitos y tienen una supervivencia abreviada. La mayoría de los pacientes tiene
esplenomegalia. La esplenectomía disminuye pero no corrige del todo el proceso hemolítico

(B). DEFECTOS EN AL SÍNTESIS DE LA HEMOGLOBINA

[No son el asunto de esta clase]

(C). DEFECTOS ENZIMÁTICOS DE LOS HEMATÍES.

El hematíe tiene que obtener el ATP por la vía de Embden-Meyerhof (vía glucolítica)
para poder manejar la bomba de cationes que mantiene el medio iónico
intraeritrocitario. También se necesita para mantener al hierro de la hemoglobina en
estado ferroso (Fe2+) y quizá para renovar los lípidos de la membrana eritrocitaria. Un
10 % aproximadamente de la glucosa que consumen los hematíes se metaboliza a
través de la vía de la hexosa-monofosfato.
* Defectos de la vía de Embden-Meyerhof (vía glucolítica):
Los pacientes presentan una anemia congénita no esferocítica de intensidad variable.
Los hematíes suelen tener un déficit relativo de ATP, considerando su temprana edad.
Como consecuencia de ello, se pierde parte del potasio intracelular.

Algunos de estos déficits de las enzimas glucolíticas, como la piruvato-kinasa (PK)

[es el déficit más frecuente] y la hexocinasa, son exclusivas del hematíe.
En otros trastornos, el déficit enzimático es más extenso. Las personas con déficit de
isomerasa de triosafosfato tienen niveles bajos de esta enzima en los leucocitos, las
células musculares y el líquido cefalorraquídeo. Además, están afectados por un
proceso neurológico progresivo. Algunos pacientes con déficit de fosfofructocinasa
tienen una miopatía.

Las alteraciones morfológicas se deben a alteraciones secundarias al defecto

enzimático: los hematíes son más rígidos y son secuestrados más fácilmente por
el sistema mononuclear fagocítico (SRE, sobre todo en bazo).

Alrededor del 95 % de todos los defectos conocidos de las enzimas glucolíticas se

deben al déficit de PK, y un 4 % al déficit de isomerasa de glucosa-fosfato. Los
restantes son extraordinariamente raros. El déficit de PK se debe a la sustitución de
aminoácidos. Algunas de esas sustituciones dan lugar a reacciones disminuidas con el
sustrato (fosfoenolpiruvato) con una molécula potenciadora (fructosa 1,6-difosfato), o
con el ADP. Por eso, las manifestaciones clínicas y los datos de laboratorio son
muy variables dentro de la población de sujetos afectados por el déficit de PK.
La mayoría de ellos son heterocigotos compuestos que han heredado un defecto
enzimático distinto de cada padre.

La mayoría de los defectos de las enzimas glucolíticas se heredan de forma

recesiva. Por tanto, los padres de los sujetos afectados son heterocigotos. Estos, en
general, poseen la mitad del nivel normal de la actividad enzimática defectuosa, lo cual
es más que suficiente para mantener una función metabólica normal. Por ello, son
individuos completamente asintomáticos. Como la frecuencia de los genes de este
grupo de enzimopatías es baja, no es sorprendente que los homocigotos verdaderos
sean muchas veces descendientes de una pareja formada por sujetos consanguíneos.
El déficit de cinasa de fosfoglicerato se hereda como un proceso ligado al sexo; los
varones afectados sufren una anemia hemolítica intensa, mientras que las mujeres
portadoras pueden tener un trastorno hemolítico leve.
Manifestaciones clínicas. Los pacientes con hemólisis intensa suelen consultar en la
primera infancia por anemia, ictericia y esplenomegalia.

Datos de laboratorio: anemia normocítica (o ligeramente macrocítica) y normocrómica

con reticulocitosis. Cuando hay déficit de PK, en sangre periférica se ven eritrocitos de
formas abigarradas, incluso espiculados. Se ha utilizado el nombre de "anemia
hemolítica congénita no esferocítica" para estos trastornos. A diferencia de la
esferocitosis hereditaria, la fragilidad osmótica de la sangre recién extraída suele ser
normal. La incubación descubre una población de eritrocitos con aumento de la
fragilidad osmótica, trastorno que no se corrige añadiendo glucosa. Para el diagnóstico
de este grupo de anemias se necesitan análisis enzimáticos específicos.

