Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ACTUALIZACIN

Alteraciones de la coagulacin: coagulopatas congnitas y adquiridas

M.S. Noya Pereira, M.F. Lpez Fernndez y J. Batlle Fonrodonaa
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. La Corua. aDepartamento de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela.

PUNTOS CLAVE Concepto y etiopatogenia. Grupo heterogneo de enfermedades que cursan con ditesis hemorrgica, producidas por alteraciones cuantitativas o cualitativas de las protenas de la coagulacin sangunea. Se clasifican en congnitas y adquiridas. Dentro de las coagulopatas congnitas destacaremos la enfermedad de von Willebrand (EVW) y la hemofilia A. Se producen por una alteracin en el gen codificante de uno o ms factores de la coagulacin, con herencia ligada al sexo la hemofilia, y autosmica dominante o recesiva la EVW. De los trastornos adquiridos, destacaremos el dficit de vitamina K por su frecuencia, la hepatopata y la coagulacin intravascular diseminada (sepsis, problemas obsttricos...) por su trascendencia clnica, ya que sigue teniendo una elevada mortalidad. Diagnstico y diagnstico diferencial. El diagnstico se basa en: la clnica hemorrgica, las pruebas de laboratorio y la historia familiar. Las hemorragias articulares y musculares orientan ms a una coagulopata tipo hemofilia. En la EVW predominan los sangrados por mucosas. En los trastornos adquiridos aparecen unidos a los sntomas y signos de la enfermedad de base. Las pruebas de coagulacin diagnsticas pueden ser de cribado, o especficas, que se realizarn si las pruebas de cribado son patolgicas o si hay alta sospecha clnica de un defecto en concreto. Tratamiento. Las armas teraputicas disponibles pueden ser farmacolgicas: el DDAVP (de utilidad en la EVW, hemofilia A moderada y leve, as como en otras coagulopatas leves). El DDAVP no es igual de eficaz en todos los pacientes, y es conveniente realizar una prueba de respuesta al mismo en el momento del diagnstico. Otros frmacos son los antifibrinolticos, vitamina K, y estrgenos de sntesis. El tratamiento sustitutivo con concentrados de factor, tanto plasmticos como recombinantes, intenta reponer el nivel de factor deficitario de modo que se corrija la coagulopata. En algunas patologas se producen autoanticuerpos que remedan las coagulopatas congnitas.

Concepto, etiopatogenia y clasificacin

Cuando se rompe el equilibrio hemostasia-fibrinlisis favoreciendo la predisposicin al sangrado, se produce la ditesis hemorrgica. Las coagulopatas constituyen un grupo heterogneo de enfermedades que cursan con ditesis hemorrgica, y que son producidas por alteraciones cuantitativas o cualitativas de las protenas plasmticas1 que participan en la coagulacin sangunea en cualquiera de sus fases (hemostasia primaria, coagulacin o fibrinlisis). Se clasifican en congnitas o hereditarias1,2, y adquiridas (tabla 1), aunque pueden coexistir ambos tipos en un mismo paciente (por ejemplo un paciente con una hemofilia A y una hepatopata, o bien con un inhibidor). Muchas veces es una manifestacin comn de una gran variedad de entidades nosolgicas. El dficit puede ser de una protena procoagulante, lo que se traduce en ditesis hemorrgica (dficit de FVIII, por ejemplo), o bien de un anticoagulante natural (como la protena C), lo que se traduce en trombofilia, tema que ser abordado en otros captulos de esta revisin. Asimismo, un paciente puede tener un dficit selectivo o combinado de varios factores. La incidencia es muy variable, siendo ms frecuentes, en general, los trastornos adquiridos. Dentro de las coagulopatas congnitas merecen especial atencin la enfermedad de von Willebrand (EVW) que afecta al 1%-3% de la poblacin y la hemofilia A, con una frecuencia menor (1/10.000 varones). Se producen por una alteracin en el gen codificante de uno o ms factores de la coagulacin. La mayora se encuentran en cromosomas
39

Medicine 2004; 9(22): 1401-1413

1401

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

TABLA 1

Coagulopatas: clasificacin
Congnitas Enfermedad de von Willebrand (EVW) Hemofilia A y B Otras deficiencias (menos frecuentes): Dficit FVII, fibringeno, FV, FX, XI, XIII, protrombina.... Adquiridas Dficit vitamina K Coagulopata del recin nacido Enfermedad hepatocelular Inhibidores adquiridos de los factores Especficos: FVIII (hemofilia adquirida), FVW (EVW adquirida), otros Inespecficos: anticoagulantes circulantes tipo lupus Dficits combinados Dficit FV-FVIII Otros Asociada a frmacos: anticoagulantes orales, heparina, fibrinolticos, etc. Miscelnea Hiperfibrinlisis primaria Amiloidosis Sndromes de hiperconsumo localizado By-pass cardiopulmonar Transfusin masiva
F: factor; FVW: factor de von Willebrand.

Coagulacin intravascular diseminada

autosmicos y siguen las leyes de Mendel. En otras como las hemofilias A y B la alteracin se encuentra en el cromosoma X y se comportan como enfermedad ligada al sexo. De los trastornos adquiridos, destacaremos el dficit de vitamina K por su frecuencia y la coagulacin intravascular diseminada (CID) por su trascendencia clnica.

Diagnstico
Se asienta en tres pilares fundamentales: la clnica hemorrgica, las pruebas de laboratorio y la historia familiar.

Fig. 1. Hemorragia por mucosas. Bullas hemorrgicas en mucosa oral. Batlle J, et al.

Clnica hemorrgica
Una adecuada historia clnica y exploracin fsica son fundamentales, ya que las pruebas de laboratorio por s solas pueden inducir a error3: as, podemos encontrarnos con resultados patolgicos (dficit de FXII, prekalicrena, etc.) sin ditesis hemorrgica y, viceversa, resultados normales con ditesis (EVW, dficit FXIII...). Deberemos indagar acerca de la historia previa de sangrado (si fue espontneo o tras ciruga, extraccin dentaria, parto, traumatismos, etc.), edad de aparicin (los defectos graves suelen manifestarse tempranamente: sangrado por cordn umbilical, cefalohematoma), cuanta, duracin del sangrado, tratamientos especficos para su control, medicamentos (antiagregantes, anticoagulantes), patologas asociadas (uremia, hepatopata). La localizacin y tipo de manifestacin hemorrgica tambin pueden orientar el diagnstico (fig. 1); as, las hemorragias de predominio cutneo o mucoso sugieren defecto de hemostasia primaria (petequias, prpura, gingivorragias, metrorragias, epistaxis), mientras que las hemorragias articulares, viscerales o musculares profundas
1402
Medicine 2004; 9(22): 1401-1413

orientan a un defecto de la coagulacin sangunea1-3 como la hemofilia. Por ltimo es imprescindible averiguar antecedentes familiares de sangrado, teniendo en cuenta los diferentes patrones de transmisin gentica de los defectos.

Pruebas de laboratorio
Se pueden clasificar en pruebas bsicas o de cribado3,4 (analizan varios factores o componentes a la vez), y otras especficas, como la cuantificacin individual de los distintos factores. Se consideran pruebas bsicas: el tiempo de protrombina (TP), el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y el tiempo de trombina (exploran la hemostasia secundaria), as como el recuento plaquetar y el tiempo de hemorragia (TH). El TH es una prueba de cribado de hemostasia primaria a realizar slo si existe sospecha clnica, o si el resto de las exploraciones son normales y hay ditesis. ltimamente tiende a sustituirse por el PFA 100 (anlisis de funcin plaquetar global en sangre total). Un alargamiento de algunas de estas pruebas puede ser debida al dficit de un factor de la coagulacin, pero tambin a la presencia de un anticuerpo
40

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ALTERACIONES DE LA COAGULACIN: COAGULOPATAS CONGNITAS Y ADQUIRIDAS

Coagulopatas congnitas
Coagulacin bsica (TTPa, TP, TT)

Enfermedad de von Willebrand

TP + TTPa TT

TTPa

TP

TT

Correccin con plasma

Restos de heparina, alteraciones fibringeno (hipo, dis, afribrinogenemia), gammapata monoclonal, etc.

