Universidad Nacional Autnoma de Mxico Facultad de Estudios Superiores Iztacala IMSS Clnica 29

Equipo 3: Marcela valos Ramrez Jos Luis Hernndez Martnez Irene del Rosario Reyes Luna

Grupo. 1514 Carrera: Medicina Rotacin: urgencias Dr. Vega Octubre de 2011

Int. J. Environ. Res. Public Health 2011, 8, 2747-2757 Revista Internacional de Investigacin del Medio Ambiente y Salud Pblica ISSN 1660-4601 Revisin Riesgo Gentico Para La Pancreatitis Crnica Alcohlica Marianges Zadrozny Gouva da Costa *, Dulce Reis Guarita, Suzane Kioko Ono-Nita, Denise Cerqueira Paranagu-Vezozzo, Guilherme Eduardo Gonalves Felga, Martha Regina Arcon Pedroso, Marcelo Moreira Tavares de Souza, Paulo Domnguez Nasser, Camila da Silva Ferreira and Flair Jos Carrilho Recibido: 07 de junio 2011 / Aceptado: 20 de junio de 2011 / Publicado: 30 de junio 2011 Resumen: En los ltimos aos muchos estudios han examinado la predisposicin gentica a las enfermedades pancreticas. Enfermedades del pncreas de una etiologa alcohlica se determin que era una enfermedad multi-factorial, donde los factores ambientales interactan con el perfil gentico del individuo. En esta revisin se discuten los principales resultados de los estudios que examinaron la frecuencia de las mutaciones genticas en la pancreatitis crnica alcohlica. Palabras clave: enfermedades del pncreas, alcoholismo, la gentica, tripsingeno catinico; transmembrana de fibrosis qustica regulador de la conductancia, inhibidor de la proteasa de serina Kazal tipo 1, la quimo tripsina C. 1. La Epidemiologa y la Patogenia de la Pancreatitis Crnica Alcohlica La pancreatitis crnica se define actualmente como un dao permanente a la glndula pancretica, lo que conduce a la insuficiencia de rganos. Clnicamente se asocia con dolor abdominal crnico, prdida de peso, esteatorrea y diabetes. Las personas afectadas sufren unas considerables prdidas econmicas debido a la reduccin de la productividad, con la consiguiente reduccin de los salarios, la demanda frecuente de atencin mdica, hospitalizacin, uso de grandes cantidades de drogas, incluidos los estupefacientes, y la posible necesidad de procedimientos endoscpicos quirrgicos y teraputicos [1]. El conocimiento de la epidemiologa y la patogenia son importantes para la prevencin y progresin de esta enfermedad [2]. La causa ms comn de la pancreatitis crnica es el consumo excesivo de etanol [3]. Las declaraciones iniciales de que el 70-90% de los casos de pancreatitis crnica son atribuibles al consumo de alcohol ha sido recientemente cuestionada por los estudios de los Estados Unidos, Italia y Dinamarca, y en la actualidad parece que el alcohol causa cerca del 50% de la pancreatitis crnica [4]; En Brasil, un estudio realizado por Dani et al. Inform que el

