UNIVERSIDAD VERACRUZANA FACULTAD DE MEDICINA CAMPUS MINATITLN

INTEGRANTES:
VICTOR MANUEL ESPINOZA GUTIERREZ JORGE JAVIER DIAS LUIS IRMA GONZALEZ BAZAN MARIA DEL CARMEN JIMNEZ PRIETO MARIA DE JESUS LUIS OJEDA

DOCENTE

DR. DANIEL PEREZ LOPEZ

DIAGNOSTICOS FISIOPATOLOGICOS Y CLINICOS

GASTROENTERITIS CONCEPTO:

Se define la gastroenteritis aguda como: Inflamacin y/o disfuncin intestinal producida por un agente infeccioso o sus toxinas. Se caracteriza por un sndrome diarreico, acompaado o no de vmitos y dolor abdominal. El proceso es ms frecuente y grave en los nios que en el adulto sano. En nuestro medio destacan los agentes bacterianos Salmonella, Campylobacter, y Shigella en los adultos, mientras que en la infancia son los virus los principales agentes productores: Los rotavirus son los ms frecuentes, seguidos del virus Norwalk (cuadros epidmicos) y en menor grado otros, como adenovirus, calicivirus, astrovirus, coronavirus, y virus sincitial respiratorio (VSR). Tambin en los nios aparecen Campylobacter y Giardia lamblia.
ETIOLOGIA

Los agentes infecciosos responsables varan en funcin del rea geogrfica y la poblacin afecta, as como en determinadas situaciones: II.1. Diarrea del viajero: El agente productor ms frecuente es el Escherichia Coli enterotoxignico, seguido de Shigella y Salmonella. II.2. Toxiinfecciones alimentarias: Salmonella, Staphylococus aureus, y Clostridium botulinum. II.3. Pacientes inmunodeprimidos: adems de los agentes bacterianos ms frecuentes en nuestro medio, tambin se encuentran: Aeromonas, Clostridium difficile,Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Cryptosporidium e Isospora belli. II.4. Trasplantados de mdula sea: Virus y Clostridium difficile. II.5. Leucemias y otras neoplasias: Salmonella, que produce sepsis con cierta frecuencia. II.6. Varn homosexual: Presentan con gran frecuencia proctitis, con va de transmisin a partir de microlesiones de la mucosa, que facilitan la aparicin de la enfermedad sistmica (sndrome del intestino gay) por los agentes tpicos de gastroenteritis aguda, y por otros como virus herpes simple, gonococo, Treponema pallidum, y Chlamydia trachomatis.

PATOGENIA

La infeccin se adquiere por la va oral, a partir de un enfermo, de un portador asintomtico, o de un reservorio animal; con transmisin de forma directa, a travs de alimentos contaminados o de vectores. Puede aparecer como un caso espordico o en brotes, con mayor frecuencia durante el verano. Los cuadros espordicos son debidos a cualquiera de los agentes citados anteriormente, pero los brotes suelen ser producidos por Salmonella o por toxinas estafiloccicas preformadas. Existen tres mecanismos de produccin de las manifestaciones clnicas: III.1. Sntesis de toxinas: Que alteran los procesos de manejo hidroelectroltico celular a travs del AMPc, inhibiendo la absorcin de los iones sodio y cloro, y estimulando la secrecin de cloro y bicarbonato. III.2. Invasin directa de la mucosa intestinal: Destruyen el borde en cepillo y las clulas adyacentes, provocando inflamacin local y ulceracin. III.3. Mecanismo mixto o no preciso: Por posible adherencia directa o secrecin aumentada de moco. Actan as agentes como Giardia lamblia y Escherichia coli enteropatgena.
MANIFESTACIONES CLNICAS

IV.1. Gastroenteritis aguda por toxinas: Tiene un periodo de incubacin corto, de pocas horas (especialmente si las toxinas se hallan preformadas en los alimentos). Las heces son acuosas sin presencia de productos patolgicos (ni sangre, moco ni pus). El dolor abdominal es poco importante. Presencia variable de vmitos. No suele cursar con fiebre ni con tenesmo rectal. En general, son autolimitadas a unos 2 das. Si las prdidas por heces son muy cuantiosas, puede producirse deshidratacin y alteraciones electrolticas. En la analtica destaca: Hemoconcentracin, aumento de la urea, hipernatremia, hipopotasemia, y acidosis metablica (por prdida de bicarbonato). Existen algunas diferencias clnicas segn el agente patgeno responsable: A/ Toxiinfecciones alimentarias por Stafilococus aureus, Bacillus cereus, y Clostridium perfringens: Siguen el patrn antes descrito. Generalmente son autolimitadas. B/ Toxiinfeccin alimentaria por Clostridium botulinum: De forma simultnea o inmediata a la clnica digestiva, aparece parlisis flccida debido a la inhibicin de la acetilcolina de la

sinapsis nerviosa. La mortalidad es del 25 %. Est en relacin con la ingesta de conservas, con frecuencia, caseras. C/ Gastroenteritis por Vibrion cholerae: Produce diarrea acuosa profusa, al principio amarillenta y, despus, de aspecto grisceo como agua de arroz; vmitos persistentes; deshidratacin marcada (pudiendo llegar hasta 1 L/hora de prdidas). En la analtica aparece hemoconcentracin, acidosis severa e hipopotasemia importante. D/ Gastroenteritis por Escherichia coli enteropatgena: Cursa con brotes epidmicos que suelen afectar a nios menores de 4 meses. Va a producir diarrea acuosa de color amarillo-verdoso, sin productos patolgicos, ni vmitos. Aparece deshidratacin, en muchos casos. E/ Diarrea del viajero: El agente ms frecuente es el Escherichia coli enterotoxignico. Suele comenzar a los 5-15 das de inicio del viaje. Clnicamente se caracteriza por diarrea acuosa y vmitos ocasionales. Es autolimitada. IV.2.- Gastroenteritis aguda por agentes enteroinvasivos: Tiene un periodo de incubacin ms prolongado (desde horas a varios das). Va a cursar con fiebre, en ocasiones, elevada; dolor abdominal de tipo clico y, con frecuencia, tenesmo rectal. Las heces son menos voluminosas, con presencia de sangre macroscpica o microscpica, leucocitos y moco. El hemograma muestra leucocitosis y/o desviacin a la izquierda. Las formas clnicas varan segn el agente enteroinvasivo: A/ Disentera aguda: Es la forma clnica ms caracterstica. Est producida por Shigella, Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli enteroinvasiva, Yersinia enterocoltica,Vibrio parahemolyticus, o parsitos como Entamoeba histolytica. Sus manifestaciones clnicas son las descritas previamente. Algunos de estos agentes pueden producir complicaciones, a veces graves, como son: A.1/ Septicemias: La Salmonella produce bacteriemia en el 5% de los casos. Si afecta a sujetos inmunocomprometidos, con edad avanzada o patologa vascular de base, puede producir septicemia hasta en el 25 % de casos. A.2/ Adenitis mesentrica: Producida por Yersinia enterocoltica, dando clnica de dolor en fosa ilaca derecha que puede simular una apendicitis aguda. A.3/ Poliartritis migratoria, eritema nodoso: Producidos por Yersinia enterololtica y, menos frecuentes, Shigella y Salmonella. A.4/ Sndrome hemoltico-urmico: En relacin con Escherichia coli enterohemorrgico, productor de una diarrea hemorrgica sin leucocitos ni fiebre.

B/ Enterocolitis necrosante: Debida al Clostridium perfringens en el adulto; en el nio por Escherichia coli. Cursa con anorexia, vmitos, dolor abdominal, diarrea con sangre, toxemia y shock. Puede complicarse con leo paraltico, perforacin intestinal y peritonitis. Tiene una mortalidad hasta del 40 %. C/ Colitis pseudomembranosa: Por Clostridium difficile. Inicio brusco de fiebre y dolor abdominal, durante el tratamiento antibitico o posteriormente. Puede autolimitarse tras la retirada del antibitico o prolongarse, de 6 a 10 semanas, con prdida de peso, alteraciones electrolticas y elevada mortalidad. D/ GEA por virus: Los rotavirus actan por invasin de la mucosa. El periodo de incubacin es de 1 a 2 das; dan cuadros agudos, en general autolimitados, de diarrea sin apenas productos patolgicos, vmitos, y, en ocasiones, fiebre, letargia e irritabilidad. Otros virus producen una clnica similar pero ms leve.
DIAGNSTICO

V.1. Anamnesis: Debe recogerse informacin con respecto a datos epidemiolgicos: viajes recientes, prcticas sexuales, composicin de la comida previa, consumo de frmacos (especialmente antibiticos), enfermedades; forma de comienzo del cuadro; frecuencia de deposiciones y tipo de heces; y clnica acompaante. V.2. Exploracin fsica: Ha de ser completa, pero se centrar en la valoracin del estado general, grado de deshidratacin, constantes vitales, presencia de estado sptico, peristaltismo y signos de peritonismo. V.3. Pruebas de laboratorio: se solicitarn las siguientes exploraciones: A- Hemograma (frmula y recuento leucocitario). B- Bioqumica sangunea en la que se incluir glucemia, funcin renal e iones. C- Gasometra arterial. El ingreso hospitalario est indicado en los siguientes casos: 1- En pacientes con alto riesgo: edades extremas de la vida, inmunocompromiso asociado, prtesis vasculares o gastrectomizados. 2- Si hay afectacin general intensa y 3- En casos de deshidratacin importante con imposibilidad de rehidratacin oral. En estos casos se ampliar el estudio con radiografa de abdomen, hemocultivos, coprocultivos, y examen de heces en fresco. La determinacin de leucocitos en fresco diferenciar entre los procesos invasivos y los toxignicos. El coprocultivo, la bsqueda de parsitos y la determinacin de toxina de Clostridium Diffcile en heces, nos orientar sobre el agente etiolgico. Se realizar, adems, serologa ante la sospecha clnica de presencia de: Amebas, Campylobacter, Yersinia, Salmonella (aglutinacin) o rotavirus (ltex).

