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ACTUALIZACIN

Hiperlipidemias: concepto, clasificacin y mecanismo etiopatognico. Hiperlipidemias primarias


M. Pocovi Mierasa, P. Mozas Alonsoa y P. Ca Gmezb
Departamento de Bioqumica, Biologa Molecular y Celular. Facultad de Ciencias de Zaragoza. b Unidad de Hipertensin Arterial y Riesgo Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
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PUNTOS CLAVE Concepto y clasificacin. Se denominan hiperlipidemias primarias a las elevaciones de las lipoprotenas plasmticas debidas a causas genticas. Se pueden subdividir en hipercolesterolemias, hiperlipidemias mixtas e hipertrigliceridemias, segn la elevacin predominante. Etiopatogenia. Alteraciones en el proceso de absorcin de las grasas de la dieta, de la sntesis endgena de lpidos y en el transporte reverso de colesterol al hgado mediado por las lipoprotenas HDL. Hipercolesterolemias primarias. Son consecuencia del aumento del c-LDL (hiperlipidemia tipo IIa) y comprenden varias formas de las que la hipercolesterolemia familiar (HF) debida a defectos en el gen rLDL supone el 90% de las hipercolesterolemias autosmicas dominantes (AD), seguida en frecuencia por la apo B-100 defectuosa familiar. Hiperlipidemias mixtas. Cursan con elevacin de colesterol y triglicridos. Entre ellas destacan la hiperlipidemia familiar combinada y la hiperlipoproteinemia tipo III. Hipertrigliceridemias primarias. La hipertrigliceridemia familiar con herencia AD y penetrancia variable alcanza una prevalencia en la poblacin general del 0,5%-1%. Diagnstico. Dado que la semiologa clnica de las dislipidemias es inespecfica salvo excepciones, son necesarias estrategias de deteccin, tanto oportunistas como en pacientes de alto riesgo. Para el diagnstico nosolgico son necesarios, adems de la historia familiar, los niveles lipdicos plasmticos, la funcin del rLDL y mtodos de diagnsticos gentico.

Concepto y clasificacin de las hiperlipidemias


El problema de las alteraciones de los lpidos circulantes radica sobre todo en su relacin con la aterosclerosis y, por tanto, con las consecuencias isqumicas (en corazn, cerebro, etc.) de todos conocidas. Sabemos que los lpidos circulan por la sangre unidos a protenas (apoprotenas) y, por tanto, las partculas que pueden causar el proceso arterognico son lipoprotenas. Incluso hoy tenemos pruebas de que el riesgo vascular de arteriosclerosis se relaciona no solo con los lpidos circulantes, sino tambin con los componentes apoproteicos. Por eso los trastornos derivados de los lpidos circulantes lo son ms bien de las lipoprotenas, y sabemos que tanto el aumento de unas partculas (LDL, por ejemplo), como la disminucin de otras (HDL) puede ser perjudicial, de ah la denominacin ms adecuada de dislipoproteinemias ms que el de hiperlipidemias o hiperlipoproteinemias para el conjunto de estas alteraciones. Tienen importancia no slo la cantidad sino tambin la calidad o la clase de partculas; as partculas densas y pequeas son ms aterognicas dentro de las partculas LDL.
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Sin embargo, hablamos con frecuencia de hiperlipidemias, pues para la prctica clnica solemos basar nuestras actuaciones de prevencin y tratamiento sobre cifras de lpidos y concretamente de colesterol y sus fracciones (colesterol LDL y colesterol HDL) y de triglicridos. En la poblacin, las concentraciones de colesterol total (CT), triglicridos (TG) y fracciones del colesterol en las lipoprotenas son extraordinariamente variables. Esta variacin en las concentraciones de lpidos es el resultado de comMedicine 2004; 9(18): 1089-1104

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

plejas interacciones entre genes y ambiente. La concentracin de lpidos plasmticos viene determinada en gran medida por la dieta y el estilo de vida, de manera que para distintas poblaciones, los valores de concentraciones de CT y TG, que son considerados como indicadores de dislipididemia se definen arbitrariamente respecto a los valores de la distribucin de cifras en la poblacin general1. El problema del diagnstico en nuestra prctica clnica en relacin con las concentraciones de dichas fracciones de lpidos radica en conocer qu cifras se pueden dar por normales o, hablando con ms propiedad, como deseables. El estudio Multiple Risck Factors Intervention Trial (MRFIT) proporcion datos que permiten observar que el riesgo coronario se eleva de forma exponencial a partir de cifras de colesterolemia de 200 mg/dl. As esta cifra podemos considerarla como deseable por lo menos en el mbito de pases occidentales industrializados. El riesgo cardiovascular sin embargo se encuentra estrechamente correlacionado con la cifra de colesterol LDL, es decir, el ligado a lipoprotenas de baja densidad. La reciente publicacin del National Cholesterol Education Program indica el objetivo de reducir por debajo de 160 mg/dl la tasa de colesterol LDL, pero por debajo de 130 cuando se asocian dos o ms factores de riesgo. Sin embargo, se recomienda insistentemente que el valor debe mantenerse en cifras inferiores a 100 mg/dl, para aquellos pacientes que hayan sufrido ya enfermedad coronaria (prevencin secundaria), otras enfermedades aterosclerticas (aneurisma de aorta abdominal, enfermedad arterial perifrica o enfermedad sintomtica de la arteria cartida), presencia de diabetes mellitus o factores de riesgo mltiples que proporcionan un riesgo de desarrollar cardiopata coronaria superior al 20% al cabo de 10 aos. Los factores de riesgo mayores que plantearan objetivos ms o menos exigentes en relacin con la concentracin a conseguir de colesterol LDL se relacionan con el tabaco, hipertensin arterial, niveles de colesterol HDL inferiores a 40 mg/dl, antecedentes familiares de cardiopata coronaria precoz, as como edad y sexo. Este mismo documento considera para la concentracin de triglicridos un nivel deseable inferior a 150 mg%. En conjunto podra decirse que para los valores de factores de riesgo metablicos ms que un lmite de normalidad existe un objetivo de reducir cuanto ms mejor el factor de riesgo metablico, aunque existen unos niveles que podemos llamar deseables para la poblacin en general, pero que es preciso individualizar en funcin del riesgo global de cada paciente. El fenotipo de las hiperlipidemias es muy heterogneo y en muchos casos cambiante a lo largo de perodos de tiempo. La tabla 1 recoge la clasificacin fenotpica de hiperlipidemias propuesta por Fredrickson, que establece diferentes tipos de hiperlipidemias en funcin de las clases de lipoprotenas cuya concentracin se encuentra elevada. Se denominan hiperlipidemias primarias a las elevaciones de los lpidos plasmticos debidas a causas genticas y se pueden subdividir en hipercolesterolemias, hiperlipidemias mixtas e hipertrigliceridemias, segn predomine un aumento del colesterol plasmtico, colesterol y triglicridos o exclusivamente triglicridos (tabla 2).
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TABLA 1

Clasificacin fenotpica de hiperlipidemias


Fenotipo I IIa IIb III IV V Lipoprotenas aumentadas Qm LDL LDL y VLDL IDL VLDL VLDL y Qm Concentracin plasmtica Colesterol Normal o Normal o Triglicridos Normal Aterognesis No +++ +++ +++ + +

TABLA 2

Hiperlipidemias primarias
Hiperlipidemia Hipercolesterolemias Hipercolesterolemia familiar Apo B-100 defectuosa familiar Hipercolesterolemia asociada a NARC1 Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia Hipercolesterolemia autosmica recesiva Hipercolesterolemia asociada con litiasis biliar Hipercolesterolemias asociadas a variantes raras de apo E Hipercolesterolemia polignica Hiperlipidemia familiar combinada Hiperlipidemias mixtas Hiperlipidemia familiar combinada Hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) Hipertrigliceridemias Hipertrigliceridemia familiar Hiperlipidemia familiar combinada Hiperquilomicronemia Desconocido Desconocido LpL, CII Desconocido apo E, LH rLDL apo B PCSK9 ABCG5 y ABCG8 ARH CYP7A1 apo E Desconocido Desconocido Gen o genes

Mecanismos etiopatognicos
Los lpidos son componentes esenciales de los organismos vivos dadas las numerosas funciones que desempean desde los puntos de vista estructural y de reserva energtica. La evolucin ha producido una serie de mecanismos para el transporte y la captacin de lpidos en el organismo. El origen de los lpidos transportados en el plasma est en el aporte desde la dieta por medio de la absorcin intestinal y la sntesis por parte del propio organismo, principalmente en el hgado. Los lpidos se transportan desde estos lugares hacia puntos donde son modificados, almacenados o utilizados para la obtencin de energa. El torrente sanguneo constituye el medio ms eficaz para realizar este transporte y distribucin de lpidos a todos los tejidos del organismo.

