Virus del Papiloma Humano

Virus de Inmunodeficiencia Humana Dr. Guillem Sirera H. Germans Trias i Pujol

Badalona, Barcelona

(VPH)

Antecedentes histricos Introduccin VPH VPH crvix VPH ano VPH pene VPH cavidad oral Vacunas

historia
1980s, se demuestra la relacin entre VPH y cncer cervical (H zur Hausen) 1996, WHA: VPH causa del cncer cervical de clulas escamosas 2000s, genotipos de HPV causantes de los cnceres cervicales Subtipo 16: Subtipos 18,31,45: 50% (USA y Europa) 25-30 %

Antecedentes histricos

Introduccin
VPH VPH crvix VPH ano VPH pene VPH cavidad oral Vacunas

introduccin
Virus del Papiloma Humano (VPH): Infecta el epitelio de la piel y las mucosas Las infecciones asintomticas asociarse a neoplasias benignas o malignas

introduccin

Piazzetta et al. BJID 2005; 9: 241-250.

Antecedentes histricos Introduccin

VPH
VPH crvix VPH ano VPH pene VPH cavidad oral Vacunas

Virus del Papiloma Humano

Bekkers et al. Rev Med Virol 2004; 14: 95-105.

Virus del Papiloma Humano

Gnero Papilomavirus, Familia Papovaviridae Virus sin envoltura 50-55 nm de dimetro, cpside icosadrica Genoma de ADN bicatenario con 7900 pares de bases 100 genotipos
Se diferencian entre si por el grado de homologa de la secuencia del cido nucleico Comparten en L1 menos del 90% de sus secuencias de ADN

Virus del Papiloma Humano

GENOMA: Regin temprana (E, de early) Regin tarda (L, de late) Regin Larga de control (LCR, long control region)

gen L1: codifica la protena principal de la cpside gen L2: codifica una protena secundaria de la cpside protenas E1 y E2 modulan replicacin del ADN viral, y la expresin de los genes protena E6 interacciona con la protena p53
(p53 supresora de tumores)

Virus del Papiloma Humano

VPH-subtipos concretos se asocian a manifestaciones clnicas especficas Clasificacin: cutneos mucosos 40 tipos pueden infectar la mucosa genital: crvix vagina vulva pene ano se transmiten por va sexual

Virus del Papiloma Humano

Clasificacin: BAJO riesgo oncognico ALTO riesgo oncognico VPH-16, VPH-18, VPH-31, VPH-33, VPH-35, VPH-39, VPH-45, VPH-51, VPH-52, VPH-56, VPH-58, VPH-59, VPH-68, VPH-72, VPH-82

Muoz et al. N Engl J Med. 2003 Feb 6; 348(6): 518-527.

Virus del Papiloma Humano

HPV type and disease association

Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003; 16: 1-17.

Antecedentes histricos Introduccin VPH

VPH crvix
VPH ano VPH pene VPH cavidad oral Vacunas

VPH - crvix

zona transformacin

Bekkers et al. Rev Med Virol 2004; 14: 95-105.

VPH - crvix
Tcnicas diagnsticas / cribado VPH causa de las lesiones precursoras del cncer 1.- Citologa cervical: lesiones escamosas intraepiteliales (SIL) Convencional (Prueba de Papanicolau) Lquida (ThinPrep) 2.- Histologa (biopsia): Patrn oro neoplasia intraepitelial cervical (CIN)
Colposcopia/cido actico 3%

Virus del Papiloma Humano

Clasificacin de Bethesda

Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003; 16: 1-17.

CELULAS CILINDRICAS RECTALES NORMALES

CELULAS ESCAMOSAS SUPERFICIALES DEL EPITELIO ESCAMOSO ANAL CON CAMBIOS COLICOCTICOS (NUCLEOS IRREGULARES CON CROMATINA CONDENSADA Y HALO CLARO PERINUCLEAR, ALGUNA DE ELLA BINUCLEADA)

HSIL: CELULAS DISPLSICAS QUERATINIZANTES (CITOPLASMA DENSO EOSINFILO) CON NUCLEOS ATIPICOS HIPERCROMATICOS

VPH - crvix
Tcnicas diagnsticas / cribado 3.- Tcnicas de biologa molecular: Captura Hbrida (Aprobado por la FDA) no identifica el tipo de VPH PCR distingue el tipo de VPH PCR tiempo real puede cuantificar la carga viral VPH NO se cultiva

VPH - crvix
Riesgo de desarrollar CIN Inmunosupresin: VIH, transplantados Persistencia de la infeccin VPH Actividad sexual / nmero de parejas sexuales Sexo a edad temprana (mayor actividad metaplsica) Tabaquismo (efecto mutagnico) Alta Paridad Largo tiempo uso de anticonceptivos orales

VPH - crvix
Neoplasia intraepitelial y VIH
EL VPH con la inmunosupresin secundaria (CD4 <200 xmm3) al VIH: ms prevalente, persistente mayor carga viral - VPH infeccin por varios subtipos de alto grado oncognico

mayor riesgo de desarrollar CIN

Ellerbrock et al. JAMA 2000; 283: 1031-1037.

