Dr.

Vicente HEMATOLOGÍA/6º 16/10/07

SMP(II): LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

Concepto:
La leucemia mieloide crónica (LMC) es un SMPC de naturaleza clonal, con origen en una célula
madre pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas, si bien el cuadro clínico,
biológico e histológico de la enfermedad se caracteriza por la existencia de una intensa
proliferación de la serie granulocítica en la médula ósea, la sangre periférica y otros
órganos hematopoyéticos.
En casi todos los casos existe una anomalía cromosómica en la médula ósea (el cromosoma
Philadelphia o Ph), hecho que confiere a la LMC una gran personalidad.

Epidemiología
La LMC representa el 15-20% del total de leucemias y su incidencia en los países occidentales se
estima en 1,5 casos por 100.000 habitantes y año.
Puede aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente en las edades media y avanzada de la
vida y rara, en cambio, en la infancia. La edad mediana se sitúa alrededor de los 45 años y el pico
de incidencia máxima entre los 30 y los 40. Predomina ligeramente en los varones.

Etiopatogenia
La etiología de la enfermedad es desconocida. Puede aparecer después de la exposición a
radiaciones ionizantes o a ciertos agentes químicos, como el benceno. Con todo, pocas veces es
posible registrar un antecedente de este tipo.

En los pacientes afectos de LMC se ha descubierto la presencia del Cromosoma Philadelphia♣

en células de la MO. Este cromosoma se forma por una traslocación entre los cromosomas 9 y
22. Esta translocación de fragmentos cromosómicos ocurre únicamente en la célula madre
dañada y en las distintas células sanguíneas derivadas de esa célula madre. Los cromosomas de
las células en otros tejidos son normales.
La translocación entre los cromosomas 22 y 9 es recíproca, ya que el cromosoma 9 transfiere
a su vez una pequeña porción de sus brazos largos al 22. Dicho material constituye el oncogén
abl (por Abelson, el primer científico que descubrió el gen) que, al unirse a la región bcr (breakpoint cluster
region) del cromosoma 22, da origen al oncogén bcr-abl. Éste sintetiza un RNA mensajero
quimérico, que codifica la síntesis de una proteína con actividad tirosinkinasa anómala
(p210). Dicha proteína (que regula el crecimiento celular) parece ser la responsable de la
transformación neoplásica de las células hematopoyéticas
El cromosoma se llama así porque fue descubierto por dos médicos en 1960 en la ciudad de Philadelphia.

1
Dr. Vicente HEMATOLOGÍA/6º 16/10/07

Cuadro clínico
Inicialmente los pacientes suelen presentar durante varios meses síntomas inespecíficos
(astenia, anorexia, pérdida de peso, febrícula, sudoración nocturna), atribuibles a un estado de
hipermetabolismo provocado por el aumento del recambio granulocítico, o bien molestias en
relación con la esplenomegalia (dolores abdominales, sensación de repleción posprandial, dolor
agudo en el hipocondrio izquierdo irradiado al hombro y debido a un infarto esplénico, diarreas).
Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes son: dolores óseos, hemorragias, crisis de gota,
litiasis renal, priapismo o síntomas de leucostasis por hiperleucocitosis (cefalea, obnubilación,
insuficiencia respiratoria, angina).

En el 15-20% de los casos el diagnóstico de LMC se establece de modo casual, al descubrirse

leucocitosis o una masa abdominal en una exploración de revisión o por otro motivo.

Una forma de presentación poco habitual de la LMC (6% en la serie de los autores) consiste en la crisis blástica
inicial, en pacientes en quienes la fase crónica de la enfermedad ha pasado inadvertida. En algunos enfermos el
cuadro remeda una leucemia aguda, y en otros, con localización extramedular de la crisis blástica (especialmente en
ganglios), puede confundirse con un linfoma. En tales casos la presencia de datos sugestivos de LMC, como
esplenomegalia, basofilia, mielemia o trombocitosis, permite sospechar el auténtico diagnóstico, que se confirmará al
demostrar el cromosoma Ph en la médula ósea o, en su caso, en el órgano extramedular afectado.

