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ROFFO

COMPRESION MEDULAR (CM)

INTRODUCCIN: La CM es la segunda complicacin neurolgica ms frecuente en las entidades malignas luego de las metstasis cerebrales. Aproximadamente el 5% de los pacientes con cncer tiene metstasis epidurales en la autopsia, con una incidencia anual de 20.000 nuevos casos por ao en EEUU. La CM es la primer manifestacin de enfermedad tumoral en aproximadamente 10% de los casos. En cerca del 50% de los pacientes la CM se origina en metstasis seas de cncer de mama (21%), de pulmn (19%), y de prstata (10%). Otras malignidades frecuentes incluyen linfoma (8%), sarcoma (7%), rin (6%), mieloma mltiple (4%), y melanoma (4%) La evolucin natural de la CM produce paresiapleja, disfuncin autonmica, trastornos sensitivos, e incontinencia esfinteriana. La CM es un evento oncolgico pronstico adverso, que en un significativo nmero de malignidades seala el ingreso a la fase de preterminalidad. La mediana de sobrevida vara entre 3 y 6 meses, y el 4 al 39% de los pacientes est con vida al ao del diagnstico. El factor determinante en la evolucin de la CM es el estado neurolgico en el momento de la identificacin del sindrome. CLASIFICACIN: La CM puede originarse de: - Metstasis intramedulares - Metstasis leptomenngeas (que son extramedulares e intradurales) - Metstasis epidurales La etiologa ms frecuente de la CM es la que se genera en metstasis epidurales. La compresin epidural tpicamente tiene origen en una de las siguientes localizaciones: - Cuerpos/ lminas/ apfisis vertebral - Espacios paravertebrales (10-15%)

Espacio epidural (raramente) Existen dos explicaciones de la alta frecuencia de metstasis en columna vertebral: La elevada concentracin de factores de crecimiento en el estroma de la mdula sea estimulara la proliferacin de clulas malignas in vitro Est documentado que el plexo venoso prevertebral de Batson drena las vsceras torcicas, abdominales y pelvianas cuando aumenta la presin intraabdominal.

FISIOPATOLOGA DE LA INJURIA NEUROLGICA En modelos animales de compresin epidural se demostr que la compresin del plexo venoso vertebral causa edema vasognico en la mdula espinal, hemorragia venosa, prdida de la mielina e isquemia. El edema vasognico se acompaa de un aumento de la sntesis de prostaglandina E2. Esto puede se inhibido por corticoides, AINEs y antagonistas de la serotonina como la ciproheptadina. CLNICA En el 95% de los pacientes el sntoma inicial es dolor, que comnmente se localiza en la vecindad del rea afectada y que puede preceder en das o meses a la compresin. El dolor habitualmente es constante y progresivo, y se exacerba con el paciente en posicin supina (al contrario de lo que ocurre con las herniopatas), con los movimientos, la maniobra de Valsalva y la flexin del cuello. Una manifestacin clnica adicional es la paresia (70-80%). Un sntoma neurolgico concomitante lo constituye la presencia de parestesias o disminucin de la sensibilidad (50-60%). La disfuncin autonmica aparece tardamente y se ve en un 10-70% de los casos.

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En la instancia diagnstica son ambulatorios entre un 11-48% de los pacientes, paraparticos el 32-63%, y parapljicos un 10-48% de los casos. Los hallazgos al examen fsico usuales como reflejos tendinosos hiperactivos y respuesta plantar extensora confirman la alteracin del tracto corticoespinal. Tambin el nivel sensitivo identifica la alteracin del tracto espinotalmico. Adems, la percusin de la columna vertebral puede provocar dolor en el sitio del compromiso vertebral, que ocurre en el 32-74% de los casos. EVALUACIN DIAGNSTICA La CM es una emergencia ortopdica que requiere planificar inmediatamente la estrategia diagnstica y teraputica. Radiografa (RX) La Rx detecta anormalidades en un 70-85% de los pacientes con CM, pero una Rx normal no excluye el diagnstico. Alrededor de un 60% de los linfomas y un 65% de los tumores peditricos tiene Rx normales. Sin embargo, las Rx anormales se ven ms frecuentemente en el cncer de mama (94%), cncer de pulmn (74%), y cncer de prstata. Los rasgos que se correlacionan con CM son: - Colapso vertebral >50%: 85% de los casos - Lesin pedicular: 31% de los casos - Tumor limitado al cuerpo vertebral sin colapso: 7% de los casos En el paciente oncolgico que presenta dolor en la columna, sin dficit neurolgico y paralelamente metstasis en la Rx, el riesgo de desarrollar una CM es del 60%. En la eventualidad de Rx normal, la probabilidad de desarrollar CM es del 10%. Centellograma seo Es ms sensible que la Rx, pero su especificidad es del 53%, con una alta tasa de falsos positivos. En pacientes asintomticos con Rx y centellograma negativos, el riesgo de presentar una CM es del 1%. El centellograma seo no es necesario en presencia de signos neurolgicos y Rx anormal; sin embargo, podra indicar tumor en otros sitios del esqueleto. El centellograma tampoco indica el nivel de compresin. Tomografa computada (TC) Es ms sensible y especfica que la Rx y el centellograma seo para diferenciar enfermedad vertebral benigna de enfermedad maligna, y para identificar masas paravertebrales. La TC se

emplea tambin para investigar dolor de etiologa no aclarada o inexplicable, o anormalidades en la Rx o centellograma en pacientes con malignidades en los cuales el examen neurolgico es normal. Sin embargo, la mielografa o la resonancia magntica nuclear son superiores a la TC en el diagnstico de CM. Mielografa radioisotpica (MR) Hace dos dcadas la MR era el procedimiento de eleccin para evaluar el canal espinal y diagnosticar CM. Actualmente la resonancia magntica nuclear es utilizada habitualmente para obtener imgenes del canal espinal. La MR es un estudio invasivo que requiere puncin lumbar, la cual puede asociarse con un rpido deterioro neurolgico en un 16-24% de los casos. En la situacin de bloqueo completo, la MR no puede delimitar el extremo superior de la lesin y requiere una puncin cisternal (a nivel de C1-C2) para una visualizacin completa. En el evento de sitios mltiples no contiguos, el mtodo no admite examinar las reas intervinientes. Es imposible identificar un tumor paraespinal a travs de la MR. En esta instancia el examen mandatorio es una resonancia magntica nuclear, que tambin permitir planificar el portal de radioterapia. Resonancia Magntica Nuclear (RMN) Es el estudio standard para el diagnstico de CM. No es un procedimiento invasivo. Puede documentar la extensin paraespinal del tumor y es sensible para delimitar los campos de radioterapia. Adems, la RMN con gadolinio permite visualizar metstasis leptomenngeas sincrnicas e intramedulares. Clasificacin clnico radiolgica de la CM Clases de Harrington En base a los rasgos clnicos y radiolgicos, Harrington estableci cinco categoras de CM que se correspondan con conductas teraputicas previamente a la demostracin inequvoca del beneficio de la ciruga ortopdica como terapia inicial de la injuria espinal. (Harrington KD. J Bone Joint Surg68: 1110-1115, 1986): I: sin compromiso neurolgico significativo II: compromiso seo sin colapso o inestabilidad III: compromiso neurolgico significativo (motor o sensitivo) IV: colapso vertebral con dolor debido a causas mecnicas o inestabilidad, o inestabilidad sin compromiso neurolgico

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V: colapso vertebral o inestabilidad combinado con compromiso neurolgico significativo Tratamiento: La finalidad del tratamiento es la paliacin. Los objetivos son: - Regresar a la ambulacin - Conservar la continencia esfinteriana - Control local del tumor - Control del dolor Corticoides Los esteroides constituyen el tratamiento primario de la CM. La dexametasona es el esteroide de eleccin y la dosis vara de moderada (32 mg/ da) a alta (96 mg/da). Mientras que algunos prescriben dosis altas de esteroides para todos los pacientes con CM, otros reservan las mismas para pacientes con injuria neurolgica profunda o rpidamente progresiva. No existen ensayos aleatorizados que determinen la dosis de corticosteroides que se debe utilizar en CM. Sin embargo, en numerosos estudios las dosis elevadas de dexametasona produjeron mayor beneficio teraputico. Ciruga Histricamente se cuestionaba la ciruga ortopdica de la CM debido a la alta tasa de inestabilidad espinal y por los resultados marginales de la misma comparado con RT como modalidad nica, esencialmente cuando el abordaje quirrgico se planificaba por va posterior. En el ao 2003 Roy Patchell y cols. reportaron los resultados de un ensayo randomizado fase III. El ensayo incluy pacientes con un nico sitio de CM causada por metstasis de tumores slidos (excepto tumores germinales), que no hubieran estado parapljicos por ms de 48 horas antes del ingreso al estudio. Randomiz los pacientes a tratamiento quirrgico (descompresin circunferencial directa dentro de las 24 hs de la randomizacin) seguido por RT (30 Gy en 10 fracciones, comenzando dentro de los 14 das post ciruga) versus RT (30 Gy en 10 fracciones comenzando dentro de las 24 hs de la randomizacin) como modalidad nica de tratamiento. Todos los pacientes reciban 100 mg de dexametasona inmediatamente, seguidos por 24 mg cada 6 horas hasta la ciruga o el inicio de la RT, para continuar la reduccin de dosis de esteroides durante la RT y suspenderlos al concluir el tratamiento radiante. Se planificaba reclutar 200 pacientes, pero el ensayo se discontinu luego de incluir 101