Absorcin de grasas de la dieta


En el intestino delgado la grasa de la dieta se mezcla con los cidos biliares procedentes de la secrecin biliar formndose una emulsin en forma de micelas. Estas micelas son hidrolizadas por las enzimas pancreticas (lipasa pancretica, co14

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HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO, CLASIFICACIN Y MECANISMO ETIOPATOGNICO. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS

TG, CE, FL de la dieta Hgado LH LDL

Intestino VLDLn QMn

CL FL

HDL

Clulas extrahepticas HDL CE CE CL FL QM Apo A-I Apo B-48 VLDL Apo CII LpL AGL rLDL AGL Proteoglicano heparn sulfato Apo A-IV Apo B-100 Apo E LRP (PTEC) QMr CL FL (PTEC) VLDLr o IDL

HDL

Pared vascular endotelial Fig. 1. Metabolismo exgeno y endgeno de las lipoprotenas.

lesterol esterasa, colipasa, fosfolipasa A, etc.). Los productos de esta hidrlisis (cidos grasos libres, monoglicridos, lisolecitina, colesterol libre, etc.) atraviesan la membrana de la clula intestinal. Los cidos grasos libres de cadena corta son vertidos directamente al torrente circulatorio y son transportados por la albmina del plasma a los distintos rganos para su metabolismo. Los quilomicrones nacientes son sintetizados en las clulas de la mucosa intestinal a partir de la reesterificacin de cidos grasos (de cadena media y larga) y monoglicridos formando triglicridos (fig. 1). Los componentes proteicos, sintetizados en el enterocito son las apolipoprotenas B-48, AI, AII y A-IV. Estos quilomicrones nacientes a travs de la linfa llegan al torrente sanguneo, donde captan apolipoprotena E y apolipoprotena CII mediante transferencia de las lipoprotenas de alta densidad (HDL). Una vez adquirida la apolipoprotena C-II, se unen a la lipoproteinlipasa (LpL), que se encuentra anclada en la superficie de los capilares, la cual hidroliza sus triglicridos. Los cidos grasos procedentes de
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esta hidrlisis son transportados por la albmina. Durante su hidrlisis parte de los fosfolpidos y la apo AI son transferidos a las HDL. Las partculas resultantes, quilomicrones residuales o remanentes, se unen a los hepatocitos a travs de un proceso mediado por receptor que reconoce a la apo E, y posteriormente son internalizadas en el hepatocito por endocitosis y sus componentes hidrolizados en los lisosomas2.

Sntesis endgena de lpidos


Las lipoprotenas de muy baja densidad proporcionan al hgado una ruta metablica capaz de eliminar el exceso de triglicridos sintetizados por el hgado. Estos triglicridos se forman a partir de los cidos grasos y monoglcridos procedentes de la hidrlisis en los lisosomas de los quilomicrones captados por el hgado. Por otra parte, el colesterol y los triglicridos sintetizados por el hgado tambin se utilizan para la sntesis de las VLDL (fig. 2).
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De acuerdo con este esquema las partculas ms grandes que conIntestino VLDL tienen apo E son captadas por el hgado va receptor LDL, o receptor B/E. En cambio, las partculas ms pequeas que carecen de apo E son transformadas mediante una Hgado serie de pasos por la lipasa heptica (LH), en LDL. LCAT La eliminacin de las LDL del Pre-HDL CLA1 torrente circulatorio tiene lugar en CL HDL3 -ATPsintasa CL un 75% va receptor heptico r-LDL Tejidos Apo A-I LDL, el cual interacciona con una perifricos ABCA1 regin de la apo B-1003. AproximaLCAT HL damente una cuarta parte de las CETP LDL son metabolizadas en otros tejidos que incluyen procesos de HDL3 baja afinidad y el receptor LDL deApo A-I HDL2 LDL nominado scavenger o basurero. Apo A-II Apo C Los macrfagos presentan una baja Apo B afinidad por las LDL nativas, pero VLDL Apo E interaccionan rpidamente con las LDL que han sido modificadas Fig. 2. Metabolismo de las lipoprotenas de alta densidad (HDL). qumicamente u oxidadas. En este sentido se encuentra una de las hiptesis de la aterognesis, segn la cual los monocitos atraviesan el endotelio y se convierten en Las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) nacienmacrfagos, los cuales interaccionan con las LDL oxidadas o tes normalmente contienen poco colesterol esterificado, ya modificadas produciendo la acumulacin de steres de colesque la actividad de la enzima acil-CoA-colesterol aciltransfeterol en la pared del vaso. La oxidacin de las LDL puede terasa heptica es baja. Para la formacin de la partcula se utiner lugar mediante la interaccin directa con las clulas del liza adems la apolipoprotena B-100 y pequeas cantidades endotelio. Las LDL oxidadas inducen lesin en el endotelio, de apo E y apo CII. Tras la liberacin en el torrente circulapromoviendo la migracin de los monocitos interaccionando torio las VLDL nacientes se enriquecen en estas ltimas procon la unin y son internalizadas por los macrfagos. tenas por transferencia de las mismas desde las HDL. Estas VLDL ricas en apo CII se unen a la LpL y sus triglicridos son hidrolizados por un mecanismo similar al de los quilomicrones. Sin embargo, cabe sealar que la hidrlisis de los Transporte reverso de colesterol triglicridos de las VLDL se realiza de una forma ms lenta que en los quilomicrones, hecho que probablemente est reDe acuerdo con lo que acabamos de comentar, el colesterol lacionado con el tamao de las partculas, ya que al ser las procedente de las LDL modificadas se deposita en las cluVLDL ms pequeas interacionan con un nmero ms relas extrahepticas incluso en condiciones normales. Este exducido de molculas de LpL. ceso de colesterol depositado necesita de un mecanismo que A medida que los fosfolpidos de las VLDL son hidrolipromueva su transporte al hgado que es el nico rgano cazados por la LpL y otras lipasas, la apo B-100 de la partcula paz de eliminar colesterol4. Este transporte reverso de colessufre un cambio conformacional que permite la captacin de terol est mediado por las lipoprotenas HDL. Una fuente algunas molculas de apo E. Durante todo este proceso las importante de HDL son los componentes superficiales de las VLDL van perdiendo de forma paulatina apo CII (activador lipoprotenas ricas en triglicridos y el intestino que tambin de la LpL) y triglicridos, enriquecindose en steres de cosintetiza apo AI y apo AIV5 (fig. 2). Durante la hidrlisis de lesterol de tal forma que disminuye su afinidad por la LpL. las partculas ricas en triglicridos, el colesterol libre, fosfoDurante todo este proceso estas lipoprotenas conservan la lpidos y apolipoprotenas son transferidas a las HDL produmolcula inicial de apo B-100. ciendo la conversin de las HDL nacientes. Las HDL naLa hidrlisis de los triglicridos y la transferencia de apo cientes que tienen una forma discoidal captan colesterol libre CII y colesterol libre a las HDL y la captacin de colesterol de las clulas extrahepticas. El colesterol es esterificado en esterificado de las HDL, proceso mediado por la protena de el plasma por la enzima lecitin-colesterol aciltransferasa transferencia de steres de colesterol (CETP), transforma a (LCAT), la cual utiliza apo AI como cofactor. El colesterol las VLDL en partculas de tamao ms pequeo denominaesterificado migra al ncleo de la partcula cambiando la fordas lipoprotenas de densidad intermedia (IDL); posteriorma de la misma a esfrica, produciendo unas partculas de mente, la hidrlisis de stas, por accin de la lipasa heptica, pequeo tamao denominadas HDL pequeas o HDL3. La las convierte en lipoprotenas de baja densidad (LDL). accin adicional de la LCAT y LpL sobre las HDL3 esteriQM

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HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO, CLASIFICACIN Y MECANISMO ETIOPATOGNICO. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS

ficando colesterol e hidrolizando triglicridos aumenta el tamao de las mismas y las transforma en HDL2. Por otra parte, la CETP y la LH tienden a disminuir el tamao de las HDL2 a HDL3. La CETP media en el transporte de los steres de colesterol de las HDL a las lipoprotenas que contienen apo B: VLDL, IDL y LDL, permitiendo de esta forma la captacin de los steres de colesterol va receptor LDL en el hgado y la subsiguiente eliminacin de colesterol del organismo.

Hiperlipidemias primarias
Las hiperlipidemias primarias son aquellas en las que el componente gentico es ms importante que los efectos del ambiente (dieta, estilos de vida, etc.) y, como ya se ha indicado anteriormente, se subdividen en hipercolesterolemias, hiperlipidemias mixtas e hipertrigliceridemias.

Hipercolesterolemias
Las hipercolesterolemias primarias son consecuencia del aumento del c-LDL (hiperlipidemia tipo IIa) y pueden clasificarse en: 1. Hipercolesterolemia familiar (HF) debida a defectos en el gen del rLDL. 2. Apo B-100 defectuosa familiar (BDF), producida por la presencia de varias mutaciones localizadas a nivel del gen de la apo B. 3. Hipercolesterolemia asociada a una protena de la subfamilia de las subtilasas denominada NARC1. 4. Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia, causada por defectos en los transportadores intestinales de colesterol, ABCG5 y ABCG8. 5. Hipercolesterolemia autosmica recesiva, debida a defectos en la protena ARH estabilizadora del rLDL. 6. Hipercolesterolemia asociada a las mutaciones en CYP7A1. 7. Hipercolesterolemias asociadas a variantes raras de apo E. 8. Hipercolesterolemia polignica, cuya causa gentica est todava por determinar (tabla 2). Entre las hipercolesterolemias tipo IIa de origen gentico y herencia autosmica dominante la ms frecuente en poblacin caucasiana es la HF debida a defectos en el gen rLDL. Esta hiperlipidemia supone alrededor del 90% de todas las hipercolesterolemias autosmicas dominantes, seguida de la BDF. Sin embargo, en algunas poblaciones centroeuropeas la frecuencia de la BDF puede ser incluso superior a la de la HF, como ocurre en Suiza, donde la frecuencia de BDF es de 1/230, mientras que la frecuencia de la HF es de 1/500. Adems, se han identificado otros loci asociados con hipercolesterolemias autosmicas dominantes, aunque la frecuencia de estas alteraciones es relativamente baja6. Hipercolesterolemia familiar La HF es consecuencia de distintos defectos en el gen del rLDL, cuya protena controla la captacin de las LDL plas17