El dato más constante de la exploración física es la esplenomegalia, presente en el 80% de los

pacientes. Su tamaño es muy variable y suele guardar relación con la cifra de leucocitos, y es
frecuente que alcance o incluso sobrepase la línea umbilical. En la mitad de los casos se
detecta hepatomegalia, por lo general moderada.
La palpación de adenopatías o lesiones cutáneas infiltrativas y la presencia de osteólisis en el estudio radiológico
constituyen hallazgos infrecuentes, que obligan a pensar en la existencia de una crisis blástica extramedular.

2
Dr. Vicente HEMATOLOGÍA/6º 16/10/07

Hª Natural de la enfermedad: fases evolutivas

La enfermedad suele presentar un curso evolutivo bifásico, con un período inicial o fase crónica,
fácil de controlar con distintas terapéuticas, y otro final o crisis blástica, muy similar desde el punto
de vista clínico y hematológico a una leucemia aguda, aunque de pronóstico mucho peor. En
algunos pacientes se intercala entre ambos un tercer período, la denominada fase de aceleración
de la LMC.
Las fases por separado no fueron explicadas en clase, pero las pongo resumidas:
1. Fase crónica: Durante la fase crónica la LMC es una enfermedad poco agresiva y fácil de controlar, que
permite a los pacientes una vida prácticamente normal. Al cabo de un período variable, cuyo promedio es de
unos 3,5 años, la enfermedad entra en una fase terminal muy agresiva y resistente al tratamiento. Este
período final de la LMC sigue dos grandes patrones clinicohematológicos: la fase de aceleración y la crisis
blástica.
2. La fase de aceleración (fase de transformación o de alarma) se observa en alrededor de un tercio de los
pacientes. En ella cambian las características de la enfermedad y puede aparecer: fiebre y/o sudación
nocturna inexplicadas, esplenomegalia progresiva y resistente al tratamiento, anemia o trombocitopenia no
atribuibles a la quimioterapia, leucocitosis resistente al tratamiento, trombocitosis superior a 1.000 ´ 109/L en
ausencia de esplenectomía, blastosis del 10-15% en sangre periférica o médula ósea y aparición de
anomalías citogenéticas adicionales al cromosoma Ph. Algunos enfermos fallecen en esta fase por infección
o hemorragia, pero la mayoría acaban por presentar en pocos meses criterios de crisis blástica.
3. La crisis blástica consiste en el paso sin solución de continuidad de la fase crónica a un cuadro
superponible al de la leucemia aguda, con la invasión más o menos rápida de la médula ósea, la sangre
periférica y a veces otros órganos por blastos. Este patrón evolutivo (sin fase de aceleración previa) es el
más frecuente, ya que se da en el 60% de los pacientes. Para el diagnóstico de crisis blástica se exige la
presencia de uno de los siguientes criterios:
a) blastos ³ 20% en sangre periférica o médula ósea;
b) blastos + promielocitos ³ 30% en sangre periférica o ³ 50% en médula ósea, y
c) infiltración blástica extramedular (crisis blástica extramedular)en ganglios, periostio, SNC, piel o
partes blandas.
Desde el punto de vista clínico se observa un rápido deterioro de los enfermos, que presentan anorexia,
astenia, pérdida de peso, fiebre, sudación profusa, dolores óseos, molestias por el crecimiento masivo del
bazo, síndrome anémico, infecciones, hemorragias o síntomas de leucostasis. Estas tres últimas
complicaciones constituyen las causas habituales de muerte.
Aparte de la blastosis periférica, aparecen anemia y trombocitopenia.
En el 60-80% de los casos se observan nuevas anomalías citogenéticas (trisomía 8, duplicación del
cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisomía 19).
La supervivencia mediana es de sólo 4-5 meses desde el diagnóstico de la crisis blástica, por lo que se
considera la hemopatía maligna de peor pronóstico.

Diagnóstico
Además de por el cuadro clínico debemos ayudarnos de las siguientes pruebas complementarias:
- Hemograma: leucocitosis (muy característico) entre 50000 y 300000/ml♣ a expensas de
granulocitos en todos los estadios madurativos (promielocito, metamielocito y
mielocito). Las formas maduras suelen predominar sobre las inmaduras y es típico que los
mielocitos predominen sobre los metamielocitos.
En general, la proporción de blastos en sangre periférica es pequeña (0-8%).