VPH - crvix
Neoplasia intraepitelial y VIH 1993, carcinoma de cuello uterino invasivo fue el cncer ms frecuente mujeres con SIDA (1,3%)

CRITERIO Definitorio de SIDA: Displasia cervical severa, categora B CIN*: mujeres VIH+: 7% VIH: 1%
* Obstet Gynecol 1994; 84: 591-517.

VPH - crvix
Interaccin VIH-VPH No hay Coinfeccin en el cervix Factores extracelulares: de la expresin del VPH secundaria a la interaccin entre TAT-1 del VIH y p97 protena del VPH 16 provocando una no represin del gen E2 del VPH Respuesta IMMUNE local, clulas dendrticas, CD4,CD8, citocinas

VPH - crvix
Captura Hbrida
Subtipos VPH RLU/CO 1 ALTO riesgo BAJO riesgo Ambos riesgos Total VPH + Total VPH No-evaluable Citologa cervical Normal ASCUS L-SIL H-SIL NoTotal evaluable

21 1 2 24 53 3 Sensibilidad Especificidad 6 1

16 2 10 28 5 1

2 8 10

4 1 1 6 2

43 4 21 68 66 5

78% 69% 61% 83%

Valor predictivo positivo Valor predictivo negativo

Sirera et al. Med Clin 2005; 125: 127-131.

VPH - crvix
Neoplasia intraepitelial y VIH

ASCUS

32% CIN en la biopsia* Progresin de ASCUS#: Incidencia de ASCUS: 78% VIH+ 38% VIH Progresin a SIL: 60% y 38% Mayor riesgo de SIL con <200 CD4
*Holcomb et al. Gynecol Oncol 1999; 75: 118-121. #Duerr et al. Clin Infect Dis 2006; 42: 855-861.

VPH - crvix
Neoplasia intraepitelial y VIH

Duerr et al. Clin Infect Dis 2006; 42: 855-861.

VPH - crvix
Neoplasia intraepitelial y VIH

L-H SIL
riesgo de progresin es > 4-5 veces vs VIH

Nappi et a. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 121: 226-232.

VPH - crvix
Neoplasia intraepitelial y VIH

Tratamiento displasia alto grado :

CONIZACIN Utilidad elevado porcentaje de recurrencia de cualquier CIN (alto grado) Si CD4 <200xmm3 Mrgenes de reseccin positivos

Holcomb et al. Gynecol Oncol 1999; 75: 118-121.

VPH - crvix
algoritmo exploracin ginecolgica
2 en el primer ao NORMAL Revisin al ao ASCUS / LSIL / HSIL Realizar Biopsia dirigida (COLPOSCOPIA y TINCIN DE ACTICO)

Citologa

NORMAL

CIN 1 y 2

CIN 3

Revisin a los 6 meses

TRATAMIENTO

Utilidad Captura Hbrida: 1 citologa = ASCUS o post-conizacin

VPH - crvix

Ferenczy et al. CMAJ 2003; 169:431-434.

Antecedentes histricos Introduccin VPH VPH crvix

VPH ano
VPH pene VPH cavidad oral Vacunas

VPH - ano
Pocos estudios epidemiolgicos Infecciones son asintomticas HPV-16 es el ms frecuente VIH+ HSH y Mujeres MAYOR riesgo de desarrollar cncer anal / lesiones precursores (ASIL)

VPH - ano
Neoplasia anal

Factores de riesgo:
Presencia anal VPH Cifra de CD4 Cifra de RNA VIH plasmtico Historia de sexo anal receptivo Citologa cervical positiva HSM edad igual riesgo

Holly et al. J Natl Cancer Inst 2001

VPH - ano

VPH - ano

VPH - ano
Cytological abnormalities
Normal
100%

ASCUS

LSIL

HSIL
4,5 13,5 13,5

11 19 13

13,5 21 13,5

50%
57

52

68,5

0%
Total MSM Heterosexual

Sirera et al. CROI 2006, poster .