TABLA 3 mticas (tabla 3). El rLDL regula Principales caractersticas la homeostasis del colesterol inde la hipercolesterolemia familiar heterocigota tracelular, ya que cuando ste disminuye, aumenta su sntesis enHiperlipidemia: tipo IIa dgena y la sntesis de receptores Herencia: autosmica celulares, y disminuye la esterifidominante cacin del colesterol. Cuando el Frecuencia: Heterocigotos: 1/500 contenido intracelular de colesteEn Espaa 80.000-100.000 rol aumenta, todos estos efectos personas se invierten, de manera que la cEn el mundo 10 millones lula tiende a mantener constante de personas su contenido total en colesterol7. Lpidos en plasma: aumento de CT y cLDL La HF es una enfermedad heHeterocigotos: CT 300-550 reditaria autosmica dominante mg/dl que se caracteriza por el cmulo Triglicridos y c-HDL: normales de c-LDL en sangre, xantomas en Caractersticas clnicas: tendones y un riesgo muy elevado Xantomas tendinosos de enfermedad coronaria7. La freEnfermedad coronaria cuencia de heterocigotos en poprematura blacin caucasiana es de 1/500, Defecto bioqumico: mutaciones en el gen del rLDL por lo que se estima que en Espaa puede haber entre 80.000100.000 sujetos con HF, y unos 10 millones en la poblacin mundial, siendo, por tanto, una de las enfermedades monognicas ms frecuentes. La frecuencia de homocigotos es baja (1/1.000.000 de la poblacin) y estos pacientes suelen presentar enfermedad coronaria durante la primera o segunda dcada de vida8. La concentracin de colesterol total est muy elevada en los pacientes homocigotos, por encima de 500 mg/dl, con medias en torno a 700 mg/dl, y se debe exclusivamente al aumento de los niveles de c-LDL. Esta concentracin se modifica muy poco a lo largo de la vida y sufre pocas variaciones debido a factores ambientales7. Las principales diferencias dependen de la naturaleza de la mutacin, en el caso de los homocigotos, o de las mutaciones, en el caso de los heterocigotos compuestos, observndose una buena correlacin entre la actividad residual del receptor y la concentracin de c-LDL9. La concentracin de triglicridos por regla general es baja y el colesterol de las lipoprotenas de alta densidad (c-HDL) suele ser normal o estar ligeramente disminuido con relacin a la poblacin general. La HF no tratada acorta la esperanza de vida, entre 20 y 30 aos, con respecto a la poblacin general, ya que la mayora de las personas que sufren esta hiperlipidemia fallecen de enfermedad coronaria prematura (ECP)7. La ECP es la manifestacin ms importante de la HF. En sujetos homocigotos verdaderos o heterocigotos compuestos sin tratamiento hipolipidemiante suele aparecer antes de los 30 aos. Analizando la mortalidad coronaria de forma prospectiva en un grupo de heterocigotos HF seguidos durante casi 10 aos, se observ que el riesgo de muerte coronaria entre los 20-74 aos fue 3,7 veces superior a lo esperado en los varones y 4,1 veces en las mujeres9. Goldstein et al fijan una frecuencia de ECP en pacientes con HF heterocigota del 20%, 45% y 75% a los 40, 50 y 60 aos respectivamente, para los varones, y del 3%, 20% y 45% para las mujeres a la misma edad7.
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Protena del rLDL 839 aa, 120 kD 5 dominios NH2


C

Gen del rLDL Cromosoma 19 45 Kb 18 exones

C C

Unin

C C C C

5 Exones 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

3 Disociacin y posicionamineto unin

Pptido seal

Dominio de unin al ligando

Dominio homlogo al precursor del EGF

Dominio rico en azcares

Dominio citoplsmico

Estabilidad Anclaje Vesculas clatrina

Dominio transmembrana

COOH

Fig. 3. Estructura del gen y protena del r-LDL.

Receptor LDL. El recepor LDL (rLDL) es una glucoprotena ubicua de membrana de 839 aminocidos, que capta e internaliza partculas LDL por un mecanismo denominado de endocitosis (fig. 3). El gen del rLDL se encuentra situado en el brazo corto del cromosoma 19, regin p13.1-13.310 y tiene un tamao de 45.000 pares de bases (pb). Este gen consta de 18 exones y 17 intrones, los cuales codifican los seis dominios funcionales de la protena: el pptido seal, el dominio de unin del ligando, el dominio homlogo al precursor del factor de crecimiento epidrmico (EGFP), la zona de glucosilacin, el dominio transmembrana y el citoplsmico. La sntesis de rLDL se encuentra regulada por un sofisticado mecanismo de retroalimentacin que controla la transcripcin del gen del rLDL en funcin de las variaciones de la concentracin intracelular de esteroles y la demanda celular de colesterol. Las secuencias del ADN necesarias. para la regulacin de la transcripcin del gen del rLDL estn situadas en una regin de 177 pb de la zona promotora11. Hasta la fecha se han descrito varias mutaciones situadas en los elementos reguladores de la transcripcin del rLDL (http.//www.ucl.ac.uk/fh; http.//www.umd. necker.fr). El exn 1 codifica el pptido seal, que consiste en una secuencia de 21 aminocidos que es eliminada de la protena durante la translocacin que tiene lugar en el retculo endoplsmico. Se han descrito varias mutaciones en este exn que incluyen cambios de pauta de lectura, cambios de aminocido o codones de parada (http.//www.ucl.ac.uk/fh; http.// www.umd.necker.fr). Los exones del 2 al 6 codifican el dominio de unin al ligando, el cual consta de siete repeticiones de 40 aminocidos. Cada repeticin presenta una agrupacin de amino1094
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cidos cargados negativamente Asp-X-Ser-Asp-Glu y seis restos de cistena que forman tres enlaces disulfuro. El segundo dominio del rLDL consta de una secuencia de 400 aminocidos codificada por los exones 7 al 14. Esta secuencia tiene un 33% de homologa con EGFP. Al igual que el dominio de unin al ligando, esta regin contiene tres repeticiones de 40 aminocidos con secuencias ricas en cistena. Este dominio es fundamental para la disociacin cida del rLDL de las partculas recubiertas de clatrina que tiene lugar en el endosoma durante el proceso de reciclado del receptor. De todas las mutaciones descritas hasta la fecha, aproximadamente el 55% estn localizadas en la regin homloga al EGFP y el 35% en las repeticiones YWTD (http.//www.ucl.ac.uk/fh). El tercer dominio del rLDL, codificado por el exn 15, es una regin en la que abundan los aminocidos treonina y serina. La funcin de este dominio se desconoce, pero se sabe que en esta regin estn ancladas las cadenas de carbohidratos. Esta zona est muy poco conservada en varias especies analizadas y se cree que desempea una funcin estabilizadora del receptor. El dominio transmembrana consta de 22 aminocidos hidrofbicos codificados por el exn 16 y el extremo 5 del exn 17. Este dominio es esencial para el anclaje del receptor a la membrana celular. El dominio citoplsmico del rLDL est formado por una secuencia de 50 aminocidos codificada por la regin 3 del exn 17 y la 5 del exn 18. Este dominio contiene dos secuencias seal que permiten dirigir a la protena a la superficie celular y situar al receptor en las vesculas revestidas. Las mutaciones del rLDL que se han encontrado en pacientes con HF se clasifican en 5 clases: alelos nulos, defectuosos en el transporte, defectuosos en la unin, en la inter18

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HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO, CLASIFICACIN Y MECANISMO ETIOPATOGNICO. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS

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Aparato de Golgi 5

Retculo endoplsmico Vescula endoctica Formacin de la vescula Reciclado del receptor

Endosoma Clase de mutaciones 1 2 3 4 5 Sntesis X X X X Transporte Unin del ligando

Fig. 4. Clases de mutaciones del receptor LDL.

nalizacin y en el reciclado, (fig. 4). Por regla general, cada categora est asociada con mutaciones localizadas en una regin del gen que codifican un dominio particular de la protena12. La heterogeneidad que presentan los pacientes con HF en cuanto a los niveles plasmticos de c-LDL y la incidencia de enfermedad coronaria se debe en parte a diferencias en cuanto al tipo de mutacin13-15. Por otra parte, el descenso que se produce en la concentracin del c-LDL en pacientes HF heterocigotos tras el tratamiento con inhibidores de la hidroxi-metilglutaril coenzima A (HMGCoA) reductasa depende, en parte, de la naturaleza de la mutacin del gen del rLDL16-18. Se han descrito ms de 800 mutaciones diferentes en el gen del rLDL, su nmero aumenta rpidamente y se calcula que pueden existir ms de mil mutaciones diferentes en poblacin caucasiana (http.//www.ucl.ac.uk/fh; http.//www. umd.necker.fr). Se han encontrado mutaciones de todo tipo: de cambio de aminocido o missense, de codn de parada o nonsense, de ajuste o splicing, de cambio de la pauta de lectura o framshift, mutaciones en pauta o inframe y deleciones e inserciones que se distribuyen a lo largo de todo el gen. En poblaciones aisladas por motivos geogrficos, religiosos, culturales o por haberse generado por emigracin de grupos aislados, una o unas pocas mutaciones pueden ser las causantes de la mayora de las HF en esas poblaciones como, por ejemplo, los canadienses franceses, los afrikaner de Sudfrica, los finlandeses, los judos Ashkenazi o los libaneses
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cristianos. Sin embargo, en la mayora de los pases donde las poblaciones son genticamente ms heterogneas, como ocurre en Espaa, existe un amplio nmero de mutaciones entre los pacientes con HF19-24. En nuestro pas varios grupos han analizado el gen del rLDL en pacientes diagnosticados clnicamente de HF, y hasta la fecha se han identificado ms de 160 mutaciones distintas, muchas de las cuales no han sido descritas en otros pases19-24. Apo B defectuosa familiar La apolipoprotena B (apo B-100) es la nica protena de las LDL y, por tanto, la principal protena implicada en el transporte de colesterol. Esta protena se sintetiza de forma exclusiva en el hgado, formando parte de las VLDL y LDL. La regin comprendida entre los aminocidos 3400-3600 es la responsable de la unin al receptor. El gen de la apo B se encuentra situado en el cromosoma 2. Contiene 29 exones y tiene una longitud de 43 Kb. Se conocen en la actualidad ms de 30 formas mutantes de apo B que dan lugar a protenas truncadas; sin embargo, estos defectos estn siempre asociados con una disminucin de las partculas LDL y, por tanto, a una hipocolesterolemia denominada hipobetalipoproteinemia familiar. Los defectos en el gen de la apo B, que obstaculizan su unin al rLDL, producen una hipercolesterolemia de herencia autosmica dominante denominada BDF25. En la actualidad slo se han descrito tres mutaciones asociadas a BDF, la ms frecuente sustituye la arginina de la poMedicine 2004; 9(18): 1089-1104