No

No

Inhibidor especfico

Inhibidor inespecfico, antifosfolpido, heparina, etc. Dficit de VII. Inicio anticoagulacin oral

Dficit de II, V, X y fibringeno Dficit vitamina K, anticoagulantes orales, amiloidosis, interferencia de sustancias (gammapata, PDF, etc.) Hiperfibrinlisis Hepatopata, CID, transfusin masiva, ciruga extracorprea (puede haber trombopenia)

Con ditesis: dficit de VIII, IX, XI (hemofilias). EVW Rara ditesis: dficit de XII, precalicrena y KAPM

Si pruebas de cribado normales y ditesis

Descartar dficit de XIII, EVW y alteraciones de hemostasia primaria

Fig. 2. Orientacin diagnstica segn resultados de pruebas de cribado. Los resultados obtenidos con las puebas bsicas TP, TTPa y TT, as como su correccin con plasma normal, contribuyen al diagnstico diferencial de las diferentes coagulopatas. Se realizarn en funcin de ello las pruebas especficas (dosificacin de factores, inhibidor, etc.). EVW: enfermedad de von Willebrand; PDF: productos de degradacin del fibringeno; CID: coagulacin intravascular diseminada; TT: tiempo de trombina.

La EVW es la ditesis hemorrgica congnita ms frecuente, con una prevalencia estimada del 1%-3% de la poblacin, y unos 125 casos clnicamente relevantes por milln de habitantes. Est causada por una anomala cualitativa y/o cuantitativa del factor von Willebrand (FVW) que se transmite con carcter autosmico dominante o, menos frecuentemente, recesivo5-7. Su caracterstica diferenciadora es que afecta a ambos sexos, y que predominan los sangrados por mucosas. El gen del FVW se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12, existiendo un pseudogn no funcionante en el cromosoma 22. El FVW es una glucoprotena de gran tamao, formada por multmeros de distinto peso molecular. Se sintetiza en las clulas endoteliales y megacariocitos, existiendo un pool plaquetar. Su misin es proteger al FVIII de la degradacin proteoltica, participando tambin en la adhesin plaquetaria al endotelio lesionado al interaccionar con glucoprotenas de la membrana plaquetar (GPIb y GPIIb/IIIa).

inhibidor de un factor. Para diferenciarlas, mezclaremos la muestra del paciente con plasma normal, y si el resultado es normal, se trata de una deficiencia. En caso contrario, estaremos ante un inhibidor o anticoagulante circulante (fig. 2). Las pruebas especficas4 permiten la cuantificacin de factores individuales. Se realizan cuando las pruebas bsicas estn alteradas, o cuando, a pesar de ser normales, existe sospecha clnica de una coagulopata sistmica (tabla 2). Pueden ser funcionales o inmunolgicas. Dentro de los ensayos funcionales hay mtodos coagulativos (utilizan plasmas deficientes en el factor a analizar) y amidolticos (emplean sustratos cromognicos). Los mtodos inmunolgicos valoran la concentracin del antgeno de la protena (no su funcin) y para ello utilizan anticuerpos y diversos procedimientos (ELISA, Laurell, etc.) El sistema fibrinoltico se analiza tambin a travs de mtodos globales (lisis de las euglobulinas), o mtodos especficos que permiten la cuantificacin funcional o inmunolgica del plasmingeno, de sus activadores o inhibidores. Valoracin indirecta ofrecen los productos de degradacin del fibringeno (PDF) y los dmeros D (DD). A continuacin se exponen las caractersticas de las diferentes coagulopatas.
41

Clnica La EVW constituye un grupo heterogneo con una gran variabilidad fenotpica, lo que justifica diferentes grados de intensidad hemorrgica, predominando las formas leves. Las hemorragias graves suelen producirse despus de ciruga o traumatismo. Las manifestaciones ms caractersticas son las hemorragias mucosas5-7 (menorragias, epistaxis, etc.) Las hemorragias gastrointestinales se producen hasta en el 10% asociadas a angiodisplasia. Los sangrados tras extraccin dentaria o posparto pueden ser la primera manifestacin. Los hematomas de partes blandas, as como las hemartrosis son raras y se presentan en los casos graves como consecuencia del dficit de FVIII (si FVIII < 5%). Diagnstico Viene dificultado por la variabilidad fenotpica antes referida, a lo que hay que aadir que el FVW es un reactante de fase aguda (aumenta en el embarazo, infecciones, edad, etc.) y que los pacientes con grupo sanguneo 0 tienen niveles ms bajos. Slo descartaremos la EVW si los resultados analticos son normales tras varias repeticiones, del mismo modo que la ausencia de historia de sangrado no descarta la EVW en
Medicine 2004; 9(22): 1401-1413

1403

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

TABLA 2

Pruebas especficas de coagulacin

Hemostasia primaria Anlisis de funcin plaquetaria (PFA) Puede incluirse tambin entre las pruebas bsicas. Est sustituyendo al TH. Alterado en trombopenias. Trombopatas, EVW, etc. Alterada en trombopatas, EVW Mide el antgeno del FVW y uno de los aspectos funcionales del mismo como cofactor de la ristocetina. Los multmeros contribuyen al diagnstico y clasificacin de la EVW Alterado en EVW tipo 2N

Agregacin plaquetaria, RIPA Factor von Willebrand: FVW:Ag FVW:Rco. Multmeros

Capacidad de unin del FVW al FVIII Hemostasia secundaria Mezcla con plasma normal Tiempo de reptilase Fibringeno Cuantificacin de factores FXIII Determinacin inhibidor especfico

Si corrige, se trata de un dficit de factor Alargado en alteraciones del fibringeno Mtodos coagulativos, cromognicos, funcionales Imprescindible su determinacin si existe ditesis y las dems pruebas son normales Inhiben factores especficos de la coagulacin. El ms frecuente es el inhibidor del FVIII

Deteccin de anticoagulante circulante Prueba de Russell, anticuerpos anticardiolipina, etc. Fibrinlisis Dmeros D, marcadores de activacin Alfa 2 antiplasmina t-PA, PAI Tiempo de lisis de euglobulinas, del cogulo, TAFI, etc. Estudio gentico Confirman el diagnstico en coagulopatas congnitas. Identifican portadores del defecto TH: tiempo de hemorragia; EVW: enfermedad von Willebrand; FVW:Ag: antgeno del factor von Willebrand; FVW:Rco: cofactor ristocetina; t-PA: activador plasmingeno; PAI: inhibidor del activador del plasmingeno; TAFI: inhibidor factor tisular; CID: coagulacin intravascular diseminada. Aumentados en CID. Inespecficos El dficit congnito presenta ditesis Tratamiento fibrinoltico, ciruga, neoplasia, etc.

Fig. 3. Anlisis multimrico en la enfermedad de von Willebrand. Autorradiografa de anlisis multimrico del factor von Willebrand normal y en la enfermedad de von Willebrand en geles de baja (izquierda) y alta (derecha) capacidad de resolucin: lisado plaquetar (Pt) y plasma de sujeto normal (N) y de pacientes con EVW tipos 2A (formas IIA y IIC de la clasificacin antigua), 2B y 3. Se aprecia la ausencia de multmeros de alto peso y reduccin o ausencia de los de tamao intermedio en las formas tipo 2, as como ausencia total de FVW en el tipo 3. El patrn de bandaje del tipo 2 es diferente al normal, y vara con los diferentes subtipos. Batlle J et al.

fenotipos de la EVW. Se basa en la cantidad y calidad del FVW en el plasma y plaquetas (tabla 3 y fig. 3). Se estn llevando a cabo estudios multicntricos que permitan diagnosticar y tipificar las formas ms leves (EVW 1). Se acepta que estamos ante una EVW tipo 1 confirmado si se cumplen: historia familiar junto a historia personal de sangrado y pruebas de laboratorio compatibles. Si falla alguno de los puntos anteriores, slo podremos afirmar que es un tipo 1 posible5,7. Pruebas de laboratorio. El TH est alargado en todos los casos, salvo en el tipo 2N y en raros casos de tipo 1 muy leves. El TTPa est prolongado siempre que el FVIII est disminuido. La presencia de trombopenia y/o agregados plaquetares orienta a la forma 2B. El PFA suele estar alargado, siendo muy sensible pero poco especfico. Dentro de las pruebas especficas destacan una aglutinacin plaquetaria inducida por ristocetina alterada (RIPA), una disminucin del antgeno y del cofactor de ristocetina (tabla 2), as como un patrn multimrico caracterstico5,7,9 (fig. 3). Tratamiento de eleccin*
DDAVP (la mayora responden) Concentrados de FVIII/FVW

sus formas leves (tipo 1). Dentro de una misma familia existe una gran variacin en la intensidad de la clnica hemorrgica. La ltima clasificacin revisada de la EVW8 pretende reflejar las diferencias en la fisiopatologa de los diferentes

TABLA 3

Clasificacin de la enfermedad de von Willebrand8 y tratamiento de eleccin

Subtipo Tipo 1 Tipo 2 2A Definicin Deficiencia parcial cuantitativa del FVW Deficiencia cualitativa del FVW Disminucin de la funcin del FVW, plaquetar dependiente, asociada a ausencia de los multmeros de mayor tamao del FVW Aumento de la afinidad del FVW por la GPIb plaquetar Disminucin de la funcin del FVW, plaquetar dependiente, sin usencia de multmeros de mayor tamao del FVW Disminucin de la afinidad del FVW por el FVIII 10%-15% Frecuencia 70%-80%

2B 2M 2N

< 5% Raro Raro

Concentrados de FVIII/FVW DDAVP (respuesta variable) Concentrados de FVIII/FVW DDAVP (respuesta poco duradera) Concentrados de FVIII/FVW

Tipo 3

Deficiencia virtualmente completa del FVW

1-5/106 habitantes Concentrados de FVIII/FVW

*Siempre se podr utilizar tratamiento adyuvante con antifibrinolticos y/o estrgenos. FVW: factor von Willebrand.