En leucocitosis >300000/ml se produce un aumento de la viscosidad sanguínea, enlentecimiento de la circulación y

puede aparecer a consecuencia de ello cefaleas, obnubilación, angina, etc.

3
Dr. Vicente HEMATOLOGÍA/6º 16/10/07

La basofilia es prácticamente constante y la eosinofiliaes más rara.

En la mitad de los casos se observan eritroblastos circulantes.
Suele existir anemia moderada normocítica y normocrómica sin aumento de reituclocitos.
En cuanto a las plaquetas, casi siempre son normales o elevadas (30-40% de los casos) y
presentan alteraciones en su funcionalismo, lo que explica la tendencia de estos enfermos a sufrir
hemorragias. También pueden estar descendidas.
- Bioquímica: El aumento constante en los valores séricos de vitamina B12 y
transcobalamina y casi constante de la LDH y del ácido úrico reflejan el aumento del
recambio granulocitario que se produce en la enfermedad.

- Frotis de SP: presencia de células precursoras de la serie mieloide

- Estudio de la médula ósea: se observa:

o una importante hipercelularidad, en especial de la serie granulocítica. Los
mielocitos y los metamielocitos son los elementos predominantes y la proporción
inicial de blastos pocas veces supera el 5%.
o Hay disminución e incluso ausencia de grasa.
o También hay fibrosis, pero no tan intensa como en la mielofibrosis.

- Estudio citogenético de la médula ósea: demuestra la existencia del cromosoma Ph en el

95% de los casos.

- Técnicas de análisis molecular: demuestran la existencia de reordenamiento bcr-abl en

todos los casos de LMC Ph-positiva y en la mitad de los de LMC Ph-negativa.

Tratamiento
Hay que destacar que la LMC es una de las enfermedades en las que más se ha progresado en
cuanto a su tratamiento.

4
Dr. Vicente HEMATOLOGÍA/6º 16/10/07

Un pilar básico en esta enfermedad consiste en valorar la respuesta al tratamiento, que se puede
definir como hematológica, citogenética o molecular.
• En una respuesta hematológica completa, la cantidad de células leucémicas disminuye; las
células leucémicas inmaduras se eliminan de la sangre en gran medida; y la concentración de
hemoglobina y el recuento de glóbulos blancos y plaquetas alcanzan valores normales o
prácticamente normales.
• En una respuesta citogenética completa, no hay células con el cromosoma Ph en la médula y no
hay células en la sangre que contengan el oncogén BCR-ABL que se puedan detectar por FISH.
• En una respuesta molecular completa, las pruebas de PCR no revelan signos de células que
contengan el oncogén BCR-ABL en la sangre

Hasta hace unos años, lo que se hacía era dar una pauta de monoquimioterapia con hidroxiurea
o busulfan y esperar a que se produjese la remisión clínica y la hematológica. Estos tratamientos
clásicos, son tratamientos efectivos (mejoría hematológica y clínica) pero que no son curativos (no
hay una respuesta citogenética) y no prolongan la supervivencia. Con los nuevos agentes
(imatinib) y el trasplante alogénico de MO, el uso de estos quimioterápicos esta desapareciendo.

TERAPIA ACTUAL.
Desde hace unos años se ha introducido un fármaco nuevo, el imatinib (Glivec) utilizado en el
tratamiento de la LMC como primera elección. Actúa específicamente inhibiendo a la
tirosinquinasa. Este bloqueo impide la fosforilación de las proteínas implicadas en la transducción
de las señales dependientes de BCRABL. Como resultado del tratamiento con imatinib se produce
el cese de la proliferación celular y la destrucción de las células Ph+ por inducción de la
apoptosis.

Se ha demostrado que el imatinib aporta beneficios terapéuticos en todas las fases de la LMC.
Actualmente, el fármaco está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con LMC
Ph+ en fase crónica, en fase acelerada o crisis blástica.
Con Imatinib se ha conseguido que los pacientes estén entre 8 y 9 años en la fase de remisión
molecular, mejorando así su pronóstico y supervivencia.
Destacar que algunos pacientes se hacen resistentes al imatinib, por ello se están desarrollando
diversos fármacos que también parecen eficaces.