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

sicin 3500 por glutamina (R3500Q), y se conoce con el sobrenombre de la mutacin apo B350025. Este cambio de aminocido reduce la capacidad de unin al receptor hasta un 30%. Las caractersticas clnicas de esta hipercolesterolemia son prcticamente idnticas a las causadas por defectos en el rLDL, de tal forma que ambas hiperlipidemias solo pueden distinguirse por anlisis gentico. La mutacin apo B3500 es frecuente en pases centroeuropeos, y curiosamente es poco frecuente en el norte y sur de Europa. Se ha calculado que esta mutacin tiene una antigedad de ms de 6.000 aos se cree que es de origen celta26. En Espaa es poco numerosa, con una frecuencia de alrededor del 1% de la poblacin de sujetos con hipercolesterolemias autosmicas dominantes27-28. Sin embargo, es una causa frecuente de hipercolesterolemia en la poblacin gallega, probablemente por su origen celta28. Otras hipercolesterolemias monognicas Sitosterolemia. La sitosterolemia es un trastorno autosmico recesivo muy poco frecuente, que se caracteriza por la hiperabsorcin de esteroles vegetales, entre los que se encuentra el sitosterol29. Los pacientes con sitosterolemia tambin hiperabsorben el colesterol de la dieta y eliminan menos colesterol a travs de la bilis, desarrollando los tpicos sntomas clnicos de hipercolesterolemia familiar. Recientemente, se han identificado dos genes adyacentes situados en direccin opuesta en el cromosoma 2 que codifican las protenas ABCG5 y ABCG8 y que estn asociados con sitosterolemia30. Estas protenas pertenecen a la clase de protenas ABC y forman un complejo de protenas que es el responsable de la devolucin de los esteroles absorbidos por las clulas intestinales al lumen intestinal, as como de llevar a cabo el transporte de esteroles hepticos al ducto biliar. Se diagnostica en muchos casos como una hipercolesterolemia familiar pseudohomocigota. Por regla general, este tipo de pacientes son hiperrespondedores a la restriccin del colesterol de la dieta y al tratamiento con resinas. Mutaciones del gen PCSK9. Varios estudios han encontrado familias en las cuales el defecto responsable de la hipercolesterolemia no est localizado ni en el gen del rLDL ni en el gen de la apo B-100. En un estudio de barrido genmico con familias con hipercolesterolemia autosmica dominante se identific un nuevo locus en el cromosoma 1, regin p34.1-p3231. Recientemente este locus ha sido caracterizado como el gen PCSK9, el cual codifica una putativa protena de la subfamilia de la subtilasas denominada NARC-1Neural Apoptosis-Regulated Convertase 132. Esta protena tiene una estructura relacionada con la protena S1P (Specific 1 Protein), la cual desempea un papel clave en la homeostasis del colesterol a travs del procesado de las protenas de unin al elemento regulado por esteroles (SRBPs). Sin embargo, todava no se conoce ni la frecuencia de mutaciones en este gen causantes de hipercolesterolemia ni el papel que desempea esta subtilasa en el metabolismo del colesterol. Mutaciones del gen CYP7A1. La sntesis de cidos biliares desempea un papel crtico en el mantenimiento de la ho1096
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meostasis del colesterol. El gen CYP7A1 codifica la enzima colesterol 7 -hidroxilasa; esta protena es un miembro hepato-especfico de la superfamilia del citocromo P450, el cual cataliza el paso inicial de la ruta principal del catabolismo del colesterol a travs de la biosntesis de cidos biliares. La deficiencia de CYP7A1 disminuye la produccin de cidos biliares y produce un cmulo de colesterol en el hgado y, por tanto, una regulacin a la baja, down regulation, del rLDL. Esta hipercolesterolemia cursa con litiasis biliares debido a la poca capacidad que tienen estos pacientes de solubilizar el colesterol en forma de micelas de sales biliares. En la actualidad se han descrito varios pacientes con mutaciones en el gen CYP7A1 asociadas con hipercolesterolemia y en algn caso en combinacin con hiperlipidemia mixta33. Cuando se ajustan por edad y sexo los individuos heterocigotos para mutaciones en CYP7A1, se observa que stos presentan cifras intermedias entre los familiares no afectos y los pacientes homocigotos, e indican que los defectos en el gen de CYP7A1 son codominantes. Hipercolesterotoma autosmica recesiva. Hay determinadas hipercolesterolemias tipo IIa cuyo patrn de herencia es autosmico recesivo. Estas hiperlipidemias presentan una sintomatologa y una elevacin de c-LDL que se asemeja a la de los homocigotos de hipercolesterolemia familiar. Los familiares que son heterocigotos obligados presentan por regla general niveles normales de c-LDL. Este tipo de hipercolesterolemias se asocian tambin con enfermedad coronaria prematura y xantomas tendinosos. El defecto molecular responsable de HAR ha sido identificado recientemente y se trata de un defecto en una protena citoslica denominada ARH34. La funcin de esta protena no se conoce, pero parece que est implicada en la incorporacin del receptor en las vesculas recubiertas de clatrina durante el proceso de endocitosis. El gen ARH se encuentra situado en el cromosoma 1, regin p35, y se han identificado varias mutaciones en este gen asociadas a este tipo de hipercolesterolemia, pero no se conoce si existe alguna predisposicin gentica a desarrollar hipercolesterolemia en los sujetos portadores de un solo alelo defectuoso en este gen. Hasta la fecha se han descrito un total de 49 familias no relacionadas con HAR la mayora de las cuales proceden de la isla de Cerdea35. Hipercolesterolemia polignica Esta hipercolesterolemia es la ms frecuente y tiene un alto componente ambiental. Entre un 10%-20% de los pacientes tienen antecedentes familiares de hipercolesterolemia aunque la herencia es compleja. No se conoce el tipo ni el nmero de genes que pueden estar implicados en la expresin de dicha hiperlipidemia. Estos pacientes suelen responder bien al tratamiento diettico hipolipidemiante. Las principales caractersticas de la hipercolesterolemia polignica se muestran en la tabla 4.

Hiperlipidemias mixtas
Las hiperlipidemias mixtas son aquellas en las cuales se produce un aumento de colesterol y triglicridos. Entre ellas las
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HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO, CLASIFICACIN Y MECANISMO ETIOPATOGNICO. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS

TABLA 4

Principales caractersticas de la hipercolesterolemia polignica


Frecuencia: 3-4%. En Espaa 900.000 - 1.200.000 Herencia: polignica Patologa: desconocida.

que tienen un elevado componente gentico son la hiperlipidemia familiar combinada y la hiperlipoproteinemia tipo III.

Hiperlipidemia familiar combinada Edad de comienzo: La hiperlipidemia familiar combigeneralmente > 20 aos nada (HFC) se caracteriza por la Colesterol mg/dl: 240 - 350 presencia de varias anomalas lipLipoprotenas: aumento dicas, como hipercolesterolemia, de LDL hipertrigliceridemia, aumento de Xantomas: ausentes apo B y descenso de c-HDL, que Cardiopata isqumica: > 60 aos se presentan de forma aislada o en Asociacin con HTA, obesidad combinacin, y con tendencia a y/o diabetes: S manifestar fenotipos diferentes en HTA: hipertensin arterial. el transcurso del tiempo (tabla 5). La HFC es el defecto del metabolismo lipdico de mayor imporTABLA 5 Principales caractersticas tancia clnica, ya que predispone de la hiperlipidemia de forma grave al desarrollo de arfamiliar combinada teriosclerosis prematura a los suFrecuencia: 1%-2%. En Espaa jetos que la padecen36. Alrededor 350.000-400.000 del 20% de los sujetos con enferHerencia: autosmica dominante medad coronaria prematura padePatogenia: desconocida. cen esta dislipidemia37. Edad de comienzo: La HFC no tiene ninguna generalmente > 20 aos prueba diagnstica inequvoca, lo Colesterol mg/dl: 260-350 que dificulta su definicin y diagLipoprotenas: aumento de LDL/VLDL, descenso de HDL nsticos precisos. La mayor parte Xantomas: poco frecuentes de los autores definen, desde el Cardiopata isqumica: punto de vista clnico, a los sujetos 45-55 aos afectos de HFC cuando existe una Asociacin: HTA, obesidad hiperlipidemia mixta, de preseny/o diabetes tacin autosmica dominante y HTA: hipertensin arterial. con enfermedad coronaria prematura (ECP) en la familia38. La herencia en la HFC es compleja, y la mayora de los estudios muestran una herencia multignica con efecto de loci mayores para los principales componentes del fenotipo: triglicridos y apo B. El gen o genes responsables de este efecto mayor no son conocidos, pero muy posiblemente se trata de una enfermedad con importante heterogeneidad etiolgica gentica, es decir, que mutaciones en diferentes genes pueden dar lugar a un mismo fenotipo, en este caso HFC. Junto al efecto del locus mayor, intervienen otros genes modificadores o moduladores, factores no modificables como la edad o el sexo, y por ltimo una importante influencia ambiental; todo ello condiciona un fenotipo final muy variable. El mecanismo patognico predominante en la HFC es la hiperproduccin de partculas VLDL por parte del hgado38. Este defecto se vera acompaado de alteraciones en el catabolismo de partculas ricas en triglicridos tanto de origen endgeno (VLDL e IDL), como exgeno (remanentes de quilomicrones). El aumento en la sntesis de TG por parte del hepatocito es el factor determinante de la sobreproduccin de VLDL en la HFC. La sntesis aumentada de apo B, principal apoli21