Diagnstico diferencial Se debe establecer con el sndrome de von Willebrand (EVW adquirida, asociada a neoplasias, procesos hematolgicos, etc.), con la hemofilia A (el FVW es normal, la EVW 2N presenta slo disminucin del FVIII, pero tiene alterado el dominio de unin al FVW); trombopenias (diferenciarlo del tipo 2B), y trombopatas (seudo-EVW y Bernard Soulier).
42

1404

Medicine 2004; 9(22): 1401-1413

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ALTERACIONES DE LA COAGULACIN: COAGULOPATAS CONGNITAS Y ADQUIRIDAS

Tratamiento Debe enfocarse a corregir, por una parte, el dficit de FVIII y, por otra, la alteracin en la adhesin plaquetaria. Las opciones teraputicas6,7,9 son: a) farmacolgicas: el DDAVP, que es el tratamiento de eleccin en la EVW tipo 1; antifibrinolticos; estrgenos de sntesis, y b) tratamiento sustitutivo con concentrados de FVIII ricos en FVW (nivel IIb de evidencia)10. Los diferentes tratamientos no son independientes, y se pueden administrar solos o conjuntamente, dependiendo de la magnitud y tipo de sangrado, as como de la respuesta obtenida previamente con el DDAVP (tabla 4). Acetato de desmopresina (DDAVP)6,11. El DDAVP produce un incremento plasmtico de FVIII y FVW variable segn el subtipo de EVW. As, en el tipo 3 es ineficaz como tratamiento aislado, y en el tipo 2 es de valor limitado, dado que se aumenta la produccin de un FVW anormal (tabla 3). Por ello, es imprescindible realizar una prueba de respuesta al DDAVP en todos los pacientes y valorar la duracin de la misma, ya que hasta un 25% de los pacientes no responden o tienen una respuesta menor. La dosis por va intravenosa es de 0,3 g/kg en 50-100 cc salino en 20-30 minutos. Se puede administrar tambin por va subcutnea o intranasal. Se puede administrar cada 12-24 horas, pero si se acortan los intervalos de infusin, o se mantiene durante das, la respuesta se va agotando (taquifilaxia), por lo que, si se prev un riesgo hemorrgico prolongado no ser suficiente como nico tratamiento. S es el tratamiento de eleccin para aquellos pacientes que responden, y para procedimientos menores. Los efectos secundarios ms frecuentes son enrojecimiento facial, cefalea, hipotensin y taquicardia, que se corrigen al hacer ms lenta la infusin. Se considera contraindicado en pacientes con EVW 2B (produce trombopenia), nios menores de 3 aos, antecedentes de convulsiones, patologa cardiovascular y polidipsia6,11.

extraccin dentaria facilitan una alta concentracin local del agente hemosttico. El EACA se usa a dosis de 75-100 mg/kg/da, cada 4-6 horas. El AMCHA a dosis de 10 mg/kg/da, cada 8 horas. Como efectos secundarios debemos sealar la aparicin de nuseas y vmitos y, raras veces, exantema cutneo o subfusin conjuntival. Contraindicaciones: a) hemorragias de tracto urinario por la produccin de cogulos al inhibir la urocinasa y b) en pacientes con factores de riesgo trombtico deben usarse con precaucin. Estrgenos de sntesis. Tardan de una a tres semanas en incrementar la sntesis del FVW. Puede ser un recurso complementario de los anteriores5,6. Son tiles en las menorragias los estrgenos aislados, como los de sntesis a dosis 0,6 mg/kg/da, o bien asociado a un progestgeno (anticonceptivo). Agentes hemostticos locales. Trombina local, colgena micronizada en tiras para taponamiento nasal, goma de fibrina, etc.

Tratamiento sustitutivo con hemoderivados. Son eficaces en todos los subtipos de EVW, pero, debido al riesgo residual de enfermedades transmisibles y su elevado coste, deben reservarse a los pacientes no candidatos al tratamiento farmacolgico (sin respuesta al DDAVP, taquifilaxia, etc.). Existen varios concentrados comerciales inactivados vricamente10,12,13. Parece importante que sean ricos en FVW con multmeros de alto peso molecular, lo que suele correlacionarse con una mejor actividad de FVW. Deben ser concentrados de FVIII ricos en FVW. Antiguamente se utilizaba el crioprecipitado, que no ofrece garanta transfusional. En la tabla 4 se indican las dosis y esquemas teraputicos. En algunos casos, si persiste el sangrado es necesario recurrir a concentrados plaquetarios, que aportan FVW plaquetar. Algunos pacientes tipo 3 pueden llegar a presentar aloanticuerpos inhibidores del FVW, debiendo recurrir al intercambio plasmtico, inmunoabsorcin, etc., para retirar dicho antiAgentes antifibrinolticos. Son especialmente tiles en las cuerpo, as como infusin de altsimas dosis de FVIII rehemorragias por mucosas5-7. Los ms utilizados son el cicombinante, o bien el FVII activado recombinante (rFVIIa) do psilon amino caproico (EACA) y el cido tranexmico para cohibir la hemorragia, utilizado con xito en varios pa(AMCHA). Pueden administrarse por va tpica, oral o encientes. dovenosa. Los enjuagues con antifibrinoltico en la zona de Como planteamientos futuros estn la terapia gnica, el FVW reTABLA 4 combinante, trasplante heptico, Manifestaciones clnicas ms frecuentes y tratamiento en la enfermedad de von Willebrand etc. En resumen, si el paciente resClnica Frecuencia Tratamiento ponde al DDAVP sta es la primeEpistaxis y gingivorragias 60% Medidas locales + antifibrinolticos ra eleccin. Se puede asociar al Menorragia 30% Antifibrinoltcos, DDAVP, estrgenos de sntesis asociado o no a progestgeno mismo antifibrinolticos y otras Extraccin dentaria 40% Antifibrinolticos. Una dosis de DDAVP previa si responde, si no una dosis de concentrado FVIII/FVW medidas coadyuvantes. Si persiste Hematomas leves 14% Medidas locales + DDAVP. Si no mejora, o no hay respuesta, concentrado el sangrado, o no responde, se deFVIII/FVW (en pacientes graves) ben infundir concentrados de Hemorragia posparto 15% DDAVP posparto si responde. Si no, concentrados FVIII/FVW. Asociar antifibrinolticos FVIII ricos en FVW (nivel IIb Hemorragia gastrointestinal 8% Concentrados FVIII/FVW + antifibrinolticos. Estrgenos. Si se presenta de evidencia). Si persiste el sangraangiodisplasia, plantear profilaxis do, se pueden administrar concenCiruga menor Mantener niveles >30 U/dl de FVIII y FVW:Rco hasta curacin. A veces es suficiente con DDAVP si responde bien. Si no, concentrados FVIII/FVW trados de plaquetas. En aquellos Ciruga mayor Mantener niveles >50 U/dl de FVIII y FVW:Rco hasta curacin. Concentrados pacientes con aloanticuerpos, se FVIII/FVW puede utilizar el rFVIIa recombiLa infusin de 1 UI/kg de FVW:Rco aumenta 2 UI/dl el nivel plasmtico. FVW: factor de von Willebrand. nante.
43
Medicine 2004; 9(22): 1401-1413

