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Gastr Latinoam 2004; Vol 15, N 2: 163 - 167

PORFIRIA AGUDA
ACUTE PORPHYRIA

MARCELA PLANZER D.(1)

DEFINICIN Las porfirias corresponden a un grupo de enfermedades metablicas causadas por deficiencias genticas de enzimas que participan en las vas biosintticas del grupo heme. La molcula heme es sintetizada en 75 - 80% en la mdula sea y en 15 - 20% en el hgado. Es un componente esencial de varias protenas, como la hemoglobina, mioglobina, citocromos P450 y transportadores de electrones. Las porfirinas son intermediarios o precursores del grupo heme, y aunque se desconoce su funcin, su acumulacin y/o excrecin excesiva se asocia a entidades clnicas caractersticas. En la sntesis del grupo heme intervienen ocho pasos enzimticos, y cualquier alteracin desde el segundo paso en adelante, determina un tipo de porfiria especfica (Figura 1). La isoforma heptica de la primera enzima en esta va, ALAsintetasa (ALAS-N), est regulada por feedback negativo por el producto final, el heme. As, la inhibicin metablica a lo largo de esta va lleva a una disminucin de la produccin de heme, y por tanto, a una activacin de la actividad de ALA-sintetasa. Esto conlleva a un aumento de la produccin de precursores heme en un esfuerzo por superar el bloqueo metablico, contribuyendo a la acumulacin de intermediarios previo al paso enzimtico deficiente.

Los pacientes con porfirias agudas hepticas pueden hacerse sintomticos si se exponen a ciertas drogas, dao heptico, cambios hormonales durante el ciclo menstrual, estrs, ayuno, todo lo cual resulta en una induccin de la ALAS-N. Conocer y evitar estos eventos precipitantes forman parte fundamental del tratamiento de la porfiria. Aunque el mecanismo no est claro, las porfirias que se asocian a un aumento de cido deltaaminolevulnico (ALA) y/o porfobilingeno (PBG) se asocian a sntomas neurovegetativos. Las porfirinas producen fotosensibilizacin y dao en la piel, a travs de la exposicin a la luz ultravioleta y la produccin de radicales libres. La solubilidad determina los patrones de excrecin de los metabolitos. Los precursores hidrosolubles se excretan principalmente en la orina (ALA, PBG y uroporfirina), las protoporfirinas se eliminan en las heces, y las coproporfirinas por ambas vas. Los niveles de ALAS-N en el hgado estn bajo regulacin positiva y negativa de productos porfirognicos y el heme, respectivamente. Estos niveles aumentan cuando el hgado necesita producir ms heme, con el consiguiente aumento de ste en el hgado, lo que lleva a la induccin de la heme oxigenasa, la cual lo degrada. Por otra parte, la administracin exgena de heme, o la supresin o inhibicin

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Departamento de Gastroenterologa. Hospital Clnico Gral. Ral Yazigi.

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VIAS METABLICAS Glicina + Succinil CoA

ENZIMAS (TIPO DE PORFIRIA)

Acido gama-aminolevulnico

ALA sintetasa ALA dehidrasa (ALA-D Porfiria o porfiria de Doss) Porfobilingeno deaminasa (Porfira aguda intermitente: PAI) Uroporfiringeno III cosintetasa (Porfiria eritropoytica congnita PE o enfermedad de Gunther) Uroporfiringeno decarboxilasa (Porfiria cutnea tarda: PCT) Coproporfiringeno oxidasa (Coproporfiria hereditaria: CP) Proporfiringeno oxidasa (Porfiria Yariegata: PVG) Ferroquelatas (Protoporfiria Eritropoytica: PP)

Porfobilingeno

Uroporfiringeno I

Uroporfiringeno III


Coproporfiringeno III

Protoporfiringeno IX

Proporfirina IX

GRUPO HEME
Figura 1. Vas metablicas del grupo heme y los tipos de porfiria.