INFECCIONES BACTERIANAS E HGADO.

Desde un punto de vista clnico la relacin entre las infecciones bacterianas y el hgado puede ser considerada desde tres perspectivas: Efectos de la infeccin sistmica sobre el hgado sano o enfermo, Infecciones bacterianas que complican el curso de pacientes portadores de enfermedad heptica aguda o crnica, Infecciones bacterianas que pueden comprometer especficamente al hgado (tuberculosis, sfilis, leptospirosis, brucellosis, etc.).

Efectos de la infeccin sinttica sobre el hgado sano: Colestasia asociada al sepsis (1): Debido a su estratgica posicin en el organismo el hgado se expone a los efectos asociados a la presencia de lipoplisacarido (LPS) en el torrente sanguneo. El LPS es el principal componente lipdico de la pared celular de bacterias y ha sido sindicado como el responsable de la mayor parte de las manifestaciones sistmicas observadas en pacientes con sepsis incluyendo las alteraciones hemodinmicas y el desarrollo de falla multiorgnica. Ello ocurre en el contexto de la generacin de una cascada inflamatoria asociada a la liberacin de citokinas por parte de clulas del sistema reticuloendotelial y de los fenmenos hemodinmicos derivados de la induccin de enzimas tales como la oxido ntrico sintetasa del endotelio vascular. En el hgado en particular, los macrfagos residentes o clulas de Kupffer, producen especficamente, ante la estimulacin con LPS, citoquinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral (FNT) e interleuquinas 1 y 6 (IL-1, IL-6). Tanto el FNT como las Ils se unen a receptores especficos en los hepatocitos activando una compleja cascada de traduccin de seales que determina alteraciones en la transcripcin de mltiples genes. Este estrs del hepatocito se manifiesta con un aumento en la produccin de protenas de fase aguda y en una disminucin en la expresin protenas transportadoras que son claves para la secrecin de bilis. Ello se traduce

clnicamente en colestasis. En los ltimos aos se han producido significativos avances en la comprensin de los mecanismos celulares de la secrecin biliar. De este modo, ha sido posible establecer la identidad molecular de las protenas que participan tanto en la captacin de compuestos desde la sangre sinusoidal como las que contribuyen a los procesos de excrecin en el polo canalicular del hepatocito. Estudios experimentales recientes han demostrado que la administracin de LPS se asocia a una rpida y significativa reduccin en la expresin y funcin de protenas transportadoras de cidos biliares a nivel de la membrana sinusoidal y canalicular del hepatocito. Adems, se ha establecido que el sistema de transporte de compuestos aninicos conjugados con cido glucurnico, incluyendo la bilirrubina, y un gran nmero de drogas y xenobiticos metabolizados por el hgado, se altera significativamente luego de una dosis nica de LPS Ello ha permitido establecer las bases moleculares de un fenmeno clnico frecuente como es la colestasia asociada la sepsis. La frecuencia de esta condicin es difcil de establecer pero se ha considerado que entre el 5 y 55% de las infecciones se asocian a cierto grado de disfuncin heptica. Como la secrecin de cidos biliares es clave en la generacin del flujo biliar la alteracin en los mecanismos de transporte heptico de estos compuestos explica la colestasia observada en infecciones sistmicas. Esta condicin puede observarse en el contexto de una falla multiorgnica con alteraciones de laboratorio que se caracterizan por elevacin marcada de la bilirrubinemia, los niveles de fosfatas alcalina y gammaglutamiltranspeptidasa con escasos cambios en la actividad de las aminotranferasas, En otros casos sin embargo, se observan alteraciones del laboratorio heptico en infecciones de menor envergadura como la pielonefritis aguda o neumonias no complicadas. En este escenario clnico, no es infrecuente observar desproporcionadas elevaciones de la bilirrubinemia con normalidad de otros exmenes ("bilirrubinostasia"). Muy probablemente, ello obedece a una mayor sensibilidad del transportador canalicular de conjugados de cido glucurnico, respecto a la de los sistemas de transporte de cidos biliares, a los efectos de LPS lo que podra estar determinado genticamente. Desde un punto de vista prctico, cuando se objetivan alteraciones del laboratorio heptico en pacientes que se encuentran cursando infecciones sistmicas se debe hacer el diagnstico diferencial con: Infecciones que afectan especficamente al hgado, las que usualmente se asocian a marcada elevacin de las aminotransferasas, efectos txicos de drogas y efectos de aportes nutricionales por va parenteral, de particular relevancia en la poblacin peditrica.

No existe un tratamiento especfico de la colestasia asociada a la sepsis. La institucin rpida de un tratamiento antibitico especfico y el reconocimiento de factores contribuyentes son actualmente factores claves de la terapia. Sin embargo, la informacin generada recientemente respecto a sus mecanismos moleculares puede ser relevante en el diseo de nuevas terapias.

RESPUESTA INFLAMATORIA SISTMICA

Respuesta inflamatoria que trae por consecuencia una liberacin descontrolada de mediadores, que pueden causar dao hstico, insuficiencia mltiple de rganos (IMO) y que se acompaa de gran mortalidad (30 %). A diferencia del sndrome sptico, puede ser causada por una infeccin u otro tipo de lesin (quemaduras, traumas, pancreatitis, shock). Puede ser identificado por la presencia de al menos 2 de las siguientes manifestaciones: Temperatura corporal mayor que 38 C o menor que 36 C. Frecuencia cardaca mayor que 90/min. Frecuencia respiratoria mayor que 20/min o PaCO2 mayor que 32 mmHg. Cuenta global de leucocitos mayor que 12,0 x103/L o menor que 4,0 x103/L o la presencia de ms 0,10 neutrfilos inmaduros.

Mediadores Son sustancias qumicas inducidas localmente ante la accin de estmulos inflamatorios. Se derivan de la accin de estos estmulos sobre el plasma y las clulas y son los responsables de los cambios vasculares de la inflamacin. Clasificacin de los mediadores Aminas vasoactivas: histamina y serotonina. Proteasas plasmticas Sistema de cininas (bradicinina , calicrena). Sistema de complemento (C3a, C5a, C5b, C9). Sistema fibrinoltico de la coagulacin (fibrinopptidos, productos de degradacin de la fibrina). Metabolitos del cido araquidnico (AA). Va ciclooxigenasa (endoperxidos, prostaglandinas (pG5), tromboxano (Tx). Va lipooxgena. Leucotrienos (LTs), cido hidropenoxieicosatetralnoico (HPETE) y cido hidroxieicosaletralnoico (HETE).

Radicales libres de oxgeno (RL). Constituyentes liposmicos (proteasa) Citoquina. Factores de crecimiento.

Papel de las citoquinas en el SIRS Son antgenos solubles, no especficos, generados por monocitos, linfocitos u otros tipos celulares, que actan como mediadores de la respuesta inflamatoria. Bajo condiciones normales, mnimas cantidades de una citoquina, son suficientes para mediar la respuesta inflamatoria. Entre las citoquinas ms importantes por sus repercusiones en la inflamacin estn el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleuquina - 1(IL-1) y la interleuquina- 6 (IL-6). Las citoquinas actan dentro de la compleja red de mediadores e interactan con el sistema neuroendocrino.6,7 Cuando esto se hace de forma desordenada se establece el SIRS expresado fisiopatolgicamente en la disminucin del tono vascular, agregacin plaquetaria, accin procoagulante, generacin de radicales libres de oxgeno y se manifiesta clnicamente como hipotensin, taquicardia, fiebre, coagulacin intravascular diseminada y anormalidades electolticas. Las citoquinas conjuntamente con otros mediadores disrregulados pueden provocar una evolucin desfavorable en el paciente.