1405

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Hemofilia
Fue la primera coagulopata congnita conocida. Es una enfermedad hereditaria1,2,9 producida por la deficiencia de actividad del FVIII (hemofilia A o clsica) o bien del FIX (hemofilia B o enfermedad de Christmas). La prevalencia estimada es de 1/5-10.000 varones en la hemofilia A y de 1/30.000 en la B. Se transmiten como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X (herencia ligada al sexo). Por ello, las mujeres transmiten el defecto pero no la padecen (salvo situaciones raras de homocigocia o doble heterocigocia). Todas las hijas de un varn hemoflico son portadoras obligadas, as como las que tienen ms de un hijo hemoflico, o bien un hijo hemoflico e historia familiar en la lnea materna. El FVIII se sintetiza en los sinusoides hepticos y el FIX es un factor vitamina K dependiente sintetizado en el hepatocito. Las hemofilias A y B son indistinguibles clnicamente. Clnica La gravedad e intensidad de la clnica hemorrgica se corresponde con el nivel del factor deficitario1,2,9. As, en la hemofilia grave el nivel del factor es < 0,01 UI/ml (< 1%), con sangrado espontneo y generalmente antes de los 6 meses, o bien al comenzar a andar; en la moderada el nivel de factor est entre 0,01-0,05 UI/ml (1%-5%), con sangrado tras ciruga o traumatismos mnimos, y se presenta alrededor de los 2 aos; y en la leve es > 0,05 UI/ml (> 5%), con hemorragia postciruga mayor o traumatismos intensos. El nmero de episodios hemorrgicos es variable en cada paciente. La afectacin ms frecuente es la del aparato locomotor, siendo caracterstico el sangrado articular, o hemartrosis, que se produce ya en la temprana infancia, y que si no se trata adecuadamente, acaba provocando deformidades invalidantes (tabla 5). Supone el 65%-90% de los sangrados, siendo los de rodillas los ms frecuentes, seguidos

Fig. 4. Artropata hemoflica en un paciente con una hemofilia A grave. Izquierda: resonancia magntica (RM) en plano coronal que demuestra prdida del espacio articular femorotibial por destruccin de meniscos y de cartlago articular. Alteraciones en la cortical sea subcondral por erosiones y quistes seos subcondrales (flechas). Derecha: RM de tobillo que muestra la destruccin completa del cartlago articular tibio-astragalino y de las superficies seas por erosiones generalizadas (flechas). Soler et al.

de codos, tobillos, hombros y muecas. Se caracterizan por dolor, tumefaccin e impotencia funcional de la articulacin. En los hemartros de repeticin, y si no se tratan bien y precozmente, la sinovial se va hipertrofiando, se destruye el cartlago, lo que unido a la atrofia muscular va produciendo deformidad sea y anquilosis; artropata hemoflica (fig. 4). A veces se forman quistes seos y pseudotumores hemoflicos. Las hemorragias musculares representan el 30% de los sangrados. Suelen ser espontneas y muy extensas. Pueden producir atrofia muscular, contracturas y parlisis nerviosas, con consecuencias como el pie equino en los hematomas de gemelos, isquemia de Volkmann en los del antebrazo, etc. La rehabilitacin desempea aqu un papel determinante. Tambin es fundamental diferenciar el hematoma del psoas ilaco de una apendicitis aguda, ya que, de no recibir un tratamiento adecuado, se puede producir isquemia TABLA 5 del nervio crural, compresin de Tratamiento sustitutivo con concentrados de FVIII en hemofilia A grave rganos adyacentes y hasta shock hipovolmico (fig. 5). Las pruebas Tipo de hemorragia Nivel de FVIII deseado Tratamiento complementarias como ecografa, Hemartros agudo 30%-50% Reposo, hielo local. Una o dos dosis. Fisioterapia en algunos casos tomografa axial computarizada Intramuscular 30%-50% Reposo + factor + rehabilitacin (TAC) y la resonancia magntica Sistema nervioso central 100% Ante la sospecha, primero tratar. Si se confirma, ingreso, concentrados en infusin continua hasta resolucin (RM) permiten valorar estos Retrofarngea 50%-70% Vigilancia. Antifibrinolticos casos, as como la gravedad de la Gastrointestinal 50%-100% Ingreso, concentrados en infusin continua hasta resolucin. artropata, y la respuesta al trataAntifibrinolticos miento. La hemorragia intracraHematuria Si no cede: nivel de 50% Inicialmente reposo, lquidos y corticoides. Los antifibrinolticos estn contraindicados. Si no cede, tratamiento sustitutivo neal con una incidencia estimada Cutneo-mucosas 30%-40% Medidas locales + antifibrinolticos. Si no cede, tratamiento del 2%-13% segn diferentes sesustitutivo ries es todava hoy una causa freRetroperitoneal 100% Ingreso, concentrados en infusin continua hasta resolucin cuente de mortalidad. La mayora (mnimo 2 semanas) Traumatismo o ciruga 100% inicial. 50% hasta Concentrados en bolos o infusin continua son espontneas, y a pesar de un curacin herida y adecuado manejo pueden quedar 30% hasta curacin total secuelas neurolgicas. Muchas de Extraccin dentaria 1 dosis nica cuando Antifibrinolticos + DDAVP. Suele ser suficiente en la mayora es necesaria estas hemorragias intracraneales Dosis orientativas, que se deben adaptar a cada paciente y a cada situacin. Se calcula con la siguiente frmula: se producen en el momento del peso en kg % de nivel de FVIII deseado Dosis = parto, de ah que est contraindi2
Medicine 2004; 9(22): 1401-1413

1406

44

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ALTERACIONES DE LA COAGULACIN: COAGULOPATAS CONGNITAS Y ADQUIRIDAS

Tratamiento En caso de sangrado, se debe instaurar lo antes posible, ya que acorta la duracin del tratamiento y limita las lesiones residuales, adems de mejorar clnicamente. Para el dolor se puede utilizar paracetamol o metamizol. En artropata hemoflica avanzada, puede llegar a utilizarse ibuprofeno, indometacina o prednisona. Se pueden utilizar varios recursos (tabla 5): Farmacolgicos. Hemostticos locales, antifibrinolticos, como adyuvantes y DDAVP para sangrados leves y hemofilia leve-moderada. Las dosis son las mismas que para la EVW y se debe realizar siempre una prueba de respuesta al DDAVP en pacientes con hemofilia A moderada o leve, ya que podremos evitar la administracin de concentrados.
Fig. 5. Hematoma del psoas ilaco en hemofilia A grave. Resonancia magntica (RM) en plano coronal que demuestra aumento del tamao del msculo psoas ilaco izquierdo (flechas grandes) por hematoma, con reas hiperintensas centrales (flechas pequeas) que corresponden a zonas en el hematoma con metahemoglobina por sangrado subagudo. Soler et al.

cado el uso del frceps cuando se sospecha el nacimiento de un nio hemoflico. Otras manifestaciones hemorrgicas son: la hematuria, que suele ser microscpica, aunque a veces los cogulos pueden obstruir los urteres y originar clicos nefrticos; el sangrado orofarngeo (durante la denticin o tras extracciones dentarias), incluida la hemorragia retrofarngea que puede llegar a obstruir la va area; y la hemorragia gastrointestinal (ms frecuente si est asociada a hepatopata). Diagnstico Se basa en la clnica hemorrgica personal y/o familiar unida a un TTPa prolongado que se corrige con plasma normal, as como la titulacin del factor deficitario3,4, o del inhibidor si lo hay. El FVW es normal, as como el TH. Es imprescindible realizar un estudio gentico14 (informativo en el 99,9% de los casos de hemofilia A, y en el 95% de la hemofilia B grave-moderada). Permite detectar deleciones, inserciones, mutaciones, as como la inversin del intrn 22 (en el 50% de las hemofilias A graves, asociado al desarrollo de inhibidor), etc. Es imprescindible un estudio familiar, as como un adecuado diagnstico de mujeres portadoras: se estudia el defecto conocido en la familia, bien por anlisis de los fragmentos de restriccin del ADN longitudinal o bien de una mutacin ya conocida. El correcto diagnstico prenatal tambin es posible en la actualidad por biopsia de las vellosidades corinicas o amniocentesis15. Diagnstico diferencial Con la EVW (en el tipo 2N existe alteracin del dominio) o con la hemofilia adquirida (inhibidor adquirido contra el FVIII) asociada frecuentemente a conectivopatas, posparto y sndromes linfoproliferativos. Tambin deberemos descartar dficits combinados de varios factores, en cuyo caso puede alargarse tambin el TP (dficit de FV, vitamina K, etc.) (fig. 2).
45