pacientes debido a la clara superioridad del tratamiento combinado. En el grupo que recibi ciruga, la tasa de deambulacin fue del 84%, versus 57% en el grupo de RT (p 0.001). Los pacientes operados retuvieron la capacidad de deambulacin por significativamente ms tiempo que los de RT sola (122 das versus 13 das). De los pacientes ambulatorios al inicio, un 94% continu sindolo luego de la ciruga, mientras que slo un 74% en el grupo de la RT. Diecisis pacientes ingresaron a cada rama del estudio incapaces de caminar; de stos 62% en el grupo de ciruga y 19% en el grupo de RT recuperaron la ambulacin (p=0.012), y los del grupo de ciruga pudieron caminar ms tiempo (mediana 59 das versus 0 das). El tratamiento quirrgico tambin se asoci con significativa preservacin de la continencia esfinteriana, fuerza muscular, capacidad funcional y sobrevida. El grupo tratado con ciruga requiri dosis menores de corticoides y de analgsicos opioides. Un detalle importante es que la ciruga no se asoci a una hospitalizacin ms prolongada (mediana de hospitalizacin de 10 das para ambos grupos). Como conclusin, los pacientes tratados con ciruga descompresiva + RT retienen la capacidad de deambular por ms tiempo y recuperan la funcin ms frecuentemente que los tratados con RT exclusiva. Consecuentemente, la ciruga permite que ms pacientes puedan caminar por el resto de sus vidas. Claramente, el tratamiento de primera lnea con ciruga y RT secuencial es la estrategia de eleccin de la CM ocasionada por cncer metastsico. Radioterapia (RT) La RT desempea un rol preponderante en el tratamiento de la CM, en la actualidad como adjunta a la ciruga ortopdica. Los objetivos del tratamiento son: Descompresin de las estructuras neurolgicas a travs de la citorreduccin tumoral Prevencin de progresin neurolgica Alivio del dolor Prevencin de recurrencia local La RT reduce el dolor en el 70% de los casos, mejora la funcin motora en un 45-60% y revierte la parapleja en menos del 10% de los casos. La dosis ms comnmente administrada es de 30 Gray en dos semanas, pero hay diferentes esquemas de administracin (28 Gy en 7 das, 15 Gy en 3 das y luego 15 Gy en 5 das) y ningn rgimen ha demostrado superioridad sobre los otros.

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Conclusin Las recomendaciones teraputicas para la CM son las siguientes: 1. Ciruga ortopdica + RT adjunta: Es el tratamiento electivo en tumores slidos con un nico sitio de compresin y que no presenten pleja de ms de 48 hs de instalacin 2. Radioterapia como modalidad nica: Limitada a pacientes en deficiente capacidad funcional fsica que presentan manifestaciones tumorales sistmicas o constitucionales

Pacientes con mltiples sitios de CM Pacientes con expectativa de vida menor a 3 meses Pacientes con condiciones comrbidas que excluyan la ciruga 3. Ciruga como modalidad nica: CM en rea previamente irradiada 4. Quimioterapia: Tumores quimiosensibles en asociacin con RT o ciruga Recada de tumor quimiosensible en sitios de ciruga o RT previa

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SNDROME DE LA VENA CAVA SUPERIOR

El sndrome de la vena cava superior (SVCS) es la manifestacin clnica causada por la obstruccin del flujo sanguneo a travs de la vena cava superior (VCS) hacia la aurcula derecha. La VCS tiene paredes delgadas, y la sangre que fluye por ella est a baja presin. As, cuando los ganglios o la aorta ascendente aumentan de tamao, la VCS es comprimida, el flujo de sangre se hace lento y puede ocurrir una oclusin total. El conocimiento de la anatoma de la VCS y su relacin con los ganglios linfticos circundantes es fundamental para la comprensin del desarrollo del sndrome. La VCS est formada por la confluencia de las venas braquioceflicas izquierda y derecha en el tercio medio del mediastino, se extiende caudalmente recorriendo el bronquio principal terminando en la aurcula superior derecha. La pleura mediastnica parietal es lateral a la vena cava superior, creando un espacio limitado, y la VCS est adyacente a los grupos de ganglios linfticos paritraqueales derechos, cigos, hiliares derechos y subcarinales. Casi el 95% de los casos de SVCS descritos en las series publicadas se deben a cncer, es generalmente una seal de carcinoma broncognico localmente avanzado correspondiendo el 65 % a esta etiologa; las causas ms comunes en orden de frecuencia son: Carcinoma broncognico de clulas pequeas Carcinoma de clulas escamosas de pulmn Linfoma no Hodgkin, clulas grandes Adenocarcinoma de pulmn Carcinoma de clulas grandes de pulmn Dentro de las causas no neoplsicas se encuentra, entre otras, los fenmenos trombticos por catteres venosos centrales. Causa rara de SVCS: 1. Neoplsicas: neoplasias metastsicas de clulas germinales cncer metastsico de mama cncer del colon

2.

sarcoma de Kaposi carcinoma del esfago mesotelioma fibroso sndrome de Behet timoma linfoma de Hodgkin No neoplsicas: mediastinitis fibrosa, ya sea idioptica o asociada con histoplasmosis, bocio subesternal de tiroides, sarcoidosis La evidencia clnica pude desarrollarse sbita o gradualmente cuando se comprime, invade o trombosa la VCS por los procesos que tienen lugar en mediastino superior. La gravedad del sndrome depende de la rapidez con que comenz la obstruccin, de su localizacin, y de la eficacia de la circulacin colateral desarrollada, siendo el sistema de vena cigos el ms importante. Por ello la obstruccin de la VCS por encima de la vena acigos tendr menor traduccin clnica, si el proceso se desarrolla sbitamente las venas colaterales no tienen tiempo de distenderse para dar cabida a un aumento del flujo de sangre. La presin venosa suele estar elevada, la disminucin del retorno venoso en este territorio produce un aumento de la presin venosa en la cabeza, cuello y miembros superiores, manifestarse clnicamente en forma variada La manifestacin al examen fsico: triada clsica del sndrome de VCS Edema en esclavina (cara, cuello y ambas regiones supraclaviculares) Cianosis en cara y extremidades superiores Circulacin colateral toraco-braquial Otros signos que pueden observarse son: taquipnea y raramente sndrome de Horner y una cuerda vocal paralizada. Los sntomas que hacen sospechar de este sndrome son la disnea (la cual empeora con el decbito), tos, e inflamacin de la cara, cuello, tronco superior y extremidades. Siendo de menor frecuencia: la ronquera, dolor del trax, disfagia y hemoptisis. Otros sntomas referidos por los pacientes son somnolencia, cefalea, lagrimeo, sensacin de vrtigo, acfenos.

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Frecuencia de signos y sntomas Disnea 63% Sensacin de edema facial y Presin de la cabeza 50% Tos 24% Edema de brazos 18% Dolor torcico 15% Disfagia 9% Una vez que se reconoce el SVCS es importante la pronta atencin clnica. En la ausencia de obstruccin traqueal, no es probable que el SVCS sea una emergencia oncolgica que ponga la vida en peligro y no se justifica el tratamiento antes de un diagnstico definitivo. La evaluacin inicial del paciente deber incluir una radiografa de trax para buscar masas mediastnicas y condiciones relacionadas como derrame pleural, colapso lobular o cardiomegalia. La exploracin del trax por tomografa computarizada (TAC) ofrece la informacin diagnstica ms til y puede definir la anatoma de los ganglios mediastnicos afectados.

El tratamiento del sndrome de la vena cava superior (SVCS) depende de la etiologa de la obstruccin, la gravedad de los sntomas, el pronstico del paciente. La paliacin por corto plazo de un paciente sintomtico puede lograrse elevando la cabeza y usando corticoides y diurticos, estos ltimos usados con precaucin ya que pueden terminar causando complicaciones sistmicas, como la deshidratacin La quimioterapia es el tratamiento selecto para tumores sensibles como linfoma o cncer de pulmn de clulas pequeas. El SVCS no parece ser un factor pronstico independiente, y su presencia no se deber usar para cambiar el enfoque del tratamiento. La radioterapia puede ser beneficiosa cuando la obstruccin de la VCS es causada por un tumor que no es sensible a la quimioterapia. Se estima un alivio de los sntomas en el cncer del pulmn de clulas pequeas entre un 62% y un 80%, mientras que en el cncer de pulmn de clulas no pequeas, alrededor del 46%.