alcoholismo crnico fue responsable de 89,6% de los casos [5]. Los patrones de consumo de alcohol en la poblacin brasilea se investigaron en un estudio realizado por Laranjeira et al. [6], se observ que el 9% de la poblacin bebi etanol de forma abusiva, definida como mayor de 50 g de etanol al menos una vez a la semana. El riesgo de desarrollar la enfermedad pancretica se produce cuando hay un consumo diario de ms de 100 g de etanol para los hombres y 80 g para las mujeres de ms de cinco aos, por lo tanto, menos del 9% de la poblacin brasilea est en riesgo de desarrollar esta enfermedad. Existen pocos estudios sobre la prevalencia de la pancreatitis crnica, ya que incluyen las de Copenhague en 1979, que report una prevalencia de 27,4 casos por cada 100.000 habitantes [7] y un estudio en Japn, que encontr una prevalencia de 28,9 casos por 100.000 habitantes en 1994 [8]. Es difcil incorporar estos resultados a otras poblaciones, ya que los factores de riesgo varan segn los pases y regiones [9]. A pesar de que el consumo excesivo de etanol es el principal responsable de la mayora de los casos de pancreatitis crnica, el alcohol por s solo no es suficiente para conducir a la enfermedad, de hecho, slo una pequea proporcin de los alcohlicos crnicos (5-10%) tienen la enfermedad. El papel de cofactores ambientales, un perfil gentico, o su interaccin en la determinacin de la susceptibilidad a la pancreatitis crnica alcohlica an es poco conocido [9]. Algunos factores de riesgo ambiental se han estudiado, y de estos, el tabaquismo demostrado ser asociados de forma independiente la pancreatitis crnica [4]. Despus de todas las enfermedades de pncreas es una enfermedad compleja resultante de mltiples defectos, que, en conjunto, llevar a la insuficiencia de los sistemas de control y la homeostasis metablica. La determinacin de los factores, los genes, las protenas y las clulas involucradas, las vas que rigen sus interacciones, y donde los defectos se proporcionarn una mejor comprensin de la patognesis de la enfermedad [10]. Ms de un intento de explicar la teora de los mecanismos responsables para el desarrollo de pancreatitis de etiologa alcohlica [11]. El primero, basado en el estudio de la histologa del pncreas, muestra la formacin de tapones ductales secundarias al contenido de protena aument en el jugo pancretico, es el cambio que conduce a la obstruccin, la fibrosis y calcificacin. La mayora de los pacientes que ya tienen algn grado de lesin parenquimatosa en la presentacin de la primera crisis aguda [3]. La segunda teora sostiene que la lesin de clulas acinares es secundaria a los efectos txicos del etanol, lo que conduce a un proceso inflamatorio que culmina en la fibrosis. Esta hiptesis se basa en los metabolitos del alcohol, tales como steres etlicos de cidos grasos, provocando el agotamiento de trifosfato de adenosina (ATP) y la prdida de la regulacin del calcio, dando lugar a dao mitocondrial y una mayor susceptibilidad a la activacin del tripsingeno pancretico [12]. El alcohol tambin conduce a la regulacin de los sistemas que intervienen en la produccin de citoquinas y otras molculas proinflamatorias (protena quinasa C, el factor nuclear kB, protena activadora 1, etc) y generar especies reactivas del oxgeno (ROS) [13]. Por lo tanto, un evento centinela que favorecer la infiltracin de clulas inflamatorias crnicas, la activacin de las clulas estrelladas pancreticas, y, por tanto, la fibrosis [12]. En consecuencia, pancreatitis aguda y crnica no pueden ser entidades independientes, como las caractersticas de ambos coinciden a menudo, ms bien, ambos pueden ser parte del espectro de las manifestaciones de la misma enfermedad [14].

