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Antibiticos e antimicrobianos
Marcelo S. Castilho
Antibitico: compostos produzidos por microorganismos que inibem/eliminam o crescimento de outros microorganismos Anti-sptico: antimicrobiano que muito txico para uso interno Desinfetante: agente qumico, txico demais para ser utilizado em organismos vivos
Definies
CIM (MIC) Vs CBM (MBC) medidas in vitro Bacteriosttico Vs Bactericida
(Conc. Vs Mecanismo de ao)
3X MBC
Efeito ps antibitico
Ao tempo dependente
Terapia combinada
Prximos captulo
Mec. de ao
rifampicin
DNA mRNA
50S 50S 30S 50S 30S
Somente in vivo
NH2 N N
SO2NH2
metabolismo
H2N
SO2NH2
exclusivos
DHF
30S
H2N
(diferenciados)
pABA
ribosomes
folate synthesis
sulphonamides trimethoprim
DHPS
Pteridina
PABA
Ac. glutmico
Formao do folato
REA/SAR de sulfonamidas
NH2 em para, no substitudo Anel aromtico, sulfonamida Anel aromtico substitudo
ESSENCIAL
H2N CO2H
Sulfonamidas
Potncia vs acidez da sulfonamida
SO2NH2
pKa = 6,5
H2N
pKa = 10,4
Cristalria
Potncia Toxicidade
H2N
NHR
Sulfonamidas/trimetropim
Resistncia comum (GRAM- plasmdeo) Indicao: tratamento de infeces urinrias (ausncia de protenas...) Associao com trimetropim Inibidor de dihidrofolato redutase Bloqueio seqencial 1:5 (sulfametoxazol:trimetropim) in vitro
NH2
1:20 in vivo
H2N
N N OCH3
OCH3
OCH3
Diferenas metablicas (ser humano utiliza folato da alimentao) Diferenas estruturais (interaes no stio de ligao)
Asp
Regio apolar
Parede bacteriana
Polmero de N-acetil-glucosamina e de cido Nacetil-murmico peptidoglicano
DNA topoisomerases
quinolones
cell membrane
polymyxins
DHF
30S
ribosomes
folate synthesis
sulphonamides trimethoprim
pABA
NH2-PENTAGLICIL-R
R R O N O CO2H O NH CO2H
Mecanismo de inibio ?
Alergenicidade
S N
CH3 CH3
S N
CH3 CH3
CO2H
CO2H
REA/SAR Anel b-lactmico Carboxila Cadeia lateral acil-amino Biciclo importante - Posio 6a
essencial Farmacforo
Instabilidade de b-lactmicos
Instabilidade de b-lactmicos
Lactama reativa
Penicilinas orais
Cadeia lateral eltron sacadora
O H N O S N O CH3 X CH3 CO2H R O N H N S CH3 CH3 CO2H
S N
CH3 CH3
Grupo sacador
CO2H
O
O H N N
O
CH3
CH3 CO2H
X= OH amoxicilina X= H ampicilina
Penicilina V
b-lactamase
R R O N O OH O CO2H NH O OH CO2H NH CO2H OH R
Mecanismo de ao de b-lactamases
Classe A e D
+
Classe C
HOH
Mutao da enzima PBP Hidrlise eficaz do complexo acil-enzima (10.000/min) Diferentes isoformas de enzima (susceptibilidade varivel)
Beta-lactamase
S N
CH3 CH3
CO2H
CH3 O N O R' S H N N
Excees Moodle [
Resistncia Potncia
temocilina
S N
CH3 CH3
CO2H
Ampicilina e Amoxicilina X NH atividade contra GRAMO X= OH amoxicilina ativos por via oral X= H ampicilina sensvel a b-lactamase Pode causar diarria ( absoro) pr-frmaco bacampicilina
2
H N O O N
Ps-refeio
O H N N N O O N H O O N S
Estudo de caso
CK uma criana 4 anos, que est abaixo do peso para idade e apresenta todos os sintomas de pneumonia bacteriana O antibiograma confirmou a infeco por bactria GRAM- e revelou que a cepa resistente a penicilina. A fim de evitar possveis contaminaes por outras bactrias multi-resistentes, o mdico aconselhou que o tratamento de CK no fosse realizado no hospital. Desenhe um derivado de penicilina que pode ser utilizado para tratar CK em casa. Justifique sua resposta.
