Leucemias agudas

Dr. Moraleda
Dpto de Medicina Interna
Nov 2007

Jose M. Moraleda Nov-07

 Célula Stem. Transformación
Mieloide
AML Monocito
LAM Granulocito
M Eritrocito
Megacariocito
CS CS
LMC
Linfocito B
L
LAL Linfocito T
Linfoide

CSH Comprometidas Células maduras

Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemias
Célula Stem Hematopoyética

No Maduración Maduración

LAL LAM LLC LMC

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemias agudas
Epidemiología
• < 3% de todos los cánceres

• LAM 3/100.000/año

• LAL 1.5/100.000/año

• V/M: 1.5/1

• LAM 65-70 a

• LAL 10 a

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemia Aguda: Incidencia
18
16
14
12
100 0 / yr

10 LAL
8 LAM
6
4
2
0
0-9 años 10-24 25-44 45-64 >65 años
años Jose años años
M. Moraleda Nov-07
 Maduración mieloide

mieloblasto promielocito mielocito metamielocito cayado segmentado

MADURACION
Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemias agudas
Fisiopatología

Progenitores hematopoyéticos
Activacion oncogenes Inactivacion genes supresores tumorales

Transformación maligna
Alteración equilibrio proliferación-maduración

Acumulación de blastos

Médula ósea Sangre periférica

Pancitopenia Organos y tejidos
Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemias Agudas (LA)
Clinica

• Comienzo fulminante (urgencia). Sin

tto evolución fatal en semanas-meses
• Síntomas debidos a:
– Insuficiencia medular
– Infiltración de órganos y tejidos
– Leucostasis
– Sintomas constitucionales
– Otros (CID)
Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemias Agudas (LA)
Manifestaciones Clínicas

• Insuficiencia
medular:
– Anemia
– Diátesis
hemorrágica
– Infecciones
oportunistas

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemias Agudas (LA)
Clinica: Infiltración extramedular

• Adenopatías
• Hepato-
esplenomegalia
• Tej. blandos
• SNC
• Piel
• Otros organos

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemias Agudas (LA)
Clinica (2)

• Infiltración de órganos y tejidos:

– Adenopatías generalizadas (especialmente en LAL)
– Adenopatías mediastínicas (>LAL de células T)
– Esplenomegalia y hepatomegalia moderadas (LAL>LAM)
– Infiltración neuromeníngea (LAL, LAM monocíticas)
– Hipertrofia gingival, ulceras ano-rectales (LAM monocíticas)
– Infiltración testicular (>LAL)
– Infiltración hueso (difusa): dolor óseo (LAL)
– Tumor extramedular: partes blandas, hueso (órbita): sarcoma
mieloide o “cloroma” (LAM)
– Otros: piel (>LAL-T), pulmón, ojo, nasofaringe, etc.

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemias Agudas (LA)
Laboratorio

• Hemograma:
– Leucocitos elevados, a veces normales o bajos.
– Frotis de sp: La mayoría de los leucocitos son
blastos, hay pocos neutrófilos, no hay formas
intermedias (hiatus leucémico)
– Anemia normocítica arregenerativa (Hb<8-9 g/dL)
– Trombocitopenia severa (Plt < 20.000/mL)
• Estudio Coagulación:
– Coagulación intravascular diseminada (CID) sobre
todo en la LAM –M3 (promielocítica) y las
monocíticas
Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemias Agudas (LA)
Laboratorio

• Bioquímica:
– ↑ productos metabólicos de los blastos y de su
destrucción:
• ↑ Acido úrico
• ↑ LDH
• ↑ Lisozima sérica y urinaria (LA monocíticas): puede
dañar riñón
– Alteraciones dependientes de la Infiltración
leucémica:
• Higado: ↑ ALT / AST / FAlcalina
• Riñón: ↑ creatinina
• Hueso: ↑ F. Alcalina
Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemias Agudas (LA)
Laboratorio

• Médula ósea: obligada, clave para el diagnóstico.