2. El Papel de la Gentica

En este sentido, la biologa molecular ha contribuido enormemente a la comprensin de la patognesis de la pancreatitis. En 1996, Whitcomb et al. encontr la mutacin R122H en el gen del tripsingeno catinico (PRSS1) se asoci con pancreatitis hereditaria [15]. Este estudio tambin mostr que la inflamacin se vincul definitivamente a la activacin de enzimas pancreticas y la auto digestin del parnquima, segn lo propuesto por Chiari en 1896 [16]. La evidencia sugiere mutaciones en PRSS1 causa de la tripsina activada antes de tiempo para ser resistentes a la inactivacin a travs de autolisis, ya que los residuos de arginina en la cadena peptdica se conocen los sitios de la hidrlisis por tripsina s mismo. En la mutacin R122H, la arginina es sustituido por histidina en el codn 122, que se encuentra en la superficie externa de la molcula de tripsingeno catinico, lo que conduce a una actividad inadecuada de la tripsina, lo que daa las clulas acinares y conduce a la lesin ductal e intersticiales a travs de la activacin directa de otros zimgenos digestivos y estmulos inmunognicos [17]. La Pancreatitis hereditaria se caracteriza por un inicio precoz en la infancia, episodios repetidos de pancreatitis aguda, la progresin de la fibrosis y la insuficiencia pancretica, y el alto riesgo de adenocarcinoma del pncreas, cerca de 50 veces mayor que la poblacin general [18,19]. Es una rara enfermedad transmitida como un rasgo autosmico dominante, con penetrancia de aproximadamente el 80%. Los criterios diagnsticos incluyen una historia familiar del paciente, para el diagnstico, debe haber pancreatitis aguda recurrente o pancreatitis crnica en al menos dos familiares de primer grado, tres o ms parientes de segundo grado en dos o ms generaciones, para quienes no se identificaron no factores precipitantes. Ya que son rigurosos, estos criterios han sido cuestionados, algunas instituciones de definir la pancreatitis hereditaria, como cualquier paciente sin ninguna otra causa detectable de la enfermedad y un familiar de primer o segundo grado con pancreatitis crnica. La bsqueda de mutaciones genticas tambin ha sido adoptada como una herramienta de diagnstico [20,21]. Adems de R122H, que es la mutacin ms frecuente en estos pacientes, la mutacin N29I result ser el segundo ms frecuente, mientras que otros tambin fueron identificados, incluyendo A16V, D22G, K23R, N29T, E79K y R122C [22-29]. Las encuestas se llevaron a cabo para tratar de relacionar el desarrollo de pancreatitis crnica alcohlica con PRSS1 mutaciones genticas. Monaghan et al. En los EE.UU., Perri et al. En Italia, y Chandak et al. En la India estudi estas poblaciones, pero no se encontraron mutaciones [30-32]. En Brasil, Bernardino et al. [33] identific la mutacin E79K en el exn 3 del gen PRSS1 en slo uno de cada 64 pacientes con pancreatitis alcohlica y no hubo diferencia estadsticamente significativa en comparacin con el grupo control. Por lo tanto, como era de esperar, una asociacin significativa entre la pancreatitis alcohlica y PRSS1 mutaciones en el gen no se ha demostrado ya que la presencia de estas mutaciones en las familias afectadas hace que a principios de presentar la enfermedad pancretica, donde su manifestacin depende poco de la interferencia de otros factores [1,34]. Adems, existen mecanismos de proteccin contra la activacin de tripsingeno pancretico y la prevencin de la actividad sostenida de la tripsina [10]. El SPINK1 (inhibidor de la proteasa de serina Kazal tipo 1) gen codifica una protena inhibidora de la tripsina, que se sintetiza en las clulas acinares y es capaz de inhibir el 20% de la actividad intracelular de la tripsina. Se