VPH - ano
HPV-infection Number of HPV-types per sample NO YES 1 2 3 4 4
MSM

52

9 43 8 11 10 7 7 (17%) (83%) (19%) (26%) (23%) (16%) (16%) 7 15 9 (32%) (68%) (60%) 1 (7%) 2 (13%) 1 (7%) 2 (13%)

Heterosexual

22

Total

74

16 58 17 12 12 8 9 (22%) (78%) (29%) (21%) (21%) (14%) (15%)

Sirera et al. CROI 2006, poster .

VPH - ano
Types of different HPV High risk N of different HPV

Low risk

16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68 16 7 5 3 4 3 9 8 3 1 7 7 4 3 7 7 8 7 3 6 2 3 6 3 2 3

6 11 5 6

Abnormal cytology

9 5

Normal cytology

Sirera et al. CROI 2006, poster .

VPH - ano
: Univariant analysis: analysis Factor Age MSM HAART CD4+ (recent & nadir) Odds ratio 1 2 0.8 1 95% IC 0.9-1.1 0.7-5.7 0.3-2.3 0.9-1 p 0.1 0.2 0.7 0.3

HIV >400c/mL
Tobacco Alcohol Previous STD* RAI# RAI>5 lifetime HPV-PCR+ N HPV Multivariant analysis: analysis Factor

2
0.7 0.9 0.9 1.9 5 0.9 1.3 Odds ratio

1.2-3.3
0.3-1.8 0.4-2.4 0.4-2.5 0.6-6.2 1.4-16.6 1.1-1.7 95% IC

0.013
0.5 0.9 0.9 0.3 0.01 0.04 p

HIV >400c/mL RAI>5 lifetime

N HPV

3.5 4.6
1.1

1.1-10.7
0.9-1.4

0.05
0.2*

1.3-16.1 0.03
* STD Sexual Transmitted Disease

Sirera et al. CROI 2006, poster .

# RAI Receptive Anal Intercourse

Antecedentes histricos Introduccin VPH VPH crvix VPH ano

VPH pene
VPH cavidad oral Vacunas

VPH pene
Condilomas Localizacin:
cuerpo de pene glande sulcus coronal uretra escroto regin perianal

Infeccin asintomtica (detectados por tcnicas moleculares)

VPH pene
Condilomas

Pinto et al. Infections in Urology 1999; 26: 797-807.

VPH pene
Neoplasia de pene pocos casos descritos curso clnico agresivo 50-60% de los cnceres de pene son VPH+ mejor pronstico que los VPH VPH-16: Eritroplasia de Queyrat, Enfermedad de Bowen

Lont et al. Int J Cancer 2006; in press.

VPH pene
Anus
MSM (52 pat.) HPV infection Number of HPVtypes per sample NO YES 1 2 3 4 5
9 (17%) 43 (83%) 8 (19%) 11 (26%) 10 (23%) 7 (16%) 7 (16%)

Penis
MSM (52 pa.)
32 (62%) 20 (38%) 16 (80%) 1 (5%) 1 (5%) 0 2 (10%)

Mouth
MSM (52 pat.)
35 (67%) 17 (33%) 10 (59%) 3 (18%) 2 (12%) 0 2 (12%)

Heterosexual (22 pat.)

7 (32%) 15 (68%) 9 (60%) 1 (7%) 2 (13%) 1 (7%) 1 (7%)

Heterosexual (22 pat.)

15 (68%) 7 (32%) 5 (71%) 2 (29%) 0 0 0

Heterosexual (22 pat.)

17 (77%) 5 (23%) 3 (60%) 2 (40%) 0 0 0

Sirera et al. AIDS 2006, in press.

Antecedentes histricos Introduccin VPH VPH crvix VPH ano VPH pene

VPH cavidad oral

Vacunas

VPH cavidad oral

Infeccin asintomtico Patologa despus de infeccin prolongada Asociado a marcadores de riesgo sexual sexo oral no protegido historia de Enf. Trans. Sexual. Alta prevalencia de genotipos genitales: 6,11,16,18. genotipos orales: 13, 32.

VPH cavidad oral

Neoplasia cavidad oral Genotipos 16,18: 20% de neos cabeza y cuello VPH en 50% neos de amgdala palatina No se ha descrito un aumento de neos en VIH+ el POTENCIAL EXISTE era TARGA supervivencia TARGA de las infecciones orales oportunistas (candidiasis y leucoplasia) orales
Lancet 2001; 357: 1411-1412. HIV Clin 2000; 12: 7. Clin Infect Dis 2002; 34:641-648.

riesgo de condilomas

VPH cavidad oral

Anus
MSM (52 pat.) HPV infection Number of HPVtypes per sample NO YES 1 2 3 4 5
9 (17%) 43 (83%) 8 (19%) 11 (26%) 10 (23%) 7 (16%) 7 (16%)

Penis
MSM (52 pa.)
32 (62%) 20 (38%) 16 (80%) 1 (5%) 1 (5%) 0 2 (10%)

Mouth
MSM (52 pat.)
35 (67%) 17 (33%) 10 (59%) 3 (18%) 2 (12%) 0 2 (12%)

Heterosexual (22 pat.)