Tratamiento sustitutivo. De eleccin son los concentrados recombinantes9,10,16 de FVIII para la hemofilia A, y de FIX para la hemofilia B. Si no estn disponibles, se utilizarn concentrados plasmticos de muy alta pureza, inactivados vricamente (nivel IV, grado C), intentando evitar en el dficit de FIX los CCP (nivel Ib). Existen mltiples preparados comerciales. El concentrado que se escoja ha de reunir condiciones de eficacia y seguridad (vrica, inhibidores). El nivel de factor a alcanzar se puede visualizar en la tabla 5. El tratamiento sustitutivo puede ser: A demanda. Administracin de factor en situaciones de hemorragia de modo precoz, con inmovilizacin, analgesia y rehabilitacin, si son necesarios. Profilaxis domiciliaria. El paciente dispone de concentrados de factor y se lo administra 2-3 veces a la semana, convirtiendo la hemofilia A grave en una moderada, intentando as prevenir la artropata hemoflica y otras hemorragias. Esta profilaxis puede ser primaria (en edad temprana, o a partir de la primera hemartrosis), o bien secundaria (tras la aparicin de varios hemartros), que tiene la ventaja de mejores accesos venosos en los pacientes. Asimismo, se puede considerar una profilaxis secundaria corta, realizada tras cirugas, pruebas cruentas, etc. Ambos tipos de profilaxis son imprescindibles para una adecuada insercin social del paciente hemoflico y contribuyen a la disminucin de las secuelas de la enfermedad. Tratamiento ortopdico-rehabilitador La terapia gnica todava est en fase experimental Consejo gentico y deteccin de portadoras Complicaciones del tratamiento sustitutivo con concentrados. Infecciones. Hepatitis, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y parvovirus: tericamente erradicados en productos recombinantes. Otros: priones, nuevos virus, etc. Estos pacientes deben estar adecuadamente vacunados para la hepatitis A y B, recibidas por va subcutnea (nivel IIb de evidencia), al igual que en todas las dems coagulopatas.
Medicine 2004; 9(22): 1401-1413

1407

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Aloanticuerpos contra el FVIII o IX infundido. Se producen hasta en un 20%-30% de los pacientes en la hemofilia A y en un 5% en la B. Pueden ser de baja respuesta (la exposicin al factor produce mnimo aumento del ttulo del inhibidor) o de alta respuesta (se produce un rpido incremento del ttulo del inhibidor). Su erradicacin plantea siempre dificultades de manejo10,17. La inmunotolerancia, que consiste en administrar grandes dosis de factor, asociado o no a inmunosupresin, produce diferentes grados de respuesta. Si hay fracaso teraputico, o en situaciones de sangrado grave, se pueden administrar concentrados de complejo protrombnico activado (CCPa), o bien el rFVIIa. Reacciones alrgicas a algn componente del concentrado hemosttico

Dficit de FVII Es el ms frecuente de los defectos congnitos raros19. Existe gran heterogeneidad molecular, con gran variabilidad clnica, que no se correlaciona demasiado con los niveles de factor. En las deficiencias graves (nivel < 1%), los sangrados pueden ser intensos, sobre todo por mucosas (epistaxis y menorragias) y con elevado nmero de hemorragias cerebrales. Se han descrito casos asociados a trombosis, por mecanismos no bien explicados. Existe concentrado recombinante de FVII (a dosis de 20 g/kg), y tambin plasmtico. El nivel hemosttico es de 10-15 U/dl. En ltimo caso tambin se puede usar el plasma fresco. Dficit de FX Elevada heterogeneidad molecular: los homocigotos son los que suelen presentar clnica hemorrgica. Para el tratamiento se emplea CCP o PFC para mantener niveles de 10-15 U/dl. Dficit de FXIII Debe sospecharse cuando existe clnica hemorrgica, historia familiar y las pruebas coagulativas son normales. Debe confirmarse con otras pruebas como la solubilidad del cogulo en urea. Los pacientes homocigotos presentan sangrados moderado-graves, que se pueden manifestar al nacer (cordn umbilical). Tambin presentan cicatrizacin retardada de las heridas, infertilidad y abortos de repeticin. Dada la relativa frecuencia de hemorragia en el sistema nervioso central (SNC), algunos aconsejan profilaxis mensual con concentrado de FXIII (a dosis de 10-20 U/kg) o bien plasma fresco, para mantener niveles superiores a 3-5 U/dl. Dficit de 2 antiplasmina Se produce una hiperfibrinlisis de modo que el tapn hemosttico se lisa prematuramente. Los homocigotos son los que pueden presentar hemorragias graves, siendo caracterstico tambin el sangrado por el cordn umbilical. Se trata con antifibrinolticos. Alteraciones del fibringeno Afibrinogenemia, hipofibrinogenemia y disfibrinogenemias. La afibrinogenemia congnita es muy rara, pero tiene manifestaciones hemorrgicas en ocasiones muy graves, siendo caracterstico el sangrado por el cordn umbilical, y por mucosas. No se detecta cogulo en las diferentes pruebas. Disponemos de concentrados de fibringeno (Haemocompletan). Las disfibrinogenemias son ms frecuentes y se producen por mutaciones puntuales en la secuencia de cualquiera de sus tres cadenas. Se manifiestan a veces con clnica hemorrgica leve-moderada y, algunas, con fenmenos trombticos. Est alterada la estructura molecular del fibringeno, y existe una discrepancia entre el fibringeno cuantificado con mtodos funcionales e inmunolgicos. A veces la disfibrinogenemia es adquirida, asociada a hepatopata, sndrome linfoproliferativo, etc. Dficits combinados Se producen por transmisin gentica de un defecto conjunto, o por asociacin casual de varios defectos. El ms frecuente es el dficit de FV y FVIII, aunque existen otros mu46

Otras coagulopatas congnitas

Concepto y clasificacin Existen dficits congnitos de los restantes factores implicados en la coagulacin1-3,11. Son poco frecuentes y su herencia es generalmente autosmica recesiva. El nivel hemosttico es diferente para cada uno de ellos. Se manifiestan como sangrados espontneos de diferente consideracin o postraumticos, siendo muy raros los hemartros. Los problemas hemorrgicos suelen presentarse en los homocigotos, pero hay que tener especial cuidado con los heterocigotos ante situaciones como la ciruga. No hay estudios clnicos comparativos por su baja prevalencia, y las recomendaciones se basan en la experiencia clnica y las opiniones de expertos (nivel IV de evidencia)10,18. Se describen a continuacin las ms frecuentes. Dficit de FXI (tambin llamada hemofilia C) Su prevalencia es mayor en la raza juda de origen Ashkenazi. Las hemorragias son ms infrecuentes que en las otras hemofilias y menos graves, por lo que en ocasiones pueden ser manejadas con antifibrinolticos. En caso necesario (normalmente con niveles < 15 U/dl) se dispone de concentrado plasmtico de FXI, que se debe utilizar con cuidado por el riesgo de eventos trombticos asociados (nivel IV). Si existe alto riesgo cardiovascular, algunos autores recomiendan plasma fresco congelado (PFC) (20-30 U/kg). Dficit de FXII, precalicrena y ciningenos de alto peso molecular No se acompaan de ditesis hemorrgica, por lo que no precisan tratamiento. Suelen ser un hallazgo analtico. El dficit de FXII, en cambio, se ha asociado a fenmenos trombticos. Dficit de FII (protrombina) Muy raro. El tratamiento se realiza con PFC, o CCP a dosis de 20-30 U/kg para mantener niveles de 20-30 U/dl. Dficit de FV Slo sangran las formas homocigotas, con niveles inferiores a 10-15 U/dl. El tratamiento consiste en PFC. A veces es necesario el uso de concentrados de plaquetas.
1408
Medicine 2004; 9(22): 1401-1413

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ALTERACIONES DE LA COAGULACIN: COAGULOPATAS CONGNITAS Y ADQUIRIDAS

chos. Son infrecuentes las hemorragias espontneas. Se deben reponer ambos factores.

TABLA 6

Causas de dficit de vitamina K

Falta de aporte

Coagulopatas adquiridas
Las alteraciones adquiridas1-3,5,20 de la coagulacin aparecen en individuos sin historia previa personal ni familiar, bien coincidiendo con el uso de frmacos, una enfermedad o un acto quirrgico (tabla 1). Las manifestaciones hemorrgicas se pueden ver agravadas con los signos y sntomas de la enfermedad de base, mostrando, en ocasiones, poca correlacin con las pruebas de coagulacin. Como siempre, se debe realizar una adecuada historia y exploracin que nos ayuden a encauzar las pruebas analticas y complementarias (fig. 2 y tabla 2). Se analizan a continuacin las causas adquiridas ms relevantes, que pueden ser, en lneas generales, por defecto de sntesis de factores, por aumento de consumo de los mismos, o por inhibidores de estos factores.