considera la primera lnea de defensa contra la activacin accidental prematura del tripsingeno dentro de las clulas acinares [35]. En 2000, la mutacin en el exn 3 N34S de SPINK1 se identific en un anlisis de los pacientes con pancreatitis y las mutaciones en el gen no PRSS1 [36]. Los estudios tambin determinaron que hay una asociacin entre la mutacin y la pancreatitis. Un meta-anlisis realizado por Aoun et al. [37] se incluyeron 24 estudios casocontrol que investig la frecuencia de esta mutacin en sus poblaciones, se concluy que la mutacin N34S est fuertemente asociada con la idioptica, tropical, y la pancreatitis crnica alcohlica, pero con un menor impacto en el segundo. Otras mutaciones, adems de N34S, se encuentran en el gen SPINK1, como P55S, M1T, L14P, y otros, pero en frecuencias mucho ms bajas [38]. La Quimotripsina C (CTRC) es tambin responsable de la degradacin de las isoformas de tripsina y tripsingeno con alta especificidad. Las mutaciones en el gen que codifica CTRC son candidatos potenciales nuevos asociados a las enfermedades de pncreas [39]. En el estudio realizado por Rosendahl et al. [39] en 2008, la mutacin R254W en el exn 7 del gen CTRC se encontr en el 2,3% de 348 pacientes con pancreatitis alcohlica y en el 0,5% de 432 pacientes con enfermedad heptica crnica causada por el consumo de etanol, siendo la diferencia estadsticamente significativa (P = 0,03, OR = 5.1, IC 95% = 1.1 a 24.0). Chang et al. [40] identific otras variantes y haplotipos del gen CTRC en una poblacin de 126 pacientes con pancreatitis crnica de etiologa diversa, tambin se producen a un ritmo del 2,3%. La proteccin de las clulas ductales depende del mantenimiento de un pH alcalino y un flujo rpido de enzimas en el duodeno, lo que requiere el normal funcionamiento de CFTR (transmembrana de fibrosis qustica regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis o la conductancia regulador qustica) [10]. Esta protena est presente en la superficie de la mayora de las clulas epiteliales humanas y funciona como un canal de cloro tambin es responsable de la secrecin de bicarbonato a los jugos pancreticos. En 1989, la fibrosis qustica, una enfermedad autosmica recesiva caracterizada por una lesin pulmonar grave, enfermedad heptica, la atresia de los conductos deferentes, y la insuficiencia pancretica se manifiesta desde la infancia se atribuy a mutaciones en este gen. Desde entonces, ms de 1000 mutaciones se han descrito en el gen CFTR y la enfermedad ha demostrado tener un espectro mucho ms variado fenotpica que puede ocurrir como forma mono sintomtica o atpicos, tales como el desarrollo de la enfermedad pancretica aislada, secundarias a mutaciones que reducen pero no eliminan por completo la funcin de la protena [41]. Tambin se ha sugerido que las mutaciones en el gen CFTR pueden predisponer a las personas con pancreatitis crnica alcohlica. Es difcil probar esta hiptesis, ya que es un gen de largo compuesto por 24 exones que codifican juntos una sola protena de 1480 aminocidos [42]. La Tabla 1 muestra algunas de las investigaciones realizadas hasta la fecha [43-56].

Tabla 1. La comparacin de los estudios que investigan las mutaciones en el gen CFTR en pacientes con pancreatitis alcohlica (AP). Autores Share et al. Arduino et al. Harber et al. Kimura et al. Malats et al Monaghan Truninger Ao 1998 1999 1999 2000 2001 2000 2001 Ciudad Inglaterra Italia Australia Japn Espaa USA Suiza AP/Control 71/600 19/52/50 31/47 76/46/49/Numero Mutaciones 22 12 5T Alelos F508 e 5T 40 31 Frecuencia % CFTR 8.5% /5.3% 5.3% 0 3.9% 14% 9.7% 0% 105% 4.4% 10.2%