Terapias de segunda línea: quedan reservadas para aquellos pacientes en los que no hay
respuesta clínica, hematológica, citogenética o molecular y para aquellos en los que tras haberse
producido la respuesta molecular, aparecen signos de recaída.

5
Dr. Vicente HEMATOLOGÍA/6º 16/10/07

- Transplante alogénico de médula ósea: Para que este procedimiento tenga unas
posibilidades razonables de éxito debe realizarse en la fase crónica poco evolucionada y
en pacientes menores de 50 años. Aún así, debemos recordar que no deja de ser un
proceso que entraña cierta morbimortalidad .
- Quimioterapia:
- Interferón alfa

Con el fin de prevenir la nefropatía hiperuricémica, la quimioterapia debe complementarse con la

administración de alopurinol (5 mg/kg/día), una ingestión hídrica abundante y la alcalinización de
la orina.

NOTA: a pesar de la gran esplenomegalia que presentan estos pacientes, no se suele realizar
esplenectomía, porque al instaurar el tratamiento el tamaño de la esplenomegalia cede junto con
el resto de la sintomatología (remisión clínica, que se suele producir casi simultáneamente a la
remisión hematológica).

Pronóstico
Son factores de mal pronóstico:
- edad avanzada,
- un recuento muy elevado de células blancas en sangre periférica,
- anemia severa,
- esplenomegalia gigante,
- alto porcentaje de blastos en médula y sangre,
- trombocitosis severa
- aparición de nuevas alteraciones citogenéticas.

La supervivencia mediana de los pacientes con LMC es de unos 4 años. Algunos fallecen en la
fase crónica, por causas intercurrentes o relacionadas en mayor o menor medida con la leucemia
(aplasia por busulfán, hemorragias, accidentes vasculares), pero en la gran mayoría (80-90%) la
muerte sobreviene por evolución de la enfermedad a la crisis blástica. La mortalidad durante el
primer año es del 5-10%, aumenta al 20% en el segundo año y a partir de entonces es del 25%
anual.

6
Dr. Vicente HEMATOLOGÍA/6º 16/10/07

CASO CLÍNICO
Varón de 52 años que acude al centro de salud por notar un dolor repentino, fuerte en el 4º dedo
de la mano derecha. El paciente cuenta que no le había pasado nunca antes. El médico que lo
atiende cree que se trata de un tofo gotoso y le pide una analítica:
- Ácido úrico 10’9 mg/dl (HIPERURICEMIA)
- Hb 13’1 g/dl
- VCM 85 fl
- Leucocitos 195000 LEUCOCITOSIS
o 1 promielocito
OJO! FORMAS INMADURAS en
o 5 mielocitos sangre periférica. Esto en
condiciones normales no aparece
o 8 metamielocitos
o 10 cayados
o 55 segmentados
o 20 linfocitos
- Plaquetas 265000/mcl

A simple vista, con esa leucocitosis tan marcada y por la presencia de células inmaduras en
sangre se nos debe encender la bombilla de ALERTA! Debemos pensar que nos encontramos
ante un cuadro leucémico. ¿ Se trata de una leucemia aguda o crónica? Para ello debemos saber
que:
Leucemia aguda: es una proliferación monomorfa en MO de células inmaduras (blastos). Dicha
proliferación invade toda la médula y desplaza al resto de series, produciendo trombopenia y
anemia. En nuestro caso no hay trombopenia ni anemia, con lo cual, no parece que sea una LA.
Leucemia crónica: se caracterizan por gran leucocitosis. Si afecta a la estirpe mieloide se habla de
leucemia mieloide crónica y se caracteriza por la presencia de células inmaduras de dicha estirpe
en SP.

Como sospechamos que se trata de una neoplasia, le preguntamos al paciente si tiene Sd.
Constitucional(astenia, anorexia y pérdida de peso), pero lo único que nos dice es que ha perdido
1 ó 2 kg de peso y que nota molestias abdominales inespecíficas tras las comidas
(posprandiales).
La presencia de hiperuricemia la podemos justificar por un aumento del turn over celular que
ocasiona la leucocitosis.