poprotena de las VLDL, y de steres de colesterol parece un fenmeno secundario consecuencia de la produccin aumentada de TG. Como la disponibilidad heptica de cidos grasos libres (AGL) es a su vez lo que principalmente determina la sntesis de TG, se cree que es uno de los mecanismos patognicos, posiblemente el principal, de la dislipidemia en la HFC, y sera consecuencia de una concentracin elevada de AGL. El aumento de partculas VLDL condiciona un aumento de su transformacin a LDL. La sobreproduccin de triglicridos por parte del hgado lleva a una acumulacin de los mismos en las VLDL y a un mayor intercambio desde las VLDL hasta las HDL y LDL por la accin de la protena transferidora de CETP. Este enriquecimiento en triglicridos favorece su catabolismo por la accin de la lipasa heptica (LH), lo que causa descensos en la concentracin de HDL y la aparicin de LDL densas y pequeas con capacidad aterognica39,40. Hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) La hiperlipoproteinemia tipo III (HLP tipo III) es un trastorno del metabolismo lipdico de origen gentico que se presenta en la clnica como una hiperlipidemia mixta, es decir, con elevacin de CT y TG plasmticos, habitualmente por encima de 350 mg/dl y con cifras similares para ambos (tabla 6). Las elevadas concentraciones plasmticas de CT y TG se deben a la presencia de un aumento de lipoprotenas con movilidad beta. Estas lipoprotenas son partculas remanentes que proceden de los quilomicrones de origen intestinal y del catabolismo perifrico de las VLDL de origen heptico. Debido a que la HLP tipo III se produce por cmulo de partculas beta (remanentes), a veces se le ha dado el TABLA 6 sobrenombre de enfermedad de Principales caractersticas la beta ancha y ms frecuentede la hiperlipoproteinemia mente de disbetalipoproteinetipo III (disbetalipoproteinemia) mia. Sin embargo, en la actualidad distinguimos dos conceptos Frecuencia 1-2/ 5.000. En Espaa 8.000-10.000 diferentes: Herencia 1. Disbetalipoproteinemia: Autosmica recesiva aumento de partculas beta+ factor/es adicionales VLDL plasmticas pero sin hiAutosmica dominante perlipidemia, es decir, con con+ factor/es adicionales centraciones totales de CT y TG Defecto gentico : E2/E2 u otros mutantes de apo E normales. Lpidos plasma 2. HLP tipo III: hiperlipoCT y TG elevados proteinemia secundaria a disbetac-VLDL/TG* > 0,30; lipoproteinemia41. C-VLDL/TG-VLDL* > 0,42 Las partculas remanentes son Aumento de partculas remanentes retiradas de la circulacin fundaBanda beta-ancha mentalmente en el hgado. En (electroforesis) primer lugar, atraviesan el endoClnica telio fenestrado del hgado y son Xantomas cutneos, palmares estriados, secuestradas en el espacio de Distuboeruptivos se, donde se completa el cataboEnfermedad vascular perifrica, coronaria lismo de sus TG por la accin de prematura la LPL y sobre todo de la LH y *Concentraciones expresadas en adquieren una mayor proporcin mg/dl.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

Sinusoide hepico Remanente

Sinusoide hepico

apoE

Remanente

LH

Remanente Espacio de Disse

HSPG Remanente Remanente Remanente

HSPG

Remanente

rLDL

LRP

HSPG

HSPG-LRP

Hepatocito Fig. 5. Metabolismo de partculas remanentes. Adaptada de Mahley RW, et al42.

de apo E en su superficie gracias a la apo E secretada por los hepatocitos. Tras esta etapa de procesamiento y enriquecimiento en apo E las partculas remanentes son captadas e internalizadas por el hepatocito por cuatro mecanismos diferentes, (fig. 5): a) por el receptor rLDL; b) por el receptor LRP (protena relacionada con el rLDL) interaccionando previamente con los heparansulfatos proteoglicanos (HSPG) del espacio de Disse; c) por los HSPG de la superficie celular a travs de un mecanismo lento; y d) por la interaccin de forma conjunto de los remanentes con el complejo LRPHSPG. En todos estos mecanismos, la apo E sirve como ligando, por lo que variaciones en el gen de la apo E que afecten a la protena pueden afectar tanto a la unin de las partculas remanentes a los receptores como a su interaccin con los HSPG42. La apolipoprotena E es polimrfica y presenta tres alelos frecuentes en la poblacin. El alelo mayor es apo E-3 mientras que el alelo E2 es la alteracin ms frecuente asociada a hiperlipoproteinemia tipo III. La apo E presenta el dominio de unin al rLDL entre los aminocidos 136-150. La mayor parte de las mutaciones del gen de apo E localizadas en este dominio van a producir una forma dominante de HLP tipo III. La apo E-2 conserva entre un 50%-80% de su capacidad de interaccionar con los HSPG42. Esta casi normal capacidad de unin de apo E-2 a los HSPG explica la presentacin recesiva de la HLP tipo III en sujetos con apo E-2. Sin embargo, la presencia de un solo alelo E-2 no es suficiente para que
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se produzca una acumulacin de partculas remanentes en plasma, siendo necesario la E2 doble dosis para que se exprese la hiperlipidemia. En la mayor parte de los casos, la HLP tipo III se presenta de forma espordica, y excepcionalmente puede hacerlo con herencia dominante asociada a variantes raras de apo E una de las cuales, la apo E-2 Arg136Ser, es frecuente en nuestro pas43,44. En el caso de la HLP tipo III asociada a variantes raras de apo E la penetrancia de la dislipidemia depende en gran medida del tipo de mutacin,

TABLA 7

Caractersticas clnicas de la hiperlipoproteinemia tipo III


Frecuencia en la poblacin Edad aparicin (aos) Afectados% varones/mujeres Colesterol (rango) mg/dl Triglicridos (rango) mg/dl Xantomas% Tuberosos/tuboeruptivos Palmares estriados Tendones Arco corneal Enfermedad vascular% Coronaria Perifrica Cerebrovascular 27 22 5 65 50 12 10 2-5 : 10.000 > 15 70/30 270-700 160-1.000

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HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO, CLASIFICACIN Y MECANISMO ETIOPATOGNICO. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS

pudindose encontrar variantes con una penetrancia total o parcial. Es caracterstica la presencia de xantomas palmares estriados; estos xantomas de las estras palmares son patognomnicos de la HLP tipo III (tabla 7). La cardiopata isqumica es la causa principal de muerte en la HLP tipo III, y, como ocurre en la HF, suele adelantarse una dcada en los varones con respecto a las mujeres. En el momento del diagnstico aproximadamente el 50% de los sujetos son sintomticos para alguna lesin de arteriosclerosis. Los accidentes vasculares perifricos suelen ser casi tan frecuentes como los coronarios, mientras que los cerebrales parecen estar solo discretamente elevados con respecto a poblacin control45. Factores que aumentan la produccin de VLDL, como la hiperlipidemia familiar combinada, dietas ricas en grasa saturada y/o colesterol, la diabetes mellitus o la obesidad van a ser claves para que determinados sujetos expresen la dislipidemia. Del mismo modo, aquellos factores que disminuyen el nmero o la afinidad de receptores hepticos van a empeorar la HLP, entre ellos la edad, el hipotiroidismo y la menopausia.

Los sujetos que pueden tener un defecto de LpL son aquellos que presentan la clnica mencionada anteriormente, el aspecto de su sangre es de salsa de tomate, y el suero tiene un aspecto lechoso que al dejar reposar a 4 C presenta un cmulo de quilomicrones en el sobrenadante. Al hacer una determinacin de lpidos, la cifra de triglicridos se encuentra muy elevada, entre 400-5.000 mg/dl. Dficit familiar de apo C-II Se trata de una entidad menos frecuente que el dficit de LpL, pero que clnica y bioqumicamente es muy similar. El defecto radica en la ausencia o incapacidad del cofactor de la LpL - la apo C-II, siendo en estos casos la actividad de la LpL normal al aadir otro suero que contenga apo C-II. Las manifestaciones del dficit familiar de apo C-II son semejantes, aunque menos graves que el dficit de LpL, porque siempre queda una actividad residual de esta ltima. La edad de aparicin de la hiperquilomicronemia suele ser ms tarda46. Sin embargo, hay algunos casos en los que la hiperquilomicronemia aparece a las pocas semanas despus de nacer. El gen de la apo C-II se encuentra situado en el cromosoma 19 y consta de 4 exones y 3 intrones. En la actualidad se han identificado una decena de defectos genticos que dan lugar a un dficit de apo C-II46 y que cursan con hiperquilomicronemia; estas mutaciones se han encontrado tanto en los exones como en los intrones. Hipertrigliceridemia familiar Esta hipertrigliceridemia, que se hereda con carcter autosmico dominante y penetrancia variable, es ms frecuente que las anteriores y su prevalencia alcanza en la poblacin general de un 0,5% a un 1%. En ella se encuentra elevacin de los triglicridos: a) por aumento de sntesis de las partculas VLDL en el hgado, y b) por dficit de catabolismo. Dichas partculas muestran un contenido aumentado de triglicridos ampliando de tamao (sin que aumente el nmero), lo cual hace que no sean buen sustrato para la accin de LPL, dificultando su catabolismo; sin embargo, tambin es cierto que a veces en estos pacientes se encuentra disminuida la actividad de LPL. Esta actividad disminuida, que en condiciones normales no tiene consecuencias, se pone de manifiesto si se asocian con diabetes mellitus o la accin de distintos frmacos (bloqueadores beta, diurticos tiacdicos). Junto a la hipertrigliceridemia es frecuente que encontremos disminucin de colesterol HDL por aumentar su catabolismo. En cuanto a las manifestaciones clnicas, no suele haber manifestaciones cuando la trigliceridemia es inferior a 500 mg/dl. En cambio, con cifras superiores a los 1.000 mg/dl ya puede manifestarse el sndrome de quilomicronemia con dolores abdominales, xantomas eruptivos, lipidemia retinalis y riesgo de pancreatitis. Suelen destacar en la mayora de los casos las frecuentes asociaciones con diabetes mellitus, obesidad, resistencia insulnica, hiperuricemia, que caractersticamente acompaan a la hipertrigliceridemia familiar. Se ha discutido con frecuencia sobre la aterogenicidad de esta hipertrigliceridemia, ya que las partculas grandes de
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Hipertrigliceridemias primarias
Hiperquilomicronemia familiar La hiperquilomicronemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo I) es un desorden metablico que se caracteriza por un aumento masivo de quilomicrones del plasma y consecuentemente de TG. Esta hiperlipidemia debe tenerse en cuenta a la hora del diagnstico diferencial de los dolores abdominales. La enfermedad se detecta en la infancia en base a episodios de dolor abdominal, xantomatosis cutnea eruptiva, hepatoesplenomegalia y episodios de pancreatitis. Se han identificado dos genes responsables de esta hiperlipidemia; a) deficiencias de lipoprotein lipasa (LpL) y b) deficiencias de apolipoprotena C-II (apo C-II)46. En ambos casos la transmisin es autosmica recesiva. Dficit de lipoproteinlipasa Se calcula que la frecuencia de sujetos portadores de un alelo de LpL defectuoso (heterocigotos) es de 1/500 en la poblacin general. Sin embargo, al ser su herencia autosmica recesiva la enfermedad es muy rara. La LpL hidroliza los TG de los quilomicrones y de las VLDL, desempeando un papel fundamental en la regulacin de las lipoprotenas del plasma. La LpL se encuentra unida a la superficie vascular y endotelio capilar de los tejidos extrahepticos. El gen de la enzima se encuentra situado en el brazo corto del cromosoma 8 y consta de 10 exones. Se han descrito ms de 50 mutaciones distintas en este gen que cursan con hiperlipoproteinemia tipo I; stas incluyen reordenaciones del ADN, pero la mayora son mutaciones puntuales que se producen en los exones 4, 5, y 6. La frecuencia y tipo de estas mutaciones depende del origen tnico de los afectados. As, por ejemplo, el 73% de los canadienses de habla francesa con dficit de LpL presentan una mutacin en el aminocido 207 que sustituye leucina por prolina.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

VLDL antes descritas son poco aterognicas; pero la frecuente asociacin de HDL bajo sabemos que predispone a la enfermedad arterioesclertica y tambin lo hacen las enfermedades asociadas como diabetes mellitus y obesidad que acompaan a esta situacin.

Diagnstico. Formas de comienzo. Sntomas de sospecha


La situacin de dislipoproteinemia no proporciona generalmente sintomatologa. Solo en algunos casos pueden aparecer signos que indiquen trastorno metablico y que ms adelante se detallarn. De ah la necesidad de plantear estrategias para la deteccin de las hiperlipidemias. Estas pueden ser3: deteccin oportunista y deteccin en pacientes de alto riesgo.

Deteccin oportunista
La deteccin oportunista es aquella que se lleva a cabo en cualquier circunstancia en que la persona contacta con algunos de los medios de atencin sanitaria (visita mdica al centro de salud, exmenes de Medicina Preventiva Laboral, etc.) en los mayores de 20 aos de edad. En todos estos casos bastara inicialmente con la determinacin de la concentracin de colesterol total y si sta se encuentra dentro de los lmites deseables a que anteriormente nos referamos en el caso de pacientes asintomticos y en los que no se detectan factores de riesgo vascular el anlisis debe repetirse al cabo de cinco aos. En caso contrario ser conveniente determinar fracciones lipdicas y concentracin de triglicridos. En todo caso debe repetirse la analtica al cabo de dos o tres semanas, ya que el diagnstico de las hiperlipidemias debe basarse al menos en dos determinaciones.

las cuales sea ms frecuente la aparicin de dichas dislipoproteinemias. As, en la exploracin clnica no debe faltar el estudio de: 1. Determinacin de presin arterial y frecuencia cardaca. 2. Peso, talla y dimetro de cintura. 3. Exploracin de pulsos perifricos y auscultacin de posibles soplos arteriales, as como palpacin abdominal que pueda proporcionar sensacin de posible aneurisma artico. 4. Deteccin de arco corneal. Aunque no es especfico, s que adquiere ms significacin en personas de edad inferior a 50 aos (fig. 6). 5. Xantelasmas. Son pequeas tumoraciones planas de color amarillento en los prpados, asintomticas, y que pueden aparecer no obstante en personas cuyas concentraciones de colesterol y triglicridos son normales. 6. Xantomas tendinosos. Afectan el tendn de Aquiles, tendones extensores de rodillas, codos y de los dedos de la mano, y a veces a la superficie plantar; son expresivos de hipercolesterolemia familiar (figs. 7,8 y 9). 7. Xantomas tuberosos. Suelen localizarse en el tendn de Aquiles, rodillas y codos y son tpicos de la disbetalipropoteinemia tipo III.

Deteccin en pacientes de alto riesgo


Es importante la determinacin analtica de lpidos en este grupo de pacientes que son aquellos que muestran indicios de riesgo de arteriosclerosis precoz, bien por el hecho de tener antecedentes familiares de enfermedad prematura coronaria o de otros territorios arteriales, bien por ser hipertensos, diabticos o por presentar signos, xantomas o arco corneal prematuro. En ellos aconsejamos la realizacin del anlisis completo de las fracciones lipoproteicas a las que antes nos referamos, y de triglicridos, y plantearse los objetivos anteriormente indicados para el tratamiento. El estudio diagnstico de todos estos pacientes debe comprender la historia clnica en la que no se omita la informacin sobre factores de riesgo que se recogen en la tabla 1, detallando el interrogatorio sobre hbitos (alcohol, tabaco, cambios de peso, estrs, sedentarismo, etc.) y toma de frmacos. Adems, la exploracin clnica detallada, que nos permita detectar signos de dislipoproteinemia o situaciones en
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Fig. 6. Arco corneal.

Fig. 7. Xantomas en tendn de Aquiles.


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HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO, CLASIFICACIN Y MECANISMO ETIOPATOGNICO. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS

Diagnstico de las distintas entidades nosolgicas


Diagnstico de la hipercolesterolemia familiar
Existen distintas formas de diagnosticar la HF. Diagnstico basado en sintomatologa clnica El aumento del colesterol plasmtico no cursa por regla general con ningn cambio en las caractersticas externas que sea fcilmente observable, a excepcin del caso de los xantomas tendinosos, pero sta no es una caracterstica generalizada entre los pacientes de HF. As, por ejemplo, resulta muy infrecuente en pacientes menores de 20 aos. En consecuencia, la deteccin de sujetos con HF basada exclusivamente en la presencia de xantomas tendinosos no es un mtodo adecuado. Diagnstico basado en las determinaciones de colesterol total y c-LDL La determinacin del colesterol total y c-LDL no permite realizar una identificacin inequvoca debido a la gran variabilidad clnica y bioqumica interindividual de estos parmetros, observada incluso entre los heterocigotos de la misma familia. Koivisto et al en Finlandia demostraron que el error (sujetos mal diagnosticados) que se comete utilizando este criterio puede llegar superar el 15%, incluso en familias en las que previamente se sabe que hay un paciente con HF47. Por otra parte, en Holanda un estudio similar realizado en familias con HF ha demostrado que este porcentaje supera el 25%48. Hay que sealar que la determinacin de colesterol es un parmetro muy importante, indicativo de HF y que en ningn caso debe sustituirse, aunque no debe considerarse definitivo, sobre todo cuando se pretende identificar personas con HF a partir de un caso ndice. Debemos tener en cuenta que todos estos criterios se basan en el anlisis de variables continuas, y, por tanto, para un diagnstico positivo o negativo deben establecerse puntos de corte por encima de los cuales el diagnstico es positivo y por debajo es negativo. Mtodos basados en anlisis de funcionalidad del rLDL La funcin del rLDL puede medirse en el laboratorio en cultivos de fibroblastos procedentes del paciente para confirmar el dficit del receptor en los heterocigotos, o la ausencia de ste en los homocigotos. Tambin el defecto en el receptor puede analizarse en linfocitos estimulados en un medio deficiente en colesterol. Ambos mtodos presentan el inconveniente de que hay un solapamiento en la actividad entre pacientes heterocigotos y normales, y por tanto no poseen suficiente poder discriminatorio. Diagnstico gentico Los mtodos de diagnstico basados en el anlisis del cido desoxirribonucleico (ADN) del gen del rLDL por tcnicas de Biologa Molecular son criterios basados en negativo/positivo y por tanto altamente especficos. Son los mtodos recomendados por la OMS en el programa MedPed (Make Early Diagnosis-Prevent Early Deaths in MEDical PEDigrees)49.
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Fig. 8. Xantomas en codo.