– Hipercelular con infiltración masiva de blastos monomorfos y
disminución de los precursores hematopoyéticos normales
– En casos aislados la médula es hipocelular, pero la mayoría de
los elementos serán blastos
– Raramente el aspirado medular es imposible o muy escaso y
entonces es obligada la biopsia ósea
• Punción lumbar: obligada en LAL, y si clínica SNC
– si el LCR está infiltrado habrá blastos, ↑ proteinas, ¯ glucosa

Jose M. Moraleda Nov-07

 LAguda
DIAGNOSTICO

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemias Agudas (LA)
Criterios diagnósticos

• Presencia de ³20% de blastos en la

sangre periférica o en médula ósea

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemias Agudas (LA)
Diagnóstico diferencial

• Reacción leucemoide: no hay pancitopenia,

no hay hiatus leucémico
• Infiltración de la mo por metástasis de otras
neoplasias: sincitios, inmunofenotipo (CD45 -)
• Aplasia medular: biopsia ósea vacia
• Sindrome mielodisplasicos: porcentaje de
blastos inferior al 20%

Jose M. Moraleda Nov-07

 LA: Clasificación
• Los subtipos morfológicos son similares

• El diagnóstico requiere además:

– Immunofenotipo
– Citogenética
– Biología Molecular
Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemias Agudas (LA)
Clasificación
• Clasificación FAB (Franco-Americano-Británica)
1976
– Basada en morfología y citoquímica
– LA ≥ 30% de blastos en m.o.
– Subtipos según el grado de diferenciación de los
blastos

• Clasificación OMS (2001)

– Basada en morfología, citoquimica, inmunofenotipo,
citogenética y biología molecular
– LA ≥ 20% de blastos

Jose M. Moraleda Nov-07

 LA Mieloide
(Morfología –Citoq.- IFenotipo)

• Bastones Auer
• Peroxidasas
• Esterasas
• IFenotipo:
– CD13/CD33
– CD41/CD61

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 Leucemia Aguda
Alteraciones citogenéticas – Biología molecular

Jose M. Moraleda Nov-07 Lowenberg B, NEJMedicine

 LAM. Citogenética-Biología
Molecular

• Alteraciones citogénéticas
• Alteraciones moleculares
específicas
• Papel clave en la patogenia

• Muy importantes para

diagnóstico.
• Muy importantes para la
detección de EMR y
seguimiento
• Proporcionan nuevas dianas
terapéuticas

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemia Aguda Mieloide
Clasificación OMS-WHO
• LAM con alteraciones citogenéticas características:
• LAM con t(8;21) (q22;q22) (AML1(CBFa)/ETO)
• LAM promielocítica aguda, t(15;17) (q22;q12) (PML/RARa) y variantes
• LAM con eosinófilos atípicos, inv(16) (p13;q22) o t(16;16) (p13;q22) (CBFb/MYH11)
• LAM con anomalías en 11q23
• LAM con displasia multilineal:
• Con síndrome mielodisplásico previo
• Sin fase previa de mielodisplasia
• LAM secundaria a tratamientos previos:
• Agentes alquilantes
• Inhibidores de la topoisomerasa II (por ej. Epipodofilotoxinas)
• LAM sin las características de los grupos anteriores:
• LAM escasamente diferenciada
• LAM sin maduración
• LAM con maduración
• Leucemia mielomonocítica aguda
• Leucemia monocítica y monoblástica aguda
• Leucemia eritroide aguda
• Leucemia megacarioblástica aguda
• Leucemia basofílica aguda
• Panmielosis aguda con mielofibrosis
• Sarcoma mieloide
Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemias Agudas (LA)
Criterios diferenciales LAM y LAL (1)