Tratamiento. La mayoría de los pacientes no precisa tratamiento. Quienes tienen

hemólisis intensa deben tomar diariamente suplementos de ácido fólico (1 mg/día). Se
pueden necesitar transfusiones de sangre durante una crisis hipoplásica.

Debido al defecto enzimático, los reticulocitos dependen de la respiración mitocondrial

más que de la glucólisis para mantener el ATP. Sin embargo, en el ambiente hipóxico
del bazo, el metabolismo aerobio queda interrumpido y las células con su ATP agotado
se destruyen in situ. Normalmente, los reticulocitos quedan retenidos en el bazo
durante 24 a 48 horas. Los pacientes con déficit de PK mejoran a veces con la
esplenectomía, pues con ella puede verse un marcado aumento de los reticulocitos
circulantes. Los pacientes con déficit de isomerasa de glucosa-fosfato también pueden
mejorar después de la esplenectomía.

* Defectos en la vía de la hexosa-monofosfato.

El hematíe normal posee una dotación suficiente para estar protegido contra los
agentes oxidantes. Durante la exposición a un fármaco o agente tóxico capaz de
generar radicales de oxígeno, la cantidad de glucosa que se metaboliza a través de la
vía de la hexosa-monofosfato aumenta normalmente varias veces. De esta forma se
regenera el glutatión reducido y se protege de la oxidación a los grupos sulthidrilo de la
hemoglobina y a la membrana de los hematíes. En cambio, los individuos con
defectos heredados de la vía de la hexosa-monofosfato no pueden mantener en sus
hematíes un nivel suficiente de glutatión reducido. Como consecuencia de ello, los
grupos sulfhidrilo de la hemoglobina se oxidan, y la hemoglobina tiende a precipitar
dentro del hematíe formando los cuerpos de Heinz.
El más frecuente de los defectos en la vía de la hexosa-monofosfato es el déficit
de G6PD (que causa la entidad conocida como Favismo), un proceso que afecta a
200 millones de personas en todo el mundo, y que, lo mismo que la hemoglobina S, es
probable que proteja parcialmente al paciente de padecer el paludismo, al crear un
alojamiento defectuoso para el merozoíto. En casi todos los casos de déficit de G6PD
la alteración consiste en la sustitución de una o más bases, lo que va seguido del
cambio de un aminoácido por otro, pero no de una delección de la proteína (por tanto,
se mantiene un % de la actividad enzimática).

El gen de la G6PD está situado en el cromosoma X. Por eso, este déficit es un rasgo
ligado a X. Existen dos alelos defectuosos, uno extendido en la cuenca del
mediterráneo y el otro en África. Los varones afectados (homocigotos) heredan el gen
anormal de su madre, que suele ser una portadora (heterocigota). La mayoría de las
mujeres son portadoras asintomáticas.

Como pruebas de que existen alteraciones estructurales están las diferencias en la

movilidad electroforética, la cinética de las enzimas, el pH óptimo y la estabilidad al
calor. Estas diferencias justifican la gravedad clínica tan variable, que va:
- desde una anemia hemolítica no esferocítica sin estrés oxidante demostrable
(especialmente poco después de nacer);
- pasando por una anemia hemolítica que sólo se manifiesta ante un estímulo
oxidante leve a intenso;
- hasta la ausencia completa de alteraciones clínicas detectables.

Normalmente, la actividad de la G6PD desciende en un 50 % durante los 120 días que

dura la vida de los hematíes. Los individuos pueden tener en circunstancias normales
una supervivencia de los hematíes ligeramente abreviada, pero no presentan anemia.
Los problemas clínicos aparecen solamente cuando las personas afectadas se
someten a alguna forma de estrés ambiental.

Lo más frecuente es que los episodios de hemólisis sean desencadenados por

infecciones virales y bacterianas. Además, los fármacos y agentes tóxicos que
amenazan con oxidar a los hematíes producen hemólisis en los individuos con déficit
de G6PD. De ellos, las sulfamidas, los antipalúdicos y la nitrofurantoína son los que
más a menudo se encuentran como responsables. Aunque se cita también a la
aspirina como un probable agente nocivo.