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DERRAME PERICRDICO MALIGNO

Hasta un 21% de los pacientes de cncer sufre de derrames pericrdicos malignos, y con frecuencia, no se sospechan hasta que no se presentan signos clnicos o sntomas de taponamiento pericrdico. Las dos terceras partes de los pacientes tienen derrames pericrdicos subclnicos sin signos ni sntomas cardiovasculares evidentes. De los pacientes con derrames pericrdicos malignos, 50% tendrn derrames pleurales concomitantes, y la tercera parte tendr enfermedad del parnquima pulmonar. Una revisin retrospectiva de 375 derrames pericrdicos, en un perodo de 24 aos, 65 eran derrames malignos (17%), se encontr que el cncer en el hombre, que con mayor frecuencia, ocasiona derrames pericrdicos es el de pulmn y entre las mujeres, el de la mama. En 43% de los casos, el derrame pericrdico fue el primer signo de cncer detectado. Entre los pacientes diagnosticados con derrames pericrdicos malignos, 86% fallecieron dentro de un ao del diagnstico. Las mejoras en los diagnsticos y las opciones teraputicas son responsables por la reduccin de la mortalidad durante los ltimos 40 aos. El compromiso maligno del pericardio es la razn ms comn por la cual se presentan derrames pericrdicos, que son el resultado del bloqueo de la circulacin linftica y venosa del fluido pericrdico. La etiologa puede ser: Cncer primario del pericardio: mesotelioma pericrdico. Los tumores primarios de la pleura o el pericardio han sido denominados recientemente derrames malignos intratorcicos primarios Tumores que se manifiestan en el miocardio: angiosarcoma, rabdomiosarcoma e histiocitosis fibrosa maligna. Extensin directa de carcinoma pulmonar o esofgico, timoma o linfoma Metstasis linfticas o hematgenas al pericardio ocurren con mayor frecuencia con carcinomas de la mama y el pulmn, leucemia, linfoma y melanoma.

Historia natural y pronstico La mayora de las metstasis miocrdicas y pericrdicas son clnicamente silentes y aproximadamente dos tercios de estos pacientes no son diagnosticados antes de morir. El pronstico est en relacin directa con el tipo de tumor. Las metstasis pericrdicas suelen producir sntomas relacionados con derrame pericrdico hasta el taponamiento cardaco, con pericarditis constrictiva y/o arritmia. El pronstico de estos pacientes depende de varios factores: Performance status. Tipo de histologa neoplsica. Grado de presencia de enfermedad metastsica distinta a la pericrdica. Posibilidades de realizar otros tratamientos sistmicos onco-especficos. Posibilidad de que el derrame pericrdico sea manejado en forma correcta, sobre todo para evitar el taponamiento cardaco. La disnea es el sntomas ms frecuente ocurre en 93% de los pacientes con derrames pericrdicos. Otros sntomas comunes son tos, dolor en el pecho, ortopnea, distensin abdominal o presin a causa de la distensin heptica hacia abajo, hipo a causa de presin en el diafragma, o dolor pleurtico a causa del estiramiento del pericardio (especialmente al acostarse recto). Entre los signos de derrame figuran: signo de Kussmaul (aumento de distensin de las venas yugulares al inspirar), signo de Freidreich (rpida reduccin diastlica del pulso venoso), pulsus paradoxus (reduccin de ms de 10 mm Hg en la presin diastlica al inspirar). El roce por friccin pericrdica y la fiebre se asocian ms comnmente con las causas no malignas de las derrames pericrdicos que con las etiologas malignas Los signos de taponamiento pericrdico comprenden taquicardia, pulsus paradoxus, presin venosa elevada de la yugular e hipotensin. Algunos pacientes pueden tener taponamiento sin presentar estas caractersticas clnicas.

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El compromiso hemodinmico ocurre cuando la cantidad normal de fluido pericrdico (aproximadamente 1550 cc) aumenta a 200 cc 1,800 cc. Cuando el fluido se acumula rpido, una cantidad tan pequea de fluido como 250 cc puede provocar taponamiento. Diagnstico diferencial El diagnstico diferencial de derrame pericrdico maligno se debe hacer con las siguientes entidades clnicas: Sndrome de vena cava superior. Pericarditis post-radioterapia. Una amplia variedad de entidades no neoplsicas como lo son: Pericarditis virsicas. Pericarditis constrictiva Infarto de miocardio. Colagenopatas. Uremia. Mixedema. Diagnstico Radiografa Como se trata de un mtodo complementario poco especifico para esta patologa en particular, cuando en forma incidental en un paciente con neoplasia pulmonar, mamaria o linfomatosa, con o sin sintomatologa se observa en una teleradiografa de trax, proyeccin de frente, un aumento de la sombra de la silueta cardaca en forma de botelln, sobre todo el contorno derecho superior, se debera descarten derrame pericrdico. Una radiografa con caracterstica de normalidad no excluye el diagnostico de derrame pericrdico. Los signos clsicos de este son: Agrandamiento de la sombra cardaca en botelln. Senos costofrnicos elevados sobre el nivel diafragmtico y puntas de estas reflexiones pericrdicas redondeadas. Topografa El uso regular de topografas de trax para la estadificacin de las neoplasias pulmonares o linfoproliferativas, demuestra en forma incidental el hallazgo de derrames pericrdicos sintomticos o compromiso infiltrativo del pericardio temprano. Aumenta la sensibilidad y especificidad con respecto a la radiografa de trax. Las imgenes que hacen el diagnstico probable de compromiso pericrdico son las siguientes: Lquido hiperdenso entre las hojas del pericardio. Engrosamiento pericrdico localizado o difuso.

Masa contiguas al pericardio que lo comprometen directamente o infiltrando tejidos blandos intermedios entre estas estructuras. Compromiso ganglionar metasttico correspondiente al grupo ganglionar encargado del drenaje linftico del corazn y pericardio. Ecografa Representa el mtodo complementario menos invasivo, ms econmico, ms rpido, que se puede efectuar al lado de la cama del paciente. Adems, es el mtodo que actualmente tiene mayor sensibilidad y especificidad en cuanto al diagnostico y cuantificacin del volumen del liquido pericrdico. Su uso es indispensable para el tratamiento del mismo, dado que sirve de gua visual en puncin y extraccin de liquido. La patente ecogrfica de swimming heart es importante ya que preanuncia el taponamiento y es indicacin precisa de pericardiocntesis para evitar el evento catastrfico. Pericardiocntesis Extraccin de lquido del pericardio mediante una aguja insertada a travs de la pared torcica. Para diagnosticar el derrame pericrdico maligno, se examina el lquido bajo un microscopio para verificar la presencia de clulas neoplsicas. Tambin se puede verificar si en el lquido hay signos de infeccin. La citologa del fluido pericrdico tiene una precisin de 80% a 90% en el diagnstico de la efusin pericrdica maligna. Tiene una especificidad hasta de 100%, pero su sensibilidad vara desde 57% hasta 100% en pacientes con un diagnstico de cncer conocido y fluido pericrdico. Un anlisis citolgico negativo del fluido pericrdico no ayuda a distinguir entre las causas malignas y no malignas. La utilizacin de ms de una preparacin citolgica (como la concentracin de la muestra con citosina, utilizacin de marcadores especiales o anlisis del contenido ADN) aumenta el rendimiento, en contraste con una preparacin nica. La prueba ms confiable para el diagnstico de taponamiento cardaco es la igualizacin de presiones diastlicas entre todas las cmaras cardacas mediante cateterismo cardaco del corazn derecho. Esta tcnica invasiva, no obstante, no se necesita para diagnosticar taponamiento. Electrocardiograma En la pericarditis neoplsica, los cambios que se ven con ms frecuencia y en orden decreciente de presencia son: Taquicardia QRS prematuro

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QRS de bajo voltaje Cambios no especficos en el segmento ST o en la onda T. Fibrilacin auricular Un resultado clsico de las efusiones grandes con taponamiento pericrdico, pero que se ve muy poco, es la variacin de la amplitud de la onda P y del complejo QRS en latidos sucesivos en el ECG, al cual se conoce como alternancia elctrica. Tratamiento Pericardiocntesis Drenaje del lquido por medio de la colocacin de un catter. La pericardiocntesis percutnea guiada bajo eco bidimensional esta asociada con un alto ndice de diagnstico teraputico, con baja frecuencia en sus complicaciones y rpida disminucin sintomtica de taponamiento. El derrame pericrdico recurrente ocurre en un 21% a 50% de los pacientes despus de la pericardiocntesis. Las complicaciones ms frecuentes son: Taquicardia ventricular Neumotrax Se contraindica este procedimiento cuando un derrame pericrdico se encuentra ubicado en la posicin posterior. Las caractersticas del lquido pericrdico neoplsico desde el punto de vista macroscpico pueden ser: Hemorrgico: Sobretodo cuando es secundario a una neoplasia de pulmn, en estos casos el 80% al 90% tienen celularidad neoplsica positiva. Sin embargo, hay casos de falsos negativos, pero en estos el diagnstico no queda excluido. No hemorrgico: Representan los casos de aquellos derrames pericrdicos secundarios al compromiso del drenaje linftico. En lo que respecta a las caractersticas bioqumicas son las mismas que para el lquido pleural neoplsico. Es de tipo exudativo asociado con la presencia de clulas neoplsicas y abundantes glbulos rojos. Es un procedimiento de emergencia, pero desafortunadamente esta asociado con una muy alta incidencia temprana de recurrencias de derrame pericrdico (hasta un 40%). En general despus de realizado requerir ser complementado con otras teraputicas para paliar la situacin, que puede ser radioterapia, ciruga y mas raramente escleroterapia. Radioterapia Se suele usar sobretodo en neoplasias linfoproliferativas, ms que para otros tumores; esto se debe a la alta tasa de radiosensibilidad de esta patologa.