Fig. 1. Resumen de la patognesis y evolucin del SIRS.

Papel del cido araquidnico (AA) en el SIRS Los derivados del AA intervienen en diversos procesos biolgicos y patolgicos entre ellos la inflamacin. El AA no existe libre en las clulas, est esterificado en los fosfolpidos de membrana. Cuando se activan las lipasas celulares a consecuencia de una lesin o por otros mediadores (C5a ), el AA es liberado de los fosfolpidos de membrana y es utilizado por la clula a travs de las vas de la: lipooxigenasa y ciclooxigenasa que dan por resultado la formacin de hormonas locales de accin corta que se forman rpidamente, ejercen su efecto localmente y se degradan espontneamente o por la accin de enzimas locales.

Fig. 2. Metabolitos del AA en la inflamacin.

El papel de estos metabolitos del AA es fundamental en el SIRS, toda vez que son los responsables de la agregacin plaquetaria y del aumento de la permeabilidad vascular y otras alteraciones que de forma resumida se expresan a continuacin: Papel del endotelio en el SIRS Desde la descripcin hecha por Harvey, de la vasculatura como un conducto pasivo encargado de hacer llegar la sangre a los rganos vitales, hasta nuestros das, la concepcin sobre el endotelio ha sufrido modificaciones tan cruciales que hoy representa un rgano complejo que sintetiza una variedad de mediadores que al interactuar con otros elementos celulares constituye un pilar del SIRS. El endotelio contribuye al metabolismo de sustancias vasoactivas como la bradiquinina, mediadores inflamatorios como el factor de activacin plaquetaria (FAP), factores hemostticos como la trombina. Libera sustancias vasoconstrictoras como el tromboxano, endotelinas y aniones superxido, as como sustancias vasodilatadoras como la prostaciclina y el xido ntrico. Libera sustancias procoagulantes y anticoagulantes.

Efectos beneficiosos y adversos del xido ntrico en la sepsis y el shock sptico

Efectos beneficiosos Citotoxicidad Contra microorganismos Mantenimiento del flujo esplnico Contrarrestar vasoconstrictores Preservar hepatocito Preservar enterocito Factor antiagregante plaquetario Impedir la activacin leucocitaria

Efectos adversos Vasodilatacin excesiva hipotensin Depresin miocrdica Lesin endotelial Dao hstico difuso Bloqueo de la cadena respiratoria Alteraciones en el ADN de clulas Fallo multiorgnico

Por la variedad de sus funciones se comprender fcilmente la importancia de este rgano en la regulacin de la microcirculacin. Sin lugar a duda, entre todas las sustancias que el endotelio produce y libera es el xido ntrico (ON) el que ha despertado mayor inters en la ltima dcada, tanto es as que en 1992 fue denominada " Molcula del Ao". Su estructura es simple y su funcin es compleja, implicada en los mecanismos de defensa del organismo, la neurotrasmisin y la regulacin del sistema cardiovascular, mantienen en condiciones fisiolgicas un tono vasodilatador en el sistema vascular. Es sintetizado a partir de la L-Arginina por la accin de la xido ntrico sintasa. En el SIRS, varias citoquinas, endotoxinas (sepsis) como el TNF, la IL-1 y el interfern gamma incrementan la accin de la xido ntrico sintetasa, aumenta la produccin de ON, lo que explicara la vasodilatacin tan difcil de revertir an con altas dosis de aminas vasoconstrictoras. El ON tiene 2 formas: la reducida y la oxidada. Su accin sobre el organismo es diferente. La forma reducida (ON-) es muy lesiva, la forma oxidada (ON+) se considera protectora. Formas de xido ntrico Forma reducida ON- (xido ntrico) lesiva. Forma oxidada ON+ (in nitrosonium) protectora.

La forma reducida reacciona con el radical anin superxido. (O2-) y forma el radical txico peroxinitrilo (ONOO-)

Papel de la adhesin molecular en el SIRS Entre las diversas funciones del endotelio ha llamado la atencin su capacidad para la activacin leucocitaria e interactuar con estas clulas. Las endotoxinas, citoquinas (TNF,IL1) ejercen una poderosa influencia en la adhesin molecular. La relacin entre las clulas de la inflamacin se demuestra por el hecho de que TNF slo puede inducir la degranulacin de neutrfilo slo si la adhesin molecular est presente y lo hace de 3 formas: Varias inmunoglobulinas que inducen el antgeno del receptor especfico de los linfocitos T y B y la molcula 1 de adhesin intercelular (ICAM-1). Las selectinas que interactan con neutrfilos y linfocitos como la molcula 1 de adhesin leucocito-clula endotelial (ELAM-1) que es inducida por la IL-1, 3 a 8 h despus de la inyeccin de endotoxina. Las integrinas que interfieren con la activacin leucocitaria, plaquetaria, y la migracin clular.

Papel de los leucocitos polimorfonuclear (PMN)en el SIRS Ante la presencia de endotoxina en la circulacin, se produce un dramtico descenso de PMN circulantes, probablemente por la activacin y emigracin fuera del lecho vascular. Los PMN pueden ser activados por: Endotoxinas. Productos derivados de macrfago.

Va alternativa del complemento que inicia la formacin de agregados y aumenta la adhesividad del endotelio microvascular. Las selectinas desempean un papel importante en la localizacin inicial de los PMN hacia el tejido inflamado. Las integrinas coordinan la unin de las clulas a protenas extracelulares con la resultante alteracin en el citoesqueleto, esto hace que el PMN cambie su forma, motilidad y respuesta fagoctica. El PMN es parte importante de la red de los mediadores y elementos celulares del SIRS interactuando con ellos.

Papel de los radiacales libres (RL) en el SIRS Un RL es definido como cualquier elemento capaz de tener existencia independiente con uno o ms electrones impares. La reactividad qumica de un RL depende de su estructura. El ms reactivo es el radical hidroxilo (OH). El dao ocasionado por la capacidad de los RL para destruir los lpidos de la membrana celular se llama peroxidacin lipdica,14 como consecuencia de ello se puede liberar el cido araquidnico y sus metabolitos ocasionar efectos deletreos como parte del SIRS.

Hiptesis actual

La complejidad de las causas que llevan al SIRS ha sugerido la hiptesis de una reaccin a un segundo golpe que produce una respuesta diferente al primer golpe o dao. Primer golpe: La agresin inicial. Segundo golpe: La perpetuacin por los mediadores derivados de la lesin inicial y su prolongacin puede llevarlo al golpe sostenido

Fig. 3. Interrelaciones entre los estados fisiopatolgicos que lleva al dao celular despus del shock. Vigilancia y seguimiento Los pacientes con SIRS requieren ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) por la frecuencia que evolucionan hacia IMO y su elevada mortalidad para un estrecho monitoreo que de forma resumida consiste: Monitoreo del gasto cardaco.

Monitoreo de la oxihemoglobina de la sangre venosa mezclada. Hemogasometras frecuentes. Determinacin de la concentracin de lactato en sangre. Monitoreo de las funciones hpaticas, cerebral y renal. Tonometra gstrica. Este es uno de los ms recientes sistemas de monitoreo introducidos en la UCI para la deteccin precoz de la hipoperfusin regional.
SHOCK DISTRIBUTIVO

I.DEFINICIONES

La sepsis, el shock sptico y las secuelas adversas de la respuesta sistmica inflamatoria a la infeccin constituyen una de las causas ms frecuentes de mortalidad en las unidades de cuidados intensivos no coronarias. En los ltimos aos se ha evidenciado un incremento tanto en la incidencia de sepsis, como en la mortalidad relacionada con ella, a pesar de los grandes avances en el conocimiento de su fisiopatologa y en la tecnologa de soporte vital del paciente crtico. En base a los resultados de la experimentacin preclnica y animal, se acepta que es necesaria una intervencin teraputica precoz para mejorar la supervivencia en la sepsis severa y el shock sptico. Pero para hacer esto posible, es mandatorio poder realizar un diagnstico clnico, rpido y a pie de cama de estos cuadros. Con este fin, en el ao 1991 se celebr una conferencia consenso en la que se propusieron nuevas definiciones, siendo en la actualidad las ms aceptadas (tabla I). Las definiciones propuestas de SIRS y sepsis fueron evaluadas en un estudio prospectivo. La mortalidad de los pacientes que no cumplieron criterios de SIRS fue 3%, con dos criterios 7%, con tres criterios 10%, con cuatro criterios 17%, la de los pacientes con sepsis 16%, con sepsis severa 20% y con shock sptico 46%.
II. FUENTES DE INFECCIN Y EPIDEMIOLOGA MICROBIANA

1. SIRS, SEPSIS E INFECCION. Slo una limitada proporcin de pacientes que presentan SIRS (42%), tiene infeccin documentada microbiolgicamente, mientras que en el caso de sepsis severa o shock sptico estas cifras se elevan hasta un 70%.