La ingestión accidental de agentes tóxicos, como el naftaleno (que se encuentra en las

bolas de naftalina), puede causar una hemólisis grave. Finalmente, la acidosis
metabólica puede desencadenar un episodio de hemólisis en los sujetos con déficit de
G6PD.

Cabe destacar que la enfermedad por déficit de G6PD se llama o se conoce como
FAVISMO por los efectos que la ingestión de habas tiene sobre estos pacientes. En las
habas se encuentran la vicina y la convicina, dos glucósidos que se hidrolizan en el
tubo digestivo por la acción de la beta-glucosidasa para dar lugar respectivamente a
divicina e isouramilo. La fuente fundamental de este tipo de substancias oxidantes
(dejando aparte los medicamentos) son las habas Vicia sativa, de cuyo nombre
proviene el nombre de la enfermedad, ya que su ingesta, en estos pacientes, puede
dar lugar a crisis anémicas hemolíticas por estrés oxidativo.

Datos de laboratorio. El paciente puede experimentar una crisis hemolítica aguda

horas después de exponerse a un estrés oxidante. En casos graves, pueden aparecer
hemoglobinuria y colapso vascular periférico. Como la población formada por los
hematíes más viejos es la única que se destruye rápidamente, la crisis hemolítica
tiende a cesar espontáneamente, aunque continúe la exposición al oxidante.
Durante la fase aguda de la hemólisis, el descenso brusco del hematocrito se
acompaña de elevación plasmática de la hemoglobina y la bilirrubina no conjugada,
junto con un descenso de la haptoglobina del plasma.

La oxidación de la hemoglobina da lugar a la formación de cuerpos de Heinz (que se

descubren con la tinción de violeta de genciana o con cloruro de metilrosanilina). Sin
embargo, no suelen verse cuerpos de Heinz pasado un día aproximadamente, pues
esas inclusiones son eliminadas enseguida por el bazo. Esta eliminación da lugar a la
formación de «hematíes mordidos», es decir, eritrocitos que han perdido una parte
periférica de la célula. Varias “mordeduras” acaban produciendo fragmentos de
hematíes. Los individuos con la forma mediterránea del déficit de G6PD tienen una
enzima más inestable y, por tanto, una actividad enzimática mucho menor en general
que los individuos con la variedad africana. Como consecuencia de ello, las
manifestaciones clínicas son más acusadas.
Nota, La presencia de los cuerpos de Heinz no es específica sino que puede aparecer en:
Deficiencia de G-6-PD, Anemia hemolítica congénita, Forma inestable de la hemoglobina
(variante de la hemoglobina inestable) y Talasemia alfa.

Arriba izquierda: cuerpos de Heinz, inclusiones intraeritrocitarias de Hb precipitada; abajo

izquierda; ídem, con distinta técnica; imagen de la derecha: las flechas señalan los “mordiscos”
de los hematíes.

Tratamiento. Evitar los factores oxidantes:

- Fármacos que producen hemólisis en los pacientes con déficit de G6PD:
o Antipalúdicos (primaquina, pamaquina, dapsona)
o Sulfamidas (sulfametoxazol)
o Nitrofurantoína
o Analgésicos (acetanilida)
o Otros: vit K (forma hidrosoluble), doxorrubicina, cloruro de metiltioninio,
furazolidona, niridazol, fenazopiridina, ácido nalidixico (este antibiótico
es una quinolona vieja, para infecciones urinarias)
- Evitar la ingesta de habas
- Tratamiento de su anemia y las crisis hemolíticas, igual que el resto
(transfusiones si Hb<7, etc)

JAC (¿&EML?)
Bueno, esta clase me ha salido larguísima… no es mi culpa (en realidad sí), es que el profesor
dio el caso clínico y mencionó muchas cosas de la teoría, pero no se paró concretamente en
ninguna. Lo que he ampliado de estomatocitosis y compañía, no creo que haga falta estudiarlo,
sólo puso las imágenes; los defectos enzimáticos también los he ampliado.
Saludos a María García (mi Mary folclórica), MaríaZ, Nico, Marta, Mª Luisa, Patri, Edu, Trocus,
Ester y el resto de Erasmus que han regresado. Y los que siguen lejos, besicos y abrazos!!
Jesús Abenza Campuzano (JAC)