El tratamiento con radioterapia es un excelente complemento con otras maniobras teraputicas. Por lo tanto, se debe saber que este procedimiento siempre debe acompaar a la evacuacin. Las dosis teraputicas son entre 30 y 40 Gy, fraccionadas en 2 a 3 semanas. El control a corto tiempo es exitoso, pero a largo no. Ciruga La mayora de los pacientes son candidatos a la colocacin de catteres o cirugas bajo anestesia en pacientes con derrames pericrdicos moderados o severos (taponamiento cardaco) estas cirugas comprenden la ventana pleuropericrdica. Este procedimiento ofrece alivio inmediato del taponamiento y la prevencin de recurrencias locales en casi el 90% con una baja incidencia de mayores complicaciones. Las condiciones para que un paciente sea intervenido quirrgicamente son: Pacientes que requirieron varias punciones en un corto periodo de tiempo (7 a 10 das) o que su derrame pericrdico reaparece rpidamente (menos de 14 das). Repetidas (mas de 3) en un corto periodo de tiempo (30 das). Pacientes con pericarditis constrictivas secundarias a la fibrosis posterior a la radioterapia o pericardiopata constrictiva neoplsica (con derrame). Los procedimientos pueden efectuarse desde el punto de vista tcnico, de muy diversas maneras, los reportes indican que la sobrevida de estos pacientes sometidos a tratamiento quirrgico por pericarditis neoplsica, dependen del tipo histolgico del tumor de origen y no del tipo de tcnica quirrgica empleada. En cambio la velocidad de reaparicin del derrame esta estrechamente relacionada con la tcnica a emplear, as es que cuando ms amplia sea la pericardiectoma menos probabilidades de reaparicin del derrame. Por lo tanto, muchos autores prefieren a estos pacientes, despus de realizado el procedimiento (ventana o pericardiectomas), realizarles radioterapia, para disminuir el tiempo de reaparicin de derrame pericrdico. La mortalidad global de estos procedimientos en manos especializadas y entrenadas es del 8%. La sobrevida media esperada posterior a procedimientos quirrgicos en pacientes con pericarditis neoplsicas secundarias a cncer de pulmn es de 3 a 5 meses; para cncer de mama es de 9, 3 a 18, 5 meses y para linfomas de 10 meses. Pericardiostoma de globo Se inserta un catter con un globo en el extremo a travs del pecho en el pericardio.

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Luego se infla el globo para agrandar la apertura pericrdica y permitir que el lquido drene en la cavidad pleural. Esto se puede utilizar en el caso de que se haya presentado un derrame nuevamente (retornado) despus de la pericardiocentesis o como una alternativa a una ciruga ms invasora. La pericardiostoma de globo transcutneo es otra tcnica que es menos invasiva que las estrategias quirrgicas, que incluyen ventana pericrdica subxifoide, toracotoma con formacin de ventana pericardiopleural y toracotoma con pericardectoma. Escleroterapia Si bien poco usada actualmente, por su elevada tasa de complicaciones (arritmias, dolor y fiebre) es otra forma de tratamiento en los derrames neoplsicos del paciente. Antes se usaban los siguientes agentes esclerosantes: mostazas nitrogenadas, thiotepa, quinacrina; que eran mas txicos locales que los usados actualmente como lo son: bleomicina, cisplatino, vinblastina, mitomicina C, doxicilina, mitoxantrona, docetaxel y fosfato crmico radionucleido. El derrame pericrdico maligno no debe considerarse como una enfermedad terminal. Pueden considerarse tratable requiriendo una verdadera intervencin teraputica en vez de un mero acercamiento paliativo. La pericardiocntesis con escleroterapia o sin ella debe considerarse por encima de otros procedimientos ms invasivos en pacientes con enfermedad avanzada o estado funcional precario. La pericardiocntesis mas el tratamiento con thiotepa intracavitaria es de bajo costo, bajo riesgo y seguro, puede ser considerada seriamente un procedimiento de primera opcin para el acercamiento para el tratamiento de pacientes con derrame pericrdico. La pericardioscopa por video tiene una sensibilidad diagnstica de 97% para detectar efusiones malignas. La toracoscopia asistida por video se prefiere al manejo con procedimientos quirrgicos ms invasivos y debe considerarse para los pacientes que requieran pericardiocntesis repetidas para controlar las efusiones sintomticas. Bibliografia 1. Musch E, Gremmler B, Nitsch J, Kieger J, Malek M, Chrissofidou A. Intrparicardial Instillation of Mitoxandrone in Palliative therapy of Malignant Pericardial Effusion. Onkologie 2003; 26: 135-139.

2. Martinoni A. Treatment of neoplastic pericardial effusion. Med. 2006; Apr; 97(4): 20610. 3. Tomkowski WZ, Wisniewska J, Szturmowicz M, Kuca P, Burakowski J, Kober J, Fijalkowska A. Evaluation of intrapericardial cisplatin administration in cases mith recurrent malignant pericardial effusion and cardiac tamponade. Support care cancer. 2004 Jan; 12(1): 53- 7. Epub 2003. Sep 23. 4. National Cancer Institute, Bethesda, Maryland 20892, USA. Pericardial disease in the oncology patient. 2002 Nov-Dec; 4(6): 387-91. 5. Division of Cardilogy, the University of North Carolina, Chapel Hill, USA. Diagnosis and management of chronic pericardial effusions. 2001 Aug; 322 (2): 79-87. 6. U.S. National Institutes of Health. National Cancer Institute. Cardiopulmonary Syndromes (PDQ). 2005 Jun. 7. Martinoni A, Cipolla CM, Cardinale D, Civelli M, Lamantia G, Colleoni M, Fiorentini C. Long- term Results of Intrapericardial Chemotherapeutic Treatment of Malignant Pericardial Effusions With Thitepa. Chest 2004; 126; 1412-1416. 8. Tanigawa N, Sawada S, Mishima K, et al.: Clinical outcome of stenting in superior vena cava syndrome associated with malignant tumors. Comparison with conventional treatment. Acta Radiol 39 (6): 669-74, 1998 9. Moriya T, Takiguchi Y, Tabeta H, et al.: Controlling malignant pericardial effusion by intrapericardial carboplatin administration in patients with primary non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 83 (7): 858-62, 2000 10. Anderson TM, Ray CW, Nwogu CE, et al.: Pericardial catheter sclerosis versus surgical procedures for pericardial effusions in cancer patients. J Cardiovasc Surg (Torino) 42 (3): 4159, 2001. 11. DCruz IA, Kanuru N: Echocardiography of serous effusions adjacent to the heart. Echocardiography 18 (5): 445-56, 2001. 12. Garca-Riego A, Cuias C, Vilanova JJ: Malignant pericardial effusion. Acta Cytol 45 (4): 561-6, 2001 Jul-Aug. 13 Chiles C, Woodard PK, Gutierrez FR, et al.: Metastatic involvement of the heart and pericardium: CT and MR imaging. Radiographics 21 (2): 439-49, 2001 Mar-Apr. 14 Ang P, Tan EH, Leong SS, et al.: Primary intrathoracic malignant effusion: a descriptive study. Chest 120 (1): 50-4, 2001.

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HIPERCALCEMIA MALIGNA

1-INTRODUCCIN La Hipercalcemia Maligna es la complicacin metablica ms frecuente en pacientes con cncer, siendo su incidencia aproximada del orden del 20%. Suele afectar a pacientes con estadios oncolgicos avanzados, constituyendo, en la mayoria de los casos, un factor de mal pronstico con sobrevida menor a 3 meses desde la produccin del evento. Definicin. Se define hipercalcemia como un aumento del calcio plasmtico por encima del valor normal (8,5- 10,5 mg/dl). El 50% del calcio plasmtico se halla unido a protenas sricas principalmente la albmina, mientras que un 10% se une a otros aniones. El calcio biolgicamente activo corresponde a la fraccin ionizada cuya concentracin vara entre 4,5 y 5,5. Epidemiologa El cncer es la segunda causa de hipercalcemia en la poblacin general, ocupando el hiperparatiroidismo primario el primer lugar en frecuencia. La Hipercalcemia Maligna tiene una incidencia de 20-30 % en estadios avanzados. Actualmente, debido al uso de bifosfonatos en forma regular en pacientes con metstasis seas, la misma est disminuyendo. Las malignidades que ms se asocian a hipercalcemia son: - Cncer de pulmn (35%) - Cncer de mama (25%) - Mieloma mltiple (14%) - Cncer de C y C (6%) - Cncer de rin (3%) Fisiopatologa Existen 4 mecanismos descriptos en la etiopatogenia de la hipercalcemia maligna, los cuales suelen combinarse en la generacin del trastorno del metabolismo fosfo-clcico. a) Hipercalcemia osteoltica (20%). Se produce reabsorcin sea por liberacin local de citoquinas

(FNT a, PG E, IL-6, IL-1) por las clulas tumorales o inflamatorias, provocando activacin de osteoclstos. Comprende a los pacientes con metstasis seas mltiples. Ej: Ca mama, Mieloma. b) Hipercalcemia humoral (80%). Secrecin tumoral de PTHrp (protena relacionada con la Hormona Paratiridea) codificada por un gen localizado en el cromosoma 12. Se une al receptor de PTH-1 y a sus propios receptores. Estimula la reabsorcin renal de Ca+ y la resorcin sea, favoreciendo la expresin y produccin de RANKL en los osteoclastos e inhibiendo la produccin de osteoprotegerina. Favorece el desarrollo y progresin de las metstasis seas y acta como un factor estimulante del crecimiento de la clula neoplsica. Ej. Ca escamosos de pulmn, esfago, rin, Cuello Uterino. c) Produccin de 1,25(OH)2 D3 (1%). Secrecin de Vit D activada. Ej. Linfomas. d) Hiperparatiroidismo ectpico (< 1%). Por secrecin de PTH ectpica. Infrecuente. Slo 8 casos reportados. Clasificacin La hipercalcemia maligna se clasifica segn sus valores plasmticos en: Leve: 10,5 - 11,9 mg/dl (Cai < 6) Moderada: 12 13,9 mg/ dl (Cai 6-8) Severa: > 14 mg/dl ( Cai > 8) Manifestaciones clnicas La severidad de las manifestaciones clnicas de la hipercalcemia no depende slo de la concentracin plasmtica, sino tambien de la velocidad de ascenso de la calcemia,de la edad del paciente,de la presencia de enfermedades neurolgicas previas y del uso concomitante de medicacin con accin especfica sobre el sistema nervioso central(ansiliticos,sedantes). Se pueden clasificar en: Sntomas generales: hiporexia, deshidratacin, astenia, perdida de peso Neurolgicos: mareos, somnolencia, obnubilacin, desorientacin, delirium, estupor, coma.