2. FUENTES DE INFECCION EN PACIENTES SEPTICOS Las cuatro fuentes principales de infeccin en pacientes con sepsis severa son, en orden decreciente, el pulmn, el abdomen, el tracto urinario y la bacteriemia primaria. 3. EPIDEMIOLOGIA MICROBIANA Actualmente, entre los episodios bacterimicos, los grmenes gram-positivos son ms frecuentes que los gram-negativos (55% vs 45%), debido especialmente al incremento 5 de infecciones por catter. Sin embargo, en la sepsis severa, la proporcin de grampositivos y gram-negativos es similar (48% vs 46%), reflejando el bajo riesgo de sepsis severa asociada a la infeccin causada por el estafilococo coagulasa-negativo. En la sepsis severa no bacterimica, los grmenes gram-negativos parecen predominar. Estos datos sugieren que las caractersticas microbiolgicas de la infeccin no son un determinante principal de la presentacin clnica e intensidad de la respuesta del husped a la infeccin.
III. FACORES DE RIESGO Y MANIFESTACIONES CLINICAS

Los factores que son potencialmente responsables del aumento de la incidencia de sepsis y de shock sptico quedan reflejados en la tabla II. La existencia de alguno de estos factores junto con las manifestaciones clnicas permite el diagnstico de sepsis, de tal modo que permita instaurar un tratamiento antibitico precoz, lo cual ha demostrado disminuir la aparicin del shock y la mortalidad asociada a sepsis. La sepsis evoluciona con frecuencia a la disfuncin multiorgnica. El riesgo de muerte aumenta un 15 20% por cada rgano disfuncionante y as, una media de dos rganos fallando durante una sepsis severa se asocia a una mortalidad del 30 al 40%. Las disfunciones orgnicas ms comunes son las siguientes: 1. DISFUNCION TERMORREGULADORA Caracterizada por la presencia de hipertermia o hipotermia, apareciendo sta ltima especialmente en caso de edades extremas, sepsis profunda o enfermedad debilitante subyacente. 2. DISFUNCION RESPIRATORIA La sepsis se detecta casi siempre por la aparicin de taquipnea o hiperventilacin e hipoxemia. La sepsis provoca demandas extremas a los pulmones, requiriendo un volumen minuto alto precisamente en un momento en el que la compliance del sistema respiratorio est disminuida y la resistencia en la va area aumentada por broncoconstriccin, dificultndose la eficacia de la musculatura respiratoria. Casi el 85%

de los pacientes necesitan ventilacin mecnica de 7 a 14 das y ms de la mitad desarrollan lesin pulmonar aguda modera o severa (sndrome de distress respiratorio del adulto), detectndose en la radiografa de trax infiltrados algodonosos alveolointersticiales reflejando la existencia de edema pulmonar por aumento de la permeabilidad alveolocapilar, producindose hipoxemia marcada. 3. DISFUNCION CARDIOVASCULAR Aparece hiperdinamia (taquicardia e hipotensin), con mala distribucin del flujo sanguneo a los diferentes rganos (shock distributivo). Aunque el gasto cardaco puede aumentar inicialmente, pronto aparece una depresin miocrdica con disfuncin ventricular izquierda, pudiendo aadirse un componente cardiognico al edema pulmonar. Por otro lado, la hipoxemia origina una respuesta refleja en forma de vasoconstriccin (vasoconstriccin pulmonar hipxica), dando lugar a hipertensin pulmonar con disfuncin ventricular derecha por incremento de su postcarga. 4. DISFUNCION METABOLICA La situacin de shock se produce por un inadecuado aporte del sustrato metablico, especialmente del oxgeno, o por un uso inadecuado del mismo (disminucin de la extraccin tisular de oxgeno), resultando una acidosis lctica. En un primer momento el consumo de oxgeno tisular es normal o est aumentado en dependencia del aporte, para luego estar disminuido. Otras alteraciones metablicas encontradas en la sepsis son: hiperglucemia (fase precoz), hipoglucemia (fase tarda), hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hiponatremia e hipocalcemia. 5. DISFUNCION RENAL Es comn la oliguria transitoria, en relacin a la hipotensin. Sin embargo, el restablecimiento del flujo urinario optimizando la volemia y normalizando la presin arterial no previene la aparicin de necrosis tubular aguda y fracaso renal. Menos del 5% de pacientes con fallo renal requieren dilisis. 6. DISFUNCION GASTROINTESTINAL Es frecuente la existencia de leo, que dura tpicamente uno ms das a pesar de haber corregido la hipoperfusin tisular, con disminucin del pH gastrointestinal, y hemorragia digestiva por lesiones de stress.

7. DISFUNCION HEPATICA En pacientes con funcin heptica normal previamente, son comunes las elevaciones de bilirrubina y de los niveles sricos de aminotransferasas, aunque no es frecuente el fallo heptico severo. 8. DISFUNCION HEMATOLOGICA Aparece leucocitosis, leucopenia o desviacin izquierda, trombocitopenia o coagulopata subclnica con alargamientos moderados bien del INR, bien del TPTA. La coagulacin intravascular diseminada no es frecuente, aunque la sepsis severa si es comn que curse con ella. La activacin masiva del sistema de la coagulacin puede ocasionar la produccin y depsito de fibrina, dando lugar a trombosis microvascular en varios rganos, contribuyendo as a la aparicin del fracaso multiorgnico. Esta situacin origina una depleccin de los factores de coagulacin y de las plaquetas, incrementando paradjicamente el riesgo de hemorragia. 9. DISFUNCION NEUROMUSCULAR Y DEL SNC A lo largo de la evolucin de la sepsis existe riesgo para el desarrollo del sndrome de debilidad neuromuscular prolongada (polineuropata del enfermo crtico) por degeneracin axonal. Son comunes las alteraciones del estado mental en forma de confusin, desorientacin, letargia, agitacin, obnubilacin e incluso coma. 10. PARTICULARIDADES EN EL ANCIANO En los pacientes de edad avanzada las manifestaciones pueden cambiar algo. Con frecuencia no hay fiebre sino hipotermia por la existencia previa de una disfuncin termorreguladora, las manifestaciones neurolgicas son muy frecuentes y las disfunciones aparecen en rganos anteriormente disfuncionantes. En comparacin con los pacientes ms jvenes, los ancianos spticos tienden a desarrollar ms shock y MODS, acompandose de una mayor mortalidad.
IV. FISIOPATOLOGA

1. FACTORES GENTICOS Por qu algunos individuos y no otros se infectan y sucumben por las graves complicaciones de la sepsis severa?. Existen datos suficientes como para pensar que tanto el riesgo de adquirir la infeccin como el riesgo de desarrollar complicaciones severas estn determinados por factores genticos del husped. Estos incluyen defectos de genes nicos que afectan a receptores celulares; variantes genticas que alteran la funcin de

distintos mediadores inmunolgicos, fisiolgicos y metablicos; o polimorfismos del ADN especficos de determinadas regiones gnicas. 2. LA CASCADA INFLAMATORIA En condiciones normales, cuando se produce una invasin microbiana del organismo, el sistema inmune pone en marcha una secuencia de acontecimientos denominada cascada inflamatoria. A- LAS CITOQUINAS La cascada inflamatoria se produce por la liberacin de unos compuestos endgenos denominados citoquinas. Estos pptidos dan lugar a complejas reacciones inmunolgicas que, en caso de superar los mecanismos naturales de control, pueden conducir al fallo multiorgnico y, potencialmente, a la muerte. Se han descrito 18 citoquinas con el nombre de interleukinas (IL), mientras que otras mantienen su descripcin biolgica original, como es el caso del factor de necrosis tumoral (TNF). Algunas citoquinas favorecen la inflamacin y se denominan proinflamatorias, como por ejemplo el TNF- , la IL-1 y la IL-8; otras, inhiben la activacin de las citoquinas proinflamatorias y se denominan antiinflamatorias, como la IL-6; y otras, como la IL-4, IL10 y la IL-13, actan indistintamente segn los procesos biolgicos. El interfern (INF) es otro ejemplo de esto ltimo, aunque por lo general se tiende a considerarlo como proinflamatorio porque aumenta la actividad del TNF- e induce la sntesis de xido nitrico (NO). B- LA RESPUESTA INFLAMATORIA A pesar de la complejidad de la respuesta inmune inflamatoria, se puede elaborar un diagrama razonable de los hechos bioqumicos que se producen en la sepsis. La presencia de microorganismos o de la endotoxina/lipopolisacaridasa (endotoxina/LPS), que es el componente polisacrido de la toxina bacteriana, adems de activar al complemento, produce la activacin de los macrfagos, los cuales sintetizan el TNF, el cual se une principalmente al pulmn, rin e hgado, estimulando la produccin en linfocitos, macrfagos y clulas endoteliales (aunque no slo en ellos) de las interleukinas, el interfern, el factor estimulante de colonias de neutrfilos (FECN) y el factor activador plaquetario (PAF). El interfern y la IL-1 estimulan la sntesis y liberacin endotelial de xido ntrico. Todos estos mediadores mencionados, junto con el complemento activado, inducen la quimiotaxis de neutrfilos en los rganos diana (pulmn, hgado y rin), dando lugar a su activacin. La activacin del complemento da lugar adems a la