de la heme oxigenasa heptica produce un aumento de la concentracin heptica de heme y un feedback negativo sobre la ALAS-N. CLASIFICACIN Dependiendo de la alteracin enzimtica, existen siete variedades de porfiria (Tabla 1); segn el sitio de produccin de la porfirina o precursores: porfirias hepticas o eritropoyticas o de acuerdo a sus caractersticas clnicas:

agudas o crnicas. Las porfirias hepticas son cinco: PAI (porfiria aguda intermitente), CP (coproporfiria hereditaria), PVG (porfiria variegata), Ala-D Porfiria y la PCT (porfiria cutnea tarda). Las primeras cuatro se presentan con crisis agudas tpicas. Cada una tiene caractersticas propias de excrecin aumentada y acumulacin de una determinada porfirina. Las porfirias cutneas son la PCT, PE (porfiria eritropoytica congnita), PVG y la PP (protoporfiria eritropoytica).

Tabla 1. Drogas consideradas seguras en pacientes con porfirias tipo: PAI, PV, CP 1. 2. 3. 4. 5. Analgsicos: paracetamol, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, morfina, demerol, codena, metadona Antibiticos: penicilinas, cefalosporinas, aminoglucsidos, anfotericina B, tetraciclinas Psicotrpicos: fenotiazinas (clorpromazina), haloperidol, litio, nortriptilina Antihipertensivos: atenolol, propranolol, labetalol, tiazidas, reserpina Otros: atropina, oxazepam, diazepam, insulina, heparina, glucocorticoides, clordiazepxido, neostigmina, procana, succinilcolina, ciclopropano

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EPIDEMIOLOGA Dentro de las porfirias en general, la ms frecuente es la PCT, pudiendo ser adquirida o heredada en forma autosmica dominante. La ms comn de las porfirias agudas es la PAI, con una prevalencia de 5 - 10/100.000 personas. Se hereda en forma autosmica dominante. CLNICA Las porfirias agudas hepticas se presentan en su gran mayora en mujeres (80%), con un rango de edad de 18 a 45 aos. Caractersticamente, las crisis son en forma recurrente, intensas, incluso con riesgo vital. Estos ataques parecen estar en relacin con un aumento de produccin y excrecin de ALA y PBG. Ambos estn elevados en suero y tejidos durante las crisis. Experimentalmente se han reproducido las reacciones neurotxicas, que se deben a su similitud estructural con el cido -aminobutrico (GABA), el principal neurotransmisor inhibitorio. Se presenta con compromiso neurovisceral (dolor abdominal, nuseas, vmitos y constipacin), neurolgico (neuropata perifrica, paresia o parlisis) y psiquitrico (ansiedad, depresin, psicosis aguda, confusin, alucinaciones, convulsiones y coma). La enfermedad puede estar clnicamente latente en 65 a 80% de los pacientes, los que nunca desarrollan sntomas. El dolor abdominal, presente en 90 - 95%, es debido a neuropata perifrica. Lo siguen en frecuencia la taquicardia y orina oscura en cerca del 80%. Los episodios pueden precipitarse por muchos factores, los ms comunes son las drogas, alcohol, tabaco. Glucocorticoides, hormonas sexuales y medicamentos que estimulan el sistema P450 heptico, quizs por un aumento de los requerimientos de heme, se identifican como responsables. Esto puede explicar porque muchos pacientes se manifiestan despus de la pubertad. Otros factores que influyen son el ayuno, infecciones y el embarazo o durante el ciclo menstrual. Durante las crisis, grandes cantidades de precursores porfirnicos incoloros (porfilingeno y cido aminolevulnico) son excretados por la