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Digestivos: Nuseas, vmitos, constipacin, anorexia. Nefrourolgicas: poliuria, tubulopata renal, deshidratacin. Cardiovasculares: Arritmias auriculares o ventriculares, alteraciones ECG. Diagnstico El diagnstico de hipercalcemia comienza por su sospecha clnica, ante la presencia de manifestaciones clnicas floridas e inespecficas (nauseas vmitos, constipacin, deterioro neurologico,etc.), en un paciente con historia de prdida de peso, fatiga, astenia, debilidad muscular, o con diagnstico ya establecido de cancer. La interpretacin precoz de dicha entidad permitir la solicitud de estudios complementarios confirmatorios. Mtodos complementarios 1-Laboratorio: - Calcio plasmtico. Se recomienda dosar Ca++ inico, si se dispone del mismo. - Ionograma plasmtico (coexistencia de tratornos hidroelectrolticos). - Urea y creatinina (suelen estar elevados y condicionan la administracin de bifosfonatos). - P+ - PTH (diagnstico diferencial). - rpPTH (no disponible en laboratorios clnicos bsicos) 2- Electrocardiograma y evaluacin cardiolgica (QT corto, prolongacin PR, ensanchamiento QRS, T plana o invertida). Diagnosticos diferenciales Se deben descartar otras causas productoras de hipercalcemia: frmacos (diurticos tiazdicos, litio), hiperparatiroidismo primario (es la causa en un 5% de los pacientes con cncer e hipercalcemia). Dado las manifestaciones mltiples e inespecficas el diagnostico diferencial vara desde metstasis cerebrales, trastornos psiquitricos, intoxicaciones farmacolgicas, hasta alteraciones metablicas o procesos infecciosos. En base a esto la importancia de sospechar esta alteracin metablica y la solicitud de los estudios correspondientes. Tratamiento El tratamiento ms importante es e1 oncoespecfico antitumoral. Incluye, adems, medidas generales y especficas teniendo en cuenta la fisiopatogenia del sndrome. a) Medidas generales

El tratamiento de los pacientes puede realizarse en forma ambulatoria en las hipercalcemias leves y asintomticas, mientras que en las hipercalcemias moderadas/severas o ante la presencia de sntomas asociados a esta emergencia oncologica se decidir su internacin. -HIDRATACIN: Se trata de pacientes deshidratados dado la presencia de nauseas, vmitos, anorexia, poliuria por tubulopatia renal (diabetes inspida nefrognica). La primera medida es la hidratacin mediante la administracin de solucin fisiolgica (0,9%), aportando 200-500 ml/ hora hasta obtener un ritmo diurtico de 50-100 ml por hora. Los objetivos son: reestablecer la volemia, aumentar filtrado glomerular renal, disminuir la reabsorcin tubular renal de calcio (bomba de intercambio Na-Ca), y permitir el uso de bifosfonatos a travs de la correccin de la funcin renal. Eficacia: como tratamiento nico disminuye la calcemia 1- 2 mg/ dl. Se debe tener especial precaucin en pacientes con deterioro de la funcin renal y/o antecedentes cardiovasculares En pacientes con hipercalcemias leves se indica hidratacin como nica modalidad teraputica (3000 ml/da) y control ambulatorio estricto. - CORTICOIDES Se indican en tumores oncohematolgicos (linfomas, mielomas) esteroide respondedores. Su funcin se debe a la accin citoltica directa contra la clula linfoide y mediante la inhibicin de la metabolizacin de vit D activa, por produccin y expresin de receptores de calcitonina e inhibicin de citokinas. Dosis: meprednisona 40 100 mg/d, dexametasona 8-16 mg/dia. Respuesta lenta en 6 a 10 das y escasa 1-2 mg/dl. - DIURTICOS DE ASA: FUROSEMIDA No de rutina, ya que los pacientessuelen estar deshidratados. Se pueden emplear luego de una correcta hidratacin por su efecto calciurtico, inhibiendo la absorcin de calcio en el asa de Henle renal -OTRAS MEDIDAS: Suspender aportes exgenos de calcio, frmacos (Litio, vit D, diurticos tiazidas), indicar aporte de sales de fosfto. b) Medidas especficas BIFOSFONATOS Son anlogos sintticos de los pirofosfatos endgenos, con sustitucin del O2 central por

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un carbono. La nueva generacin presenta adems un grupo amino. Constituyen el tratamiento ms eficaz para tratar la hipercalcemia maligna. Actan bloqueando la reabsorcin sea por: - Inhibicin de la enzima farnesyldifosfato sintasa del osteoclasto. - Metabolizacin a anlogos de ATP favoreciendo la apoptosis del osteoclasto. - Estimulacin crecimiento osteoblstico y produccin de osteoprotegerina. - Inhibicin de fosfatasas en la matrx sea a travs de su unin a la hidroxiapatita. En cncer estn aprobados slo en infusin endovenosa, dado la errtica absorcin oral (< 1-2 %). Su efectividad se encuentra entre el 7090% en el control de la hipercalcemia, efecto dosis respuesta. Dicha respuesta se produce a las 48 - 72 hs. de administrada la medicacin, con un nadir a los 4 a 7 das y una duracin del efecto de 21-28 das. La eliminacin es por va renal exclusivamente por lo cual deben administrarse luego de haber obtenido un adecuado ritmo diurtico. En Hipercalcemia Maligna estn aprobados por FDA para su uso el pamidronato y el zoledronato. En Europa (EMEA) estn autorizados, adems, el clodronato y el ibandronato.
Pamidronato 90mg N pacientes Respuesta da 10 Eficacia da 4 Tiempo recada Nefrotoxicidad grado 3-4 Respuesta a reinfusin * p significativa Major et al. JCO 2001 99 69.7% 33% 17 das 4%

Administracin: Pamidronato disdico: 90 mg en 200-400 ml de S.F. a pasar EV en 2 hs. Ac Zoledrnico: 4 mg en 100 ml de S.F. a pasar en 15 minutos. Efectos adversos: Sme flu-like, escalofros, fiebre, nuseas, constipacin, hipofosfatemia, hipocalcemia, insuficiencia renal, osteonecrsis de mandibula. Trastorno renal: Se ha observado en pacientes con tratamientos prolongados, con deterioro previo de la funcin renal, con la administracin de zoledronato a dosis > de 4 mg y en infusiones rpidas de 5 minutos. Recomendaciones: Si creatinina > 3 mg/dl administrar preferentemente pamidronato con velocidad de infusin lenta. Si creatinina > de 4,5 mg/dl considerar riesgo/beneficio de su aplicacin. Eficacia: Dos estudios multicntricos, randomizados, doble ciego, paralelos, compararon la eficacia y seguridad de pamidronato y zoledronato en el tratmiento de la Hipercalcemia Maligna. Se analizaron 287 pacientes en 3 ramas en Europa y EEUU.

Zoledronato 4 mg 86 88.4%* 45 %* 30 das* 2.3%

Zoledronato 8 mg 90 86,7%* 55 %* 40 das* 5.2% 52% (69 pac)

Pamidronato s Ms econmico s Menos nefrotxico s Menor respuesta en hipercalcemia sin MTS seas (80% vs 60%) s Velocidad de infusin > de 2 hs Zoledronato s 100 veces ms potente in vitro s Facilidad de infusin (15 m vs 120 m) s Dosis autorizada 4 mg (No diferencias en respuesta con 8 mg y con mayor nefrotoxicidad). s Velocidad de infusin > 15 m

Ibandronato Autorizado en Europa, velocidad de infusin corta. Dosis 2-6 mg. Menor nefrotoxicidad CALCITONINA Inhibe reabsorcin sea y estimula calciuresis. En hipercalcemia maligna respuesta escasa (1-2 mg/dl) y de corta duracin (12- 24 hs) por taquifilaxia. Dosis 4-8 UI/kg cada 6-12 hs SC o EV. Indicacin: Hipercalcemia severa hasta respuesta de bifosfonatos. NITRATO DE GALIO Uso EV durante 5 das, muy nefrotxico.

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NUEVAS TERAPIAS TARGET s Anticuerpos monoclonales contra PTHrp s Anticuerpos monoclonales contra RANKL s Osteoprotegerina recombinante.
Algoritmo teraputico del Instituto Angel Roffo Sospecha clnica

Calcio inico >6 o sintomatica

<6 y asintomatico. Ambulatorio

Internacin

Hidratacin EV SF 200-500 ml/hora

Balance hdrico estricto

Furosemida si sobrecarga de volumen

Ritmo diurtico > 100 ml/hora

Pamidronato 90 mg en 200 ml de SF a pasar en 2 hs o zoledronato 4 mg en 15 minutos.