degranulacin de los mastocitos, liberndose histamina y serotonina, y a la activacin del sistema kalikrena (K-K), con la produccin de bradikinina. La activacin de los neutrfilos tiene dos consecuencias: su degranulacin, con la liberacin de sus enzimas proteolticos y la produccin de radicales libre de oxgeno, Estos ltimos originan la peroxidacin de los fosfolpidos de la membrana celular, cuya consecuencia es la produccin de leukotrienos y prostanoides, estacin ltima de la cascada inflamatoria. Todos estos mediadores inflamatorios, debido a sus acciones (tabla III), son causa de las disfunciones orgnicas que caracterizan el cuadro clnico descrito del shock sptico. 1- Disfuncin termorreguladora. Debida fundamentalmente a las interleukinas, especialmente la IL-1 y la IL-6, al TxA2, la PGE2 y la prostaciclina. 2- Disfuncin respiratoria La taquipnea y la hiperventilacin se deben al TxA2, la PGE2 y la prostaciclina. El aumento de la permeabilidad alveolocapilar est producida por el TNF, la IL-1, la IL- 8, el PAF, las fracciones activadas del complemento C3a y C5a, la bradikinina, la histamina, la serotonina, la -glucuronidasa, la elastasa, los leucotrienos LTB4 y LTC4 y el TxA2. La histamina, los leukotrienos LTC4, LTD4 y LTE4, la PGF2 y el TxA2 originan un incremento de la resistencia de la va area El aumento de la permeabilidad alveolocapilar es el causante del edema pulmonar alveolointersticial y lesin pulmonar aguda, origen de la disminucin de la compliance pulmonar y de la hipoxemia a pesar de la taquipnea refleja. 3- Disfuncin cardiovascular La taquicardia obedece a la PGE2, a la prostaciclina y al TxA2, adems de respuesta refleja ante la hipotensin por la vasodilatacin producida por el TNF, el PAF, la bradikinina, la histamina, la serotonina, los leucotrienos y la PGE2. Por otro lado, la hipotensin se debe tambin a la cada del gasto cardaco originada por el PAF y por factores depresores miocrdicos entre los que estn el NO, el TNF- , la IL-1 y la IL-6. La alteracin del flujo coronario, consecuencia de la vasoconstriccin coronaria de los leucotrienos y de la vasodilatacin coronaria mediada por los factores mencionados anteriormente y especialmente por la prostaciclina, juega tambin un papel importante en la disfuncin miocrdica.

En el territorio pulmonar, la hipertensin obedece a tres causas: a la vasoconstriccin hipxica pulmonar; a la contraccin del msculo liso vascular producida por el TxA2 y las fracciones del complemento C3a y C5a; y a la agregacin plaquetaria en los capilares pulmonares que da lugar a trombosis en los pequeos vasos, mediada por el TNF, la IL-1 y el PAF. 4- Disfuncin metablica El NO inhibe la respiracin mitocondrial, originando una alteracin de la utilizacin tisular del oxgeno. La situacin de shock, junto con las acciones del TxA2, la PGE2 y la prostaciclina, son los responsables de la acidosis lctica. A su vez, el TNF desencadena la liberacin de las hormonas de stress (GH, ACTH y cortisol), dando lugar a la hiperglucemia de la fase inicial del shock sptico y la IL-1 estimula sntesis de ACTH, cortisol e insulina. 5- Disfuncin renal, gastrointestinal y heptica. Tienen su origen adems de en la hipoperfusin tisular, en la citotoxicidad del NO y en la citolisis producida por la activacin del complemento y en el edema intersticial consecuencia del aumento de la permeabilidad capilar producida por el TNF, la IL-1, la IL8, el PAF, las fracciones activadas del complemento C3a y C5a, la bradikinina, los leucotrienos LTB4 y LTC4 y el TxA2 . Por otro lado, el sistema reticuloendotelial del hgado acta como filtro mecnico e inmunolgico de la sangre portal, pero en la sepsis suele estar disfuncionante; la consecuencia es el paso de neutrfilos y citoquinas a travs de la microcirculacin heptica hacia la circulacin sistmica, dando lugar a la adhesin, acumulacin y degranulacin de neutrfilos en los rganos diana y a la potenciacin de la respuesta sistmica inflamatoria. 6- Disfuncin hematolgica La IL-1 y el FECN estimulan la liberacin de neutrfilos de la mdula sea dando lugar a la leucocitosis y desviacin izquierda. Por otra parte, la acumulacin de los neutrfilos en los rganos diana con la consiguiente activacin y degranulacin, sera la responsable de la leucopenia. Esta adhesin de neutrfilos est mediada por el TNF, por la unin de las fracciones activadas del complemento con sus receptores a nivel celular, por la IL-1, IL-8 y el PAF. Adems, la IL-1 estimula la produccin de linfocitos. Las alteraciones de la coagulacin en la sepsis (activacin de la coagulacin, depresin de los mecanismos inhibitorios de la coagulacin e inhibicin del sistema fibrinoltico) estn mediados por el TNF- , la IL-1, la IL-6, el PAF y la activacin del complemento. 7Disfuncin del SNC.

Aunque existen datos que sugieren que las citoquinas proinflamatorias suprimen directamente la funcin del SNC, los efectos acumulativos de la hipotensin y la hipoxemia suelen ser los responsables de los cambios en el estatus mental, especialmente en el anciano.
V. DIAGNOSTICO

1. CLINICO El diagnstico se basa en el cuadro clnico, ya comentado (fiebre o hipotermia, obnubilacin, hiperventilacin, piel roja y caliente, e hipotensin). Es posible que los pacientes ancianos, los debilitados o los inmunosuprimidos no manifiesten las caractersticas obvias de una infeccin localizada, puesto que en ellos los mecanismos inflamatorios estn disminuidos, y la incapacidad de formar pus hace que sea difcil demostrar el origen de la sepsis o que no presenten fiebre. Tambin es probable que las personas con mala funcin cardiaca o hipovolemia experimenten hipotensin ms grave inducida por la sepsis, y piel fra, similar a la que se observa en el shock cardiognico o hipovolmico. Tambin se produce oliguria y obnubilacin, manifestaciones no especficas de sepsis, a menos que la obnubilacin o la confusin precedan al inicio de la hipotensin grave. 2. DATOS DE LABORATORIO Los estudios bsicos de laboratorio son tiles para sugerir un cuadro sptico como causa del estado de shock. Se practicar obligatoriamente un hemograma, funcin renal, ionograma, oximetra arterial y equilibrio cido-base, estudio de la coagulacin, sedimento de orina, y cualquier otra determinacin analtica que la clnica del paciente requiera. La leucocitosis y desviacin izquierda son casi constantes; cuando la cifra leucocitaria es baja, casi todos los leucocitos perifricos son formas jvenes o inmaduras, en pacientes spticos que no reciben tratamiento citotxico previo. La trombopenia es frecuente. Incluso cuando no hay hiperventilacin clnica evidente, los gases sanguneos arteriales con frecuencia demuestran alcalosis respiratoria, a veces con ligera hipoxemia. Tambin es frecuente la acidosis metablica, con ascenso de la concentracin de lactato, antes de la reanimacin adecuada, con alcalosis respiratoria para intentar compensar dicha acidosis.

