Dr.

Moraleda HEMATO-ONCOLOGÍA /6º 6/11/07

LEUCEMIAS AGUDAS

Las leucemias agudas son neoplasias caracterizadas por una proliferación

incontrolada de un clon de células inmaduras de la hematopoyesis (blastos) que se
originan en la médula ósea e invaden sangre periférica y otros tejidos.

Estos blastos sustituyen progresivamente en la médula ósea el tejido hematopoyético

normal, ocasionando un descenso de las células normales de las tres series
hematopoyéticas. Para hacer el diagnóstico de LA es necesario la presencia de más de un
20% de blastos.

1. EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia de la leucemia aguda es de 2-3 casos /100.000 habitantes y año. La
Leucemia Aguda Linfoblástica (LAL) tiene una incidencia de 1,5/100.000 habitantes y año,
mientras que Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) de 3/100.000 habitantes y año.
Constituyen menos del 3% de todas las neoplasias (son menos frecuentes que los linfomas)
y el 50% de todas las leucemias.
La LAL predomina en menores de 15 años, con un pico de incidencia entre los 2 y 4
años de edad, sin embargo la LAM es más frecuente en adultos (55 años)
Es más frecuente en varones (60%) que en mujeres.
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2. ETIOLOGÍA
La etiología es desconocida. Se asume que es multifactorial, pudiendo intervenir:
- Factores ambientales: radiaciones ionizantes, fármacos (cloranfenicol),
virus (VEB, VHH-&, parvovirus B-19), agentes químicos (benceno,
alquilantes)
- Factores genéticos: se ha visto que la probabilidad de que el hermano
gemelo de un paciente con LA es alta, que es más frecuente la LA en
pacientes con cromosomopatías (Sd. Down, Klinelfelter, anemia de
Fanconi) y en enfermedades que cursan con inmunodeficiencia (ataxia-
telangiectasia, agammaglobulinemias)

3. PATOGENIA
La génesis de la leucemia aguda está relacionada con lesiones en el ADN en
regiones críticas para los procesos de crecimiento y diferenciación celular
(generalmente afecta a protooncogenes). Los mecanismos por los que se pueden lesionar
estas áreas son muy diversos; transducción, mutaciones puntuales, inserción o
amplificación; pero lo más frecuente es la traslocación cromosómica.
Debido a esta alteración se produce un crecimiento incontrolado de un clon de
precursores inmaduros de la hematopoyesis con la consiguiente acumulación de éstos en
médula ósea.

4. CLASIFICACIÓN
Existen varios criterios para clasificar a las leucemias agudas, podemos clasificarlas
según su historia natural (primarias o secundarias) o según su morfología (leucemias
agudas linfoblásticas o mieloblásticas).

4.1. Según historia natural

Como ya hemos dicho podemos diferenciarlas entre primarias y secundarias. Las
primarias son las que aparecen sin que se identifique ningún proceso previo que determine
su aparición.
Las secundarias son aquellas que constituyen la evolución final de otras
enfermedades, fundamentalmente hematológicas. Entre éstas encontramos los síndromes
mieloproliferativos crónicos, la transformación aguda de los síndromes mielodisplásicos, en
pacientes tratados con radio o quimioterapia por otras neoplasias (linfoma de Hodgkin,
mieloma múltiple, tumores sólidos de mama y ovario) o tras el trasplante de médula ósea.
Generalmente estas LA secundarias presentan alteraciones genéticas características que
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afectan principalmente a los cromosomas 5 y 7, a lo cual va asociado un pronóstico

desfavorable.

4.2. Clasificación histológica

Se dividen en dos grupos: linfoblásticas(LAL) y mieloblásticas(LAM). Para su
identificación es necesario la utilización de técnicas de inmunofenotipo, citogenética y
biología molécular, de este modo identificamos los distintos marcadores que presentan las
células pudiendo saber si pertenecen a una línea de diferenciación o a otra.
Las clasificaciones que existen actualmente son la FAB (Franco-Americano-Británica;
1976) y la de la OMS (2001), ambas utilizan criterios de morfología y citoquímica. La OMS
añade también el inmunofenotipo, la citogenética y la biología molecular. Además mientras
que la FAB habla de infiltración de 30%, la OMS dice que 20%.En clase no dimos ninguna de
las clasificaciones aunque la de la OMS sí sale en el power point, considero que es interesante que
os las leáis ya que cada tipo tiene unas implicaciones pronósticas distintas y en todos los libros de
consulta hacen referencia a ellas. Leerlo, pero no lo estudies.

CLASIFICACIÓN DE FAB DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLÁSTICAS

M0: Leucemia aguda mieloblástica con mínima diferenciación.
M1: Leucemia aguda mieloblástica sin maduración
M2: Leucemia aguda mieloblástica con maduración mieloblástica
M3: Leucemia aguda promielocítica
M4: Leucemia aguda mielomonocítica
M5: Leucemia aguda monocítica
M6: Eritroleucemia
M7: Leucemia aguda megacarioblástica

Dentro de las LAM las más frecuentes son M1, M2, M4 y M5, con frecuencias
similares.

CLASIFICACIÓN DE FAB LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLÁSTICAS

L1: Leucemia aguda de los blastos pequeños
L2: Leucemia aguda de blastos grandes
L3: Leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado.
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Las más frecuentes son L1 en niños y L2 en adultos. Además dentro de las

linfoblásticas podemos diferenciar entre las que tienen inmunofenotipo B y T:
1. Leucemia aguda linfoblástica de precursor B precoz (reordenamiento de Igs,
CD19 y TdT+)
2. Leucemia aguda linfoblástica común (reordenamiento de Igs, CD19, TdT+, CD10)
3. Leucemia aguda linfoblástica pre-B (cadenas µ intracitoplasmáticas, Cd19, CD10
y TdT+)
4. Leucemia aguda linfoblástica B (Igs superficial, TdT-)
5. Inmunofenotipo T (TdT+)

Os pongo una tabla con las características de cada tipo, no se dio en clase sí sale en
el power point.

Subtipo % C. Auer1 Peroxidasas Esterasa PAS Citometría Citogenética Clínica

M0 2-3 CD 13, 33
M1 20 + CD 13, 33, 34,
HLA-DR
M2 25 + +++ CD13, 15, 33, t(8;21)
CLASIFICACIÓN DE LA OMS DE LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE
34, HLA-DR Gen AMLO1-ETO
M3 10 +++ +++
LAM con alteraciones citogenéticas características: CD 13, 15, 33 t(15;17) CID

• LAM con t(8;21) (q22;q22) (AML1(CBFa)/ETO) Gen PML/RAR

M4 20 + + +++ CD 11b, 13, 14, M4Eo:inv (16) Infiltración
• LAM promielocítica aguda, t(15;17) (q22;q12) (PML/RARa) y variantes
15, 33, HLA-DR piel, encías
• LAM 20
M5 con eosinófilos atípicos, inv(16)
+++(p13;q22) o t(16;16)
CD 11b,(p13;q22)
13, 14, t(11;23)
y SNC
(CBFb/MYH11) 15, 33, HLA-DR
M6 5 +++ CD 33, HLA-DR
M7• LAM con
5 anomalías en 11q23 ++ CD 33, 41 Fibrosis MO
L1LAM con
75 displasia multilineal: +++ LAL pre B t(9;22) y otras Hepatoesple
nomegalia,
CD10, TdT+
• Con síndrome mielodisplásico previo infiltración
L2 20 +++ LAL T, FA+, t(9;22) y otras
SNC y
• Sin fase previa de mielodisplasia TdT+ testículos.
L3LAM secundaria
5 a tratamientos previos: t(8;14) Adenopatía

• Agentes alquilantes
• Inhibidores de la topoisomerasa II (por ej. Epipodofilotoxinas)
LAM sin las características de los grupos anteriores:
• LAM escasamente diferenciada
• LAM sin maduración
• LAM con maduración
• Leucemia mielomonocítica aguda
• Leucemia monocítica y monoblástica aguda
1
Cuerpos laminares con gránulos finos que tienen actividad fosfatasa ácida; se encuentran en el citoplasma de
• Leucemia
mieloblastos, eritroidemonoblastos
mielocitos, aguda e histiocitos granulares y, rara vez, en células plasmáticas, pero nunca en
linfoblastos
• Leucemiani linfocitos; su presencia esaguda
megacarioblástica prácticamente diagnóstica de leucemia.

• Leucemia basofílica aguda

• Panmielosis aguda con mielofibrosis
• Sarcoma mieloide
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CLASIFICACIÓN DE LA OMS DE LEUCEMIAS AGUDAS LINFOIDES

Neoplasias de células B precursoras.

• Leucemia linfoblástica aguda de precursores B /Linfoma linfoblástico B*
Neoplasias de células T precursoras.
• Leucemia linfoblástica aguda de precursores T / Linfoma linfoblástico T*

*Se denomina linfoma si existe un tumor y hay <26% infiltración medular

5. ALTERACIONES CITOGENÉTICAS EN LEUCEMIAS AGUDAS

Hasta en un 80% de los casos podemos objetivar alteraciones cromosómicas en
las leucemias agudas, como ya hemos dicho anteriormente lo más frecuente son las
translocaciones que provocan la activación de protooncogenes.
Las alteraciones citogenéticas características de las LAM son todas de buen
pronóstico y son las siguientes:
- M2: t(8;21)
- M3: t(15;17)
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- M4: inv(16)
En cuanto a las alteraciones citogenéticas en LAL se han visto de buen y de mal
pronóstico. Las de buen pronóstico son:
- Hiperdiploidia (más de 46 cromosomas): es la alteración numérica más
frecuente y es propia del fenotipo B.
- t(12;21): da lugar al gen de fusión TEL/AML-1, es la más frecuente en LAL
infantil.
- t(8;14): aparece sólo en L3
- t(11;14)

La alteración de que confiere mal pronóstico es la t(9;22) que aparece en diversas

variedades.

6. CLÍNICA
La clínica de la leucemia aguda es derivada de su fisiopatología:
6.1. Infiltración de la médula ósea
Debido a lo cual se produce insuficiencia medular, dando lugar a una pancitopenia:
anemia, neutropenia2 con infecciones recurrentes y trombopenia progresiva con
hemorragias y púrpura petequial.

6.2. Alteración del estado general

Astenia, anorexia y pérdida de peso.

6.3. Infiltración de diferentes órganos y tejidos

Los blastos infiltran la médula ósea y después de ésta la sangre periférica. A partir de
este momento pueden desplazarse a cualquier tejido del organismo, pero tienden a infiltrar
primero los órganos donde se sitúan (o hacen parada) las células sanguíneas normales:
hígado, bazo, ganglios linfáticos, etc. Por eso podemos encontrar hepatoesplenomegalia,

2
Cuidado!!!: la neutropenia es debida a la disminución de leucocitos normales en médula ósea ya que son
desplazados por las células neoplásicas, pero en un hemograma veremos leucocitosis a expensas de los blastos
(puede ser que el analizador hematológico no sea capaz de diferenciar entre leucocitos y blastos si su morfología
es similar), por eso es importante en caso de dudas (o si un paciente diagnosticado de infección viral la cual no
ha remitido en 1 mes) hacer un frotis de sangre periférica para ver las células.
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adenopatías, masa mediastínica por crecimiento del timo, infiltración cutánea (los dos
últimos en LA de células T) e infiltración en mucosas característica de las LAM.

Además podemos encontrar infiltración del SNC (fundamentalmente en LAL y M4 y

M5) y testículos (en LAL). Es importante saber si hay infiltración del SNC ya que algunos de
los fármacos usados en el tratamiento no atraviesan la BHE por lo que habría que modificar
la terapéutica a utilizar.
En la variante LAM-M3 es característica la aparición de Coagulación intravascular
diseminada (CID), especialmente al recibir el tratamiento. Se debe a que tras la degradación
de las células neoplásicas, éstas eliminan los productos de sus gránulos de secreción que
muchas de ellas son sustancias procoagulantes, por tanto hay sangrado y formación de
trombos de los pequeños vasos dando lugar a una coagulopatía de consumo. Esta
complicación es muy grave (pudiendo acabar con la vida del paciente en 3 ó 4 días), para
evitarla se emplean derivados del ácido retinóico en el tratamiento.

7. DIAGNÓSTICO
7.1. Hemograma
Encontraremos anemia (Hb:8-9 gr/dl) que es normocítica, trombopenia (la cifra de
plaquetas puede ser inferior a 50.000 plaquetas/mm3), leucocitosis en el 75% de los
pacientes, no debemos olvidar que esta leucocitosis es a expensas de los blastos los cuales
se encuentran muy aumentados en sangre periférica, el 15-20% de los pacientes presenta
leucopenia.
Hay que tener en cuenta que inicialmente hasta el 10% de las leucemias pueden
tener un hemograma normal.

7.2. Bioquímica
Se observa un aumento de LDH, ácido úrico, de lisozimas. Si hay afectación hepática
se produce además una elevación de las transaminasas hepáticas, y en caso de infiltración
renal hay incremento de la urea.
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Todas estas sustancias que se encuentran aumentadas son nefrotóxicas, por lo que
también puede haber aumento de la urea (daño renal) aunque no haya infiltración renal.
Debido a esto debemos mantener una buena hidratación en el paciente para evitar los
daños renales y la formación de cálculos por la presencia de ácido úrico.

7.3. Frotis de sangre periférica

Encontramos un número elevado de blastos (para hacer el diagnóstico es necesario
que veamos más del 20%), se observan muy pocos neutrófilos y además no hay formas
intermedias (hiatus leucémico). Si no se objetivan los blastos en sangre nos encontramos
ante una leucemia aleucémica, éstas son muy raras y son debidas la fibrosis de la médula
ósea.

7.4. Aspirado y biopsia medular

Encontramos hipercelularidad en la médula ósea debida a la proliferación de las
células neoplásicas. En raros casos podemos no encontrar el aumento de las células al
encontrarnos ante una médula ósea con fibrosada (leucemias aleucémicas).
No debemos olvidar que la biopsia de la médula ósea es la clave del diagnóstico.

7.5. Punción lumbar

Es obligada en LAL y si hay clínica del SNC. En caso de que esté infiltrado veremos,
como en las pruebas anteriores, un aumento de los blastos y aumento de las proteínas y
disminución de glucosa.

8. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial se debe hacer con mononucleosis infecciosa y otras
enfermedades virales, en las que hay fiebre, mal estado general, adenopatías y leucocitosis,
pero en las que no veremos anemia y trombopenia.
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Si en un paciente diagnosticado de enfermedad viral por presentar los síntomas

descritos persiste la clínica debemos realizar un frotis de sangre periférica y aspirado de
médula ósea para ver si hay un aumento de los blastos, ya que el analizador
hematopoyético puede no ser capaz de diferenciar entre leucocitos normales e inmaduros.

9. TRATAMIENTO
La finalidad del tratamiento es la remisión completa de la enfermedad, se considera
remisión completa a la desaparición de signos y síntomas de la enfermedad, presencia de
un porcentaje de blastos en médula ósea normal (menor del 5%) y recuperación de la
hematopoyesis normal.
Antes de comenzar con el tratamiento debemos valorar sus riesgos y su beneficios
para lo que tendremos en cuenta sus factores pronósticos: edad, situación clínica, tipo y
evolución de leucemia aguda.

FACTOR FAVORABLE DESFAVORABLE

Edad Niños: 1-9 años Niños:<1 y >10 años
Adultos: 16-35 años Adultos >35 años
Sexo Femenino Masculino
Infiltración SNC No Sí
Leucocitos <20.000 mm3 >50.000 mm3
Inmunofenotipo B. Existencia de CD10 T
Citogenética Hiperploidia>50 Hipodiploipía
t(9;22), Cr Ph t(4,11)
Blastos en MO tras 2 <5% >20%
semanas de
tratamiento

9.1. Tratamiento de mantenimiento

Consiste en transfusiones de hematíes, plaquetas y en la administración de ATBs de
amplio espectro para evitar las infecciones. Es decir, tratamiento de la pancitopenia.

9.2. Tratamiento de la leucemia aguda

El profesor sólo dijo que con este tratamiento se pretende erradiacar al clon
anómalo.

⇒ Tratamiento de LAL
Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de inducción a la remisión,
consistente en la administración de vincristina, prednisona, L-asparginasa y daunoblastina.
Para alcanzar la remisión completa es necesaria la administración de neuroprofilaxis
con quimioterapia intratectal junto a cada ciclo de quimioterapia (ya que los otros fármacos
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no atraviesan la BHE y hay recidivas) con metotrexate, Ara-C y esteroides (a veces se

asocia radioterapia). Tras alcanzar remisión completa se realiza consolidación con
metrotrexate, Ara-C y otros fármacos, con el cual se intenta eliminar la Enfermedad Mínima
Residual.

⇒ Tratamiento de LAM
La quimioterapia de inducción es con antraciclina y Ara-C, sólo necesita
neuroprofilaxis en variantes M4 y M5, la consolidación es igual a la inducción. La
intensificación es con Ara-C en los de buen pronóstico y se hace trasplante alogénico en los
de malo.
Como ya hemos dicho en LAM-M3 el tratamiento es con ácido transrretinoico durante
dos años más ciclos de quimioterapia, para evitar CID.

La nueva línea de investigación terapéutica se centra en la acción de los anticuerpos,

tanto desnudos como conjugados con radioisótopos, drogas o toxinas. Las posibles dianas
para este tratamiento son las siguientes proteínas de superficie del linfocito: DR, CD45, slg,
CD33 y CD13.

Olga Meca Birlanga

La clase está corregida y completada con el libro y el power point del profesor.