Dieta deficiente Posoperados Pacientes a dieta absoluta Disminucin de sntesis por flora saprofita intestinal Recin nacido (enfermedad hemorrgica del recin nacido: sangrado en zonas de puncin, melenas, SNC, etc.) Falta de absorcin Malabsorcin intestinal

Una dieta normal aporta la vitamina K necesaria (1 mg diario)

Tratamiento antibitico de amplio espectro, enfermedades intestinales Dficit aporte + inmadurez heptica + incapacidad de sntesis intestinal. Leche materna pobre en vitamina K

Esprue, esteatorrea idioptica, celaca, colitis ulcerosa, enteritis regional, ascaris, reseccin intestinal, tratamiento con colestiramina Obstruccin biliar

Dficit de sales biliares Falta de transporte Hipertensin portal Enfermedad heptica

Disminuye sntesis factores, asociado a otras alteraciones (excepto FVIII)

Dficit de vitamina K
La vitamina K es indispensable para carboxilar los residuos glutmicos presentes en los precursores de los factores II, VII, IX y X y protenas C y S. Si existe un dficit de vitamina K los factores son inactivos. Es la coagulopata adquirida ms frecuente1,2. Causas Puede ser debida a una falta de aporte de vitamina K (bien porque falla la ingesta, o porque no se sintetiza adecuadamente), as como una mala absorcin de la misma, o un fallo en el transporte (tabla 6). Clnica Las manifestaciones hemorrgicas son variables y dependen de la gravedad del dficit. Diagnstico Historia clnica sumada a pruebas de laboratorio compatibles: TP prolongado y en ocasiones tambin el TTPa alargados (fig. 2) que corrigen. Se confirma con la cuantificacin de los factores, as como la normalizacin a las pocas horas de la administracin de vitamina K1 (en la hepatopata se corrige muy parcialmente). Tratamiento Administracin de vitamina K1, bien por va oral (ineficaz si hay malabsorcin), subcutnea o intravenosa (riesgo de anafilaxia). Por el riesgo de hematomas intramusculares, se debe evitar la va intramuscular en dficits graves. Las dosis son: para el recin nacido, dosis nica de 0,5-1 mg intramuscular (previene la enfermedad hemorrgica del recin nacido); para el adulto, 5-10 mg oral o subcutnea diario durante tres das. En pacientes desnutridos se debe administrar al menos una dosis semanal profilctica. Slo en situaciones extremas, de hemorragia vital, se puede administrar PFC, o bien CCP, sin olvidar el potencial riesgo infeccioso.
47

Frmacos Antagonistas vitamina K: acenocumarol, warfarina. Envenenamiento con raticidas Impiden la utilizacin de la vitamina K

Antibiticos de amplio espectro Impiden la sntesis por la flora saprofita intestinal: sulfamidas
SNC: sistema nervioso central.

Enfermedad heptica
La ditesis hemorrgica es multifactorial1,21: 1. Defecto de sntesis de factores (todos menos FVIII, incluyendo antitrombina y protenas C y S). 2. Defecto de aclaramiento de factores activados (se produce un consumo crnico, lo que incrementa an ms la fibrinlisis). 3. Incremento de fibrinlisis: por dficit de plasmingeno y 2 antiplasmina. 4. Trombopeniatrombopata asociada (por hiperesplenismo, dficit de flico, etc.). 5. Prdida de factores en el lquido asctico. 6. Si se asocia a colestasis, concurre un dficit de vitamina K. Causas Hepatitis (infecciosa, txica), cirrosis, colestasis (aguda o crnica), metstasis, etc. Clnica Sangrado variable, tras pruebas cruentas, ciruga, o bien por factores locales (varices esofgicas, hemorroides, angiomas, otros). Pruebas diagnsticas Quedan reflejadas en la figura 2. Tiempo de protrombina prolongado y a veces tambin TTPa y trombopenia en ocasiones. Se deben cuantificar factores hepticos (FV disminuido en hepatopatas graves y lo diferencia del dficit de viMedicine 2004; 9(22): 1401-1413

1409

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

tamina K). Es difcil, a veces, el diagnstico diferencial con la CID. Tratamiento Antifibrinolticos, eficaces en sangrados por mucosas o leves. En algunos casos puede ser de ayuda la administracin de DDAVP, as como parece prudente administrar vitamina K, por si hubiese dficit de vitamina K asociado. Si hay hemorragia grave o procedimientos invasivos, se debern usar hemoderivados: plasma fresco congelado, CCP (potencial trombognico), y r-FVIIa (caro), etc.

Tratamiento22. Detener la hemorragia. Si el ttulo de inhibidor es bajo, puede ser suficiente con administrar un concentrado del factor inhibido a dosis elevadas20. Si es contra el FVIII, administrar FVIII plasmtico o recombinante, tambin porcino (evitamos la reaccin cruzada), o bien productos que utilicen otra va de la coagulacin como el rFVIIa (de eleccin en hemorragias graves o cirugas). Si el ttulo es alto, rFVIIa o bien CCPa. Erradicacin del inhibidor. Es fundamental el tratamiento de la enfermedad de base. En casos de ttulo bajo del inhibidor y ausencia de sangrado, es prudente esperar la posible remisin espontnea, que se produce hasta en un 36% (posparto, drogas, curacin de enfermedad de base). Si no hay remisin se pueden utilizar protocolos de inmunotolerancia (administracin continuada del factor), y otros protocolos22 como gammaglobulina a altas dosis o diferentes esquemas teraputicos con inmunosupresores: corticoides, ciclofosfamida, azatioprina, etc., que consiguen hasta un 90% de respuestas. Inhibidores inespecficos, adquiridos: sndrome antifosfolpido y anticoagulante lpico Son aquellos que reaccionan predominantemente con fosfolpidos de carga negativa. Constituyen un grupo heterogneo detectable in vitro por la inhibicin de pruebas de coagulacin dependientes de fosfolpidos (anticoagulante lpico), o bien mediante anlisis inmunolgicos (anticuerpos antifosfolpido, uno de los cuales es el anticuerpo anticardiolipina). Aunque in vitro se comportan como anticoagulantes, in vivo se manifiestan prioritariamente por fenmenos trombticos, abortos y trombopenia. Es muy rara la ditesis hemorrgica, y si la hay, suele ir asociada a trombopenia o hipoprotrombinemia. Se tratar en otro captulo. Enfermedad de von Willebrand adquirida1,2,21 Se asocia a sndromes linfoproliferativos (48%), mieloproliferativos (15%), neoplasias (5%), trastornos inmunes (2%), enfermedades cardiovasculares, etc. Las manifestaciones clnicas son similares a la forma congnita. Estn disminuidos el cofactor de la ristocetina y el antgeno y, en algunos casos, estn ausentes los multmeros de alto peso (EVW 2A y 2B). Puede deberse a diferentes mecanismos fisiopatolgicos. El tratamiento es el de la enfermedad de base, as como los diferentes preparados utilizados en la EVW: DDAVP, concentrados, as como inmunoglobulinas, inmunosupresores, etc.

Inhibidores adquiridos de los factores de la coagulacin

Pueden ser especficos contra un factor en concreto, o inespecficos (anticoagulante tipo lupus). Inhibidores especficos, adquiridos Tambin llamados anticoagulantes circulantes. Son anticuerpos que inhiben directamente los factores de la coagulacin o sus reacciones. Se producen como consecuencia de la transfusin de factores de la coagulacin en pacientes deficientes, o pueden aparecer de novo en pacientes no hemoflicos. Los ms frecuentes son los dirigidos contra el FVIII. La hemofilia adquirida es una patologa poco frecuente, un caso por cada milln al ao20,21, grave, caracterizada por la aparicin espontnea de autoanticuerpos que inhiben o neutralizan parcial o completamente los factores de la coagulacin. Estos autoanticuerpos se dirigen generalmente contra eptopos de los dominios A2 y C2 del FVIII. Se deben distinguir de los aloanticuerpos contra el FVIII infundido en pacientes con hemofilia A, por ejemplo, que se denominara hemofilia A con inhibidor, complicacin ms importante hoy en da del tratamiento de la hemofilia A y mencionado con anterioridad (20%-30% de los pacientes tratados). La edad de aparicin ms frecuente es entre 60-80 aos. No hay diferencias entre sexos, salvo entre los 20-30 aos, en que aumenta en mujeres en relacin con embarazo y puerperio. Causas. Idioptica, enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistmico [LES], artritis reumatoide), neoplasias (sndromes linfoproliferativos, Waldestrom, neoplasia de prstata, pulmn, etc.), enfermedades dermatolgicas (pnfigo), infecciones, frmacos (penicilina, sulfamidas, interfern), posparto (contra FVIII y FIX), cirugas, etc. Clnica. Hemorragias de distinta gravedad, ms frecuentes las graves en los inhibidores del FVIII (el 80% comprometen la vida). A veces pueden ser incluso asintomticos (hallazgo de laboratorio). Predominan las hemorragias cutneas, intramusculares, hematuria, hemorragia digestiva, en posparto o tras ciruga, as como las producidas por tcnicas cruentas. Diagnstico. Tiempo de protrombina o TTPa alargado que no se corrige con plasma control (fig. 2). Se debe identificar y titular el inhibidor.
1410
Medicine 2004; 9(22): 1401-1413