3. ETIOLOGICO Es muy importante efectuar el diagnstico microbiolgico del agente infectante, pues ello nos permitir a posteriori adaptar la pauta antibitica emprica que inicialmente se adopte. Para ello se efectuarn un mnimo de dos hemocultivos, un urocultivo y cultivo de esputo y/o de cualquier otra secrecin o producto biolgico del paciente que pueda estar infectado. La bsqueda de posibles focos como origen de sepsis obligar a efectuar una radiologa de trax y abdomen, ecografa abdominal o tomografa axialcomputarizada, puncin lumbar u otra exploracin pertinente, segn la clnica del paciente. La ecografa abdominal puede ser de gran utilidad para localizar colecciones o para demostrar dilatacin y/u obstruccin de vsceras huecas, como coldoco y urter. 4. HEMODINAMICO Deben adoptarse rpidamente y de forma simultnea, una serie de medidas encaminadas a diagnosticar etiolgicamente al paciente, mientras se mantiene la hemodinmica, paro lo cual nos ser de gran utilidad la colocacin de un catter en arteria pulmonar (SwanGanz): siendo lo caracterstico del shock sptico: un estado hiperdinmico con ndice cardiaco elevados de 3.5 7 L/min.m2 despus de corregir la hipovolemia, indicada por una presin en cua de la arteria pulmonar mayor de 10 mmHg ; con una disminucin de las resistencias vasculares sistmicas que conducen a hipotensin ( PAS < 90 mmHg) a pesar de un ndice cardiaco normal por encima de lo normal, Fc elevada, con un ndice de trabajo ventricular tanto izquierdo como derecho disminuidos, que no aumenta a pesar de aumentar la precarga como ocurre en otros pacientes crticos no spticos o bien spticos pero en shock; con un consumo de oxgeno normal o reducido incluso en presencia de una aporte de oxgeno aumentado, con ndice de extraccin de oxgeno disminuido, una diferencia arteriovenosa de oxgeno disminuida, con una saturacin venosa mixta elevada. Otras enfermedades con desviacin de la sangre arterial a la circulacin venosa tambin producen estos patrones; incluyen fstulas arteriovenosas, cortocircuitos intracardiacos de izquierda a derecha por defectos en el tabique interauricular o interventricular y enfermad sea de Paget. Los pacientes con hipotensin atribuible a mltiples causas pueden presentar un patrn hemodinmico que no es tpico de ninguna alteracin en particular. La circunstancia ms comn es el compromiso grave de la funcin cardiaca relacionado con la sepsis. En estos casos la RVS es baja o slo menor a la esperada en un paciente con disfuncin cardiaca. Sin embargo, el gasto cardiaco no es tan alto como podra encontrarse en un shock sptico, ni tan bajo como se observara en un shock cardiognico.

DIAGNSTICOS ETIOLGICOS

En Mxico, los padecimientos intestinales de origen infeccioso representan la segunda causa de enfermedad -superados nicamente por los de las vas respiratorias- y ocupan el catorceavo lugar entre los diversos motivos de defuncin. los agentes causales del sndrome diarreico incluyen numerosos virus, bacterias y protozoarios, si bien sobresalen los Rotavirus, Adenovirus, virus de Norwalk, ECET, ECEP, Salmonella, Shigella, Vibrio sp, Campylobacter jejuni, Giardia lamblia y Entamoeba histolytica. En este sentido, un estudio relativamente reciente, realizado en nuestro pas por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), propuso que, de acuerdo con su frecuencia, los principales agentes etiolgicos de origen bacteriano son ECET, ECEP y Shigella, ya que sus cifras individuales fueron calculadas en 17, 10 y 11 %, respectivamente, para una suma total del 38 %. Escherichia coli es el principal anaerobio facultativo de la flora microbiana que reside en el colon humano. El husped se coloniza desde el nacimiento con una o dos cepas que residen de manera permanente en el intestino y establecen una relacin simbitica con el individuo durante toda la vida. Sin embargo, se ha precisado que seis grupos patgenos o patotipos de E. coli ocasionan diarrea en sujetos sanos: E. coli enterotoxignica (ETEC), enteroinvasiva (EIEC), enterohemorrgica (EHEC), enteroagregativa (EAEC), adherente difusa (DAEC) y enteropatgena (EPEC). Los microorganismos se clasifican gracias a la expresin de su genoma (material gentico). Desde tiempo atrs se usa la clasificacin bioqumica o fisiolgica y tambin, la serolgica para diferenciar las distintas especies y diferentes serovariedades de una misma especie. El procedimiento serolgico se basa en las diferencias antignicas (capacidad de producir anticuerpos diferentes) por la superficie (cuerpo de la bacteria que constituye el antgeno O) y los flagelos (son los antgenos H) de bacterias de una misma especie. As, se establecen las serovariedades. ECET elabora diversos factores de virulencia, entre los que destacan sus enterotoxinas y adhesinas, codificadas todas ellas por uno o ms plsmidos no conjugativos. Toxinas termolbiles (LT). Invariablemente, cada vez que se trata el tema de la toxina LT resulta ineludible apuntar que sta manifiesta una muy estrecha relacin con el colergeno (CT o toxina del clera), desde la perspectiva de su estructura y funcin: ambas presentan una secuencia de aminocidos 80 % idntica, comparten a su receptor primario en las clulas del hospedero y sus actividades enzimticas son prcticamente iguales, si bien la CT resulta an ms virulenta. La LT presenta los serogrupos LT-I y LT-II, de los cuales slo el primero predomina en los humanos y se encuentra constituido por una subunidad A y cinco subunidades idnticas B, pentmero capaz de enlazarse firmemente al ganglisido GM1 (su receptor primario) y a otras glicoprotenas intestinales. Adems, tal como ocurre

en otras exotoxinas A-B, la subunidad A es la responsable de la actividad enzimtica. Toxinas termoestables (ST). Las toxinas termoestables son de origen plasmdico y eventualmente transposnico, pequeas, no inmunognicas y monomricas; a la fecha slo se han detectado dos clases de ellas: STa y STb, que difieren en cuanto a estructura y mecanismo de accin. Adhesinas. Antes de ocasionar diarrea, ECET debe adherirse a la mucosa del intestino delgado, concretamente a los enterocitos, a travs de sus numerosas fimbrias (pili) superficiales; de esta manera, evita ser eliminada por el moco y los movimientos peristlticos. Algunas fimbrias de este microorganismo evidencian cierta especificidad hacia su especie hospedera: las cepas que expresan pili K99 suelen ser patgenas para vacunos, corderos y cerdos, las que poseen K88 slo lo son para los cerdos y, en cuanto a las cepas de origen humano, stas presentan sus propios arreglos fimbriales, conocidos como CFAs (por colonization factor antigen), y conformados -a su vez- por distintos componentes antignicos. La enfermedad puede ser leve o severa y se presenta a los 1 a 8 das del ingreso de la bacteria. Los nios menores de 5 aos y los gerontes son los grupos ms vulnerables. La dosis requerida para enfermar parecer ser del orden de 10 a 100 clulas por g cc. Se produce diarrea acuosa o usualmente con sangre, dolores abdominales severos, nuseas y vmitos, y a veces fiebre. La colitis hemorrgica puede derivar en una falla aguda del rin o en Sndrome Urmico Hemoltico (SUH) en el 5 % de los infectados. Del 3 a 5 % de los que padecen SUH sufren la muerte. Los que consiguen recuperarse padecen fallas renales, complicaciones neurolgicas y otras secuelas por mucho tiempo.

Fisiopatogenia:

Todo comenz cuando el paciente desayuna abundantemente un guisado que se encontraba contaminado con la bacteria E-coli enterotoxigenica, la cual se introdujo en su organismo y coloniz la mucosa de su intestino delgado por medio de pilis o fimbrias que tienen diversas formas denominadas CFA (colonization factor antigens), siendo su principal mecanismo de patogenicidad la sntesis de alguna o ambas enterotoxinas llamadas toxina termolbil (LT) y toxina termoestable (ST). Las toxinas LT y ST aumentan el nivel intracelular de cAMP y cGMP respectivamente, que se encuentran en la membrana de las clulas intestinales, provocando la salida de agua y iones. Tras un periodo de incubacin de 48 horas el paciente comienza con vomito y

diarrea con evacuacin disminuida de consistencia y elevada en volumen, lo cual solo se presento en una sola ocasin. Las toxinas LT y ST a travs de va porta llegaron a hgado, provocndole una intoxicacin heptica, a travs de aqu se desarrollo una respuesta inmune que produjo un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, Una vez en la circulacin las toxinas inducen la liberacin de FNT-alfa, IL-1, IL-6, IL-8 y FAP a partir de los macrfagos y de otras clulas, incluyendo las endoteliales. Despues de la liberacin de FNT-alfa, IL-1 y FAP, el acido araquidonico se activa y se metaboliza para formar leucotrienos, tromboxano A2 y prostaglandinas. Al mismo tiempo IL-1 activa las clulas T, las que a su vea producen IL-2, IL-4 y factores estimulantes del crecimiento de granulocitos y macrfagos. Casi todos estos agentes tienen efectos sobre el endotelio vascular, produciendo vasodilatacin sistmica, lo cual le produjo la hipotensin sistmica, por lo que redujo en retorno venoso y produjo un sndrome de bajo gasto cardiaco. Las toxinas, el FNT-alfa, el FAP, los leucotrienos y el Tromboxano A2 aumentan por si solos la permeabilidad vascular. Este aumento de la permeabilidad vascular produjo trasudacin sistmica la cual se vio reflejada en la aparicin del frote pleural.

RESUMEN FISIOPATOLOGICO

MONOGRAFA BREVE DE LOS FRMACOS MANEJADOS EN EL CASO CLNICO. EXPLICACIN POSIBLE DE LA CEFALEA FRONTAL.