A pesar de la gran cantidad de estudios realizados, es difcil llegar a una conclusin definitiva sobre el impacto real de las portadoras de mutaciones en este gen en la determinacin de la susceptibilidad a la pancreatitis alcohlica. Esto se debe a varios factores, como la variabilidad en las metodologas, el nmero de mutaciones estudiadas, y el nmero de pacientes incluidos, que era lo ms a menudo inadecuados y no incluyen un control de la poblacin. En dos estudios realizados en Brasil, la metodologa utilizada fue diferente. En el primer estudio, Bernardino et al. [33] se incluyeron pacientes con pancreatitis de otras etiologas, adems de los pacientes con enfermedades del pncreas debido al alcohol y se utiliza una tcnica conocida como SSCP (Polimorfismo conformacional Strand nico) para la deteccin de mutaciones. Las regiones con anomalas encontradas fueron secuenciadas posteriormente. Esto permiti la deteccin de mutaciones en el gen CFTR en cinco de 16 pacientes con pancreatitis idioptica y en tres de 64 pacientes con pancreatitis crnica causada por el abuso de alcohol. Sin embargo, la presencia de mutaciones en el gen CFTR no se ha investigado en la poblacin control. Se realiz el segundo estudio (da Costa et al. [56]). Intrn 8 del gen CFTR se estudi mediante la secuenciacin de los alcohlicos crnicos diagnosticados con la enfermedad del pncreas (grupo A), los alcohlicos sin pancreatitis (grupo B), y la sangre de donantes voluntarios que sirvieron como controles sanos (grupo C). Diferentes perfiles genticos entre las poblaciones se encontraron con el genotipo 5T/7T encuentra con mayor frecuencia (11,8% de los casos, p <0,05) en el grupo A que en los alcohlicos sin pancreatitis (grupo B, el 2,9% de los casos). La presencia de una combinacin de los haplotipos, (TG) 10-T7 / (TG) 11-T7, fueron ms frecuentes (P <0,05) en los controles (grupos B y C, 23,5% y 20,2%, respectivamente) que en los pacientes (el grupo A, 7,3%). Adems de los estudios mencionados anteriormente, otros estudios se llevaron a cabo en la aparicin de mutaciones en otros genes. En los pacientes con pancreatitis de etiologa alcohlica, se mantuvo la hiptesis de que las mutaciones que actan como cofactores que influyen en la susceptibilidad de un individuo, que les predisponen a desarrollar la enfermedad en presencia del factor de agresividad del medio ambiente, el alcohol [2]. Otros genes que pueden estar implicados en la patognesis de la pancreatitis alcohlica son aquellas que codifican para enzimas que actan en el metabolismo del etanol, el cual, una vez absorbido, se cataliza en el hgado inicialmente en acetaldehdo y luego en acetato.

Las enzimas principalmente implicadas en este proceso incluyen el alcohol deshidrogenasa y aldehdo deshidrogenasa [13]. Kimura et al. [57]; Shimosegawa, Kume y Masamune [58], y Cichoz-Lach et al. [59] encontraron diferentes polimorfismos que variaron entre los estudios. Sin embargo, no hay conclusiones definitivas se elaboraron sobre la participacin de estos genes en el desarrollo de la pancreatitis alcohlica. Otro gen candidato es CASR (receptor sensible al calcio). La Hipercalcemia se asocia con pancreatitis, posiblemente a travs de la activacin de tripsingeno y la estabilizacin de la tripsina [60]. CASR tiene un papel en la homeostasis del calcio y se identific tanto en las clulas ductales y acinares [61]. En un estudio dirigido por Muddana et al. [62], se encontr una asociacin (P = 0,018) entre la mutacin R990G y enfermedades de pncreas en pacientes que reportaron el consumo de etanol moderado o alto. Adems, los estudios investigaron la frecuencia de los polimorfismos en los genes que codifican citocinas como las interleucinas, TNF (factor de necrosis tumoral alfa), TGF1 (factor de crecimiento transformante-beta-1), INF (interfern gamma), VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) e ICAM-1 (entre las molculas de adhesin celular 1). Estas citoquinas son importantes en el desarrollo de la inflamacin y el establecimiento de la fibrosis y, sin embargo, los resultados fueron variables y un papel claro no se ha encontrado para determinar la predisposicin a la enfermedad [63-65]. Otros estudios evaluaron los genes que codifican enzimas desintoxicado como glutatin Stransferasa [66-68], UDP glucuronosiltransferasa [69], manganeso - superxido dismutasa [66], y la metilentetrahidrofolato reductasa [70]. Estas enzimas proporcionan proteccin contra los productos del estrs oxidativo, que al parecer contribuye al desarrollo de pancreatitis [71]. Mientras que algunos investigadores [66,67] no encontraron ninguna asociacin con la enfermedad pancretica crnica, otros [68-70] sugieren la presencia de bajos niveles de desintoxicacin puede ser un factor de riesgo. La relevancia de las variaciones genticas que conducen a las deficiencias de anti proteasas sricas, como la alfa-1 anti tripsina y alfa 2 macro globulina, sigue siendo especulativa [72,73]. 3. Conclusiones En resumen, podemos concluir que la pancreatitis alcohlica es un trastorno complejo. La combinacin de, o la interaccin entre el consumo de alcohol y los resultados de los factores genticos en la enfermedad, sin embargo, se necesitan ms estudios para mejorar la comprensin de los mecanismos que rigen estas causas se superponen. Adems, es crucial para entender el perfil de la poblacin que recibe atencin mdica. Brasil se caracteriza por varias mezclas tnicas y raciales, y es muy variable entre las regiones. Esto puede tener implicaciones en el enfoque de diagnstico de los pacientes, que puede dar lugar a un tratamiento individualizado de seguimiento.