7 (32%) 15 (68%) 9 (60%) 1 (7%) 2 (13%) 1 (7%) 1 (7%)

Heterosexual (22 pat.)

15 (68%) 7 (32%) 5 (71%) 2 (29%) 0 0 0

Heterosexual (22 pat.)

17 (77%) 5 (23%) 3 (60%) 2 (40%) 0 0 0

Sirera et al. AIDS 2006, in press.

Antecedentes histricos Introduccin VPH VPH crvix VPH ano VPH pene VPH cavidad oral

Prevencin -Vacunas

VPH - PREVENCIN
El cncer cervical es causado por una infeccin de transmision sexual durante una relacin sexual no protegida Condn protege de otras ETS: clamidia, gonorrea,
sifilis, herpes tipo2, sifilis, tricomonas, VIH

VPH - PREVENCIN
La prevencin primaria (uso de preservativos) ha tenido menos apoyo que la prevencin secundaria (campaas de cribaje cervical) Razones son complejas: 1.- infeccin asintomtica 2.- la incorrecta opinin de que el condn no reduce la transmisin 3.- campaas de sexo seguro para reducir la transmisin del VIH en pases donde hay elevada incidencia de infeccin por VPH y baja VIH (Filipinas)

VPH - PREVENCIN
Ignorancia de la etiologa venerea de los cnceres relacionados con el VPH La promocin por sectores mdicos y farmacuticos de que los anticonceptivos orales es el mtodo de eleccin en la profilaxis sexual La creencia de que las vacunas resolvern el problema El uso de condn favorece la eliminacin de VPH de bajo riesgo cncer No hay estudios prospectivos que demuestren la proteccin de la infeccin genital por VPH
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 5-2005. Sex Transm Dis. 2002; 29: 725-735.

VPH - PREVENCIN
La circuncisin y el condn reduce el riesgo de infeccin por VPH de alto y bajo riesgo oncognico en pene (Baldwin SB et al. Sex Transm Dis 2004; 31: 601-607.) Se asocia a mayor porcentaje de regresin de CIN y eliminacin de la infeccin cervical (Cornelis JA et al.
Int J Cancer 2003; 107: 811-816)

Regresin de la infeccin peneal (lesiones planas) en parejas de mujeres con CIN (Bleker et al. Int J Cancer
2003; 107: 804-810)

VPH - vacunas
Vacuna Merck: genotipos 6,11,16,18 Vacuna Glaxo: genotipo 16,18 Administracin: 1, 2 y 6 meses. Eficacia en mujeres VIH(Partrige et al. Lancet Infect Dis 2006)

En fase de registro FDA En fase de investigacin clnica: Ensayo clnico en hombres heterosexuales y subgrupo de homosexuales VIH Futuro ensayos en pacientes VIH +

TARGA - VPH
TARGA disminuye RNA plasmtico y aumenta CD4. TARGA restaura la funcin inmunitaria en pacientes con enfermedad VIH avanzada. Inmune reconstitucin: aumento inicial de CD4 memoria posterior CD4 naive. La restauracin de la inmunidad especifica a VPH no se ha demostrado. Es poco conocida las caractersticas de la inmunorestauracin en el compartimiento genital (Till M 14
International Conference AIDS Barcelona 2002)

No hay mayor incidencia de cncer cervical desde la introduccin del TARGA (J Natl Cancer Inst 2000)

TARGA - VPH
No disminuye la prevalencia de infeccion genital
Palefsky J Aids 2001, Heard AIDS 1998, Lillo JID 2001, Conley Lancet 2002.

Deteccin de los mismos genotipos despus de un ao de TARGA. Impacto sobre la enfermedad cervical estudios controvertidos, diferencias: criterios de inclusin, end-point, valoracin del pronstico (citologa, histologa), mtodo estadstico (tablas de contingencia, anlisis de supervivencia) evaluacin sobre diferentes periodos de tiempo no se describe la adherencia al tratamiento

TARGA - VPH
TARGA mnimo impacto en los 6 primeros meses la prevalencia de infeccin anal y de AIN (Palefsky et al. JAIDS 2001, Palefsky 14 AIDS Conference 2002). Con 31 meses de TARGA, persiste la infeccin y la enfermedad anal (Piketty C et al. Sex Transm Dis 2005, Palefsky et
al. AIDS 2005)

La prevalencia se mantiene alta: 82% AIN, 52% AIN 2 3 Concepto de punto gentico de no retorno