Bibliografa: Mundy GR, Martin TJ: The hypercalcemia of malignancy: pathogenesis and management. Metabolism 31 (12): 1247-77, 1982. Stewart A. Hypercalcemia Associated with Cancer N Engl J Medic 2005; 352:373-9

STREWLER G. The Physiology of Parathyroid HormoneRelated Protein. N Engl J Medic 2007;342:177-189 Major P, Lortholary A et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-67.

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SINDROME DE LISIS TUMORAL

Es la correlacin de signos y sntomas, debido a la rpida liberacin del contenido intracelular del tumor en el torrente sanguneo. Esto puede producir en forma espontnea o ms comnmente como resultado del tratamiento, en particular en el momento actual, por quimioterapia. Etiopatogenia Condiciones biolgicas de los tumores Para que se produzca sndrome de lisis tumoral (SLT)el tumor debe cumplir 2 requisitos: 1. Alta fraccin de crecimiento (GF: Growth Fraction) La fraccin de de crecimiento de un tumor es la resultante entre el nmero de clulas que se encuentran en el ciclo celular y la cantidad total de clulas. Desde el punto de vista clnico se consideran tumores con elevada GF aquellos cuyo porcentaje es mayor o igual a 30% (la fraccin de crecimiento se expresa en porcentaje) Actualmente la medicin se efecta por inmunohistoqumica, expresando el porcentaje de positividad para el marcador Kl 67; se la puede medir tambin en forma indirecta a travs de la tcnica de marcado con timidita tritiada (LI: labelling index). En clnica los tumores con GF= o > 30% son 1. Linfoma no Hodgkin tipo Burkitt ( ya sea en las variantes americana o africana) = 100% 2. Linfomas no Hodgkin de alto grado = aqu tenemos desde el subtipo a grandes clulas difuso tipo B ( clasificacin Real) = 40% hasta los subtipos linfoblsticos, anaplsico, difuso a clulas pequeas de muy alto grado no Burkitt no pequeas clulas (para diferenciarlo de la variedad oat cell- linfocitico, grano de avena en la literatura clsica- de pulmn) = 60-80%. 3. Linfoma no Hodgkin de grado intermedio- en particular linfoma del manto- 40% 4. Leucemias aguda: linfoblstica aguda = 5075%, mieloide aguda = 70%

5. Sndromes mieloproliferativos, en particular la leucemia mieloide cronica = 25-79% 6. Leucemia linfoctica crnica = 15-35% 7. Tumores germinales = 40-70% 8. Tumores del trofoblasto = 70% 9. Carcinoma a pequeas clulas de pulmn ( small cell) = 40% 10. Enfermedad de Hodgkin = 50% 11. Canceres epidermoides de cabeza y cuello =30% 12. Cncer de ovario = 30% 13. Cncer de mama subgrupos de pacientes premenopusicas = 48% 14. Sarcoma de Ewing =20-50% 15. Metstasis de carcinoma de origen desconocido =subtipos de origen neuroendocrino = 40% 2. Elevada tesa de sntesis de purinas Alta GF no es per se condicin para que se produzca SLT, aquella debe ir tambin acompaada de alta tasa de sntesis de purinas. Los tumores con estas caractersticas son: los tumores 1 al 6 de la lista anterior. As existen tumores con elevada GF pero escasa sntesis de purinas (7 al 15 de la lita anterior). Por el contrario pueden existir tumores malignos con elevada tasa de sntesis de purinas pero baja GF (ej: cncer de colon). Esto tiene importancia definida. El objetivo en la temtica del SLT es su prevencin, para ello, deber efectuarse en aquellos tumores que cumplan ambas condiciones biolgicas, de lo contrario, carece de sentido la prevencin. En sntesis: deber efectuarse prevencin de SLT, en forma rutinaria en los tumores1 a 6 de la lista antes mencionada. Hiperuricemia El principal producto liberado por las clulas tumorales en la SLT es el acido rico. Consecuencia de los pasos de la sntesis de las purinas, en especial

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Hipoxantinaxantinaacido rico La enzima catalizadora en ambas reacciones es la xantina- oxidasa. Se produce por lo tanto, un estado de hiperuricemia secundario. Los principales productos del metabolismo del acido rico son los uratos, que al pH habitual de la orina, precipitan en tbulos renales, principalmente en el sistema colector distal, originando insuficiencia renal aguda (IRA). La insuficiencia renal aguda, conjuntamente con otros productos de liberacin tumoral, va a configurar el resto de los trastornos metablicos caractersticos de este sndrome: - Hipercalcemia - Hiperkalemia - Hiperfosfatemia Factores desencadenantes Como se refiri, el SLT, puede ser espontneo o inducido. SLT espontneo: es menos frecuente; el principal tumor con lisis espontnea es el Linfoma de Burkitt y en menor medida la leucemia mieloide cronica. No obstante, en nuestro medio, la frecuencia suele ser mayor que en la literatura anglosajona, esto puede estar dado por dos factores: a) retraso en el diagnostico b) utilizacin de corticoides, ya sea para reducir masa o para paliar sntomas Se deben tener en cuenta estas dos ultimas consideraciones: no es infrecuente enfrentarse en la prctica cotidiana con Linfoma no Hodgkin difuso tipo B y SLT espontneo lo que es importante ya que este subtipo de linfoma es el mas frecuente de los de alto grado. En pacientes con masas anormales y cuadro clnico que hace sospechar un linfoma., debe solicitarse: uricemia y LDH en sangre, que servir tambin de gua en caso de oliguria de causa no desconocida. SLT inducido: hoy en da el tratamiento ms frecuente, comprendido como factor desencadenante de SLT es la quimioterapia. No obstante, la irradiacin de grandes masas( tumor voluminoso) puede tambin desencadenarlo. Debido a la elevada fraccin de crecimiento de estos tumores, la lisis por citostticos es rpida dado que la mayora comienza a actuar dentro de las 12 horas. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales anti-CD 20 ( rituximab) en leucemia linfoctica crnica o sndromes linfoproliferativos asociados (macroglubulinemia de Waldestron, linfoma no Hodgkin difuso a

clulas pequeas bien diferenciadas) produce SLT entre un 15- 25% de pacientes debido a que destruye linfocitos perifricos que expresan el antgeno CD20. Miscelanias: la comunicacin focaliza sobre un punto que llama a la confusin. Comnmente no debera hacerse tratamiento preventivo de SLT en tumores que no lo presentan o tratamientos que tampoco lo provocan, por ejemplo tamoxifeno en cncer de mama, combinacin irinotecan- cisplatino en cncer de pulmn, hormonoterapia en cncer de prstata, combinacin de fluorouracilo- leucovorina en cncer de colon y otros. De ninguna manera esto justifica efectuar prevencin de lisis tumoral. Clinica Describiremos las caractersticas del sndrome ya instalado, no nos referiremos a los signos y sntomas dependientes de la enfermedad de base. Los hallazgos clnicos tienen correlacin directa con los trastornos metablicos: a) Sntomas y signos de IRA por hiperuricemia. b) Arritmias cardiacas por hiperkalemia, que se constituye en la principal causa de muerte. c) Sntomas y signos de IRA, en particular si el pH urinario es > a 8 por hiperfosfatemia. d) Calambres musculares, tetania y arritmias cardiacas por hipocalcemia. Diagnostico 1) Antecedentes de grandes masas tumorales de rpido desarrollo. Menos de 1 mes entre que el paciente se not la misma y al mdico la diagnostic. Anamnesis de rpido quebrantamiento del estado general, adinamia, hemorragias, sntomas B, disnea de rpida evolucin. 2) Hallazgos de adenopatas de reciente presentacin y gran velocidad de crecimiento. Hallazgos de tumor voluminoso en retroperitoneo y/o mediastino(conglomerados adenopticos). 3) Hiperleucocitosis. Hiperuricemia sin causa conocida acompaada de oliguria. LDH aumentada, acompaada de oliguria, hiperuricemia, adenomegalias o masas en otros sitios del organismo. 4) Hallazgos de laboratorio: - hiperuricemia - Hiperkalemia - Hipocalcemia - Hiperfosfatemia 5) Exmenes por imgenes: fase de oliguria: ecografa abdominal con visualizacin de rio-