Fig. 9. Xantomas en manos.

8. Xantomas planos: los xantomas palmares situados en los pliegues de las palmas de las manos presentan un aspecto de color anaranjado y se consideran patognomnicos de la dislipoproteinemia tipo III. 9. Xantomas eruptivos: se trata de pequeas lesiones papulosas localizadas sobre todo en gluteos, cara posterior de los muslos y de abdomen. Corresponde al sndrome de quilomicronemia y suelen producirse cuando la cifra de triglicridos supera los 1000 mg/dl. 10. Lipidemia retinalis. Da a la retina un aspecto asalmonado o lechoso que puede aparecer cuando la concentracin de triglicridos excede a los 1.000 mg/dl. Sin embargo, en la mayora de las ocasiones los signos anteriormente indicados no se detectan y casi siempre la sospecha diagnstica de dislipidemia tiene su punto de partida en una determinacin analtica que el propio enfermo nos aporta o que nosotros hemos indicado en el curso de la deteccin como decamos oportunista o de sujetos de alto riesgo. Ocasionalmente el acontecimiento de un episodio cardiovascular grave en el propio paciente o en algunos de los familiares inicia la sospecha de diagnstico de hiperlipoproteinemia.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

Sin embargo, en poblaciones donde existen un gran nmero de mutaciones en el gen del rLDL causantes de HF, y stas se encuentran distribuidas a lo largo de todo el gen el diagnstico gentico resulta complejo y laborioso. El International Panel of Management of Familial Hipercolesterolemia recomienda hacer el diagnstico gentico en los casos siguientes50: 1. Poblaciones donde solo unas pocas mutaciones del rLDL son responsables de la mayora de casos de HF. 2. Poblaciones donde se conocen la mayora de mutaciones causantes de HF y se dispone de herramientas genticas diagnsticas rpidas. 3. Personas en las que el diagnstico clnico no es concluyente y proceden de familias con mutacin conocida. Espaa es un pas en el que, a pesar de que existe un gran nmero y heterogeneidad de mutaciones del rLDL, se conocen la mayora de ellas y se dispone de una plataforma de diagnstico rpida basada en un biochip, por lo que el diagnstico gentico es el recomendable. Los equipos analticos y las nuevas tecnologas basados en la miniaturizacin y ultraminiaturizacin se basan en la aplicacin de los conocimientos de las tecnologas de la microelectrnica e informtica en el diseo de matrices microarrays o biochips de material biolgico de una alta densidad de integracin. La potencia de estos biochips permite obtener un gran volumen de informacin en tiempos muy breves. La tecnologa bsica sobre la cual se sustentan estos dispositivos es comn y consiste en que el material biolgico complementario a las mutaciones o genes que se desea analizar se deposita en cantidades microscpicas sobre superficies slidas en unas posiciones definidas generando matrices. Al depositar material gentico marcado de la muestra sobre estas matrices, ste se unir, hibridar, con su complementario. El anlisis para conocer el material que ha hibridado, la intensidad de hibridacin y la localizacin se realizar detectando radiactividad, color o fluorescencia en dependencia del mtodo de marcaje utilizado. Cada microcasilla de los microarrays acta como un tubo de ensayo en el que se produce un anlisis especfico de una mutacin. Por tanto, en un solo experimento se pueden analizar centenares de mutaciones. Sin embargo, para el diseo de un biochip es necesario disponer de la informacin previa del nmero y las caractersticas de las mutaciones y/o polimorfismos que se quiere determinar. En Espaa se conoce un gran nmero de mutaciones responsables de HF y se dispone de un biochip comercial, Lipochip , que analiza en paralelo todas las mutaciones encontradas y por tanto permite hacer un diagnstico gentico preciso, rpido y de forma sencilla.

tos mayores de 20 aos. Es frecuente encontrar diferentes fenotipos, pero suele predominar el fenotipo IIb, es decir, la hiperlipidemia mixta. Una vez demostrado el carcter familiar, la exclusin de HF no suele ser difcil, por la presencia de hipertrigliceridemia y ausencia de xantomas tendinosos en la HFC. El diagnstico diferencial entre HFC e HLP tipo III de presentacin dominante por variantes de apo E raras es difcil, y a menudo requiere la determinacin del genotipo de apo E y separacin de lipoprotenas por ultracentrifugacin para descartar un aumento de partculas IDL. En la HFC es frecuente la presencia de otras alteraciones metablicas en el probando o en la familia que ayudan a establecer el diagnstico; entre ellas destacamos el c-HDL bajo, la hiperuricemia, el sobrepeso, la hiperglucemia y la elevacin discreta de enzimas hepticas por esteatosis.

Diagnstico de HLP tipo III


En la actualidad la presencia de una hiperlipidemia mixta en presencia de un genotipo de apo E compatible con disbetalipoproteinemia (E2/E2 o variantes de apo E con herencia dominante) es suficiente para hacer el diagnstico de HLP tipo III. Esto simplifica el diagnstico, ya que la ultracentrifugacin es un mtodo caro, laborioso y no exento de errores. Por tanto, la observacin de un genotipo E2/E2, o bien la presencia de una variante rara de apo E asociados a esta hiperlipidemia, confirma el diagnstico de HLP tipo III.

Diagnstico de hipertrigliceridemias
El diagnstico definitivo de un dficit de LpL se realiza determinando la actividad lipoltica del suero pot-heparina, resultando indetectable o muy disminuida. El diagnstico diferencial del dficit de apo CII con respecto al dficit de LpL se establece al medir la actividad posheparnica de LpL que se normaliza al aadir un suero que aporta apo C-II. El diagnstico definitivo es el diagnstico gentico identificando las mutaciones causales en el gen la apo C-II. Las hipertrigliceridemias familiares no tienen un marcador biolgico concreto, de ah que el diagnstico se basa en la demostracin de la hipertrigliceridemia (fenotipo IV) en el paciente y familiares de primer grado, apareciendo la hipertrigliceridmeia en la mitad de los familiares de primer grado mayores de 20 aos. Por encima de 400 mg/dl la hipertrigliceridemia proporciona un aspecto macroscpico turbio al suero y por encima de 1.000 mg/de se puede detectar en el suero en ayunas y que ha sido almacenado a 4 C durante 12 horas, adems de la turbidez el aro lechoso flotante cremoso de los quilomicrones, siendo opalescente la capa inferior debido a la gran concentracin de partculas VLDL. Puede resultar difcil diferenciar esta hipertrigliceridemia de las formas hipertrigliceridemicas de la hiperlipidemia familiar combinada, pero hay que tener en cuenta que en esta ltima los fenotipos son cambiantes como ya sabemos y que la apo B est elevada (superior a 130 mg/dl).
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Diagnstico de la hiperlipidemia familiar combinada


La HFC no tiene ninguna prueba diagnstica de certeza, ni unos criterios diagnsticos universalmente aceptados. El diagnstico debe basarse en el estudio familiar y la exclusin de otras dislipidemias. El anlisis familiar muestra una presentacin autosmica dominante de hiperlipidemia en suje1102
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HIPERLIPIDEMIAS: CONCEPTO, CLASIFICACIN Y MECANISMO ETIOPATOGNICO. HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS


22. Cenarro HK, Casao E, guez ReyA, Jensen Identification ofCiveira F, Gonzlez Bonillo J, RodrJC, et al. recurrent and novel mutations in the 23. 24. LDL receptor gene in Spanish patients with familial hypercholesterolemia. Hum Mutation 1998;11:413. Mozas P, Cenarro A, Civeira F, Castillo S, Ros E, Pocov M. Mutation analysis in 36 unrelated Spanish subjects with familial Hypercholestgerolemia: Identification of 3 novel mutations in the LDL receptor gene. Hum Mutat 2000;15:483-4. Chaves FJ, Real JT, Garcia Garcia AB, Civera M, Armengol ME, Ascaso JF, et al. Genetic diagnosis of familial hypercholesterolemia in a South European outbreed population. Influence of low density lipoprotein (LDL) receptor gene mutations on treatment response to simvastatin in total. LDL, and high-density lipoprotein cholesterol. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4926-32. Soria LF, Ludwig EH, Clarke HR, Vega GL, Grundy SM, McCarthy BJ. Association between a specific apoprotein B mutation and familial defective apo B-100. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:587-91. Miserez A, Muller PY. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation emerged in the Mesolithic ancestor of Celtic peoples? Atherosclerosis 2000;148:433-6. Real JT, Chaves JF, Ascaso JF, Armengod ME, Carmena R. Familial defective apo B-100 in subjects clinically diagnosed primary hypercholesterolemia: identification of a first family with this disorder in Spain. Med Clin (Barc) 1999;113:15-7. Castillo S, Tejedor D, Mozas P, Reyes G, Civeira F, Alonso R, et al. The apolipoprotein B R3500Q gene mutation in Spanish subjects with a clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2002;165:127-35. Bjorkhem K, Boberg KM. Inborn errors in bile acid biosynthesis and storage of sterols others than cholesterol. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7 ed. New York: McGraw-Hill, 1995; 2073-99. Berge KE, Tian H, Graf GA, Yu L, Grishin NV, Schultz J, et al. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Science 2000;290: 1771-5. Varret M, Rabes JP, Saint-Jore B, Cenarro A, Marioni JC, Civeira F, et al. A third major locus for autosomal dominant hypercholesterolemia maps to 1p34.1-p32. Am J Hum Genet 1999;64: 1378-87. Adifadel M, Varret M, Rabs JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hipercolesterolemia. Nat Genet 2003;34:154. Pullinger CR, Eng C, Salen G, Shefer S, Batta AK, Erickson SK, et al. Human colesterol 7-a-hydroxylase (CYP7A1) deficiency has a hypercholesterolemic phenotype. J Clin Invest 2002;110:109-17. Garca CK, Wilund K, Arca M, Zuliani G, Fellin R, Maioli M, et al. Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein. Science 2001;292: 1394-8. Southar AK, Naoumova RP, Traub LM. Genetics, Clinical phenotype, and molecular cell biology of autosomal recesive hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1963-70. Genest JJ Jr, Martin-Munley SS, McNamara JR, Ordovas JM, Jenner J, Myer RH, et al. Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease. Circulation 1992;85:2025-33. Goldstein JL, Schrott HG, Hazzard WR, Bierman EL, Motulsky AG, Campbell ED, et al. Hyperlipidemia in coronary heart disease. Genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder, combined hyperlipidemia. J Clin Invest 1973;52: 1544-68. Bredie SJH, Demacker PNM, Stalenhoef AFH. Metabolic and genetic aspects of familial combined hyperlipidaemia with emphasis on low-density lipoprotein heterogeneity. Eur J Clin Invest 1997;27:802-11. Porkka KVK, Nuotio Y, Pajukanta P, Ehnholm C, Suurinkeroinen L, Syvanne M, et al. Phenotype expression in familial combined hyperlipidemia. Atherosclerosis 1997;133:245-53. McNeely MJ, Edwards KL, Marcovina SM, Brunzell JD, Motulsky AG, Austin MA. Lipoprotein and apolipoprotein abnormalities in familial combined hyperlipidemia: a 20-year prospective study. Atherosclerosis 2001;159:471-81. Mahley RW, Rall SC. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): The role of apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseae, 7 ed. New York: McGraw Hill, 1995; p. 1953-80. Mahley RW, Huang Y, Rall SC. Pathogenesis of type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): questions, quandaries, and paradoxes. J Lipid Res 1999;40:1933-49. Pocovi M, Cenarro A, Civeira F, Myers RH, Casao E, Esteban M, et al. 1996. Incomplete dominance of type III hyperlipoproteinemia is associated with the rare apolipoprotein E2 (Arg136Ser) variant in multigenerational pedigree studies. Atherosclerosis 1996; 122: 33-46. Garca Otn AL, Cenarro A, Civeira F, Gan A, Recalde D, Puzo J, et al. Apolipoprotena E Arg136Ser: Una variante de apolipoprotena E asoMedicine 2004; 9(18): 1089-1104

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa 1. Gmez-Gerique Gutirrez JA, Montoya MT, Porres Rue da A, Avellaneda JA, et al. LipidFuentes of the Spanish population.A,Drece A, profile
2. Gotto AM. Metabolism of O, Eisemberg S, Stein Y, lipoproteins: A Current Perspective. En:R Stein editors. Atherosclerosis IX. Tel Aviv: & L 3. Soria LF, Ludwing EH; BJ. Assotiation Between aClarke HR, Vega GL, Grundy SM, McCarthy Specific Apolipoprotein B Mutation and Fami4. 5. 6. 7. 8. lial Defective Apolipoprotein B-100. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86: 587. Eisemberg S. High Density Lipoprotein Metabolism. J Lipid Res 1984;25:1017. Fielding CJ. Reverse Cholesterol Transport Curr Opin. Lipidol 1991;2: 376. Goldstein JL, Brown MS. The cholesterol quartet. Science 2001;292: 1310-2. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular basis of inherited disease. New York: McGraw-Hill, 2001; vol II, Chap: 120; p. 2863-913. Civeira F, Cenarro A. Relacin entre fenotipo y genotipo en la hipercolesterolemia familiar monognica. Clin Invest Arteriosclerosis 1997;9: 23-34. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991;303:893-6. Yamamoto T, Davis CG, Brown MS, Schneider WJ, Casey ML, Goldstein JL, et al. The human LDL receptor: a cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA. Cell 1984;39:27-38. Sdhof TC, Van der Westhuyzen DR, Goldstein JL, Brown MS, Russell DW. Three direct repeats and a TATA-like sequence are required for regulated expression of the human low density lipoprotein receptor gene. J Biol Chem 1987; 262:10773-9. Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia. Hum Mutat 1992;1: 445-66. Sun XM Patel DD, Webb JC, Knight BL, Fan LM, Cai HJ, Southar AK. Familial hypercholesterolemia in China . Identification of mutations in the lDL-receptor gene that result in a receptor - negative phenotype. Arterioscler Thromb Vas Biol 1994;14:85-94. Kotze MJ, De Villiers WJS, Steyn K, Kriek JA, Marais AD, Langenhoven E, et al. Phenotypic variation among familial hypercholesterolemics heterozygous for either one of two Afrikaner founder LDL receptor mutations. Arterioscler Thromb 1993;13:1460-8. Gudnason V, Day IN, Humphries. Effect on plasma lipid levels of different classes of mutations in the low density lipoprotein receptor gene in patients with familial hyoercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vas Biol 1994;14:1717-22. Leitersdorf E, Eisenberg S, Eliav O, Friedlander Y, Berkman N, Dann EJ, et al. Genetic determinants of responsiveness to the HMG-CoA reductase inhibitor fluvastatin in patients with molecularly defined heterozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 1993;87:35-44. Jeenah M, September W, Graadt van Roggen F, de Villiers W, Seftel H, Marais D. Influence of specific mutations at the LDL-receptor gene locus on the response to simvastatin therapy in Afrikaner patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1993;98: 51-8. Sijbrands EJ, Lombardi MP, Westendorp RG, Leuven JA, Meinders AE, Van der Laarse A, Frants et al. Similar response to simvastatin in patients heterozygous for familial hypercholesterolemia with mRNA negative and mRNA positive mutations. Atherosclerosis 1998;136:247-54. Cenarro A, Civeira F, Casao E, Gonzlez Bonillo J, Ferrando J, Gregensen N, et al. Deteccin y caracterizacin de mutaciones en el gen del receptor de LDL en sujetos con hipercolesterolemia familiar por la tcnica de SSCP. Clin Invest Arteriosclerosis 1995;7: 135-43. Cenarro A, Jensen HK, Civeira F, Casao E, Ferrando J, Gonzlez J, et al. Two novel mutations in the LDL receptor gene: Common causes of familial hypercholesterolemia in a Spanish population. Clin Genet 1996;49: 180-5. Cenarro A, Jensen HK, Casao E, Civeira F, Gonzlez Bonillo J, Pocov M, et al. Identification of a novel mutation in exon 13 of the LDL receptor gene causing familial hypercholesterolemia in two Spanish families. Biochim Biophys Acta 1996;1316:1-4. Creative Comunications Ltd, 1992;3. Study. Drece Study group. Med Clin (Barc) 1999;113;19:730-5.

25. 26. 27.

28. 29.

9. 10. 11. 12. 13. 14.

30. 31. 32. 33.

34. 35. 36. 37.

15.

16.

38. 39. 40.

17.

18. 19. 20. 21.

41.

42. 43. 44.

27

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Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)


ciada a hiperlipoproteinemia tipo III con herencia autosmica dominante incompleta. Clin Invest Arteriosclerosis 2001; 13: 9-18. 45. Dobmeyer J, Lohrmann J, Feusner G. Prevalence and association of atherosclerosis at three different arterial sites in patients with type III hyperlipoproteinemia. Atherosclerois 1996;119:89-98. 46. Brunzel JD. Familial lipoprotein lipase deficiency and other causes of the chylomicronemia syndrome. En: Scriver CL, Beaudet A, Sly W, Valle D editors. The Metabolic Basis of Inherited Disease Edit, 6 ed. New York: McGraw Hill, 1989; p. 1165-80. 47. Koivisto PVI, Koivisto UM, Miettinen TA, Kontula K. Diagnosis of heterozygous familial hypercholesterolemia. DNA analysis complements clinical examination and analysis of serum lipid levels. Arterioscler Thromb 1992;12:584-92. 48. Umans-Eckenhausen MAW, Defesche JC, Sijbrands EJG, Scheerder RL, Kastelein JJ. Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolemia in Netherlands. Lancet 2001;357:16568. 49. WHO. Human Genetics Program. Familial Hypercholesterolaemia, a global perspective. Ginebra: WHO 1999. 50. International Panel of Management of Familial Hipercolesterolemia. Guidelines for the Management of heterozygous Familial Hipercolesterolemia. Atherosclerosis 2004;173:55-68.

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Medicine 2004; 9(18): 1089-1104

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