• Morfología convencional
– LAM: gránulos en el citoplasma, bastones de
Auer (acúmulos de lisosomas,
patognomónicos de LAM)
– LAL: no hay bastones de Auer ni granulos.
• Tinciones citoquímicas especiales
– LAM: Mieloperoxidasa + / Esterasa +
– LAL: PAS + (LAL comun) / Fosfatasa acida
(LAL-T)
Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemias Agudas (LA)
Criterios diferenciales LAM y LAL (2)

• Inmunofenotipo
– LAM: marcadores mieloides (CD 13 / 33 / 15 / 117)
– LAM: marcadores megacarioblasticos (CD 41 / 61)
– LAL: marcadores linfoides T (CD 2 / 3 / 5 / 7)
– LAL: marcadores linfoides B (CD 19 /20 /22 /79a)
• Moleculares
– LAL-T: reordenamiento genes receptor T
– LAL-B: reordenamiento genes Igs
– Relacionados con alteraciones genéticas específicas

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemias Agudas (LA)
Criterios clinicos diferenciales LAM y LAL
(3)
LAL LAM
• Más en niños • Más en adultos
• H>M • M>H
• curable en 70% de
los niños • curable en una
• curable en una minoría de adultos
minoría de adultos (30-50%)
(30-50%)

Jose M. Moraleda Nov-07

 LAgudas
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPIA
Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemias Agudas
Tratamiento

Factores que influencian el

tratamiento:
• Tipo de leucemia (LAM vs LAL)
• Edad y estado general
• Intención curativa vs paliativa
• Factores pronósticos

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemia Aguda Mieloide
Factores de mal pronóstico

l Citogenética desfavorable
l anomalias 3q, 5q-, -5, -7, t(6;9), t(9;22), cariotipo complejo
l Edad >55 años. Mal estado general
l LAM secundaria
l Leucocitosis > 20.000 /mL, LDH alta
l Características de resistencia a drogas (p53+,
MDR+)
l Respuesta tardía a tratamiento de inducción

Jose M. Moraleda Nov-07

LAM: Impacto de la citogenética
en los resultados
Grimwade
Blood 1998

Favorable:
inv(16),t(8;21),
t(15;17)

Intermedio:
Normal, otros

Adverso:
3q,-5/5q,-7,
compleja

Jose M. Moraleda Nov-07

LAM. Tratamiento ajustado
al riesgo
• Los diferentes subtipos no responden
igual a la misma intensidad de tratamiento

Generalmente bajo riesgo, Generalmente alto riesgo,

Menor intensidad Mayor intensidad

T(8; 21), inv 16 Normal 11q -5 / 5q-, -7, 3q-,

Þ Optimizar la intensidad del tratamiento al

subtipo biológico y factores pronósticos
Jose M. Moraleda Nov-07
 Futuro
• Los procedimientos actuales para
determinar factores pronósticos, requieren
múltiples técnicas y equipo de especialistas
coordinados
• Disponibles en hospitales especializados

Þ Podríamos usar una simple firma

molecular para asignar el riesgo y poner el
tratamiento?
Jose M. Moraleda Nov-07
Plataformas de microarrays

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemias Agudas
Tratamiento. Fundamentos

• Tratamiento general de soporte:

– Transfusiones, Antibióticos, nutrición, apoyo
psico-social
• Tratamiento específico con Quimioterapia:
– El primer objetivo es alcanzar la Remisión
Completa (tto de inducción)
– Tratamiento posterior para eliminar la
enfermedad mínima residual (EMR) y evitar la
recaida

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemias Agudas
Tratamiento. Fundamentos
MEDIDAS GENERALES
• Cateter central: Hickman, de dos luces tunelizado. Si no, c.
percutáneo en vena yugular
• Hipertidratación: 3 l /m2
• Alopurinol. Alcalinización de la orina: pH > 7
• Leucaféresis, si hiperleucocitosis
• Antieméticos
• Si citarabina: colirio dexametasona, vitamina B6
• Tto enfermedades concomitantes
• Soporte psicosocial
Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemias agudas
Esquema general del tto

• Tto de inducción a la remisión

• Tto post-remisión:

– consolidación y/o intensificación (+/-TPH)

• Tto de mantenimiento

• Profilaxis de SNC (QT intratecal)

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemias agudas mieloides
Tratamiento

• Inducción a la remisión
– citarabina: 100-200 mg/m2/d iv en pc x 7 días
– antraciclina (idarrubicina):12 mg/m2/d iv x 3 días

• Tto post-remisión: ajustado al riesgo

– quimioterapia intensiva ( HD Ara-C) o TPH

• Tto de mantenimiento: en general, no indicado

• Profilaxis del SNC: si hiperleucocitosis, M4 o M5

SLE 30-40%
Jose M. Moraleda Nov-07
Protocolo LMA-2003 del grupo
CETLAM

Jose M. Moraleda Nov-07

 QT de inducción a la remisión (IDICE)

<70 años
+1 +2 +3 +4 +5 +6 +7 Ara-C:
500 mg/m2/12 horas iv

Idarrubicina
12 mg/m2/d iv

VP-16
100 mg/m2/d iv

+ G-CSF 150 mgr/m2 sc días 0-+7 CETLAM

Jose M. Moraleda Nov-07
 QT de Consolidación (MTX DIC)

+1 +2 +3 +4 +5 +6 +7 Ara-C:
500 mg/m2/12 horas iv

Mitoxantrone
12 mg/m2/d iv

+ G-CSF 150 mgr/m2 sc días 0 a +6

Jose M. Moraleda Nov-07 CETLAM

 Tratamiento posterior ajustado al
riesgo
• Buen pronóstico: dosis altas de Ara-C

• Pronóstico intermedio: TPH autólogo

• Mal pronóstico:
– TPH alogénico si < 50 años y hermano HLA idéntico
– TPH alogénico con AIR (mini-alo) si > 50 años
– Si no donante, TPH autólogo
– En algunos casos, indicado iniciar búsqueda de un DNE

Jose M. Moraleda Nov-07 CETLAM

 Leucemia Aguda

LAM del adulto. Resultados de la QT convencional

Edad Remisión Supervivencia Libre

completa de enfermedad

< 60 75% ~ 30%

> 60 50% 5-15%

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemia aguda promielocítica
(M3)

• t(15;17) pml/rara
• CID

• Grupos de riesgo:
– Favorable (L<10.000 y pla >40.000) SLE 90-100%
– Estándar (L<10.000 y pla <40.000) SLE 80-90%
– Desfavorable (L>10.000) SLE 60-70%

Jose M. Moraleda Nov-07

 Tratamiento de la LAM M3
<75años
Protocolo LPA-99 (PETHEMA)
• INDUCCIÓN ATRA 45 mg/m2/d vo
+ anchafibrín IDA 12 mg/m2/4 d (+2,+4,+6,+8)
+ prednisona

• CONSOLIDACION: según el grupo de riesgo (favorable vs estándar o desfavorable)

IDA 5 mg/m2/4 d (+1 a +4) IDA 7 mg/m2/4 d (+1 a +4)

MTZ 10 mg/m2/5d (+1 a +5) MTZ 10 mg/m2/5d (+1 a +5) + ATRA

IDA 12 mg/m2/1d (+1) IDA 12 mg/m2/2d (+1 y +2)

• MANTENIMIENTO: si PML/RAR a negativo

ATRA 45 mg/m2/15d(3m/2a)
MTX 15 mg/m2/semanal

6-MP 90 mg/m2/d
Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemia aguda promielocítica
Tratamiento

• Acido retinoico/antraciclina

• Manejo de la CID

– Mantener fibrinógeno > 100 mg/dl

– Mantener plaquetas >50.000

• TMO/altas dosis de citarabina, si recidiva

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemia aguda promielocítica
(M3)
ATRA (Vesanoid): es un metabolito de la vitamina A
Síndrome del ATRA
• Fiebre
• Distrés respiratorio, infiltrados pulmonares. Hipoxemia
• Derrame pleural o pericárdico
• Hipotensión
• Edemas periféricos o ganancia de peso
Síndrome de pseudotumor cerebri: cefalea grave, con nauseas, vómitos
y trastornos visuales
Hepatotoxicidad