ARAII: Los ARAII producen acciones vasodilatadores y antiproliferativas por el bloqueo de los AT1 y por la estimulacin de los AT2. Los ARAII pueden bloquear al receptor AT1 de dos formas: - Competitiva y no reversible: modifica su estructura y el receptor AT1 no es capaz de fijar de nuevo a la AII - Competitiva y reversible: el ARA II se une a los mismos puntos que la AII e interactan. Los ARAII tienen muchas caractersticas comunes con los IECA, radicando la principal diferencia en una mejor tolerabilidad. Durante los primeros aos de uso de estos frmacos en la prctica clnica la principal indicacin fue la sustitucin de un tratamiento con IECA no tolerado por tos. Sin embargo, se han publicado numerosos ensayos clnicos en los que se demuestra que los ARAII tienen un papel propio como frmacos antihipertensivos de primera lnea. Amlodipino: El amlodipino est indicado como tratamiento inicial de primera eleccin de la hipertensin arterial y puede usarse como monoterapia para el control de la presin arterial sangunea en la mayora de los pacientes. Aquellos enfermos que no estn adecuadamente controlados con un solo antihipertensivo pueden beneficiarse al agregar amlodipino, el cual se ha utilizado en combinacin con diurticos tiazdicos, agentes bloqueadores de adrenorreceptores beta, bloqueadores alfa, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Est indicado para reducir el riesgo de revascularizacin coronaria y la necesidad de hospitalizacin debido a angina en pacientes con enfermedad arterial coronaria. El amlodipino est indicado para el tratamiento de primera eleccin en la isquemia del miocardio, por obstruccin fija (angina estable) y/o vasospasmo/vasoconstriccin (angina variante de Prinzmetal) de los vasos coronarios.

Puede utilizarse en aquellos casos en que el cuadro clnico inicial sugiera un posible componente de vasospasmo/vasoconstriccin, aunque stos no se hayan confirmado. Clopidogrel: Es un inhibidor de la agregacin plaquetaria. Las plaquetas tienen una partici-pacin establecida en la fisiopatologa de la enfermedad aterosclertica y los eventos trombticos. Diversos medicamentos inhibidores de la agregacin plaquetaria han demostrado que disminuyen la morbilidad de eventos en personas con enfermedad aterosclertica cardiovascular establecida, evidenciada por la disminucin en eventos vasculares cerebrales, ataques isqumicos transitorios, infarto al miocardio o necesidad de angioplastia o revascu-larizacin. El clopidogrel inhibe selectivamente la unin del difosfato de adenosina (ADP) al receptor plaquetario y la subsecuente activacin del complejo GPIIb-IIIa, mediada por el ADP, con lo cual se inhibe la agregacin plaquetaria. Para producir la inhibicin de la agregacin plaquetaria es necesaria la biotransformacin del clopidogrel; sin embargo, no se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del frmaco. Tambin inhibe la agregacin plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes al ADP al bloquear la amplificacin de la activacin plaquetaria por liberacin de ADP. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa. El clopidogrel modifica irreversiblemente el receptor plaquetario al ADP, en consecuencia, las plaquetas expuestas al frmaco son afectadas durante todo su periodo de vida. La funcin plaquetaria normal se recupera cuando ocurre el recambio de las plaquetas (aproximadamente a los 7 das). La inhibicin de la agregacin plaquetaria es dosis-dependiente y puede observarse a las 2 horas despus de la administracin oral. Rosuvastatina: Rosuvastatina es un poderoso inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante para la conversin de la coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, un precursor del colesterol. Los triglicridos (TG) y el coles-terol en el hgado se incorporan con apolipoprotena B (ApoB), formando la lipoprotena de muy baja densidad (VLDL), que se libera en plasma para su distribucin a los tejidos perifricos. Las partculas de VLDL son ricas en TG. La lipoprotena de baja densidad (LDL) rica en colesterol se forma de la VLDL y es depurada principalmente a travs del receptor de LDL de alta afinidad en el hgado.

Produce sus efectos modificadores de lipidos en dos formas: aumentando el nmero de receptores de LDL hepticos en la superficie celular, con lo que aumenta la captacin y el catabolismo de LDL e inhibe la sntesis heptica de VLDL, con lo cual se reduce el nmero total de partculas de VLDL y LDL. La lipoprotena de alta densidad (HDL), la cual contiene ApoA-I, est involucrada, entre otras cosas, en el transporte de colesterol de los tejidos regresndolos al hgado (transporte inverso de colesterol). Ranitidina: La ranitidia inhibe de forma competitiva la unin de la histamina a los receptores de la clulas parietales gstricas (denominados receptores H2) reduciendo la secrecin de cido basal y estimulada por los alimentos, la cafena, la insulina o la pentagastrina. La ranitidina reduce el volumen de cido excretado en respuesta a los estmulos con lo cual, de forma indirecta, reduce la secrecin de pepsina. La ranitidina no tiene ningn efecto sobre la gastrina, ni afecta el vaciado, la motilidad gastrica, la presin intraesofgica, el peristaltismo o las secreciones biliares y pancreticas. Tampoco tiene propiedades anticolinrgicas. La ranitidina muestra un efecto cicatrizante sobre la mucosa gastrointestinal, protegindola de la accin irritante del cido acetilsaliclico y de otros frmacos anti-inflamatorios no esterodicos. Los antagonistas H2 slos no erradican el Helicobacter pylori y se deben utilizar siempre asociados a un rgimen antibitico adecuado con 2 o ms antibiticos como la amoxicilina + claritromicina, amoxicilina + metronizadol, u otras combinaciones. No hay diferencias en la incidencia de reacciones adversas en funcin de la edad, el sexo o la dosis de frmaco y, a diferencia de los IECA, no producen tos. Esta excelente tolerancia convierte a los ARA-II en una importante alternativa teraputica en pacientes hipertensos, con DM2 o IC y explica por qu hasta la fecha no se han descrito diferencias en la incidencia de reacciones adversas entre los distintos ARAII. La ranitidina estimula ligeramente la secrecin de prolactina, pero no tiene ningn efecto sobre la secrecin de gonadotropina, TSH o GL. Tampoco afecta los niveles plasmticos de cortisol, aldosterona, andrgenos o estrgenos. Durante los ensayos clnicos o el tratamiento de pacientes con ranitidina, se han registrado los siguientes efectos secundarios, cuya relacin causal con la administracin de ranitidina no ha sido demostrada en muchos casos: Pueden producirse cambios transitorios y reversibles de las pruebas de la funcin heptica. Se han descrito casos poco frecuentes y habitualmente reversibles de hepatitis (hepatocelular, hepatocanalicular o mixta) con o sin ictericia. Se

han descrito casos poco frecuentes de leucopenia y trombocitopenia (estos efectos son habitualmente reversibles), as como casos raros de agranulocitosis y pancitopenia, en ocasiones con hipoplasia o aplasia medular. Ocasionalmente, se han observado reacciones de hipersensibilidad (fiebre, shock anafilctico, urticaria, edema angioneurtico, broncoespasmo, hipotensin, dolor torcico) tras la administracin de una sola dosis oral o intravenosa de ranitidina. En una proporcin muy pequea de pacientes, se ha observado dolor de cabeza, algunas veces grave, y mareo. Se han descrito casos raros de confusin mental (agitacin y depresin) y alucinaciones, principalmente en los pacientes gravemente enfermos y de edad avanzada.

Albuterol: El salbutamol, al ser un agonista Beta 2 adrenrgico, estimula a los receptores beta 2 que se encuentran en gran nmero en el msculo liso bronquial; esta estimulacin activa las protenas Gs y aumenta el AMPc,lo que causa disminucin del tono muscular (broncodilatacin). Adems, tambin aumenta la conductancia de calcio y potasio en las clulas musculares bronquiales causando hiperpolarizacin de la membrana y relajacin. El frmaco tambin acta sobre las clulas inflamatorias estimulando los receptores beta 2 presentes en ellas y evitando as la liberacin de mediadores y citocinas inflamatorias.
PARMETROS DE LABORATORIO BILIRRUBINA