1) Cual es la principal causa de Pancreatitis crnica? A) Fibrosis Qustica B) Colecistitis C) Cncer de pncreas D) Alcoholismo E) Hepatitis 2) Principales Manifestaciones De Pancreatitis crnica? A) Dolor abdominal crnico, prdida de peso, esteatorrea y diabetes B) Fatiga, Dolor , Retraso crecimiento C) Ictericia, esteatorrea, Diabetes inspida D) Diabetes inspida , dolor abdominal crnico, E) Perdida De peso, Hemorragia. 3) Principal Inactivador del Tripsinogeno pancretico? A) B) C) D) E) Gastrina inhibidor de la proteasa de serina Kazal tipo 4 inhibidor de la proteasa de serina Kazal tipo 1 Antitripsinogeno Tripsina

4) La Quimotripsina C esta encargada de degradar a las isoformas: A) B) C) D) E) Colecistoquinina Fosfolipasa A Tripsina y tripsingeno Gastrina y Tripsinogeno Enterocinasas

5) La pancreatitis hereditaria se debe a una mutacin en el gen del A) B) C) D) E) Inhibidor de la proteasa de serina Kazal tipo 1 Tripsinogeno Cationico Amilasa Y Lipasa Insulina Y glucagon Quimio tripsina y Fosfolipasa A

1.- Define pancreatitis crnica? a) Es un rgano situado en la parte posterior del abdomen que participa en la digestin y absorcin de los alimentos mediante la secrecin de enzimas al intestino

b) Es una inflamacin progresiva del pncreas, que da lugar a su destruccin, provocando la prdida de sus funciones principales c) Proceso inflamatorio del pncreas reversible que puede comprometer por contigidad d) Es una infeccin viral de la boca que ocasiona lceras e inflamacin 2.- Cul es la etiologa de la pancreatitis crnica? a) Isquemia, Miscelne b) enfermedad viral contagiosa, causada por el Herpes virus hominis c) el alcoho, idioptica, Metablica, Lesiones Anatmicas o Funcionales d) Hepatitis A,Hepatitis B,Hepatitis C

3.- Menciona el cuadro clnico de la pancreatitis crnica? a) ataques recurrentes de dolor abdominal regin epigstrica, diarrea grasa, nauseas y vmitos b) Fiebre, Irritabilidad,Leucemia c) Ampollas en la boca, por lo general en la lengua, las mejillas, el paladar d) Presin arterial baja,Frecuencia cardaca rpida,Frecuencia respiratoria rpid 4.- Menciona sus diagnsticos diferenciales? a) Enfermedad de Kawasaki b) Sndrome urmico hemoltico,Hiperparatiroidismo, c) fibrosis qustica d) cncer de pncreas, colecistitis aguda, isquemia intestina, obstruccin de la va biliar, enfermedad ulcerosa pptica. 5.- Tratamiento en la pancreatitis crnica? a) Solo quirrgicas

b) Tanto mdicas como quirrgicas c) Solo medico d) Primero quirrgico y luego medico