Jose M. Moraleda Nov-07

LEUCEMIAS
AGUDAS
LINFOIDES O
LINFOBLASTICAS

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemia Aguda Linfoblástica
Aspectos generales
l Más frecuente en niños y adolescentes
l Diagnóstico: >20% Linfoblastos en mo
- citoquímica: TdT +, PAS+, MPO -
- inmunofenotipo: marcadores de superficie

Linf. B Linf. T

l Clasificación basada en inmunofenotipo y

citogenética. La mayoría LAL – B (2/3)
l Las LAL infantiles se curan con QT en >70%
Jose M. Moraleda Nov-07
 Clasificación Neoplasias
Linfoides (OMS – WHO)
n Neoplasias de células B precursoras.
n Leucemia linfoblástica aguda de precursores B /
Linfoma linfoblástico B*
n Neoplasias de células T precursoras.
n Leucemia linfoblástica aguda de precursores T /
Linfoma linfoblástico T*

*Se denomina linfoma si existe un tumor y hay

<26% infiltración medular

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemia Aguda Linfoblástica
Clasificación Inmunológica
LAL de precursores B

Subtipo CD19 CD22* CD79a CD10 Cadenas SIg

* m*
Pro - B + + + - - -

Común + + + + +/- -

Pre – B + + + - + -

B– + + + - - +
madura

* Marcadores citoplasmáticos

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemia Aguda Linfoblástica
Clasificación Inmunológica
LAL de precursores T

Subtipo CD3* CD7 CD2/CD5 CD1a CD3

Pro – T + + - - -

Pre – T + + + - -

T-cortical + + + + -

T– - - +/- - +
madura

* Marcadores citoplasmáticos

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemia Aguda Linfoblástica (LAL)
Alteraciones citogenéticas

Alteraciones Genes
Frecuencia Pronóstico
citogenéticas implicados
T (9;22)(q34;q12)
BCR / ABL 3-4 % Desfavorable
Cromosoma Ph+
T (4;11)(q21;q23) AF4 / MLL 2-3% Desfavorable
6% (25% en
T (1;19)(q23;q13) PBX / E2A Desfavorable
LAL Pre-B)
T(12;21)(p13;q22
TEL / AML1 16-29% Favorable
)
Hiperdiploidia
20-25% Favorable
>50
Hipodiploidia 5%
Jose M. Moraleda Nov-07 Desfavorable
Leucemia Aguda Linfoblástica
(LAL) Alteraciones citogenéticas. Repercusión en
la supervivencia

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemia Aguda
Linfoblástica
Factores de mal pronóstico
l Edad <2, >10 años
l Sexo: varón
l Cifra alta de Leucocitos: >100.000 /mL
l Fenotipo diferente al B inmaduro
l Alteraciones cromosómicas
específicas:
l T(9;22), alteraciones 11q, hipodiploidía
l Respuesta tardía al tratamiento
Jose M. Moraleda Nov-07
 Leucemias agudas linfoides
Tratamiento

• Inducción a la remisión (4-5 drogas)

– prednisona + vincristina + daunorrubicina +
ciclofosfamida + l-asparraginasa
• Consolidación intensiva
– Citarabina + epipodofilotoxinas + antraciclinas +
antimetabolitos
• Tto de mantenimiento: metotrexate im+ 6-
mercaptopurina vo
• Quimioterapia intratecal profilactica
(SNC)
Jose M. Moraleda Nov-07
Protocolo LAL-AR/2003 del
grupo PETHEMA

Jose M. Moraleda Nov-07

 QT de inducción a la remisión

+1 +8 +15 +22 +27 >15 años

Prednisona

Vincristina

Daunorubicina

QT intratecal

AMO +14 : <10% de blastos

>10% de blastos: QT más intensiva

Jose M. Moraleda Nov-07
 LAM
TRATAMIENTO
TRASPLANTE
Jose M. Moraleda Nov-07
 LAM. TPH alogénico

• Permite dosis mieloablativas de RT - QT, rescatando

la hematopoyesis
• Ventaja adicional del efecto inmune anti-leucémico del
alo-injerto (EICL)

• Toxicidad de la QT/RT + Toxicidad EICH

• Disminuye recaída pero no mejora SV
• ¿En que subgrupo de pacientes está indicado?
• Alternativas: miniAlo / DNE

Jose M. Moraleda Nov-07

 TPH alogénico en LAM

Subgrupo Primera RC Segunda RC o

pronóstico posteriores

Bajo riesgo
- M3 No Si
- LAM CBF No Si

Riesgo Si Si
intermedio

Alto riesgo:
- Edad <60a Si Si
- Edad >60a Investigación Investigación

Jose M. Moraleda Nov-07

ASH 2005
 Trasplante de progenitores
hematopoyéticos
• Permite emplear dosis mieloablativas de RT -
quimioterapia, rescatando la hematopoyesis
• Ventaja adicional del efecto injerto-contra-
leucemia en el trasplante alogénico
• Inconveniente del trasplante alogénico: es el
mejor tratamiento antileucémico que existe,
pero es el más tóxico

Jose M. Moraleda Nov-07

 LAM
TRATAMIENTO
EN ANCIANOS
Jose M. Moraleda Nov-07
 LAM: Resultados en <60a
RC MRT SG
Grupo Induc/Consol N
(%) (%) (3-5ª)
DA/HiDACx3 o
CALGB HiDACx1, E, 474 72 9 34%
CTX, M

GAMLCG DAT, HAM/DAT 535 74 11 39%

DA, 7
HOVON 253 77 38%
AMSA/A/ME

DA +/-
ALFA MA/AMSA/A; 345 82 9 38%
MEC Jose M. Moraleda Nov-07
 LAM: Resultados en >60a
RC MRT SG
Grupo Induc/Consol N
(%) (%) (2-7ª)

CALGB DA/A o MA 388 52 25 15%

ECOG D o I o M + A/A 348 42 17 10%

SWOG DA o ME/DA 328 43 7 19%

DAT o DAE o
MAC/DAT o
MRC 131 55 19 10%
COAP, DAT,
Jose M. Moraleda Nov-07
COAP Hematology 2004
 LAM
TRATAMIENTO
NUEVOS
AGENTES
Jose M. Moraleda Nov-07
 Dianas para Inmunoterapia en LAM
slg
CD45 CD33

DR CD13
Proteínas de superficie
posibles dianas para IT:
– Anticuerpos monoclonales (Ac)
desnudos
Mieloblasto – Ac conjugados
• radioisótopos
• drogas
• toxinas

Jose M. Moraleda Nov-07

 Gemtuzumab ozogamicina
• Resultados en 3 ensayos fase II en 142
pacientes con LAM en 1ª recaída, tratados con 2
infusiones de Mylotarg 9 mg/m2 / 2 semanas

• RC: 30%: <60 años 34%, >60 años 26%

• Mediana de supervivencia 5,9 meses
• SV al año 13%
• Toxicidad: mielosupresión / Hepatopatía

Jose M. Moraleda Nov-07

 Leucemias Agudas
Resumen para no olvidar

• Leucemia aguda = muchos blastos en la medula ósea

• 2 tipos fundamentales: LAM vs LAL
• Es una urgencia hematológica
• El tratamiento incluye soporte transfusional y
quimioterapia intensiva, es largo y complicado
• El trasplante de progenitores está indicado en los
pacientes de peor pronóstico
• El pronóstico es pobre en los adultos, pero bueno en los
niños con LAL

Jose M. Moraleda Nov-07