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nes y vas urinarias: birrefringencia en el parnquima renal por precipitacin de uratos a nivel intratubular. TAC de abdomen y pelvis: se observan los mismos hallazgos que en la ecografa pero mayor definicin para masas retroperitoneales. Pielografia: obstruccin de las vas urinarias. Escaso rdito con advenimiento de TAC y ecografa. Recordar: no administrar agentes de contraste (TAC y pielografia) en caso de oliguria, ya que pueden llevar a NTA. Tratamiento El principal objetivo es prevenir el SLT. Se expondr la prevencin y luego el tratamiento una vez instaurado el cuadro. Prevencin 1) Tener estado acido-base inicial. 2) Hidratacin 48 hs. previo a tratamiento ( hidratacin de 3litros/m2), el objetivo es corregir dficit preexistentes del volumen intravascular; asegurar volumen urinario adecuado lo que lleva a una disminucin en la concentracin de uratos. De acuerdo a estado previo del paciente se monitoreara PVC para el manejo de lquidos (ejemplo: oliguria, insuficiencia cardiaca), recordando que si exite tumor voluminoso en mediastino la PVC no ser fidedigna, la medicin de la presin pulmonar enclavada (wedge) tiene mayor fidelidad pero tampoco es ltamente sensible, en sentido figurado se tiene un cuadro hemodinmico similar al de mediastinitis. Se puede utilizar furosemida para aumentar la diuresis. Si bien esta incrementa la reabsorcin de uratos prima el efecto diurtico. Se debe intentar lograr un ritmo urinario de 100ml/ hora, aconsejamos administrar furosemida 20 mg EV en bolo, seguido por 20 mg en infusin de 12 hs.. 3) Bicarbonato de sodio: la dosis es de 50-100 milimoles/litro. Es dinmica la administracin. El objetivo es mantener un pH urinario entre 7-7.9, para impedir la precipitacin de uratos. No se debe llevar a mas de 8 ya que existe probabilidad de precipitar los fosfatos. Se recuerda que puede agravarse los sntomas de hipocalcemia 4) Allopurinol: es un inhibidor de la enzima xantina-oxidasa, por lo tanto disminuye la uricemia, incrementando los valores plsmaticos de hipoxantina y xantina. Puede dar litiasis por cido xantnico (nefropata por xantina). La dosis es de 500mg/m2 los 3

primeros das y 200 mg/m2 los 2 das subsiguientes. Si se controla la uricemia no existen motivos para darlo mas all de los 5 das . Los efecto adversos probables adems de la nefropata mencionada son: rash por hipersensibilidad, por lo general suele presentarse das despus de comenzada su ingesta, tienen mayor riesgo los pacientes no expuestos previamente. No es indicacin de suspensin del medicamento. Existen en investigacin clnica drogas alternativas al allopurinol en pacientes alrgicos, tales como azapropazona, merbarone y benzbromarone. Se puede utilizar como alternativa uricasa EV. En aquellos pacientes medicados con 6-mercaptipurina debe disminuirse 25% la dosis de esta droga por ser metabolizada por la xantina-oxidasa. 5) Suprimir drogas que acidifiquen la orina: cido acetilsaliclico, diurticos tiazdicos, metoclopramida, ya que promueven la precipitacin de uratos. Tratamiento Una vez instaurado el SLT, el tratamiento es el de las complicaciones: 1) Hipocalcemia: correccin con gluconato de calcio EV: 10-30 ml al 10% a pasar en 10-20 minutos EV. Si es permanente se administra vitamina D3 (calcitriol) por va oral: 0.5 mg cada 12 hs. o por va EV: 4 mg/da. 2) Hiperkalemia: se administra resinas de poliestirene en fase sodica (Kayexalate): 15 gr VO cada 6 hs. Solucin polarizante: solucin de dextrosa al 5% 100 ml. + 10 UI de insulina cristalina por va EV durante 30 minutos. Bicarbonato de sodio: 40-150 meq por va EV durante 30 a 60 minutos. Se utiliza particularmente en acidosis. Con cautela en IRA oligrica ya que implica riesgo de hipernatremia y sobrecarga de volumen. Seguimiento Adems del control de los signos vitales cada 4 horas los 2 primeros das y cada 6 horas los 3 das restantes debe realizarse un examen fsico minucioso con frecuencia segn la evolucin del paciente. Los controles de laboratorio son indispensables: a) Das 1-2-3-5-7: ionograma plasmtico, recuento de glbulos blancos, uricemia, fosfatemia, calcemia, pH y densidad urinaria. b) Creatinina cada 3- 4 das (recordar que la vida media de la creatinina es de 48 hs.) durante 1 semana.

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LINFANGITIS PULMONAR EN CNCER

Concepto: el trmino Linfangitis Carcinomatosa es la permeacin de las clulas neoplsicas en los linfticos y venas de los tabiques pulmonares por cncer, actualmente tambin se lo denomina Linfangitis Pulmonar para diferenciarlo de lo que se denomina Linfangitis Cutis que es el mismo proceso de permeacin vasculolinftica del cncer en la piel, estos trminos se refieren en la prctica al Cncer de Mama. La linfangitis por citoquinas es debido a la liberacin de mediadores proinflamatorios: en particular: interleuquina 1 beta, interleuquina-6 y factor de necrosis tumoral liberados por el tumor y endotelio circundante determinando una respuesta inflamatoria amplificadora del pulmn semejante a lo que podra producir el sndrome de distress respiratorio del adulto pero de curso subagudo a crnico, lenta y persistente Etiologa: una variedad de tumores pueden cursar en su evolucin con linfangitis carcinomatosa pulmonar, la primera descripcin fue debido a diseminacin de Cncer Gstrico, no obstante el paradigma es el Cncer de Mama. Otros tumores: Cncer de Pncreas Cncer de Pulmn tanto en las variedades a clulas no pequeas como a clulas pequeas-. Cncer de Crvix Linfoma No Hodgkin Sarcoma de Ewing En cuanto a la linfangitis por citoquinas adems de los tumores mencionados que dan un cuadro clnico-radiolgico similar pero con biopsia donde hay clulas inflamatorias como neutrfilos y linfocitos y ausencia de clulas neoplsicas; se puede producir en el curso de fiebre y neutropenia como consecuencia de quimioterapia, en radioterapia pulmonar, en particular en pacientes que trienen aumento de interleuquina-6 al inicio dela misma.

Patogenia: el cuadro corresponde siempre a un estadio avanzado de la enfermedad, los pulmones eran considerados en la oncologa clsica como filtros de las clulas neoplsicas, es decir, rganos que en forma ineludible reciben a estas clulas por su posicin anatmica en el rbol circulatorio, la principal claudicacin de esa funcin de filtro era el desarrollo de linfangitis carcinomatosa que se homologaba a las fases de alveolitis que en un primer momento ocurran en diversas enfermedades pulmonares desde la tuberculosis y neumoconiosis hasta toxicidad por amiodarona busulfn. En la actualidad se sabe que no es as, no es la claudicacin de la supuesta funcin de filtro lo que permite el desarrollo de la linfangitis carcinomatosa sino las propiedades que tienen determinadas subpoblaciones neoplsicas que an siendo de diferentes tipos celulares (mam, estmago, linfomas) tienen en comn: a) actividad de elastasa: esta enzima es sintetizada y liberada por la clula cancerosa en la matriz de soporte de los alvolos que conforman los tabiques interalveolares, el tejido intersticial pulmonar es rico en elastina lo que lleva a la prdida de sta y la colonizacin de las clulas cancerosas. b) actividad de metaloproteinasas: adems de elastasa, esta subpoblacin con potencialidad metastsica, sintetiza y libera otras enzimas que degradan la matriz extracelular pulmonar como gelatinasas que degradan fibronectina, laminina y colgeno. c) los factores de crecimiento que liberan las clulas funcionales del pulmn y del epitelio cilndrico de las ltimas generaciones de bronquios de la 16 en adelante- principalmente bFGF (basic Fibroblastic Growth Factor) y alfaTGF (Transforming Growth Factor) crean un microambiente favorable para la proliferacin de las clulas neoplsicas dentro de venas, linfticos y mesnquima, en forma de mbolos en particular si son adenocarcinomas (mama, pncreas, estmago) pudiendo invadir los linfticos pleurales y producir tambin derrame pleural. 4)

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la estructuracin fractal del rbol circulatorio pulmonar. Cuadro Clnico En la linfangitis por citoquinas existe un paciente neutropnico febril que comienza con disnea de reposo que no presentaba un paciente con cncer de pulmn localmente avanzado e inoperable que dentro de las cuatro semanas de concluida la radioterapia presenta, estabilizacin disminucin del tumor con disnea marcada y una tomografa computada radiografa detrax con infiltrados tipo reticulonodulillares bilaterales. La linfangitis carcinomatosa se caracteriza por Disnea, debido a progresiva insuficiencia respiratoria de tipo restrictivo, la entidad Linfangitis Carcinomatosa Pulmonar, se encuadra dentro de las patologas pulmonares como causa de Enfermedad Pulmonar Intersticial. El conocimiento progresivo de esta entidad ha variado el concepto de un cuadro clnico agudo en oncologa hacia un cuadro subagudo crnico. Tpicamente es una paciente con cncer de mama avanzado que el mdico recibe con disnea clase funcional 3 4 (disnea a esfuerzos mnimos en reposo), en la anamnesis puede evidenciarse que la disnea comenz en un perodo medio de 4 meses, primero como disnea grado 1 siendo paulatinamente progresiva en su incapacidad funcional; suele haber antecedentes de ciruga del tumor primario cuadrantectoma, lumpectoma mastectoma en sus diferentes modalidades con distintos grados de vaciamiento axilar- y estrategias teraputicas adyuvantes implicando quimioterapia-radioterapia, hormonoterapia y recientemente anticuerpos monoclonales (trastuzumab); diferentes perodos de sobrevida libre de enfermedad y recada en sitio extracranial diferente a pulmn (Vg.: partes blandas de pared torcica, hueso e inclusive hgado), como se refiri el desarrollo de linfangitis carcinomatosa pulmonar suele ser tardo en la historia de la enfermedad metastsica, semejante a las metstasis cerebrales. Vale sealar como signo negativo la ausencia de cuadro de desnutricin caquexia, el deterioro del perfomance status de la paciente obedece casi exclusivamente a la incapacidad de desarrollar las tareas cotidianas por la disnea. En los otros tumores sealados tambin este cuadro suele presentarse en etapas tardas de la enfermedad; a diferencia del cncer de mama linfoma no Hodgkin, en el caso de los cnceres de pncreas, estmago y pulmn el paciente

suele presentar desnutricin de moderada a severa con una constelacin acompaante de sntomas neurovegetativos que se conoce como sndrome anorexia/caquexia. No obstante, es menester, considerar que esto tiene probabilidad de ir variando en lo sucesivo, ya que la cronificacin del cncer de mama con las nuevas terapias, hace menos frecuente este cuadro que aparece ms temprano en otros tumores como pulmn LNH , como s emencion a veces esto puede corresponder a temprana respuesta inflamatoria mediada por citoquinas. En el cuadro de linfangitis por citokinas se deben tener en cuenta pacientes oncohematolgicos con inmunocompromiso de base como Mieloma Mltiple, LNH (Macroglobulinemia de Waldestrom) y Leucemia Linftica Crnica Exmenes Complementarios: se debe evaluar el grado de hipoxemia por medio de oxmetro de pulso (oximetra) que determina la saturacin porcentual de oxgeno en sangre, en general suele haber hipoxemia con Sp02 entre 90-93%, es infrecuente el antecedente de cuadros obstructivos de la vas areas. Radiografa de trax: es el examen principal en la prctica. Existen tres tipos de linfangitis carcinomatosa: Tipo I: placa normal. Tipo II: imgenes reticulonodulillares bilaterales en toda la extensin de las playas pulmonares siendo mxima en las bases. Tipo III: imgenes reticulonodulillares como las descriptas en tipo II + derrame pleural, unilateral bilateral. La linfangitis por citoquinas suele remedar el Tipo II. Tomografa axial computada de trax: tiene mejor resolucin del patrn reticulonodulillar que la radiografa de trax, no obstante en la ecuacin costos/beneficios en la mayora de las veces no es necesaria si se tiene en cuenta lo expuesto en el cuadro clnico y Radiografa de trax. La indicacin precisa sera sospecha de linfangitis carcinomatosa por el cuadro clnico y placa normal (Tipo I); o velamientos finos y difusos donde se revela en este examen engrosamiento de vasos a nivel hiliar, en estos casos las biopsias suelen manifestar infiltrado inflamatorio , perpetrado por una reccin sistmica y continua de citoquinas. Tomografa axial computada helicoidal: se justificara en una paciente virgen de trata-

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miento de quimioterapia para enfermedad avanzada que haya hecho una lnea por metstasis en otro sitio y progresa con linfangitis carcinomatosa y se plantea el diagnstico diferencial con tromboembolismo pulmonar (TEP). Biopsia pulmonar: la evidencia histopatolgica de mbolos neoplsicos en muestra de parnquima pulmonar es lo nico patognomnico de linfangitis carcinomatosa; en general es infrecuente llegar a tal instancia por lo sealado que este cuadro se contextualiza en una enfermedad metastsica avanzada. Por otro lado las autopsias de pacientes con cncer de mama cuya causa de muerte fue linfangitis carcinomatosa pulmonar evidencian enfermedad metastsica generalizada. A la luz de la prctica clnica este conocimiento se traduce en conceptuar a la linfangitis carcinomatosa como un cuadro predictivo de metstasis generalizadas. En el caso de linfangitis por citoquinas como se mencion se demuestra infiltrado inflamatorio con ausencia de clulas neoplsicas. Dignostico diferencial: como fue mencionado en precisas circunstancias, es con TEP: el antecedente de trombosis venosa profunda de miembros inferiores y en menor medida superior es una condicin paraneoplsica no infrecuente entre las variedades hematolgicas en cncer de mama-, la positividad de Dmero D por ELISA y la patente de Mc Guire en el electrocardiograma en caso de estar presente (12%) hacen el diagnstico probable de TEP, no es til el centellograma ventilacin/percusin en estos casos.; como se mencion la tomografa computada helicoidal de trax, tambin puede inclinar las sospechas hacia TEP. Otro diagnstico diferencial frecuente, en particular si se evidencia grados menores de disnea en la paciente (grado1-2) es con Neumonitis Actnica: esta entidad es cada vez ms infrecuente con el advenimiento de las nuevas modalidades radiantes como el acelerador lineal, cuando se utiliza cobaltoterapia la sombra que se proyecta sobre el pulmn contralateral a la mama irradiada es tambin causa de dao pulmonar de all su frecuencia en otras pocas. La paciente con neumonitis actnica suele tener el antecedente de radioterapia hace ms de un ao, no tiene otros territorios comprometidos por la enfermedad, la disnea es menos progresiva y suele ser ms especfica la presencia de tos seca. La radiografa de trax suele ser indistinguible del Tipo II de linfangitis carcinomatosa. El cambio humoral diferencial

con linfangitis carcinomatosa es el aumento en suero de Interleukina-6, que en la prctica clnica habitual no se lo determina. Tratamiento: a) Especfico: es la quimioterapia. El pulmn es un territorio hormonoresistente y la radioterapia sumara mayor morbilidad. Las drogas de eleccin son las ms efectivas: taxanos y/o antraciclnicos (Ej.: Docetaxel-Doxorrubicina), no hay estudios prospectivos que indiquen tasa de respuesta en linfangitis carcinomatosa pulmonar, principalmente por 2 razones: 1) es una lesin no evaluable 2) en general suele coexistir con lesiones evaluables en otros rganos (Ej.: partes blandas de pared de trax, hueso). La principal valoracin es por control del principal sntoma ligado a la enfermedad (Disnea) y puntuacin del Perfomance Status (ECOG) Karnofsky Perfomance Status. b) Inespecfico:consiste en el control de la disnea. Se han utilizado diversas medicaciones: Corticoides: su utilizacin es solo racional en la linfangitis carcinomatosa por Linfoma, donde hay una fase de alveolitis macrofgica similar a la tuberculosis y el corticoide es eficaz porque adems de estabilizar la membrana alveolar es citotxico para clulas linfomatosas. La utilizacin en linfangitis pulmonar por tumores slidos, en particular cncer de mama, su variedad ms frecuente, no cuenta con base racional alguna. Es posible observar un beneficio los 2 3 primeros das por el efecto euforizante ms que por el alivio de la sensacin de falta de aire. El espectro de drogas y dosaje es amplio: Hidrocortisona 150 mg/da endovenoso (EV); Dexametasona 16-24 mg/da EV o va oral (PO); Prednisona 60 mg/da PO.; Metilprednisolona en bolo de 0,5-1 gr/da EV.. CLORHIDRATO DE MORFINA: ES EL MEDICAMENTO DE ELECCIN PARA ALIVIO DE DISNEA. NO DEBE ESPERARSE EL EFECTO DEL TRATAMIENTO ESPECFICO PARA EMPEZAR CON MORFINA, QUE DEBERA INSTITUTIRSE SU ADMINISTRACIN DESDE EL PRIMER DA DE VER A LA PACIENTE. LA VA DE ELECCIN ES LA PO EN LA FORMULACIN DE JARABE, SE COMIENZA CON 2,5 MG C/4 HORAS (HS.), DEBE CONSIDERARSE QUE NO SIEMPRE EL MANEJO DEL DOLOR ES TRANSPOLABLE A LA DISNEA Y SI LA PACIENTE NO LOGRA ALIVIO PUEDE TENER QUE AUMENTAR LA FRECUENCIA DE DOSIS MS QUE LA DOSIS EN S CONSERVANDO EL HORARIO FIJO DE 4 HS. (EJ.: 2,5 MG C/3HS. MS QUE 5 MG C/4HS), COMENZAR DE ESTA FORMA ES AMPLIAMENTE

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SEGURO. EN CASO DE DISNEA SEVERA EN REPOSO PUEDE COMENZARSE CON IGUAL DOSIS POR VA SUBCUTNEA (SC), SE DEBE ADMINISTRAR 2,5 MG Y VALORAR A LOS 10 MINUTOS, REITERANDO LA DOSIS SI NO HUBO ALIVIO DEL 70% DEL SNTOMA, Y HACER LO MISMO A LOS 30 MINUTOS, DEJANDO REGLADA LA TITULACIN DE DOSIS QUE EN LA EVALUACIN DE ESOS 30 MINUTOS LOGR ALIVIAR SIGNIFICATIVAMENTE EL SNTOMA. Benzodiazepinas: se puede tratar con Midazolam comenzando con dosis de 3.6 mg cada 12 hs. PO, en caso de ataque respiratorio agudo (sucedneo del ataque agudo de pnico), se puede ingerir 3.6 mg de midazolam en ese

momento. Este medicamento no es excluyente con morfina ; un buen esquema sera: Morfina jarabe accin corta- 2, 5 mg c/4 hs. asociado a midazolam 3.6 mg c/12 hs. En el caso de linfangitis por citoquinas no hay un tratamiento eficaz, los corticoides de utilizarse se deben hacer en pocos das no ms de cuatro; a dosis equivalente a 16 mg/ da de dexametasona ya que pueden tener efectos paradjicos; se investigan inhibidores de COX-2 agentes antileukotrienos, hay que tener en cuenta en caso del uso de los corticoides, que estos pacientes pueden estar cursando una in feccin son inmunocomprometidos (casos de Mieloma Mltiple Leucemia Linftica Crnica).