Cefalosporinas
CO H 1948- descoberta H N 1968- estrutura determinada cefalosporina C Composto natural tem baixa potncia (1/1000) Resistente a algumas blactamases
2 2
REA/SAR da cefalosporina C
Anel lactmico Carboxila (posio 4) Sistema biciclo Estereoqumica dos aneis
S H N N O CO2H O
OCOCH3
essencial
Propriedades da cefalosporina C no absorvido P.O. Menos alergnico que penicilina Mais estvel a hidrlise que penicilina G
Composto prottipo
Modificaes possveis em: Cadeia lateral acil-amino Metil-acetoxi (posio 3) R Substituintes adicionais na posio 7a
S H N
3 7
N
OCOCH3
4
CO2H
Efeito do grupo em C3
Z bom grupo abandonador
Cefalosporinas de 1 gerao
Atividade contra GRAM+, absoro oral, resistncia a b-lactamases Uso parenteral N S Cefarina Resistente a b-lactamase de estafilococos Metabolismo por desacetilao ( T ) Administrao iv dolorosa H
N O Cefazolina N N O Anel tiadiazol (bom grupo abandonador) no sofre hidrlise T , administrao iv menos dolorosa N N N CO2H
S H N N O CO2H O
OCOCH3
S S N
S N
CH3
Cefalosporinas de 1 gerao
Uso oral Cefalexina Semelhante a ampicilina (R= H) Menos potente ( T1/2) Cefadroxil Semelhante a amoxicilina (R= OH)
NH2 H N O R O N CO2H S CH3
Cefalosporinas de 2 gerao
Resistncia a b-lactamases Atividade contra GRAM+, H. influenza, algumas GRAM-
N O
OCH3 H N S
2
N Ar
OCH3 7-ACA
H3CO
N 7-ACA
Ar O
syn
anti
Cefalosporinas de 3 gerao
Atividade elevada contra GRAM Custo elevado Uso parenteral Cefotaxina Metoxi-imino syn resistncia a b-lactamases Grupo acetoxi em 3 vulnerabilidade metablica BOM OU RUIM ?? Muito utilizado em hospitais
N N H2N S O O OCH3 H N N CO2H S OCOCH3
Cefalosporinas de 3 gerao
Uso oral Cefixima Boa absoro oral potncia contra GRAM- intermediria entre 2 e outras cefalosporinas de 3 gerao
CO2H N N H2N S O O OCH2 H N N CO2H S
Cefalosporinas de 4 gerao
Atividade contra GRAM-, P. aeruginosa e algumas GRAM+ Molcula permanentemente carregada transporte pelas porinas
OCH3 H N O O N CO2H S N+
N N H2N S
cefepina
Existem excees...
Inibidores de b-lactamases
cido clavulmico No tem atividade bactericida Inibidor irreversvel da b-lactamase Associao com ampicilina
b-lactamase
O N O CO2H CH2OH
Inibidores de b-lactamase
Rearranjo Menor suscetibilidade a hidrlise...
b-lactamase
OH
b-lactamase
H O O O CO2H O
n H O HN CO2H O
O O N
H+
b-lactamase
O O HN CO2H n O H O
Topoisomerase/Girase
DNA topoisomerases
quinolones
cell membrane
DHF
30S
ribosomes
folate synthesis
sulphonamides trimethoprim
pABA
10
Topoisomerase/Girase
O CO2H
fluoroquinolonas (norfloxacina) O CH3 melhora no espectro de ao (MRSA, F CO2H P. aeruginosa, etc.) Peq na lig. protena plasmtica N N HN Reduo dos efeitos colaterais CH3 inibio de TopoIV ou DNA girase Formao de complexos
com ons metlicos
Limitaes norfloxacina
Espectro de ao limitado (GRAM- ) vida reduzida (eliminao renal indicao teraputica) Efeitos colaterais intervalo QT) (fototoxicidade, aumento no
REA/SAR fluoroquinolonas
Substituintes na posio 2 reduzem a atividade F na posio 6 atividade COOH na posio 3 Carbonila na posio 4
N1 substituintes polares atividade no tem atividade contra anaerbicos
essencial
REA/SAR fluoroquinolonas
Ciclo-propil atividade GRAM-
REA/SAR fluoroquinolonas
Anel aromtico espectro contra GRAM p-OH ou p-F potncia (Br, OCH3 )
Fenil ??