Coagulacin intravascular diseminada

Es la consecuencia de la prdida de control local de la activacin intravascular de la coagulacin, generndose grandes cantidades de trombina, y plasmina, lo que resulta en la formacin de fibrina intravascular, con oclusin trombtica de pequeos y medianos vasos, y activacin secundaria de la fibrinlisis21,23,24. El consumo y disminucin de las plaquetas y diferentes factores de la coagulacin puede producir sangrado intenso, que coexiste con la obstruccin del flujo sangu48

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ALTERACIONES DE LA COAGULACIN: COAGULOPATAS CONGNITAS Y ADQUIRIDAS

Activacin sistmica de la coagulacin

Enfermedades subyacentes (sepsis, traumatismo, etc.)

plasmingeno tisular a partir de las clulas endoteliales. Cuando esto ocurre, predominan los hallazgos de hiperfibrinlisis en el estudio de coagulacin21,23,24 (fig. 6).

Clnica Clnicamente se puede manifestar en un amplio espectro que va desDisminucin de factores de la hemorragia a la trombosis, FXa de coagulacin y plaquetas por elevado consumo sumado a las propias de la enfermedad de base. Aunque el sangraFibringeno AT FIIa do se considere el signo ms freProtena C (trombina) cuente, el fallo orgnico que se va TFPI Fibrina Hemorragia produciendo determina otras manifestaciones y marca la gravedad. La aparicin de shock, sin sndrome hemorrgico que lo justifique, Fallo orgnico Trombosis de microcirculacin tambin es caracterstico. Tiene Inadecuada Depsito de fibrina eliminacin intravascular una elevada mortalidad. El pronsde fibrina tico depende de la etiologa, edad, Fase descompensada estado general y precocidad del tratamiento. Se puede clasificar en Fibrinlisis Fase compensada CID crnica o compensada y aguda1,2. defectuosa Se considera crnica cuando la velocidad de consumo de factores no excede su produccin. Los tiempos de coagulacin son norFig. 6. Fisiopatologa de la coagulacin intravascular diseminada. La activacin de la coagulacin por mecanismos desencadenantes indirectos de coagulacin intravascular diseminada (CID) (endotoxinas, virus, males o acortados y existe aumento etc.) a travs de la va del factor tisular (desencadenante directo, liberado tambin en tejido placentario, cde PDF y dmero D (DD). No suelulas neoplsicas, traumatismos, etc.) se ve facilitada por la disregulacin simultnea de las vas fisiolgilen manifestarse como trastorno cas anticoagulantes (protena C, antitrombina), y la fibrina as formada es inadecuadamente retirada por un hemorrgico. El prototipo es el sistema fibrinoltico defectuoso. Todo ello conduce, por una parte, al consumo de factores, y por otra, a trombosis de la microcirculacin, que en la fase descompensada conduce a hemorragia y fallo orgnico. AT: ansndrome de Trousseau, con un estitrombina. tado hipertrombtico. Tambin en este grupo se engloban los hemangiomas cavernosos. En la CID aguda o descompensada la hemorragia es el neo a los rganos. La consecuencia final es la necrosis de los signo ms frecuente (75%), limitada a sitios de lesin o en mismos, y el fallo orgnico (fig. 6). cualquier localizacin, con estudios de coagulacin alterados. Se debe a: deplecin de factores, trombopenia y tromEtiopatogenia bopata e hiperfibrinlisis. Pero tambin se produce tromboConstituye una complicacin muy grave de diferentes prosis por la formacin extensa de fibrina y microagregados en cesos (tabla 7). pequeos vasos, pudiendo producir una prpura fulminans, La formacin de fibrina es el resultado de una generacin en ocasiones con gangrena de dedos o extremidades, infartos aumentada de trombina, mayoritariamente por la va del fachemorrgicos en la piel, hemorragia suprarrenal (sndrotor tisular, expresado en la superficie de clulas mononucleame de Waterhouse-Friderichsen) y necrosis cortical renal res activadas, clulas endoteliales o tumorales. sta se perpe(frecuentes en sepsis). Aqu desempean un papel importanta porque se activa la va intrnseca, y fallan los mecanismos tsimo los inhibidores naturales de la coagulacin (antitromfisiolgicos de anticoagulacin (antitrombina, protena C e bina, protena C). Tambin hay hemorragia cuando predoinhibidor de la va del factor tisular). Adicionalmente, van aumina la fibrinlisis como en la leucemia aguda promieloctica mentando superficies fosfolipdicas cargadas negativamente, (LAPM). generndose ms trombina y dao celular. Se activa la cascada de la inflamacin. La fibrinlisis es defectuosa, con niveles elevados del inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 Diagnstico (PAI-1), por lo que el disbalance entre la generacin y degraSe establece con la evaluacin conjunta de la clnica y pruedacin de fibrina produce trombos en la microcirculacin. A bas de laboratorio alteradas a consecuencia del consumo de todo ello contribuyen varias citocinas como la IL-6 y el facfactores y de hiperfibrinlisis (fig. 6). Habr trombopenia o tor de necrosis tumoral. En ocasiones se produce plasmina disminucin progresiva de sus cifras, tiempos alargados (TP, por activacin secundaria de la fibrinlisis por parte de la TTPa, TT), factores disminuidos, incluido el fibringeno trombina, al generarse grandes cantidades de activador de y el FVIII (diagnstico diferencial con hepatopata), as
Factor tisular + FVIIa Va intrnseca (FIXa + FVIII) Citocinas
49
Medicine 2004; 9(22): 1401-1413

1411

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

TABLA 7

Situaciones clnicas asociadas a coagulacin intravascular diseminada

Sepsis o infeccin grave Cualquier microorganismo, desencadenado por endotoxinas o exotoxinas y mediado por citocinas Traumatismo grave Grandes cantidades de factor tisular, sobre todo en TCE. Tambin tras embolismo graso, quemaduras graves, etc. Cncer Tanto slidos (pncreas, prstata) como hematolgicos (LAPM) Trastornos obsttricos Abruptio placentae Preeclampsia avanzada Embolismo lquido amnitico Trastornos vasculares Hemangiomas gigantes (sndrome Kasabach-Merritt) Aneurisma artico gigante Anemia hemoltica microangioptica Prpura trombtica trombocitopnica Sndrome hemoltico urmico Sndrome HELLP Toxinas Veneno de serpiente, frmacos, anfetaminas Reacciones inmunolgicas Reacciones alrgicas graves Incompatibilidad ABO transfusional Rechazo agudo trasplante
TCE: traumatismo craneoenceflico; LAPM: leucemia aguda promieloctica.

Concentrados de protena C activada recombinante24,25. Se ha visto que reducen la mortalidad en los casos de CID por sepsis (evidencia nivel I). Adems de actuar como un anticoagulante, tiene efectos antiinflamatorios y antiapoptticos. Esto podra explicar por qu otros anticoagulantes como los concentrados de antitrombina y el inhibidor de la va del factor tisular no tienen tan buenos resultados. Se utiliza en una perfusin de 96 horas, y se debe tener especial cuidado en trombopenias intensas por el riesgo de hemorragia cerebral. En la sepsis meningoccica se ha usado con xito la protena C inactivada (zimgeno), nivel IV evidencia. Heparina. Si hay predominio trombtico (prpura fulminans, isquemia acral, formas crnicas) sigue siendo controvertido el uso de heparina por aumentar el riesgo de hemorragia (no se ha llegado a demostrar su eficacia en ensayos controlados). Las dosis suelen ser ms bajas que para el tratamiento de la trombosis. Antifibrinolticos. Se utilizarn cuando hay clara evidencia del predominio de hiperfibrinlisis, como la LAPM, estando contraindicado en el resto de los casos.