orina y al contacto con el aire y la luz, sta cambia de color hacindose ms oscura o negra, por la conversin no enzimtica a porfobilina y otros pigmentos. Las principales manifestaciones de la porfiria aguda intermitente (PAI) son el deterioro del sistema nervioso autonmico. La excrecin de PBG y ALA ( PBG > ALA) se presentan con orinas oscuras durante las crisis. Sin embargo, sus niveles son normales en perodos asintomticos. Aunque la CP y PVG tienen sntomas neurolgicos similares a AIP, tambin presentan lesiones cutneas, especialmente la PVG. Excretan grandes cantidades de ALA y PBG (ALA > PBG). Las coproporfirinas estn aumentadas en ambas, adems de la protoporfirina fecal en la PVG. La ALA-D-porfiria es rara. Los pacientes tienen crisis recurrentes y severas que pueden comprometer la vida. Eliminan grandes cantidades de ALA en la orina. La sobrevida de los pacientes con porfiria aguda es buena. Las porfirias cutneas (PCT, PE, PVG y la PP) se caracterizan por el depsito excesivo de porfirinas y porfobilingeno en las paredes de capilares drmicos superficiales y en la membrana basal. Al absorber la luz en el rango de 400 - 410 nm, se forman molculas reactivas que producen dao tisular por peroxidacin de membranas lipdicas, activacin del complemento, radicales libres, peroxidacin de membranas lisosomales. El dao en las mitocondrias y en lisosomas son los principales mecanismos de dao celular en estas porfirias. Las lesiones tpicas son las vesculas y bulas en reas expuestas a la luz, secundarias a la fragilidad cutnea. La formacin repetida de lesiones y su infeccin puede llevar a dao permanente. Habitualmente no presentan sntomas neurolgicos o son leves. Las complicaciones hepticas son variables. En general, las porfirias agudas pueden presentarse con elevacin de transaminasas y cidos biliares, acentundose durante las crisis. Sin embargo, la biopsia heptica puede mostrar esteatosis y depsito de fierro. Aunque estos cambios son mnimos, predisponen a un mayor riesgo de desarrollar hepatocarcinoma. En la PCT y PE son ms comunes las
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complicaciones hepticas, con hepatomegalia, esteatosis, cambios inflamatorios y granulomatosos. Siderosis y fibrosis pueden evolucionar a cirrosis y falla heptica. DIAGNSTICO Debe considerarse en pacientes con crisis

recurrentes de dolor abdominal severo, orinas oscuras, constipacin y alteraciones neuropsiquitricas o con hallazgos dermatolgicos tpicos. El examen fsico no contribuye de manera importante. Suele asociarse taquicardia, hipertensin, retencin urinaria. La radiografa simple de abdomen puede mostrar dilatacin de asas, con un patrn de

Tabla 2. Resumen Las porfirias Defecto Enzimtico Porfirias agudas Deficiencia ALA dehidrasa Porfiria Aguda Intermitente Coproporfiria Hereditaria ALA dehidrasa Porfobilinogeno deaminasa (PBG) Coproporfiringeno oxidasa Autosmica Recesiva Autosmica Dominante Autosmica Dominante Neurolgica Neurolgica Neurolgica Cutnea Hgado Hgado Hgado Orina: ALA Orina: ALA>PBG Orina : ALA > PBG, coproporfirina; Deposiciones: coproporfirina Orina: ALA > PBG, coproporfirina Deposiciones: coproporfirina, Protoporfiringeno Herencia Clnica Sitio de Expresin Hallazgos Bioqumicos

Porfiria Variegata

Protoporfiringeno Oxidasa

Autosmica Dominante

Neurolgica Cutnea

Hgado

Porfirias cutneas Porfiria Cutnea Tarda Uroporfiringeno Decarboxilasa Autosmica Dominante o Adquirida Cutnea Orina: uroporfirina, 7carboxilato porfirina Deposiciones: isocoproporfirina Hgado, Orina: Mdula sea Uroporfirina,7carboxilato porfirina Deposiciones: isocoproporfirina Hgado, Orina: nada Mdula sea Deposiciones: proporfirina, Coproporfirina Mdula sea Orina y deposiciones: coproporfirina I Hgado