eutmero
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REA/SAR fluoroquinolonas
Posio 7 -Substituinte cclico contendo uma amina 2 ou 3 Substituintes bicclicos tem melhor estabilidade metablica N distal no essencial para atividade (Modulao de propriedades ADME)
REA/SAR fluoroquinolonas
Pirrolidina > atividade contra GRAM+ que piperazina Anel de 5 vs 6 Substit. alquila
REA/SAR fluoroquinolonas
Posio 8 Atividade contra anaerbicos biodisponibilidade oral Halognio - fototoxicidade OCH3 - fototoxicidade Menor desenvolvimento de resistncia (mutaes no afinidade)
DNA topoisomerases
quinolones
cell membrane
DHF
30S
ribosomes
folate synthesis
sulphonamides trimethoprim
pABA
Sntese proteica
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Tetraciclinas
Stio de interao principal A sub-unidade 30s
Farmacforo ?
REA/SAR Tetraciclinas
Modificaes no farmacforo perda de atividade Modificaes no anel A Carbonila em 2 e enolato 3 (prton pKa 3,3) Essenciais NH2 passvel de modificao
REA/SAR Tetraciclinas
Modificaes no anel A
Esteroqumica da posio 4 Epimerizao em pH cido, bsico, presena de metais R protonado perda de atividade R=H GRAM+ (apenas) ( passagem pela membrana) R=NH2 perda de atividade
REA/SAR Tetracilinas
Modificaes no anel C Desidratao em pH cido fototoxicidade, atividade bacteriosttica
Remoo da OH
Tetraciclinas
Ao bacteriosttica Absoro oral (placentria) Administrao iv dolorosa (preciptao com Ca++) permeabilidade placenta vida 6-20h Eliminao renal
DNA topoisomerases
quinolones
cell membrane
DHF
30S
ribosomes
folate synthesis
sulphonamides trimethoprim
pABA
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Aminoglicosdeos
Amplo Espectro de ao Substituio no anel 2-deoxistreptamina 4,5 4,6
Aminoglicosdeos
Alvo teraputico : Ribossomo (30S)
Ao:
bacteriosttica
neomicina
ESTREPTOMICINA
bactericida
Aminoglicosdeos
Padro de interao no ribossomo (frmacos bactericidas)
Inativao de aminoglicosdeos
Aminoglicosdeos
Dados farmacocinticos: Absoro oral (logP) cirurgia gstrica vida 2h (Administrao iv) - variabilidade Ototxico e Nefrotxico Eliminao renal Metabolismo heptico (metablitos txicos no caracterizados)
DNA topoisomerases
quinolones
cell membrane
DHF
30S
ribosomes
folate synthesis
sulphonamides trimethoprim
pABA
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Macroldeos
12 membros (metimicina)
Macrolideos
Eritromicina
Natural Eritromicina A, B, C, etc.
Ao contra GRAM + biodisponibilidade oral (15-45%) Resistncia (cepas hospitalares) Instvel em pH cido
14 membros Lactona macroclica 15 membros (azitromicina) Semi-sinttica high interindividual variability in oral bioavailability, Claritromicinaranging from with values 15% to 45%.Diritromicina, etc The maximal plasma concentration after a typical 250500mg oral dose is achieved after approximately 45 h, Caractersticas gerais: and ranges from 0.3 to 3.5 mgmL1. Lipoflicos
16 membros (espiramicina)
T 1,5h
H+
Onde modificar ?
Derivados de eritromicina
Posio 9
C=O NH2 (eritromicilamina) Potncia eritromicina Biodisponibilidade oral
Derivados de eritromicina
Posio 6- deoxi geralmente potente
Absoro oral
Peq. atividade biodisponibilidade
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Azitromicina (2 gerao)
Metil amino carbonila pKa 9.5 + ativo contra GRAM farmacocintica e potncia Substituintes no N-10
Cetoldeos (3 gerao)
Cetona em C3 Ativos contra cepas resistentes (1 e 2 gerao e b-lactmicos) Estabilidade em pH cido (OCH3) Maior potncia Anel heteroaromtico (interaes adicionais) Anel fundido (carbamato rigidificao)
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