Exploración física:
- ACR: normal

7
Dr. Vicente HEMATOLOGÍA/6º 16/10/07

- No adenopatías (porque se trata de una leucemia mieloide y las adenopatías son típicas
de la leucemia linfoide).
- Esplenomegalia muy grande, que llega a FII. En el bazo puede haber células madre
mieloides que puede retomar la hematopoyesis en un momento dado y soltar precursores
inmaduros directamente a sangre periférica. Esta esplenomegalia es la responsable de las
molestias digestivas inespecíficas de las que se queja el paciente, y es lógico, puesto que
al aumentar tanto el bazo de tamaño comprime el intestino y el estómago. Esta
esplenomegalia no se desarrolla de un día para otro (“las leucemias nunca nacen en
jueves”), sino que va aumentando progresivamente de tamaño durante meses, durante los
cuales el paciente suele estar asintomático.

Exploraciones complementarias:
- Frotis de SP: presencia de células precursoras de la serie mieloide: promielocitos,
mielocitos y metamielocitos.

- Biopsia de MO: hipercelularidad con predominio de la serie blanca. Escasas vacuolas

grasas. Algo de fibrosis.
- Pediremos la detección del Cr. Philadelphia, que resulta ser positivo.

8
Dr. Vicente HEMATOLOGÍA/6º 16/10/07

Ausencia de grasa

Fibrosis
Hipercelularidad

Diagnóstico: Leucemia mieloide crónica.

RESUMEN DE LA CLASE.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Concepto:
Síndrome mieloproliferativo(SMP) más frecuente debido a una alteración molecular en la
célula pluripotencial hematopoyética y que se caracteriza por una intensa proliferación de la
serie mieloide (granulocitos) en MO y SP.

Epidemiología:
Más frecuente en varones y en edades medias-avanzadas de la vida. Raro en niños.

Patogenia:
Relacionada con un marcador citogenético, el cromosoma Philadelphia (Cr.Ph) formado por
traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 y que da lugar a la unión del oncogén abl con
el bcr y la formación del híbrido brc/abl, que es el causante de la enfermedad al codificar una
tirosinkinasa que activa la replicación celular. Esta tirosinquinasa es la diana terapéutica del
imatinib.
El cromosoma Ph aparece en células precursoras de la serie blanca y también en los precursores
eritroides y megacariocíticos.

Clínica.
Inicio insidioso e inespecífico: astenia, anorexia, febrícula, pérdida de peso, sudoración, etc.
Síndrome hipermetabólico.
Gran esplenomegalia que puede producir molestias abdominales.
A veces también hepatomegalia.

Formas evolutivas de la enfermedad:

- Forma crónica:
- Fase de aceleración: comienzan a aumentar los blastos en SP y MO (<20%). Aumento de
la leucocitosis, anemia y trombopenia. Suele acabar en crisis blástica.
- Crisis blástica: semejante a una LA. Mal pronóstico (peor que leucemias agudas de novo).
Aumento del nº de blastos en SP (>15%) y en MO (>20%) o invasión extramedular.

9
Dr. Vicente HEMATOLOGÍA/6º 16/10/07

Diagnóstico
- Hemograma: leucocitosis a expensas de granulocitos en distintas etapas
madurativas(promielo, mielo y metamielo). Puede haber anemia normocítica y
trombopenia/trombocitosis.
- Bioquímica:↑ LDH y ácido úrico
- Frotis de SP: leucocitosis con presencia de precursores de los granulocitos.
- Biopsia de MO: hipercelularidad a expensas de precursores mieloides granulocíticos.
Disminución o ausencia de grasa. Fibrosis.
- Diagnóstico citogenético y molecular: detección del cromosoma philadelphia y de la
proteína de fusión bcr/abl.

Tratamiento:
- 1ª Elección: imatinib
- 2ª Elección: transplante alogénico de MO, quimioterapia, interferón, etc
Factores de mal pronóstico:
- edad avanzada,
- un recuento muy elevado de células blancas en sangre periférica,
- anemia severa,
- esplenomegalia gigante,
- alto porcentaje de blastos en médula y sangre,
- trombocitosis severa
- aparición de nuevas alteraciones citogenéticas. Alicia Mateo

10