Coagulopata asociada a frmacos

Heparina, anticoagulantes orales y fibrinolticos. Ser tratado en el captulo correspondiente. Otros frmacos: dextranos y coloides (coagulopata dilucional), asparraginasa (hipofibrinogenemia), antiepilpticos (dficit de vitamina K), etc.

como PDF y DD aumentados. Si predomina la fibrinlisis, los PDF y dmeros estn muy aumentados, y los factores que son el sustrato de la plasmina (fibringeno, FV y FVIII) estn muy disminuidos. El descenso de los niveles de antitrombina, protena C y plasmingeno puede ayudar a valorar la gravedad de la CID. Tambin pueden aumentar los TAT (complejos trombina-antitrombina) y el fragmento F1+2 de la protrombina. Puede haber tambin datos de hemlisis microangioptica (esquistocitos). A veces es muy difcil de diferenciar de la hepatopata (el FVIII suele estar aumentado, los DD pueden ser negativos, y no hay empeoramiento de estudio en horas). En fases iniciales pueden estar los tiempos acortados, por exceso de trombina21,23,24. Tratamiento Tratamiento de la causa. En algunos casos puede llegar a ser suficiente (obsttricos, quirrgicos), pero en otros no (sepsis por gramnegativos y tratamiento antibitico adecuado), sumado al soporte multiorgnico preciso (aminas vasoactivas, ventilacin asistida, dilisis, etc.). Tratamiento sustitutivo en el caso de ditesis hemorrgica. Es importante iniciar tratamiento sustitutivo con plasma fresco congelado y concentrados de plaquetas (eficacia no valorada en estudios aleatorizados). El recuento de plaquetas debe mantenerse por encima de las 50.000/mm3.
1412
Medicine 2004; 9(22): 1401-1413

Hiperfibrinlisis primaria
Con excepcin de la producida por tratamientos fibrinolticos es muy rara. Se produce en aquellas situaciones que generan mucha plasmina, como: cirugas, lesiones de tejidos ricos en activador del plasmingeno (neo de pncreas, prstata, LAPM), cirrosis heptica. Es muy difcil de diferenciar de la hiperfibrinlisis por CID. Estn disminuidos el plasmingeno, la 2 antiplasmina y el fibringeno. Los PDF estn muy aumentados con respecto a los dmeros D, y tambin los complejos plasmina-antiplasmina, no as los TAT. El tratamiento consiste en antifibrinolticos.

Amiloidosis
La coagulopata se asocia a un dficit de FX debido a la afinidad de estos factores por el amiloide, al que se fija, siendo retirado del plasma. Las manifestaciones hemorrgicas son variadas, desde simples equimosis a hematomas intramusculares o articulares. Pueden responder a la infusin de CCP. En ocasiones se produce un incremento de la fibrinlisis, con hipofibrinogenemia y disminucin de 2 antiplasmina.
50

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ALTERACIONES DE LA COAGULACIN: COAGULOPATAS CONGNITAS Y ADQUIRIDAS

Sndromes de hiperconsumo localizado

Se consumen plaquetas y factores de la coagulacin pero de modo localizado, aunque a veces puede ser importante y ocasionar ditesis hemorrgica. Las situaciones ms frecuentes son el aneurisma artico (cuyo tratamiento es quirrgico), hemangiomas (se puede resolver mediante embolizacin), nefropatas (rechazo agudo, asociado a LES, etc.).

2. Castillo R, Ordinas A, Reverter JC, Vicente V, Rocha E. Enfermedades de la hemostasia. En: Rozman, editores. Tratado de Medicina Interna. 3. Noya MS, Batlle J. Ditesis hemorrgica. En: Sanz, Carreras, editores. Ma nual Prctico de Hematologa Clnica. Barcelona: Antares, 2002; p. 305-12. 4. Dacie editors.and Lewiss Practical Haematology. Lewis SM, Bain B, Bates I, 9. ed. London: Elsevier, 2001;Chap.16:p.361-84. 5. Batlle J, Lpez Fernndez MF. Enfermedad de von Willebrand. Hematol Citocinas Inmunoter Ter Cel 1999;2:85-106. 6. Noya MS, Tratamiento de Enfermedad de von Willebrand. En: Batlle J,Batlle J. E, editores. GualaPrctica de coagulopatas congniRocha
th

Barcelona: Doyma, 1998; p. 1770-804.

7. Federici A, Castaman G, in the year Rodeghiero F, Mannucci P. Von Willebrands disease 2003: towards the complete identifica8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. tion of gene defects for correct diagnosis and treatment. Haematologica 2003;88:94-108. Sadler JE. A revised classification of von Willebrand disease. Thromb Haemostas 1994;71:520-5. Lpez Fernndez MF, Batlle J. Alteraciones congnitas de la coagulacin. En: Sanz, Carreras, editores. Manual Prctico de Hematologa Clnica. Barcelona: Antares, 2002; p. 345-55. United Kingdom Haemophilia Centre Directors Organisation Executive Committee. Guidelines on the selection and use of therapeutic products to treat haemophilia and other hereditary bleeding disorders. Haemophilia 2003;9:1-23. Sutor A. Desmopressin in bleeding disorders of childhood. Seminars Thromb Hemostas 1998;24:555-66. Lusher JM. Clinical guidelines for treating von Willebrand disease patients who are not candidates for DDAVP- a survey of european physicians. Haemophilia 1998;4(s3):11-4. Manucci PM, Tenconi RM, Castaman G, Rodeghiero F. Comparison of four virus-inactivated plasma concentrates for treatment of severe von Willebrand disease: a cross-over randomized trial. Blood 1992;79:3130-7. Gallardo D, Vidal F, Altisent C. Diagnstico molecular. Estudio de portadoras y consejo gentico. En: Batlle J, Rocha E, editores. Gua Prctica de coagulopatas congnitas. Madrid: Accin Mdica, 2001; p. 35-48. Kulkarni R, Lusher J. Perinatal management of newborns with haemophilia. Br J Haematol 2001;112:264-74. Lpez Fernndez MF, Vale A. Tratamiento sustitutivo. Concentrados disponibles. Formas de administracin. En: Batlle J, Rocha E, editores. Gua Prctica de coagulopatas congnitas. Madrid: Accin Mdica, 2001; p. 61-83. Ingerslev J. Strategies for the treatment of inhibitor patients. Haematologica 2000;85:15-20. Sedano C, Prieto M, Zubizarreta A. Tratamiento de otras coagulopatas congnitas menos frecuentes. En: Batlle J, Rocha E, editores. Gua Prctica de coagulopatas congnitas. Accin Mdica, 2001;p.205-12. Perry D. Factor VII deficiency. Br J Haematol 2002;118:689-700. Delgado J, Jimnez-Yuste V, Hernndez-Navarro F, Villar A. Acquired haemophilia: review and meta-analysis focused on threrapy and prognostic factors. Br J Haematol 2003;121:21-35. Marco F, Sedano C. Alteraciones adquiridas de la coagulacin. En: Sanz, Carreras, editores. Manual Prctico de Hematologa Clnica. Antares, 2002; p. 357-66. Lpez Fernndez MF, Ord J. Tratamiento inmunosupresor en la hemofilia adquirida. En: Marco P, editores Hemofilia Adquirida. Diagnstico y Tratamiento. Madrid: NovoNordisk, 2001;p.49-57. Levi M, Ten Cate H. Current concepts: disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999;341:586-92. Hock Toh C, Dennis M. Disseminated Intravascular Coagulation: old disease, new hope. BMJ 2003;327:974-7. Dempfle CE. Coagulopathy of sepsis. Thromb Haemost 2004;91:213-24.

tas. Madrid: Accin Mdica, 2001; p. 181-204.

By-pass cardiopulmonar: ciruga extracorprea

Se produce por trombopenia y trombopata, as como disminucin de los factores de la coagulacin, todo ello por consumo y por hemodilucin, a lo que hay que sumar exceso de heparina (por escasa neutralizacin, exceso de protamina, etc.) y tambin incremento de la fibrinlisis. El tratamiento consiste en una adecuada neutralizacin de la heparina con protamina, transfusin de concentrados de plaquetas, reposicin de factores y, si hay predominio de hiperfibrinlisis, antifibrinolticos.

Agradecimientos
Este trabajo ha sido realizado en parte gracias a la ayuda de investigacin FIS #03/0408. Expresamos tambin nuestro agradecimiento a Wyeth Farma y a Bayer por sus ayudas de investigacin.

Bibliografa

19. 20. 21. 22.

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa 1. Batlle J, MF. Alteraciones de la coagula cin. En:Lpez Fernndezeditores. Tratado deplasmticasInterna. BarceTeixidor-Rods, Medicina
lona: Masson, 1999; p. 3050-63.

23. 24. 25.

51

Medicine 2004; 9(22): 1401-1413

1413