Porfiria Uroporfiringeno III Hepatoeritropoytica Descarboxilasa

Autosmica Recesiva

Cutnea

Proporfiria Eritropoytica Porfiria Eritropoytica Congnita

Ferroquelatasa

Autosmica Dominante Autosmica Recesiva

Cutnea, rara neurolgica Cutnea

Uroporfiringeno III sintetasa

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pseudo-obstruccin intestinal. Fiebre y leucocitosis puede verse en 10 - 40%. Si se plantea el diagnstico de porfiria, debe comprobarse bioqumicamente. Para diferenciar entre las variedades de porfirias, se requiere la recoleccin de orina de 24 horas para cuantificar ALA y PBG (as como otras porfirinas) en forma cuantitativa. Como alternativa existe el test cualitativo de WatsonSchartz o de Hoesch, que mide concentraciones al menos del doble de lo normal de porfobilingeno en orina. Estudios adicionales en orina, deposiciones o eritrocitos pueden ser necesarios para obtener un diagnstico ms exacto, aunque el tratamiento de la crisis es el mismo. TRATAMIENTO Porfiria aguda 1. Prevenir o evitar factores precipitantes (frmacos, ayuno prolongado o dietas hipocalricas, infecciones, etc). Inducir amenorrea en aquellas mujeres con crisis desencadenadas por el ciclo menstrual con anlogos GnRh (LHRH). El uso de anticonceptivos, estrgenos sintticos o progestinas est contraindicado. En la Tabla 1 se dan ejemplos de drogas consideradas seguras. 2. Tratamiento del dolor abdominal: opiodes (meperidina). 3. En caso de agitacin u otras alteraciones psiquitricas: clorpromazina. 4. Para el manejo de la taquicardia e hipertensin: propranolol. 5. Hidratacin generosa: aproximadamente 2 litros (aporte oral o IV). 6. Terapia especfica: a) De eleccin: administracin de glucosa (0,3 g/kg/hora o 300 - 400 g/da, en infusin endovenosa lenta). Esto produce una inhibicin de la ALAS-N. b) Si fracasa: Hematina, 3 - 4 mg/kg endovenoso en un perodo de 10 - 15 minutos, una vez al da por al menos 4 das. Tiene como efecto inhibir a la ALAS-N al repletar el pool de heme del hepatocito. Efectos adversos: coagulopata, falla renal y tromboflebitis. El arginato de hematina

se puede usar como alternativa (preparado ms estable, con menos efectos adversos). Porfiria cutnea Los sntomas se deben a fotosensibilidad, por lo que pueden evitarse con el uso de ropas y filtros solares adecuados. Tambin prevenir traumatismos e infecciones en la piel, para evitar las cicatrices. Evitar el consumo de alcohol en la PCT. Las flebotomas disminuyen la ferritina srica y las concentraciones de porfirinas urinarias e induce remisin clnica. Se sugiere 300 ml cada 10 a 12 das por dos meses, hasta que la ferremia disminuya a 60 - 70% de su valor basal. La cloroquina se une a la uroporfirina, formando un complejo hidrosoluble, removiendo el exceso de uroporfirina tisular y aumentando su excrecin urinaria. Se plantea su uso en aquellos pacientes con contraindicacin de flebotomas, en dosis de 125 mg 2 veces por semana por 8 - 18 meses. A pesar de su potencial hepatotoxicidad, se ha demostrado mejora del dao heptico. En la Tabla 2 se muestra un cuadro resumen, en que se detallan los tipos de porfirias, el defecto enzimtico que le da origen, el tipo de herencia, los hallazgos clnicos, el sitio de expresin y las caractersticas bioqumicas principales, diferenciando qu sustancia y va de eliminacin preferencial tiene cada una de ellas. BIBLIOGRAFA
1.- WIECHMANN D, BALISTRERI W. Inherited metabolic disorders of the liver. In Feldman M, Scharschmidt B, Sleissenger M, Eds. Sleissenger & Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease. Philadelphia. WB Saunders Company. 6 Ed Chap 1998; 64: 1083-96. 2.- NORDMANN Y, PUY H. Human hereditary hepatic porphyrias. Clin Chim Acta 2002; 325: 17-37. 3.- SASSA S. Diagnosis and therapy of acute intermittent porphyria. Blood Rev 1996; 10: 538. 4.- SCHLONICK P, MARVER H. The molecular basis of chloroquine responsiveness in porphyria cutanea tarda. Clin Res 1968; 16: 258. 5.- BADMINTON M, ELDER G. Management of acute and cutaneous porphyrias. Int J Clin Pract 2002; 56: 272-8.

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