DEFINICIN: La bilirrubina es pigmento tetrapirrlico, producto del catabolismo del grupo heme, componente de protenas como hemoglobina, mioglobina y citocromos. El 80% de la bilirrubina procede de la hemoglobina de los eritrocitos senescentes, destruidos por las clulas mononucleares fagocticas del sistema retculoendotelial del bazo, hgado y mdula sea. La oxidacin del hem por la hem-oxigenasa produce biliverdina, y la reduccin de sta por la biliverdin-reductasa origina la bilirrubina. El 20% restante deriva de otras hemoprotenas como mioglobina, catalasa, peroxidasa y citocromos, y de la denominada eritropoyesis ineficaz (destruccin de clulas precursoras de los eritrocitos en la mdula sea). METABOLISMO La bilirrubina se forma en macrfagos (por facocitosis de glbulos rojos) de bazo, mdula sea e hgado (clulas de Kupffer). Los eritrocitos se transforman en biliverdina, de corta

existencia, y otra enzima la transforma en bilirrubina indirecta. La produccin diaria de bilirrubina es de 250 300 mg. al da en adultos. La bilirrubina no conjugada (indirecta) es extremadamente poco soluble en agua. En el plasma va ligada a albmina. El hepatocito solubiliza a la bilirrubina insoluble (mediante la enzima hemooxigenasa _ transforma el grupo HEM de otras protenas [no hemoglobina] en bilirrubina), transformndola en bilirrubina directa que pasa a la bilis. El grupo HEM de la hemoglobina es un anillo que tiene fierro en su interior. La hemooxigenasa rompe el anillo, apareciendo biliverdina. Esta tiene aparicin bastante fugaz, ya que la enzima biliverdin-reductasa transforma a la biliverdina en bilirrubina. sta enzima tiene mltiples otras acciones: metabolismo de la glucosa, estrs oxidativo, crecimiento celular, apoptosis y regulacin de algunos genes. La estructura qumica de la bilirrubina contiene subgrupos polares (con hidrgeno), que se encuentran ms hacia el interior de la molcula. Por esto la molcula de la bilirrubina inicial es extremadamente poco hidrosoluble. Para poder circular en el plasma, debe ir unida a albmina (protena). Para poder ser eliminada, debe ser solubilizada. Una parte muy pequea de bilirrubina no hidrosoluble entra a la clula heptica por difusin pasiva. La mayor parte se separa de la albmina, e ingresa a la clula por el transportador OATP (organic anion transporter protein). Dentro del hepatocito existe una sustancia (ligandina A _ glutation-s-transferasa), a la cual la bilirrubina se une. As impide que la bilirrubina vuelva al plasma. La bilirrubina es solubilizada por unin a un cido glucurnico (por glucuronil transferasa). As, la bilirrubina mono o diglucuronido es soluble. Es capaz de salir al plasma, como bilirrubina conjugada. La mayor parte de la bilirrubina es transportada hacia el canalculo biliar, a travs del transportador MRP2 (miltidrug resistance-related protein).

TRANSPORTE PLASMTICO. La bilirrubina libre o no conjugada, llamada tambin indirecta, circula en el plasma unida a la albmina, lo que impide su paso a los tejidos. La bilirrubina no conjugada es liposoluble, no siendo filtrada por tanto por el glomrulo renal ni eliminada por la orina. Si bien algunas sustancias como contrastes radiolgicos y ciertos frmacos (sulfonamidas, ampicilina, salicilatos, fenilbutazona, furosemida) pueden desplazar a la bilirrubina de su unin con la albmina y facilitar su difusin a los tejidos, este hecho resulta raro de ver en la prctica debido a que se precisan niveles plasmticos de dichas sustancias muy elevados para causar el desplazamiento. Esta situacin puede ser clnicamente importante en los neonatos, al aumentar el riesgo de kernicterus o encefalopata por hiperbilirrubinemia. CAPTACIN HEPTICA. A travs de las fenestraciones del endotelio sinusoidal, el complejo albmina-bilirrubina pasa al espacio de Disse, siendo captado y disociado en la membrana sinusoidal del

hepatocito. Una vez en el interior del hepatocito, la bilirrubina se une a protenas citoplsmicas, Y (ligandina) y Z, y es transportada al retculo endoplsmico. La unin de la bilirrubina a las protenas del citosol impide su reflujo a la circulacin y su difusin a otros compartimentos del hepatocito. Distintas sustancias pueden competir por el transporte en la membrana sinusoidal y/o interferir con la unin de la bilirrubina a las protenas citoplsmicas. El mismo hecho sucede en el sndrome de Gilbert. CONJUGACIN. En el retculo endoplsmico del hepatocito, la bilirrubina es conjugada con el cido glucurnico mediante la uridin-difosfato-glucuronil-transferasa (UDPG-transferasa), dando lugar a mono y, sobre todo, diglucurnidos de bilirrubina. En menor proporcin, tambin se conjuga con otros monosacridos como glucosa y xilosa. Mediante este proceso de conjugacin, la bilirrubina libre pierde sus efectos txicos sobre el organismo. La inmadurez de la enzima UDPG-transferasa, su dficit congnito o su inhibicin ocasionarn en consecuencia una menor conjugacin intraheptica de la bilirrubina. EXCRECIN. Mediante un mecanismo activo, en contra de un gradiente, la bilirrubina conjugada es excretada a travs de la membrana canalicular del hepatocito al canalculo biliar. Con la bilis, llega hasta el duodeno a travs del rbol biliar. La bilirrubina conjugada o directa es hidrosoluble y, por tanto, puede eliminarse por la orina. Adems, en los trastornos de excrecin, la bilirrubina conjugada puede unirse covalentemente a la albmina srica formando la denominada bilirrubina delta; su vida media es de unos 14 das, similar a la de la albmina, y no es hidrosoluble. La obstruccin o anormal permeabilidad del rbol biliar a cualquier nivel, desde los canalculos hasta el esfnter de Oddi, da lugar a la disminucin de excrecin de todos los componentes de la bilis, situacin conocida con el nombre de colestasis. Por el contrario, en los sndromes de Dubin-Johnson y de Rotor, est alterada la excrecin de bilirrubina conjugada, porfirinas y ciertos colorantes, sin que existan signos de colestasis. La colestasis prolongada ocasiona adems un deterioro progresivo, tanto funcional como estructural, del parnquima heptico, que puede conducir finalmente al desarrollo de una cirrosis biliar secundaria.

CIRCULACION ENTEROHEPATICA. En el leon terminal y en el colon, la bilirrubina conjugada es hidrolizada por la betaglucuronidasa de las bacterias intestinales; la bilirrubina no conjugada es entonces reducida a estercobilingeno. El 80% de ste, oxidado a estercobilina, es eliminado en las heces. Del 20% restante, que es reabsorbido (circulacin enteroheptica), el 90% es reexcretado por el hgado y el 10% se elimina por la orina en forma de urobilingeno y urobilina. En muy pocas ocasiones, trastornos en el trnsito intestinal, en el catabolismo o en la circulacin enteroheptica de la bilirrubina pueden estar implicados en el desarrollo de ictericia. ELIMINACIN DE LA BILIRRUBINA En el intestino, una pequea porcin de la bilirrubina diglucuronido acta con la betaglucuronidasa, volviendo a ser bilirrubina no conjugada, y volviendo al hgado. En el colon, el resto de la bilirrubina diglucuronido es transformada en estercobilingeno (o estercobilina), que se elimina por las heces (50 250 mg./24 hrs.); y en urobilingeno (o urobilina), que viaja al plasma a travs del hgado y se elimina por la orina (0 4 mg./24 hrs.).

MEDICIN DE LA BILIRRUBINA

El mtodo ms habitual de determinacin de la bilirrubina (van den Bergh) se basa en el uso de compuestos diazo. El reactivo (diazo-reactivo) consiste que cuando se pone en contacto con la bilirrubina se produce un cambio de coloracin (color prpura), que se puede medir con un espectofotmetro, para determinar la cantidad exacta de bilirrubina que se est midiendo. Este reactivo mide la bilirrubina conjugada o directa (porque reacciona directamente con el reactivo). Si al plasma se le agrega un solvente orgnico (acelerador _ etanol, etc.), se produce una mayor cantidad de bilirrubina, que estaba escondida. Esta es la bilirrubina no conjugada o indirecta (porque no reacciona en primera instancia con el diazo-reactivo). La suma de ambas bilirrubinas (directa + indirecta) es la bilirrubina total.

Valores normales

Bilirrubina directa Bilirrubina indirecta Bilirrubina total

0,1 a 0,3 mg/100 ml menor de 1,0 mg/ml 0,3 a 1,0 mg/100 ml

TRANSVERSALIZACIN DE LOS TEMAS

Todo lo antes mencionado permite relacionar diferentes sndromes abordados en las clases. Analizando los antecedentes personales del paciente hipertensin arterial, con dislipidemia (hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia), uso de frmacos antihipertensivos; son factores predisponentes para una cardiopata coronaria, lo cual a la larga traduce probables infartos agudos al miocardio, que repercuten en la importante funcin de aporte metablico del corazn, conduciendo a una insuficiencia cardiaca.

Dirigindonos al padecimiento actual del paciente; la gastroenteritis cuya posible etiologa es E. coli enterotoxigenica, la cual se introdujo a su organismo por medio de un alimento contaminado, coloniza su intestino de donde sus toxinas LT y ST entraron va porta al sistema sanguneo ocasionndole una intoxicacin heptica y por medio se la reaccin inmunitaria, un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica.