Afectarea organismului datorat creterii polurii n mediul ambiant este unanim recunoscut.

Ficatul joac un rol esenial n metabolizarea i epurarea substanelor toxice care ptrund pe diferite ci n organismul uman. Aceste substane toxice pot fi noxe din mediul nconjurtor, dar i toxice specifice, prezente n anumite profesii. De asemenea, ficatul poate fi afectat i de consumul excesiv de medicamente. n acest context, este firesc interesul n cretere pentru cercetri focalizate, pe de o parte, pe efectele i mecanismele stresului oxidativ i, pe de alt parte, pe studii orientate spre identificarea unor modaliti de contracarare/diminuare a acestor efecte negative, de identificare a unor substane cu rol hepatoprotector. Stresul oxidativ intervine n patologia hepatic [Szanto, 2004]. Ca urmare, reducerea stresului oxidativ se concretizeaz n diminuarea gravitii leziunilor ficatului.

Senescenta Implicarea RL in producerea senescentei este evidenta la celulele care nu se divid, cum sunt neuronii si unele celule musculare; in aceste celule de la o anumita varsta incep sa se depuna pigmenti lipofunscinici in a caror compozitie intra peroxizii lipidici si produsii lor de descompunere, aldehide (de tip baze Schiff). Pigmentii lipofuscinici se cumuleaza liniar cu varsta, mai ales in creier si inima, ajungand si la 6% din volumul celulei miocardice. Se poate spune ca senescenta provine din impletirea mai multor factori: - cresterea treptata a formarii RL cu consecintele lor; - scaderea treptata a AO si a eficientei enzimelor de refacere; - expunerea la factori prooxidanti din mediu: radiatii, poluanti chimici. Primul radical n lanul de sintez a speciilor reactive de O2 este anionul superoxid (O2), considerat unul din cei mai agresivi n ceea ce privete capacitatea de interaciune cu grupele radical din moleculele lipidice, fosfolipidice i proteice. Acumularea acestui radical n celul sau n spaiul extracelular devine periculoas, ntruct activarea procesului de formare a legturilor acestuia n special cu structurile lipidice ale glicocalixului plasmolemei sau ale membranei organitelor celulare conduce la diferite grade dealterare structural: de la modificarea proprietilor fizico-chimice propice creterii permiabilitii pentru ap, pn la canalizarea membranei i moartea celulei. Respectiv este compromis funcia specific a celulei i chiar a organului. Stresul oxidativ poate, avea i conotaii pozitive cnd inta leziunii indus de acesta este un microb, virus sau o alt nox xenobiotic. Din acest motiv, neutrofilele, macrofagii i monocitele posed un sistem puternic de formare a radicalilor liberi de O2, prin care este asigurat liza intrafagocitar a microorganismelor i a epavelor lor. Aceste celule sunt o surs important a radicalilor liberi n organism. n condiii fiziologice acumularea radicalului O2 - nu se constat din cauza metabolizrii lui prin intermediul superoxiddusmutazei enzima ce catalizeaz dismutaia a dou molecule de radical superoxid: O2

+ O2 + 2H+ H2O2 + O2 n cadrul acestei reacii se formeaz alt radical liber de oxigen, peroxidul de hidrogen (H2O2), care nu este aa de agresiv, dar n concentraii mari declaneaz nu numai oxidarea peroxidic, dar induce o serie de efecte pleiotrope detrimentale, cum ar fi depresia cardiac, expresia de citochine, activarea metaloproteinazelor matricei etc. Catalaza, localizat n peroxisomi, asigur detoxifierea peroxidului de hidrogen, format n urma reaciei de superoxiddismutare. Astfel, superoxiddismutaza i catalaza sunt recunoscute drept enzime antioxidante, deci factori care limiteaz intensitatea stresului oxidativ. Vitaminele E i A, betacarotenele, glutationul, flavonoizii, seleniul, zincul, coenzima Q10 sunt de asemenea componente operante ale sistemului antioxidant, dar cele implicate n sechestrarea radicalilor liberi se consum. Vitamina E limiteaz eficient formarea speciilor reative de oxigen i n esutul cerebral, prin care este favorizat funcionalitatea tronsonului hipotalamus-hipofiz, micornd drept consecin nivelele circulante de catecolamine i cortizol [29]. n reacia cu fierul bivalent (Fe2+), cunoscut ca reacia Fenton, peroxidul de hidrogen se genereaz un alt radical liber de oxigen, anionul hidroxil (OH-): Fe2+ + H2O2 OH- + Fe3+ + .OH Odat formai, hidroperoxizii devin inta de aciune a sistemului enzimatic: glutationperoxidaza i glutationreductaza. n prezena glutationului glutationperoxidaza citoplasmatic catalizeaz transformarea hidroperoxizilor n hidroxiacizi: R-OOH + 2 G-SH R-OH + G-S-S-G, contribuind la suprimarea aciunii lor toxice asupra membranelor i anticip iniierea reaciilor secundare de oxidare a lipidelor. Glutationul oxidat, format n procesul reaciei se reduce n reacia glutationreductazic: 2NADPH + G-S-S-G 2NADP + 2 G-SH. Sistemul antioxidant neenzimatic se refer la un grup numeros de compui endogeni, capabili s interacioneze cu radicalii liberi sau cu hidroperoxizii, ntrerupnd procesul OPL. Antioxidanii, avnd un atom de hidrogen labil, interacioneaz cu radicalii liberi, formnd un radical inactiv: InH + RO2 In + ROOH Substanele, ce posed activitate antioxidant, pot fi mprite n trei grupe: 1. antioxidani lipidosolubili (tocoferolul, retinolul, ubichinonul, fosfolipidele, steroizii); 2. antioxidani hidrosolubili (acidul ascorbic, aminoacizii, ce conin grupe tiolice, glutationul, aminele biogene); 3. proteinele, ce conin grupe tiolice. Important de menionat c metionina, hormonul glandei pienale i colesterolul sintetizat n ficat, de asemenea posed proprieti antioxidante notabile. Produsele peroxidrii acizilor grai nesaturai au o aciune important asupra moleculelor proteice, ce deriv din proprietile sale oxidative i din capacitatea unor produse ale peroxidrii (aldehidelor, cetonelor) s formeze legturi covalente cu grupele funcionale ale proteinelor. Capacitatea oxidant a peroxizilor poate s se realizeze n interaciunea lor cu grupele SH ale proteinelor, care sunt oxidate n S-S-grupe, procesul continund cu formarea sulfonilor, care

sunt incapabili s se reactiveze. Hidroperoxizii posed capacitatea de a oxida cisteina, glutationul, acidul lipoic, precum i vitaminele A i D compui, care de asemenea conin grupe tiolice. A fost determinat, c hidroperoxizii lipidici sunt capabili s distrug parial chiar i aminoacizii tirozina, histidina, metionina, triptofanul. ns grupele SH nu sunt unicul loc de aplicare a aciunii oxidante a peroxizilor. Interaciunea lipidelor oxidate cu proteinele rezult i n formarea unor complexe, bazate pe stabilirea legturilor covalente ntre NH2-grupele aminoacizilor i grupele aldehidice sau carboxilice ale lipoperoxizilor. Produsele oxidrii lipidelor genereaz, totodat, formarea unor polimeri proteici insolubili datorit instalrii unor legturi ntre lanurile polipeptidice cu implicarea NH2-grupelor lizinei. Un rol dominant n formarea unor astfel de polimeri l deine dialdehida malonic. Nu este exclus, c anume interaciunea hidroperoxizilor cu proteinele determin efectele biologice ale lipoperoxizilor asupra celulei, inclusiv cel citolitic. Una din sistemele celulare oportune de defensiv antioxidant este reprezentat prin tioredoxin, o protein cu o secven specific de aminoacizi (Trp-Cys32-Glu-Pro-Cys35-), cantonat predilect n membranele celulare i care se implic n activitatea enzimelor oxidoreductaze n calitate de donor de hidrogen. Datorit prezenei a 2 resturi de cistein tioredoxina poate exista n 2 forme: redus i oxidat, care particip n procesele de redox-reglare prin oxidarea reversibil a restirilor de cistein n centrul su activ. Tioredoxina fiind un antioxidant puternic, protejeaz celulele de stresul oxidativ, micornd cantitatea de radicali liberi. Astfel, TRX prentmpin afectarea funciilor celulare i moartea celulei prin apoptoz. TRX pe lng faptul c particip la transformarea ribonucleotidelor n dezoxiribonucleotide, sunt capabile s menin resturile de cistein n diferite proteine n stare redus, contribuind la formarea i meninerea unei structuri tridimensionale corecte a proteinelor. Tioredoxina moduleaz expresia genelor participnd n cile de transmitere a semnalelor ce regleaz proliferarea celulelor i apoptoza. La mamifere exist tioredoxin membranar, citozolic i mitocondrial, funcia antioxidant a acestui sistem fiind oportun n miocard, care se impune printr-o rat extrem de mare a extraciei oxigenului din snge. Aadar, activarea stresului oxidativ este n fond determinat de 2 circumstane: producia exagerat a radicalilor liberi de oxigen i degenerarea capacitii sistemului antioxidant de sechestrare, eliminare i metabolizare. Cu referin la evoluia hipertensiunii arteriale se pun n eviden cteva mecanisme importante legate de activarea stresului oxidativ [30,31,32,33]. Majoritatea dintre acestea sunt indispensabile de endoteliul vascular. Radicalii liberi de oxigen altereaz endoteliocitul vascular, prin ce limiteaz capacitatea acestuia de a elibera cantiti suficiente de factori vasorelaxani, cum ar fi oxidul nitric, prostaciclina, adrenomedulina, factorul endotelial hiperpolarizant etc. De asemenea acetia mediaz aciunea de inducere a apoptozei celulelor endoteliale proprie norepinefrinei [34]. Pe plan funcional este moderat exegeza, conform creia SRO diminueaz sensibilitatea receptorilor canalelor de potasiu din miocitele netede vasculare, activarea crora de ctre EDHP i derivaii acidului arahidonic produc hiperpolarizarea celulelor musculare i relaxarea acestora. n cadrul afectrii reactivitii vasculare mediate prin NO, mecanismul

hiperpolarizant al reducerii tonusului vascular bazal se consemneaz drept un mecanism 27 oportun n vederea controlului tensiunii arteriale. Acesta joac un rol esenial i n reglarea perfuziei coronariene, iar funcionalitatea compromis a canalelor de potasiu contribuie la deprecierea rezervei coronariene. Creterea ratei apoptozei celulelor endoteliale n stresul oxidativ se consider a fi declanat prin 2 paterne fiziopatologice: 1) determinat de activarea caspazelor mitocondriale (n special caspaza-3) i 2) majorarea expresiei receptorilor TNFalpha de pe membrana endoteliocitului, activarea crora constituie, dup cum se tie, una din cile de amorsare a morii celulare programate. Studii fundamentale i clinice indic c apoptoza celulelor endoteliale sub aciunea SRO este n deosebi de proporie n arterele periferice mici, de rezisten, tonusul bazal al crora determin rezistena vascular periferic. De menionat n acest context c rata apoptozei endoteliocitelor este n raport direct nu numai cu valorile TA, dar i cu nivelele circulante ale marcherilor proinflamatori, ai disfunciei endoteliale, precum i cu valorile indicilor complianei arteriale. Aportul nemijlocit al radicalilor liberi n elevarea apoptozei este confirmat n mediu de celule endoteliale prin aplicarea antioxidanilor. Exist ipoteze, potrivit crora SRO induc creterea expresiei T-caderinei n endoteliocite, un membru atipic al familiei GPL, fapt ce rezult n creterea inductorilor apoptozei, cum ar fi caspazele, proteina 38 i Akt/PKB. Activarea acestui factor poate fi o cauz a hiperplaziei i migraia celulelor musculare netede, proces care se deceleaz la cote crescute n cazul apoptozei celulelor endoteliale. Radicalii liberi de oxigen inactiveaz prematur cel mai potent factor vasorelaxant derivat de endoteliu, oxidul nitric, determinnd n reacia dintre NO i O2 - formarea peroxinitritului, radical de azot cititoxic cu proprieti vasoconstrictorii marcante [35]. Acestuia i se atribuie un rol important n patogenia accidentelor vasculare cerebrale la pacienii cu hipertensiune arterial, dat fiind aciunea lui stimulatoare asupra contraciei miocitelor netede ale arterelor medii cerebrale. Nivele crescute ale peroxinitritului sunt identificate n HTA, n stresul oxidativ i n hiperhomocisteinemie, ultima fiind calificat drept un predictor al disfunciei endoteliale, al afeciunilor arterelor periferice, precum i al cardiopatiei ischemice [23]. Nivelele sanguine crescute ale acestui aminoacid derivat din metionin sunt inerente HTA, asociate de diabetul zaharat i de sindromul metabolic, corelndu-se autentic cu indicii reactivitii vasculare mediate prin flux i endoteliu. Un mecanism plauzibil al efectului vasoconstrictor al moleculei de ONOO- const n capacitatea acesteia de a atenua activarea canalelor de potasiu de ctre ionii de calciu, prin ce conduce la afectarea vasorelaxrii mediate prin hiperpolarizare. Drept urmare are loc majorarea tonusului vascular bazal periferic i coronarian. Sub aspect aplicativ trebuie de menionat c cantitatea crescut de 28 peroxinitrit este un factor care limiteaz susbtanial efectul hipotensiv i coronarodilatator al vasodilatatorilor i pericliteaz tolerana donatorilor de oxid nitric. Radicalii liberi de oxigen oxideaz moleculele de LDL, facilitnd pasajul transendotelial al acestora i formarea unor legturi strnse dintre caveolina endotelial i NOSec. Drept urmare, accesul ctre enzima de sintez a oxidului nitric a factorilor vasorelaxani naturali (imprimis acetilcolina i bradichinina) este limitat. Deci, n contextul acestor circumstane, chiar i un endoteliu prezervat poate produce cantiti precare de NO, ceea ce pe plan funcional se manifest prin afectarea relaxrii endoteliu dependente sau prin vasoconstricie.

Mai mult dect att, exist dovezi asupra faptului, c molecula de NO difuzeaz i penetreaz miezul hidrofob al moleculei de LDL exercitnd efect antioxidant, contracarnd aciunea prooxidant a speciilor reactive de oxigen, a peroxinitritului, precum i a lipooxigenazei. Astfel, viabilitatea endoteliului vascular i funcionalitatea sistemului de sintez a oxidului nitric sunt circumstane importante evoluia i progresia procesului aterogen i de remodelarea vascular. Radicalii liberi de oxigen cresc expresia citochinelor proinflamatoare, prin care se amorseaz o serie de ostiliti n peretele vascular, care n ansamblu rezult n remodelarea vascular periferic. Mai mult, proteina C reactiv, marcherul rspunsului inflamator, eliberat excesiv n snge reduce capacitatea sistemului antioxidant, activeaz respectiv stresul oxidativ i altereaz procesul de reendotelizare prin inducerea apoptozei celulelor endoteliale progenitoare [36,37]. Mai mult, potrivit datelor lui S. Verma i colab. [38] proteina C reactiv atenueaz sinteza oxidului nitric, acioneaz protrombotic i augmenteaz aciunea detrimental a stresului oxidativ asupra remodelrii vaselor periferice. R. Bisoendial i colab. [39,40] a demonstrat, c administrarea proteinei C reactive la voluntari a provocat un rspuns inflamator diseminat cu o cretere notabil a marcherilor afeciunilor endoteliale. Aciunea antioxidanilor s-a remarcat inhibitor asupra acestor procese. Totodat, proteina C reactiv activeaz per se stresul oxidativ i stimuleaz hipertrofia i hiperplazia miocitelor netede vasculare n detrimentul controlului tonusului vascular bazal, efect accentuat prin aciunea Ang II. Aceasta din urm devine notabil n condiiile cnd oxidul nitric se depreciaz cantitativ sau este inactivat prematur de ctre anionul superoxid. Pe fondalul unei defensive antioxidante precare se constat augmentarea expresiei factorului nuclear-kappa, o citochin prin intermediul creia Ang II provoac hipertrofia miocitului neted vascular, dar poteneaz formarea SRO i rspunsul inflamator. Nivelele sanguine i locale ale Ang II i ale ECA sunt majorate n hipertensiune arterial n corelare cu elevarea produselor peroxidrii lipidelor, pe 29 msur ce cantitatea captatorilor radicalilor liberi (superoxiddismutaza, vitamina E, componentele sistemului glutationic) sunt n descretere. Radicalii liberi de oxigen contribuie la sinteza de fibrinogen, cauznd diminuarea elasticitii arterelor mari i mici. Unul din mecanismele de declanare a acestui proces const n creterea expresiei factorului derivat de plachete, care activeaz fibroblatii matricei extracelulare i poteneaz procesul de adeziune a neutrofilelor. Acestea din urm coroboreaz inflamaia neointimal i reprezint o surs important de eliberare a radicalilor liberi de oxigen. Stresul oxidativ i mediatorii proinflamatori sporesc expresia moleculelor de adeziune, iar nivelul circulant al selectinelor se coreleaz cu indicii funcionali ai reactivitii vasculare periferice, ai elasticitii arteriale i rezistenei vasculare periferice, ct i cu valorile tensiunii arteriale. Radicalii liberi de oxigen acioneaz vasoconstrictor, deoarece ei induc creterea concentraiei ionilor de Ca2+ n citoplasma miocitelor netede vasculare. Acest fenomen este mediat prin activarea inozitolfosfatului, prin inhibiia pompei de calciu endoplasmatice (Ca2+-ATP-aza). n tangen cu aceasta se anun nsemnat accentuarea efectelor

vasoconstrictoare, mitogene i de cretere ale Ang II [41,42]. Sunt conceptual importante evidenele ce demonstreaz aciunea stimulatoare a speciilor reactive de oxigen asupra enzimei de conversie a Ang I n Ang II pe cale clasic, determinnd astfel majorarea stocului local i circulant al Ang II. Pe acest fondal se produce inhibiia ECA II, care faciliteaz formarea de Ang 1-7, ce posed aciune vasorelaxant. Radicalii liberi de oxigen mediaz aciunea detrimental a hiperglicemiei asupra arterelor i faciliteaz formarea produselor finale glicate, marcheri veritabili ai disfunciei endoteliale [43,44]. n cadrul glicrii neenzimatice a proteinelor contractile i scheletice ale peretelui vascular se produce majorarea stiffness-lui arterial, asociat de afectarea reactivitii vasculare periferice i elevarea rezistenei vasculare periferice. Produsele glicrii proteice neenzimatice sunt estimate n snge drept marcheri ai periclitrii complianei arteriale i ai disfunciei endoteliale. Rata lor cantitativ este n deosebi sporit n diabetul zaharat i sindromul metabolic, factori de risc notabili ai hipertensiunii arteriale. n acest context testul de evaluare a reactivitii vasculare periferice prin acetilcolin sau flux dependent n cadrul impactului prandial prin ingestie de glucide sau grsimi reprezint o prob diagnostic a disfunciei endoteliale precoce. Totodat, SRO acioneaz stimulator asupra sintezei enzimei Lp-PhA2 (fosfolipaza A2 asociat de lipoproteine) de ctre endoteliocit n condiiile aciunii mediatorilor proinflamatori i citochine. Nivelul circulant al acestei enzim de asemenea este definit drept un marcher al disfunciei endoteliale, al inflamaiei endoteliale i a stresului 30 oxidativ. Rezultatele studiului desfurat n clinica Maya din SUA specific c la pacienii cu nivelele circulante ale Lp-PhA2 peste 200 nm/ml riscul evoluiei accidentelor vasculare crete semnificativ. Activarea stresului oxidativ se coreleaz fidel cu dinamica clinico-funcional a HTA, cu severitatea afectrii organelor int i ceea ce este oportun i cu indicii reactivitii vasculare endoteliu-dependente. Evalund spectrul cauzelor creterii sintezei radicalilor liberi de oxigen s-a ajuns la concluzia c hipertensiunea arterial se impune drept un factor stimulator [45]. Aciunea presoare a jetului sanguin asupra peretelui vascular n cadrul elevrii intempestive a TA cu 40-50 mm Hg conduce la creterea rapid a pool-lui local de radicali. . Vecchione i colab. (2009), studiind acest fenomen, au decelat rolul activrii chinazei-1, legate de protein, integrina [46]. Deci, ntre evoluia hipertensiunii arteriale i stresul oxidativ exist relaii reciproce, iar eficiena formulelor terapeutice const n anihilarea acestui cerc mutual. Sunt fcute ncercri de a evidenia marcherii vasculari ai dou procese, de asemenea aflate n relaii de stimulare reciproc, a rspunsului inflamator i a stresului oxidativ. Datele obinute n acest sens semnific c marcherii vasomotricitii (indicii relaxrii vasculare mediate prin endoteliu) reflect predilect intensitatea rspunsului inflamator i se coreleaz cu nivelele circulante ale citochinelor, iar indicii elasticitii sau complianei arteriale se raporteaz autentic la gradul de activare a stresului oxidativ i se coreleaz cu nivelele radicalilor liberi de oxigen [47]. La aceast conotaie se consider, c unul din mecanismele efectului benefic al statinelor

asupra funcionalitii vasului este datorat aciunii antioxidante iminente acestor remedii [48]. Exist dovezi privind rolul cheie al radicalilor liberi n accelerarea senescenei vasculare i legate de aceast mecanism - a hipertensiunii arteriale, n acest context fiind accentuat nu att sinteza lor excesiv, ct epuizarea sistemului antioxidant [49,50]. n acord cu aceast afirmaie este i evidena creterii nivelului de peroxinitrit odat cu compromiterea funcional a vasului determinat de vrst [51]. Radicalii liberi de oxigen sunt capabili s altereze i s afecteze funcia telemerilor, terminaiunilor cromozomiale care conin secvene repetate de ADN [50], conducnd astfel la senescena prematur a celulei. La nivelul endoteliului vascular acest fenomen va reduce capacitatea de sintez a oxidului nitric, iar n tunica medie muscular pierderea fenotipului contractil, preluarea fenotipului secretor al miocitului neted vascular i secreia de mediatori ai inflamaiei i infiltraiei celulare. Radicalii liberi de oxigen altereaz aparatul mitocondrial al celulelor endoteliale i musculare ale vaselor, iar prin urmare i organitul unde acetia se formeaz n proporie de 9031 95%, avnd drept repercusiuni moartea celular prin apoptoz, activarea fibroblatilor i sinteza sporit de colagen, prghii fezabile ale remodelrii structurale a vaselor [52]. Este de asemenea intens vehiculat opinia despre rolul important al stresului oxidativ n modificarea raportului miocitelor vasculare netede mature cu fenotip contractil fa de stocul miocitelor cu fenotip sintetic sau secretor. Creterea acestuia din urm, nu este caracteristic n condiii fiziologice, poate fi urmrit sub aciunea unui set de factori, printre care se noteaz SRO, citochinele, Ang II, stresul hemodinamic, metaloproteinazele matricei . Drept urmare se constat micorarea expresiei acidului micro-ARN, un oligopeptid din 22 de aminoacizi, care particip oportun n diferenierea celular i n controlul raportului de fenotip. Prelund fenotipul sintetic, miocitul neted vascular devine o celul ce secret activ molecule de adeziune, mediatori proinflamatori i ai expresiei receptorilor ctre lipoproteine, fapt ce rezult n leziunile aterogene ale peretelui vascular, n disfuncia endotelial i n hiperplazia neointimal, element structural estimabil al remodelrii vasului periferic. Una din consecinele funcionale ale acestor evenimente este periclitarea rspunsului vascular la aciunea agenilor vasodilatatori i potenarea rspunsului constrictor la stimulare adrenergic, angiotensinic i endotelinic, care se traduce prin creterea tonusului vascular bazal i elevarea tensiunii arteriale. De menionat n acest context, c radicalii liberi de oxigen activeaz procesul vascular aterogen prin oxidarea LDL, alterarea conexiunilor dintre endoteliocite i facilitarea traficului liporpoteinelor n spaiul subendotelial, creterea intermediat a expresiei receptorilor de captare a LDL oxidate. n cadrul

stresului oxidativ se intensific sinteza colagenului i degradarea elastinei, iar deprecierea raportului dintre aceste proteine scheletice ale peretelui vascular conduce la micorarea complianei arteriale n detrimentul meninerii rezistenei vasculare periferice la valori fiziologice ale vrstei. Dei SRO sunt estimate drept factori ce determin expresia VEGF i asociat de aceasta sechestrarea sporit a celulelor endoteliale progenitoare, apoptoza celulelor endoteliale declanat de stresul oxidativ poate fi o cauz a reducerii numerice a lor, chiar pe fondalul elevrii nivelelor circulante ale celulelor progenitoare. n plus, SRO afecteaz procesul de cantonare a celulelor progenitoare n peretele vascular i diferenierea lor ulterioar. 1.3. Elasticitatea arterial: entiti conceptuale i mecanisme de afectare Elasticitatea arterelor n viziunea conceptului clasic definete proprietatea peretelui vascular de a atenua fora undei pulsatile a jetului sanguin n sistol prin conformarea relaxant a acestuia, iar energia cinetic acumulat este propice meninerii adecvate a fluxului diastolic graie manevrei inverse a acestuia. Entitatea acestui fenomen este determinat, n primul rnd, de structurile elastice ale mediei i adventiiei, eviden predominant n arterele de calibru mare, 32 ponderea crora descrete distal paralel cu majorarea rolului musculaturii netede vasculare. Totodat, endoteliul vascular este un factor important ce influeneaz elasticitatea arterelor, dat fiind funcia lui de control i de modelare a proceselor de proliferaie i hipertrofie ce se desfoar n straturile peretelui vascular sub aciunea stimulilor neuroendocrini, autocrini i paracrini, antrennd n acest scop o serie de mediatori: NO, PGI2, EDHP, adrenomedulina etc. Din acest motiv, afectarea endotelial vascular (aterosclerotic, diabetic) contribuie nemijlocit la pierderea progresiv a elasticitii arteriale, care compromite homeostazia circulatorie, fiind un promotor fiabil pentru o serie de maladii cardiovasculare inerente vrstei [53-58]. S. Zeiman i colab. (2005) pun semnul egal ntre noiunea de elasticitate, complian i rigiditate arterial, estimnd modificarea acestora (i.e. micorarea elasticitii, complianei sau elevarea stiffness-lui) drept un predictor (n asociere cu disfuncia endotelial, BNP, nivelele circulante ale NE i ET-1, microalbuminuria, proteinuria, dislipdemiile, hiperhomocisteinemia etc.) al HTA, al insuficienei cardiace, al riscului cardiovascular i al mortalitii prin afeciunile cardiovasculare [59], not validat i de ali autori [60-63]. Mult timp se considera c media muscular este stratul principal al peretelui vascular, care influeneaz stiffness-ul arterial, n special la nivelul arteriolelor rezistive. Acest postulat a fost coroborat i prin evidena proprietii miocitului neted vascular de a sintetiza prostaciclina i care

a fost censemnat anterior descoperirei de ctre Furchgott i Zawadzki a factorului endotelial derivat din endoteliu i identificat ulterior de Moncada drept oxidul nitric. Odat cu acumularea dovezilor vizavi de rolul oportun al endoteliului vascular n controlul tonusului vascular bazal prin intermediul oxidului nitric i EDHF apanajul conceptual al elasticitii arteriale a fost prodigios completat prin aspecte de interdependen dintre biologia mediei musculare i intima vasului. Hiperplazia, hipertrofia, migraia celulelor musuclare, ct i funcionalitatea sistemelor de control al fenotipului lor contractil sunt guvernate printr-un lot mare de molecule de semnalizare cu aciune paracrin eliberate de ctre endoteliul vascular. Disfuncia endotelial este conceput drept un instrument fiabil al creterii stiffness-lui vasului i al afectrii complianei acestuia. Totodat, au fost consolidate date privitor la aportul adventicei n reglarea biologiei vasculare. Aceast lamin estern elastic se anun oportun n ascet sens cel puin prin 3 entiti: 1. Cantoneaz terminaiunile nervilor parasimpatici i simpatici, mediatorii crora particip iminent n reglarea constitutiv a tonusului vascular bazal. Acetilcolina difuzeaz spre endoteliocit, activeaz NOSec i determin eliberarea de NO, care ulterior acioneaz asupra miocitului neted i provoac relaxarea lui prin intermediul GMPc. Norepinefrina acioneaz direct constrictor asupra miocitului prin intermediul receptorilor alpha-1-adrenergici, dar 33 difuzeaz i spre endoteliocit, unde activeaz receptorii alpha-2-adrenergici, fapt ce rezult n eliberarea de oxid nitric. 2. Conine un numr mare de macrofagi i fibroblati, ultimii fiind activai sub diferite condiii fiziopatologice sintetizeaz cantiti sporite de colagen. De menionat la aceast noim c fibroblatii adventiiali pot migra att spre media muscular, ct i spre intim, facilitnd proceseele de proliferare, propice ngrorii peretelui vascular i progresrii aterosclerozei, elemente de baz ale remodelrii vasculare i evoluiei HTA. 3. NADPH-oxidaza din adventice asigur formarea excesului de anion superoxid, care dup cum s-a menionat mai sus declaneaz un set de modificri structurale i funcionale vizavi de biologia vasului, important fiind, de asemenea, limitarea viabilitii oxidului nitric i n conexiune cu aceasta perturbarea reactivitii vasculare endoteliu dependente. Cele mai tranante evidene care se refer la rolul tunicii adventiiale n biologia vascular sunt acumulate asupra vaselor cerebrale i coronariene epicardice. Exsit ipoteze, protrivit crora fibroblatii adventiiei conin invaginri membranare similare celor depistate pe mebrana celulei endoteliale n care se conine complexul caveolinic de sechestare i activare a NOSec. Studii direcionate arat posibilitatea de transfer genetic n fibroblatii adventiiei a genei ce codeaz expresia NOSec, conducnd astfel la potenarea sistemului vascular de sintez a NO i corecia

n acest context a vasospasmului cerebral i coronarian. Pe acest fondal segmentele denudate de artere cerebrale sau coronariene menin n mare proporie capacitatea de relaxare endoteliu dependent caracteristic aciunii acetilcolinei sau bradikininei. Aceste manevre genetice pot fi oportune n cazul diabetului zaharat, hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei, deci a afeciunilor cardiovasculare asociate de alterarea endoteliului vascular i incapacitatea acestuia de a elibera cantiti suficiente de oxid nitric. Un rol deosebit al adventiiei n controlul tonusului vascular bazal este vizat prin prisma NOS-neuronale, care este cantonat adiacent terminaiunilor nervoase simpatice i parasimpatice, iar activarea acesteia i eliberare de NO se produce prin interemediul Ach, NE, polipeptidului Y i substanei P. Astfel, expresia acestei enzime de sintez a NO reprezint un mecanism important de contrtacarare a vasoconstriciei n condiiile fiziopatologice ce compromit expresia NOSec i eliberarea oxidului nitric endotelial. Inflamaia vascular se estimeaz drept un mecansim precoce i persistent al remodelrii vasculare periferice, aceasta iniial fiind identificat n tunica adventiei. Drept urmare se produce expresia n sus a NOS inductibile n cadrul congruenei dintre macrofage i fibroblati, fapt ce rezult n eliberarea exagerat a oxidului nitric. Acesta compenseaz disfuncia endotelial, dar n manier de feed-back negativ acioneaz inhibitor asupra expresiei NOSec, 34 determinnd decuplarea acesteia de la influenele stresului hemodinamic, hormonii i factorii neuroendocrini circulani, aciunea crora de hipertrofie, hiperplazie i proliferare asupra structurilor mediei musculare sau asupra neointimei devine accentuat. n consecin se conduce la o remodelarea vascular rapid, la pierderea complianei vasculare i la elevarea tensiunii arteriale. Astfel, micorarea elasticitii arteriale este rezultatul interaciunii unui lot versatil de factori extrinseci i intrinseci n arena endoteliului, mediei musculare i adventiiei (fig.1.1), care va conduce la remodelarea structural a peretelui vasului, micorarea calibrului lui luminal pe fondalul procesului de ngroare i corespunztor la diminuarea complianei acestuia. De menionat la aceast conotaie, c diferii factori de risc cardiovascular declaneaz, augmenteaz i coroboreaz aceast interaciune, iar remodelarea vascular, la rndul su, exacerbeaz evoluia repercusiunilor circulatorii. Stiffness-ul vascular, estimat dup valoarea indicelui cantitativ, nu este uniform diseminat pe itinerarul vaselor sangvine, n special n bazinul arterelor mari i de conduit, gradul de omogenitatea crescnd distal [64,65]. n arterele de calibru mare variaiile indicilor elasticitii sunt predilect determinate de balana proteinelor skeletonului peretelui vascular: colagena i elastina.

Figura 1.1. Contribuia diferitor factori asupra stiffness-ului vascular [59]. Coninutul i echilibrul lor sunt n funcie de rata formrii i a degradrii. Sub aciunea stimulilor proinflamatori, a citochinelor, ct i a stresului hemodinamic crescut, colagenul se produce n exces, iar cantitatea de elastin, dimpotriv, se reduce [66,67]. Dup cum reiese i din fig.1.1, elastina, proteina cu proprieti elastice marcante, este n declin n endoteliu i, ceea ce este foarte important - n media peretelui vascular, contribuind la micorarea complianei vasculare. Expresia colagenei, protein cu proprieti elastice mai inerte, avanseaz n toate 35 straturile, fiind o cauz de ngroare a stratului medie-intim n detrimentul calibrului luminal, iar disfuncia endotelial, prin potenarea aciunii mitogene i de cretere a stimulilor neuroendocrini, faciliteaz hipertrofia musculaturii netede. Evaluarea histologic a intimei a pus n eviden infiltraia macrofagilor i monocitelor, a celulelor netede musculare, creterea metaloproteinazelor matricei, a citochinelor (e.g. ICAM, TGF-beta) i prezena epavelor moleculelor de elastin [68]. Metaloproteinazele matricei reprezint o familie mare de enzime proteolitice (fig.1.2) i posed o activitate colagenolitic i elastinolitic nalt, iar degradarea proteinelor matricei extracelulare condiioneaz formarea n exces a moleculelor deformate i estropiate de colagen i elastin, puin efective la conotaia realizrii proprietii elastice a peretelui vascular. Mai mult ca att, celulele sangvine mono- i polinucleare cantonate datorit afectrii funciei de barier a endotleiului, precum i a creterii expresiei citochinelor chemoatractante, produc colagenaze (MMP-1, MMP-8, MMP-13) i elastaze (MMP-7 i proteinele serine) [69]. Activarea enzimatic poate fi indus i de ctre speciile reactive de oxigen, plasmin, trombin, iar cantitatea redus a inhibitorii tisulari ai enzimelor matricei extracelulare (TIMP) sporete dezintegrarea acestei din urm [70]. Depunerile de condroitin

sulfat, proteoglicani i fibronectin sunt de asemenea implicate notabil n procesul de cretere a grosimii i a rigiditii peretelui vascular [71]. Moleculele de colagen, importante n promovarea forei de ncordare a peretelui vascular, formeaz rapid dup sinteza lor legturi ncruciate, propice organizrii spaiale a matricei, iar scindarea enzimatic a acestora conduce, respectiv, la dezorganizarea ei.

Figura 1.2. Activatorii i inhibitroii familiilor de metaloproteinaze ale matricei extracelulare [59] n plus, dezmembrarea legturilor cauzeaz creterea moleculelor solitare de colagen, ruperea lor i pierderea complianei vasculare. Moleculele de elastin, analogic, sunt stabilizate prin formeaz legturilor transversale, iar agregatele organizate, desmosina i idodesmosina 36 confer o elasticitate adecvat peretelui vascular. Ruperea acestor legturi are drept urmare consecine nefavorabile: 1) creterea susceptibilitii moleculelor izolate de elastin fa de alte enzime proteolitice (serine) ale matricei i diminuarea cantitativ a fibrelor skeletonului vascular; 2) deprecierea capacitii elastice a matricei; 3) predispoziia fa de mineralizarea prin calciu i fosfor, factori contribuabili ai majorrii stiffness-lui vascular. De notat i rolul afectrii mecanismelor de reparaie molecular consecvent activrii neuroendocrine i a citochinelor (predilect TNF-alpha), precum i al acumulrii EGP - produselor finale ale reaciei glucidelor cu rezidiurile aminoacide ale proteinelor sau acizilor nucleici, care formeaz puni stabile ntre fibrele de colagen i elastin, inducnd distorsa acestora i rigiditatea peretelui vascular [72,73,74]. EGP, dup cum menioneaz S.Goh i M. Cooper (2008) pot amorsa prin intermediul

receptorilor specifici din familia imunoglobulinelor (RAGP) formarea citochinelor proinflamatoare i a radicalilor liberi (supeoxidul anion, peroxinitritul), activarea factorilor de cretere, a moleculelor de adeziune i a metaloproteinazelor matricei [75]. Creterea lor cantitativ se coreleaz cu afectarea reactivitii vasculare endoteliu dependente, cu progresia aterosclerozei, migraia miocitelor netede i perturbarea balanei proceselor fibrinolitice i de coagulare [76, 77, 78]. Rmne, totui, nc obscur opinia asupra semnificaiei patogenetice a depunerilor lipidice n peretele vascular i a evoluiei aterosclerozei n micorarea elasticitii vaselor, ntruct sunt relatri privitor meninerea unei compliane arteriale normale sau chiar crescute la persoanele tinere cu hipercolesterolemie izolat [79]. Odat cu vrsta corelaia dintre nivelele sangvine de LDL i ale indicilor complianei arteriale devine negativ, dar progreseaz i disfuncia endotelial. Legtura cauzal dintre ateroscleroz i afectarea stiffness-lui vascular este plauzibil, cel puin prin coexistena unor mecanisme comune. Afectarea endoteliului vascular pericliteaz i funcionalitatea musculaturii netede. Reducerea coninutului de oxid nitric i a viabilitii lui (n asociere cu elevarea peroxinitritului), creterea expresiei inhibitorului nitricoxidsintetazei (dimetilarginina asimetric) i a fluxului de calciu sub aciunea factorilor neuroendocrini deriv ntr-un tonus muscular majorat [80, 81]. Acesta din urm compromite transmiterea semnalului undei pulsatile spre NOSec a endoteliocitelor, care au menirea s elibereze monoxid de azot i s asigure relaxarea muscular n platoul jetului sanguin sistolic. Mai mult de att, reducerea frecvenei i a amplitudinii semnalizrii mecanice contribuie la expresia n jos a NOSec, fapt ce va facilita progresia hipertrofiei tunicii musculare , activarea metaloproteinazelor matricei i dezorganizarea structural a lanurilor de colagenului i elastin, care n ansamblu reprezint un instrument fiabil de micorare a elasticitii vasculare. 37 Hipertorfia miocitelor netede vasculare este frecvent asociat de afectarea sistemului de control a fenotipului contractil al celulei musculare mature, ntruct aciunea unor din factorii de declanare a hipertorfiei se impune prin inducerea fenotipului sercetor sau sintetic. Pe fondalul deprecieiri cantitative a actinei miocitul neted vascular intensific secreia mediatorilor inflamaiei, a moleculelor de a semnalizare intercelular care activeaz microfagii i fibroblatii adveniiei, metaloproteinazele matricei, receptorii de captare a lipoproteinelor i a celulelor sangvine. Drept urmare se produce hiperplazia i ngroarea neointimal, vasul devinind pe plan funcional mai receptiv la stimuli vasoconstrictori din cauza diminurii complianei peretelui su, iar procesul de ateroscleroz progreseaz manifest. Mai mult, proliferarea subintimal amorsat de fibroblatii activai poate precede n timp leziunile endoteliale caracteristice aterosclerozei, aceasta frecvent fiind asociat de prezena calcificatelor vasculare.

Activarea neuroendocrin, un factor trigger i de agravare a evoluiei afeciunilor circulatorii, este recunoscut drept o verig patogenetic oportun a micorrii complianei arteriale. Astfel, Ang II stimuleaz sinteza colagenului, hipertrofia mediei musculare i remodelarea vascular, stresul oxidativ, iar pe de alt parte diminueaz producia elastinei i semnalizarea intercelular dependent de NO [82]. La aceast tangena este important i capacitatea acestui octapeptid de a majora expresia factorilor de cretere i a citochinelor, care declaneaz i intensific procesele inflamatoare n peretele vascular, activeaz enzimele interstiiale, favorizeaz infiltraia celular i dezorganizarea matricei extracelulare [83, 84, 85, 86]. n plus, aldosterona, hormonul mineralocorticoid dependent cantitativ de nivelele circulante ale Ang II, conduce la creterea stiffness-lui vascular prioritar prin stimularea hipertofiei miocitelor netede, sintezei fibronectinei i fibrozrii peretelui arterelor i venelor [87,88]. Retenia de sodiu consecvent excesului de aldosteron, de asemenea, reduce elasticitatea arterelor, iar dieta prin restricia de sare amelioreaz, chiar la aduli compliana vascular [89, 90]. Este concludent notat i aciunea stimulant direct a NaCl asupra hipertrofiei musculaturii netede vasculare, produciei de colagen i elastin, precum i asupra polimorfismului genetic, n special vizavi de genele receptorilor AT1, enzimelor de sintez a aldosteronei i a monoxidului de azot. Sodiul altereaz endoteliul, producia i viabilitatea oxidului nitric, stimuleaz formarea inhibitorului NOSec i a radicalilor liberi de oxigen i azot, decuplnd astfel congruena funcionalitii reciproce endoteliocit-miocit [90]. Catecolaminele i endotelina-1 demonstreaz un sinergism concludent la conotaia aciunii lor de potenare a proceselor de proliferare i hipertrofie a structurilor peretelui vascular, a expresiei citochinelor i a factorilor chemoatractani, inducnd la cote superioare creterea tonusului musculaturii netede i afectarea reactivitii vasului datorit remodelrii acestuia. Stresul oxidativ este vizat actualmente drept un mecanism oportun de declanare a hipertensiunii arteriale, entitatea fiziopatologic a cruia se impune prin aciunea alterativ direct a radicalilor liberi de oxigen asupra endoteliului vascular, precum i prin metabolizarea rapid de ctre acetia a factorului vasorelaxant derivat de endoteliu, NO. n reacia dintre anionul superoxid (O-) i NO se formeaz peroxinitritul, ONOO-, care posed per se aciune vasoconstrictoare i acioneaz detrimental asupra remodelrii vasculare. SRO faciliteaz de asemenea penetrarea moleculelor de LDL n spaiul subendotelial i expresia moleculelor de adeziune, fapt ce conduce la augmentarea leziunilor aterosclerotice, factor important n evoluia disfunciei endoteliale i a hipertensiunii arteriale. Mai mult dect att, odat instalat, hipertensiunea arterial devine un factor independent de activarea a stresului oxidativ, formnd astfel un cerc vicios, care agraveaz i accelereaz injuriile vasculare i compromite sistemele funcionale locale de meninere adecvat a valorilor tensiunii arteriale. 69

Msurile eficiente de reducere a intensitii stresului oxidativ au conotaie terapeutic patogenetic vizavi de hipertensiunea arterial, disfuncia endotelial i de remodelarea vascular. n acest context noi am estimat aciunea PH asupra unor componente nsemnate ale stresului oxidativ la pacienii cu HTA gr. II. Prin urmare, activarea stresului oxidativ la pacienii cu hipertensiune arterial este concludent i se datoreaz deprecierii defensivei antioxidante vis-a-vis de impactul speciilor reactive de oxigen. Acest fenomen poate fi consemnat drept un mecanism important de afectare a endoteliului vascular, asociat de metabolizarea prematur a oxidului nitric, realiznd, totodat, aciune stimulatoare asupra expresiei citochinelor i a moleculelor de adeziune care rezult n 71 coroborarea procesului inflamator al peretelui vascular, propice remodelrii structurale i funcionale a acestuia. Pe parcursul tratamentului antihipertensiv micorarea valorilor tensiunii arteriale s-a constatat n paralel cu potenarea sistemului antioxidant. n lotul pacienilor expui la PH cantitatea eritrocitar a GDR a crescut semnificativ - cu 21% i practic a atins nivelul martor. Catalaza a elevat n hematii cu 48% (p<0,01) i de asemenea diferena fa de nivelul martor se afl n diapazonul erorii admisibile. Nivelul seric al ceruloplasminei a crescut cu 41,5%, valoarea ei absolut fiind numai cu 8% (p>0,05) mai mic versus indicele normal. Astfel, precondiionarea hipoxic a condus la o majorare cantitativ a acestor 3 componente explorate ale sistemului antioxidant pn la valori statistic nesemnificative versus indicii martor. n cadrul tratamentului antihipertensiv creterea acestora a fost mai inferioar i numai GDR eritrocitar a atins nivel nesemnificativ fa de parametrul martor. Catalaza eritrocitar s-a consemnat majorat doar cu 11% (p<0,05), cantitatea ei rmnnd semnificativ depreciat versus martor cu peste 37%. Stresul oxidativ este vizat drept un mecanism important al afeciunii organelor vitale. Acesta este implicat direct i n disfuncia vascular, dat fiind c radicalii liberi de oxigen altereaz membrana endoteliocitului i reacioneaz cu NO, formnd un compus citotoxic, peroxinitritul (ONOO-). Astfel, se produce diminuarea stocului de NO i creterea tonusului vascular bazal, care se traduce prin elevarea valorilor tensiunii arteriale. Peroxinitritul, la rndul su posed efect vasoconstrictor i de asemenea promoveaz influenele hipertensive ale stresului oxidativ. Orice esut este dotat cu un sistem antioxidant celular i extracelular eficient, care limiteaz n condiii naturale impactul oxidativ prin reducerea formrii speciilor reactive de oxigen i azot, captarea i neutralizarea acestora. n studiul nostru clinic am demonstrat c precondiionarea hipoxic conduce la diminuarea tensiunii arteriale, fapt ce se asociaz cu creterea nivelelor circulante ale diferitor componente

ale sistemului antioxidant i deprecierea cantitativ a compuilor primari i finali ai OPL. Printre factorii celulari care se implic cu rol oportun n contracararea aciunii alterative a stresului oxidativ se noteaz sistemul tioredoxinelor, proteine cu mas molecular mic ce conin seleniu, la care sunt ataate TRX, TRX reductaza i NAD(P)H. Mecanismul cheie const n faptul c SRO se asociaz la centrul activ-redox al TRX, care ulterior este redus prin intermediul TRX reductaza n prezena NAD(P)H. Este respectiv sugerat importana sistemului TRX n fiziopatologia insuficienei cardiace, hipertensiunii arteriale, aritmiilor cardiace, sindromului de reperfuzie, hipertrofiei miocardului. n acest context am estimat aciunea precondiionrii hipoxice asupra expresiei i cantitii TRX n cultura de celule endoteliale umane, utiliznd microscopia confocal laser i examenul Western Blot. PH s-a realizat la 3 concentraii de O2: 20, 15 i 10%. Calcularea TRX a fost standartizat pe actin i s-a calculat n procente fa de control (cultura de endoteliocite, care nu a fost expus la PH). Rezultatele obinute indic c deja la concentraia oxigenului de 20% cantitatea de TRX este n cretere fa de nivelul control (fig. 3.26). O elevarea semnificativ cert se consemneaz la PH inerent concentraiei de O2 de 15% i 10%. La concentraia de 15% a oxigenului cantitatea 90 de TRX n endoteliocite se anun de 3,5 ori mai mare, iar la concentraia de 10% a oxigenului majorarea coninutului tioredoxinei depete aproximativ de 7 ori nivelul control. Aadar, n precondiionarea hipoxic prin valori sczute de oxigen se produce o sintez mai evident a tioredoxinei. n ansamblu putem admite, c unul din mecanismele efectului hipotensiv al precondiionrii hipoxice este strns legat de protecia endoteliului vascular fa de speciile reactive de oxigen, care conform conceptului contemporan, sunt eliberate excesiv n afeciunile cardiovasculare, inclusiv n HTA.

Dislipidemia este asociat cu intensificarea stresului oxidativ i mrirea riscului pentru disfuncii vasculare i ateroscleroz. Utiliznd un model dinamic, dependent de timp, am urmrit cinetica oxidrii lipidelor serice la pacieni vrstnici (75+8 ani) cu dislipidemie, precum i interrelaiile ei cu profilul aterogenic i peroxidarea eritrocitar. Studiile efectuate au artat creteri semnificative (p<0,01) ale parametrilor cinetici ai lipidoxidabilitatii serice (viteza maxim de oxidare, acumularea dependent de timp a produilor de oxidare) i a susceptibilitii eritrocitului la peroxidare (ESP), precum i scderi marcante ale rezistenei la oxidare (timpul de lag), la lotul de pacieni cu dislipidemie (N=20), comparativ cu lotul de control (N=17). Analiza de regresie linear a relevat corelaii pozitive, semnificative (p<0,01) ntre nivelurile lipoproteinelor aterogene, ale indicilor aterogenici i parametrii cinetici studiai i o corelaie negativ puternic ntre lipoproteinele non-aterogene i acumularea produilor de oxidare la 24 de ore de la inducerea ei. Dimensiunea particulelor aterogene reprezint un determinant major al formrii produilor de oxidare lipidic, fapt reflectat de corelaia pozitiv, semnificativ (p<0,01) cu nivelul produilor de oxidare. ESP se coreleaz: pozitiv semnificativ cu acumularea produilor de oxidare (p<0,05) i cu timpul (p<0,01) la care viteza oxidrii este maxim; pozitiv cu lipoproteinele aterogene i negativ cu cele non-aterogene. Incidena mare a fenotipului lipoproteinelor aterogene care determin creterea valorilor parametrilor cinetici ai oxidrii lipidice la pacieni vrstnici dislipidemici indic o intensificare a proceselor oxidative generatoare de leziuni oxidative, care promoveaz sau intensific procesele aterogenice. n dislipidemia vrstnicului, modificrile cineticii de oxidare a lipidelor serice conduc la creterea vulnerabilitii membranelor eritrocitare la oxidare, devenind astfel mai competitive n formarea leziunilor ateromatoase. Fitoiatria devine un domeniu teoretic i praxiologic tot mai preocupant n medicina contemporan n condiiile apariiei tot mai frecvente a efectelor secundare adverse ale medicamentelor de sintez i inocuitii remediilor i suplimentelor alimentare fitoiatrice. Autorii prezint n aceast comunicare rezultatele

obinute, n cadrul unui program profilacticoterapeutic multidirecionat STAR, conceput de Universitatea G. Bogoescu din Sinaia i centrul medical ayurvedic din Bucureti, n combaterea unor fenomene de senescen prematur i patologie cronic de involuie, afectnd diverse sisteme morfo-funcionale i exprimate prin diverse sindroame de entiti nosologice. Remediile respective au fost obiectul unor cercetri exhaustive, fitochimice, fitofarmacologice i chiar clinice, n numeroase centre de cercetri fitoiatrice din India, precum i n clinici universitare specializate din subcontinentul indian, care beneficiaz i de cele mai bogate i diversificate resurse iatrobotanice, iar n ara noastr att n condiii ambulatoare, ct i n clinica de neuropsihiatrie a Spitalului Prof. Dr. Obregia din Bucureti sub conducerea regretatului Prof. Dr. George Ionescu, eful Clinicii II a Spitalului. n cadrul Institutului Naional de Gerontologie i Geriatrie au fost iniiate cu mai muli ani n urm, n cadrul Seciei de Biologia mbtrnirii, cercetri tiinifice al cror obiectiv a fost studiul efectului noxelor profesionale asupra procesului de senescen i de apariie i evoluie a patologiei cronice de involuie, ct i cercetri asupra posibilitilor de prevenire i tratament al acestor fenomene cu efecte uneori foarte grave. Investigaiile au fost efectuate asupra unor loturi de 25-30 de lucrtori expui acestor noxe, au fost studiate efectele sulfurii de carbon care induce la lucrtorii expui o foarte grav entitate nosologic cu aspect senectogen: ateroscleroza solfocarbonic cu deteriorare vascular similar morfopatologic, cu o ateroscleroz avansat a vrstei naintate, bronhopatie cronic obstructiv, impoten sexual total sau cvasitoptal, secundar strii depresive. Membrii lotului investigat au fost nregistrai n fie adaptate ndeosebi nregistrrii patologiei specifice profesionale i tratai cu medicaia academicianului Ana Aslan. Au fost studiate i tratate i loturi de persoane expuse altor noxe cu efecte de tip senectogen: fitopneumoconioze, cum este bisinoza indus n exploatrile de in i cnep i n industria textil, unde sunt utilizate fibre textile provenind de la speciile amintite i al cror efect se manifest n mod predilect la nivelul cilor respiratoare superioare cu efecte inflamatoare cronice i absorbie de toxine din particulele vegetale inhalate. Rezultatele tratamentelor la care s-au asociat i msuri de protecie a personalului i igiena muncii au influenat n bine evoluia strii de sntate a personalului i au fost extinse i la muncitori expui altor noxe profesionale (factori fizici, chimici, psihopatogeni) astfel nct sub aspect conceptual i metodologic a putut fi individualizat n cadrul geronto-geriatriei un domeniu pe care autorii l-au denumit geronto-geriatrie i care a beneficiat i de sprijinul clinicii de boli profesionale (Prof. Univ. Dr. Toma Niculescu), iar mai recent a permis, pe baza Programului STAR al Centrului Medical Ayurvedic din Bucureti, elaborarea unui program fitoiatric de aciune gerontolaboriatric dup metoda fitoprofilactic i terapeutic original, indian Dr. Salman. De la descoperirea sa n 1957, Coenzima Q10 i-a ctigat treptat

un binemeritat renume de factor esenial n procesul de producere a energiei celulare. Principalul rol al Q10, bine documentat n prezent, este acela de transportator de electroni i protoni, contribuind la sinteza ATP la nivelul membranei interne mitocondriale. De asemenea, Q10 este un puternic antioxidant care ajut la limitarea stresului oxidativ exercitat asupra moleculelor de ADN, lipidelor membranare i proteinelor. Aceste funcii, documentate cu numeroase studii, stau la baza efectelor de prevenire sau ncetinire a numeroase afeciuni cardio-vasculare, neurodegenerative sau chiar neoplazice. Anumii autori postuleaz faptul c mbtrnirea este cel puin legat, dac nu cumva determinat, de diminuarea treptat, ncepnd de la o anumit vrst, a rezervelor de Q10 din organism. Deficiena cronic de Q10 afecteaz mai nti i mai intens sistemul cardiovascular i aparatul imunitar, care sunt de altfel i cei mai mari consumatori de energie din organism. Un numr mare de studii clinice controlate cu placebo vin n sprijinul impactului favorabil al administrrii de Q10, precum i al corelrii nivelurilor de Q10 cu prognosticul n bolile cardio-vasculare. Un alt grup de studii vine s demonstreze rolul indispensabil jucat de Q10 n meninerea eficacitii aparatului imunitar. Bolile neurodegenerative, cum ar fi maladia Alzheimer i boala Parkinson, par s fie intim legate de o reducere a concentraiei Q10 n neuroni i ar putea fi prevenite sau ameliorate cu ajutorul acesteia. Includerea Q10 ca nutrient fundamental n programele anti-aging este uurat de absena oricror reacii adverse sau efecte secundare. Fotoaging-ul cutanat se suprapune procesului natural de mbtrnire a pielii (formarea ridurilor fine). Cauza major sunt radiaiile ultraviolete (UV) A i B, care diminueaz colagenul i cresc materialul elastotic, precum i cldura, frigul, fumul de igar i poluarea mediului, care genereaz specii de oxigen reactive (SOR). UV activeaz cascada MAP kinazei, care duce la distrugerea i pierderea colagenului. Receptorul (R) epidermal growth factor (EGF) este n relaie cu activitatea colagenazei. Calea TGF-beta produce colagenul cutanat; UV blocheaz aceast cale n dou moduri: blocnd expresia genic a TGF-beta RII i stimulnd formarea de SMAD 7 via cii EGF-R. Fotoaging-ul ireversibil se datoreaz

repetatelor expuneri la UV cnd regenerarea colagenului este incomplet (fibroblati alungii, contacte reduse cu colagenul rupt i fragmentat din jur); microcicatricele acumulate se agreg i sunt considerate cauza aspectului fotoaging-ului. Aging-ul natural este produs de SOR, dar pe o cale diferit de a UV (EGF-R), ambele cauznd scderea colagenului preexistent, deficit de colagen, blocnd calea TGF-beta. Prin aging-ul natural scade formarea de colagen nou i se distruge n exces colagenul preexistent. Reparaia, dac exist, este diferit de cea observat dup expuneri episodice la UV (manifestat cu cicatrice actinice). Aging-ul natural este un proces atrofic, necicatriceal determinat n principal de deficitul de colagen n pielea mbtrnit. Se pare c un fibroblast relaxat (fa de unul stresat din pielea tnr) fr tensiuni la colagenul din jur, sau redus, induce colagenaza i o distrugere accentuat de colagen. Contra injuriei UV acute pot fi folosite: ecrane solare, retinoizi, antioxidani, inhibitori de tirozinkinaze. n terapia fotoaging-ului cronic se utilizeaz retinoizi ce stimuleaz colagenul endogen, acionnd ca un filler natural, fiind singura terapie non-intervenionist pentru fotoaging la ora actual. Alte tratamente: laser ablativ, non-ablativ, microderabraziune. Teoria radicalilor liberi n mbtrnire arat c starea redox intracelular devine cu vrsta progresiv prooxidant, iar organismul care mbtrnete este mai susceptibil la stresul oxidativ. n studiul de fa s-au evaluat, n funcie de vrst, intrerrelaiile existente ntre unii paramentri fizicochimici ai statusului redox seric i parametrii biochimici indicatori ai stresului oxidativ. Acetia sunt: potenialul redox aparent (E), indicele de stabilitate redox (IRS) - msurat n dinamic prin incubarea probelor de ser n prezena unui agent oxidant slab benzochinon, rezistena lipoproteinelor de joas densitate la oxidare (LDLox) i susceptibilitatea eritrocitului la peroxidare (ESR). De asemenea, s-a determinat activitatea nitric oxid sintazei endoteliale (NOS), ca indicator al formrii endogene de NO. 30 de pacieni aparent sntoi - femei - au fost inclui n studiu cu respectarea criteriilor de selecie ale protocolului SENIEUR. Subiecii au fost mprii n 3 grupuri de studiu n funcie de vrst: tineri (30-45 de ani), presenesceni (50-65 de ani), senesceni (65-80 de ani). Rezultatele calculului statistic de corelaie

multipl a acestor parametri au semnalat urmtoarele tendine: 1. IRS crete semnificativ cu vrsta, ceea ce indic o scdere a capacitii de reacie a organismului la aciunea diferiilor factori prooxidani; 2. LDLox crete semnificativ cu vrsta; 3. Exist o corelaie pozitiv semnificativ ntre LDLox i IRS; 4. Activitatea NOS determinat la nivel plasmatic scade semnificativ cu vrsta. Aceste rezultate sugereaz c n cursul mbtrnirii normale are loc o perturbare a homeostaziei redox, fapt care determin o cretere a vulnerabilitii organismului la aciunea diferiilor factori prooxidani. Acest proces este nsoit de disfuncie endotelial i antreneaz o susceptibilitate marcat la apariia oxidopatiilor. Printre alterrile biologice care nsoesc procesele de mbtrnire, un loc important revine acumulrii produilor toxici n esuturi. Scopul acestui studiu este reprezentat de cuantificarea gruprilor carbonilice i tiolice din proteinele plasmatice n raport cu vrsta. Materiale i metode. Studiul a fost realizat n Clinica de Dermatologie a Spitalului Prof. Dr. Scarlat Longhin n colaborare cu laboratorul de cercetare al Centrului de Dermato-venerologie. Au fost monitorizate 65 de persoane, grupate n trei loturi: l lotul I, format din 25 de subieci, cu vrste cuprinse ntre 15 i 25 de ani; l lotul II, format din 20 de subieci, cu vrste cuprinse ntre 35 i 60 de ani; l lotul III, format din 20 de subieci, cu vrste de peste 60 de ani. Au fost excluse din studiu persoanele cu boli inflamatorii acute i cronice, boli renale, boli cardiace, hepatopatii, neoplazii. Probele paraclinice au cuprins determinarea concentraiilor plasmatice ale proteinelor carbonilate i ale gruprilor tiolice. Rezultate i discuii. Rezultatele obinute evideniaz valori crescute ale gruprilor tiolice la persoanele tinere, n raport cu cele btrne. La primele dou categorii de vrst nu se constat diferene semnificative (9,06 0,32 nmol/mg protein la lotul I i 8,86 0,75 nmol/mg protein la lotul II, fa de 7,03 1,35 nmol/mg protein la vrstnici), ceea ce arat c potenialul antioxidant al organismului nu scade proporional cu vrsta. n mod progresiv, spre btrnee, n circulaie apare o cantitate crescut de proteinele carbonilate. Procesele de degradare a proteinelor cresc n intensitate i frecven la btrni (1,29 0,20 nmol/mg protein la lotul I, 1,38

 0,18 nmol/mg protein la lotul II i 1,59 0,33 nmol/mg protein la lotul III). S-a calculat o corelaie pozitiv ntre vrst i nivelul proteinelor carbonilate (r=0,250, p<0,05) i o corelaie negativ ntre vrst i nivelul gruprilor tiolice (r=0,603, p<0,05). Deficitul de vitamina D este asociat cu pierderea de mas osoas i deteriorarea microarhitectural a esutului osos, ducnd la creterea fragilitii osului i n consecin la creterea riscului de fractur. De aceea, identificarea populaiei vulnerabile este de o mare importan pentru practica clinic i sntatea public. Prezentul studiu a fost efectuat pentru a stabili valorile serice ale 25 (OH) D la populaia de femei vrstnice din ara noastr i pentru a estima necesarul de vitamina D. Nivelul seric al 25 (OH) D a fost investigat la un lot de 30 de femei cu vrste peste 70 de ani i densitatea mineral osoas de -2,90,5, comparativ cu un lot de 30 de femei cu vrste ntre 50 i 70 de ani, la care densitatea mineral osoas era n parametrii normali ai vrstei -1,160,5 i un lot de 21 de femei tinere, sntoase cu vrste ntre 20 i 45 de ani, selectate conform criteriilor protocolului Senieur. Determinarea seric a 25(OH) D a fost efectuat prin metoda imunoenzimatic de dozare competitiv a proteinei de legare a vitaminei D (EBPA), pe kit-uri comerciale produse de compania Biomedica Grouppe. Valoarea medie a 25 (OH) D a lotului de femei vrstnice cu osteoporoz (12,575,5 nmol/L) a fost sczut statistic semnificativ (p<0,001) att fa de cea a lotului de femei tinere (44,475,2 nmol/L), ct i fa de cea a lotului de control vrstnice (26,575,5 nmol/L) (p<0,01). Considernd hipovitaminoza D ca fiind definit de un nivel al 25 (OH) D<30 nmol/L, am constatat c prevalena acesteia n cadrul populaiei vrstnice feminine de la noi a fost de 65,9%, semnificativ crescut (p<0,05) fa de cea de 14,28% observat n cadrul lotului de control tinere. Acest studiu evideniaz o prevalen foarte ridicat a hipovitaminozei D n rndul populaiei feminine vrstnice din Romnia i sugereaz necesitatea determinrii concentraiei de 25 (OH) D privind depistarea i monitorizarea deficitului de vitamina D, pentru a o menine la o concentraie considerat sntoas ntre 78 i 100 nmol/L. Asociaia dintre inflamaie i disfuncia endotelial este deja cunoscut. Infecii cronice determin disfuncii endoteliale i ulterior ateroscleroz. Boala parodontal sever se asociaz cu creterea proteinei C reactive, care este implicat n mecanismul etiopatogenic

al bolilor cardiovasculare. Producia hepatic de CRP se produce prin stimuli inflamatori i este mediat de citokine. Mecanismele de producere includ infecia local cu stimularea mediatorilor inflamatori (IL-1, IL6), rspunsul inflamator la distan prin toxine. Producia inflamatorie local de citokine (IL-1, TNF alfa) i efectul pe ali mediatori sistemici induc alterarea metabolismului lipidic, creterea LDL i trigliceridelor determin creterea lipooxigenazei hepatice, lipoliza pentru esutul adipos. Toxinele bacteriene induc schimbarea concentraiei de colesterol (reduc HDL i cresc LDL) i schimbri n metabolismul glucozei i apariia rezistenei la insulin. Activarea celulelor endoteliale de citokinele inflamatorii, promotori ai fenotipului proaterogenetic, crete expresia factorilor proinflamatori i proprietile vasodilatatoare ale endoteliului, inclusiv descreterea activitii biologice a oxidului nitric. Boala parodontal contribuie n acest mod la dezvoltarea aterosclerozei.

ACUMULAREA PROTEINELOR CARBONILATE N PROCESUL DE MBTRNIRE

C. Thomescu*, I. Nicolae*, S. Schipor**; *Spitatul de Dermato-venerologie Prof. Dr. Scarlat Longhin, Centrul de Dermatovenerologie; **Institutul de Endocrinologie C.I. Parhon

Obiectiv. Printre alterrile biologice care nsoesc procesele de mbtrnire, un loc important revine acumulrii produilor toxici n esuturi. Scopul acestui studiu este reprezentat de cuantificarea gruprilor carbonilice i tiolice din proteinele plasmatice n raport cu vrsta. Materiale i metode. Studiul a fost realizat n Clinica de Dermatologie a Spitalului Prof. Dr. Scarlat Longhin n colaborare cu laboratorul de cercetare al Centrului de Dermato-venerologie. Au fost monitorizate 65 de persoane, grupate n trei loturi: l lotul I, format din 25 de subieci, cu vrste cuprinse ntre 15 i 25 de ani; l lotul II, format din 20 de subieci, cu vrste cuprinse ntre 35 i 60 de ani; l lotul III, format din 20 de subieci, cu vrste de peste 60 de ani. Au fost excluse din studiu persoanele cu boli inflamatorii acute i cronice, boli renale, boli cardiace, hepatopatii, neoplazii. Probele paraclinice au cuprins determinarea concentraiilor plasmatice ale proteinelor carbonilate i ale gruprilor tiolice. Rezultate i discuii. Rezultatele

obinute evideniaz valori crescute ale gruprilor tiolice la persoanele tinere, n raport cu cele btrne. La primele dou categorii de vrst nu se constat diferene semnificative (9,06 0,32 nmol/mg protein la lotul I i 8,86 0,75 nmol/mg protein la lotul II, fa de 7,03 1,35 nmol/mg protein la vrstnici), ceea ce arat c potenialul antioxidant al organismului nu scade proporional cu vrsta. n mod progresiv, spre btrnee, n circulaie apare o cantitate crescut de proteinele carbonilate. Procesele de degradare a proteinelor cresc n intensitate i frecven la btrni (1,29 0,20 nmol/mg protein la lotul I, 1,38 0,18 nmol/mg protein la lotul II i 1,59 0,33 nmol/mg protein la lotul III). S-a calculat o corelaie pozitiv ntre vrst i nivelul proteinelor carbonilate (r=0,250, p<0,05) i o corelaie negativ ntre vrst i nivelul gruprilor tiolice (r=0,603, p<0,05).

PREVALENA HIPOVITAMINOZEI D N CADRUL POPULAIEI VRSTNICE FEMININE DIN ROMNIA

Victoria Andrei, Cornelia Rusu, Raluca Prclabu, Manuela Constantinescu, Maria Georgescu, Institutul Naional de Gerontologie i Geriatrie Ana Aslan, Bucureti

Deficitul de vitamina D este asociat cu pierderea de mas osoas i deteriorarea microarhitectural a esutului osos, ducnd la creterea fragilitii osului i n consecin la creterea riscului de fractur. De aceea, identificarea populaiei vulnerabile este de o mare importan pentru practica clinic i sntatea public. Prezentul studiu a fost efectuat pentru a stabili valorile serice ale 25 (OH) D la populaia de femei vrstnice din ara noastr i pentru a estima necesarul de vitamina D. Nivelul seric al 25 (OH) D a fost investigat la un lot de 30 de femei cu vrste peste 70 de ani i densitatea mineral osoas de -2,90,5, comparativ cu un lot de 30 de femei cu vrste ntre 50 i 70 de ani, la care densitatea mineral osoas era n parametrii normali ai vrstei -1,160,5 i un lot de 21 de femei tinere, sntoase cu vrste ntre 20 i 45 de ani, selectate conform criteriilor protocolului Senieur. Determinarea seric a 25(OH) D a fost efectuat prin metoda imunoenzimatic de dozare competitiv a proteinei de legare a vitaminei D (EBPA), pe kit-uri comerciale produse de compania Biomedica Grouppe. Valoarea medie a 25 (OH) D a lotului de femei vrstnice cu osteoporoz (12,575,5 nmol/L) a fost sczut statistic semnificativ (p<0,001) att fa de cea a lotului de femei tinere

(44,475,2 nmol/L), ct i fa de cea a lotului de control vrstnice (26,575,5 nmol/L) (p<0,01). Considernd hipovitaminoza D ca fiind definit de un nivel al 25 (OH) D<30 nmol/L, am constatat c prevalena acesteia n cadrul populaiei vrstnice feminine de la noi a fost de 65,9%, semnificativ crescut (p<0,05) fa de cea de 14,28% observat n cadrul lotului de control tinere. Acest studiu evideniaz o prevalen foarte ridicat a hipovitaminozei D n rndul populaiei feminine vrstnice din Romnia i sugereaz necesitatea determinrii concentraiei de 25 (OH) D privind depistarea i monitorizarea deficitului de vitamina D, pentru a o menine la o concentraie considerat sntoas ntre 78 i 100 nmol/L mbtrnirea demografic se nsoete de creterea prevalenei bolilor neoplazice, cauzele posibile fiind: l o mai lung durat potenial de expunere la carcinogeni; l o mai lung perioad de manifestare a rezultatelor expunerii; l o susceptibilitate mai crescut a celulei vrstnicului la efectele carcinogenilor; l o reducere a capacitii de aprare mpotriva malignitii. Modificrile imunologice proprii mbtrnirii devin o condiie favorizant a carcinogenezei. Oncogeriatria i, n cadrul acesteia, oncogeriatria paliativ ar putea s se delimiteze n viitor ca un teritoriu din ce n ce mai distinct, la interferena oncologie-geriatrie-ngrijiri paliative. Argumentele acestei estimri ar putea fi mbtrnirea populaiei i alungirea consecutiv a duratei vieii, incidena cancerului la vrsta naintat (favorizat de cumulul de factori oncogeni, de modificrile imunologice specifice procesului de mbtrnire). n lucrare, autorii evalueaz structura bolnavilor internai n secia Oncologie Cronici - ngrijiri Paliative a Spitalului Sf. Luca, Bucureti, n anul 2005 (1.663 de pacieni) n funcie de grupa de vrst i diagnostic, observnd c primele 4 localizri ale cancerului la vrstnici sunt, n ordinea frecvenei: cancerul bronhopulmonar, cancerul mamar, cancerul colorectal i cancerul sferei ORL i evideniind terapia paliativ complex oferit acestor pacieni. Se apreciaz c din cauza vrstei naintate, polipatologiei, insuficienelor pluriviscerale i incidenei cancerelor, persoanele vrstnice sunt categoria cea mai supus riscurilor strilor terminale i nevoii ngrijirilor paliative asociate cu acestea. Studiile clinice realizate pn n prezent sugereaz o posibil legtur ntre profilul lipidic, ateroscleroz i osteoporoz, fr s existe dovezi clare care s confirme sau s

infirme aceast ipotez. S-au constituit 4 loturi de paciente cu vrste cuprinse ntre 50 i 59 de ani, 60 i 69 de ani, 70 i 79 de ani, peste 80 de ani. S-au dozat colesterolul, HDL, LDL, trigliceridele, s-a determinat densitatea osoas ultrasonografic cu un aparat tip SONOST 2000 i s-au efectuat msuratori antropometrice. S-a studiat existena corelaiei ntre valorile profilului lipidic, densitatea osoas determinat ultrasonografic i indexul de mas corporal. S-au alctuit i dou loturi de paciente vrstnice cu/fr manifestri de ateroscleroz, comparndu-se densitatea mineral osoas. Cercetrile s-au efectuat utiliznd un model experimental de studiu in vitro al mbtrnirii celulare, pe culturi aflate n faza staionar postmitotic. Modelul experimental pe care l-am dezvoltat, dublat de o metod de investigare a modificrilor celulare in vitro (Brevet de invenie, O.S.I.M., Romnia), ne-a permis obinerea a numeroase rezultate privind comportamentul celular la factori de stres n cursul mbtrnirii, multe n concordan i cu datele cunoscute in vivo. Punerea n eviden a efectului de stres se realizeaz prin nregistrarea grafic, de un spectrofotometru, n dinamic i n timp real, a variaiei densitii optice a monostratului celular sub forma unor curbe de contracie sau de relaxare pe care le-am numit optograme. Cu metoda descris, s-au pus n eviden diferene n dinamica reaciei la stres ntre culturile tinere i cele btrne. Celule tinere au un rspuns prompt i intens, celulele btrne sunt mai puin fiabile, n sensul c nu rspund deloc sau rspund slab la unii factori stresani (colesterol, seruri hiperlipidemice), pe cnd alii au efecte devastatoare asupra acestora (glucoza). Rezultatele noastre sugereaz c mbtrnirea la nivel celular se caracterizeaz printr-o scdere a adaptabilitii la factorii de mediu, deci o diminuare a rspunsului la stres. Aceste rezultate au i aplicaii practice, constnd n dezvoltarea unor strategii terapeutice care s contracareze sau s previn efectele mbtrnirii. Astfel, a fost pus n eviden efectul de mbtrnire asupra celulelor produs de un sistem generator de specii radicalice (menadiona), iar tratamentul cu Gerovital H3 are un efect citoprotector i atenueaz efectele de mbtrnire produse de stresul oxidativ. Senescena se caracterizeaz printr-o pierdere gradat a activitii celulelor stem i o atrofie a tuturor celulelor i esuturilor care conduc la pierderea funcionalitii. Procesele de senescen se manifest i la nivelul organelor reproductive feminine, producnd diferite modificri morfologice. Pentru a evidenia aceste aspecte, am analizat retrospectiv 75 de cazuri, de la paciente aflate la menopauz sau postmenopauzale, examinnd piesele operatorii

de histerectomie, chiuretajele biopsice i frotiurile cervico-vaginale ale acestora. Specimenele au fost prelucrate la parafin i colorate uzual cu hematoxilin eozin, iar frotiurile au fost colorate prin metoda Papanicolau. Au fost observate modificri histologice i citologice la nivelul uterului, ovarelor i vaginului. S-au identificat modificri ale glandelor i stromei endometriale, atrofie chistic. De asemenea, s-a evideniat arterioscleroza arterelor miometriale, cu hipertrofia mediei. Aspectul microscopic al endometrului atrofic apare diferit n piesele de histerectomie, comparativ cu specimenele biopsice. Atrofia chistic endometrial trebuie difereniat de hiperplazia glandulochistic cu atrofie retrograd. Epiteliul scuamos cervical a avut aspect atrofic, cu glicogen intracitoplasmatic redus sau absent, iar glandele endocervicale au format frecvent aglomerri tuneliforme. Acestea nu trebuie confundate cu adenocarcinomul endocervical invaziv bine difereniat. S-a mai constatat absena foliculilor ovarieni primordiali i n curs de maturare, absena corpului galben sau a foliculilor atrezici i persistena corpilor albicans, n special la nivelul medularei. La nivel stromal s-au semnalat variate grade de proliferare a celulelor stromale corticale sau medulare, celule stromale luteinizate ocazionale, chisturi corticale. Frotiurile cervico-vaginale au prezentat caracteristici celulare tipice pentru atrofie. Aspectele cito-morfologice evideniate se datoreaz stimulrii estrogenice insuficiente, ca urmare a lipsei producerii hormonilor ovarieni. Procesul de senescen la nivelul pulpei dentare implic reducerea dimensiunilor spaiului pulpar, asociat frecvent cu fibroza i scleroza pulpar. n cadrul acestor transformri, fibroblastele scad numeric i i modific dimensiunile. Studiul urmrete evaluarea, prin morfometrie computerizat, a fibroblastelor pulpare, la grupe de vrst diferite, n vederea identificrii variaiilor dimensionale ale ariilor celulare. Materialul utilizat a fost reprezentat de fragmente de pulp dentar extrase de pacieni cu vrste OEntre 40 i 50 de ani (5 cazuri), 50 i 60 de ani (5 cazuri) i 60 i 70 de ani (5 cazuri). Fragmentele au fost prelucrate pentru examenul anatomo-patologic. De pe fiecare preparat microscopic au fost preluate imagini digitizate, corespunztoare unor cmpuri semnificative, care au fost analizate utiliznd software-ul KS400 (Zeiss). Msurtorile automate au fost realizate prin proiectarea i implementarea macroului denumit PULPDEN. Rezultatele au fost formulate n termeni analitici i numerici, ariile celulare determinate

fiind caracterizate global prin indicatori statistici standard i stabilinduse dependena perimetru-arie (de tip liniar). S-a remarcat faptul c, o dat cu naintarea n vrst, dei aria celular fibroblastic scade, nu se nregistreaz o cretere - compensatorie - a coninutului OEn fibre de colagen, fapt reflectat n scderea capacitii de reparare a pulpei dentare. Fibroza i, consecutiv, scleroza pulpar, semnalate la persoanele n vrst, nu pot fi corelate cu scderea dimensiunilor fibroblastelor pulpare. Rezultatele numerice obinute pot oferi un profil morfometric al fibroblastelor, cu rol de indicator al procesului de senescen instalat la nivelul odontonului. Studiul, efectuat pe baza unei anchete medicosociale, pe 311 vrstnici (ntre 65 i 95 de ani) din mediul urban, a utilizat ca instrumente de evaluare: Testul CBS pentru patologia cronic (1989), Chestionarul de investigare a limitelor funcionale McWinnie (1979), Scalele de limitare a activitii zilnice: ADL (Katz, 1969) i IADL (Lawton 1970), Testul de depresie Zigmond. Prelucrarea s-a bazat pe analiza corelaional Pearson. Rezultate: au existat ponderi cresctoare ale deficienelor studiate, pe msura naintrii n vrst: pentru o singur deficien (auz/sau vedere) 34,7%, sub 75 de ani i 39,6%, pentru grupa 75 de ani i peste, respectiv 12,8% i 27,8%, ponderile pentru afectarea dubl (auz/vz). Riscuri (re)dovedite ale acestor deficiene: vrsta, afectarea circulatorie, diabetul zaharat. n privina legturilor analizatori-funcionalitate fizic, studiul a artat un grad mare de influenare a funcionalitii ADL, dar mai mare a funcionalitii instrumentale, IADL (pentru auz, corelaia cu ADL a avut r=0,23, iar cu IADL, r=0,29/ambele cu semnificaie statistic mare: p=,000). n cazul afectrii senzorialitii, corelaiile au probat i o modificare a funcionalitii psihosociale. Drama unor vrstnici investigai a fost aceea c invaliditile senzoriale ar fi putut fi prevenite sau temporizate. Prin realizarea unor programe speciale, vrstnicii pot fi ajutai s contientizeze posibilitatea ameliorrii acestor boli. Integritatea simurilor, vital pentru comunicare, condiioneaz ntr-un mod deosebit calitatea vieii vrstnicilor. Este prezentat aciunea negativ, paradoxal a oxigenului - element indispensabil vieii, de a forma radicali liberi i specii reactive ale oxigenului: superoxid, ap oxigenat, singlet, hidroxil,

peroxid. Aceste structuri chimice se datoreaz aviditii oxigenului de a capta electroni pe ultima sa orbit. Aceti compui sunt foarte instabili i propag foarte rapid captri/pierderi de electroni ai unor diferite substane: acizi grai, acizi nucleici, vitamine, compui aromatici etc. Aceste fenomene se produc n mod fiziologic mai ales n mitocondrii, n procesul arderii, dar sunt contracarate n condiii normale de sistemele antioxidante (vitamine, minerale, hormoni etc.). n condiiile creterii continue a cantitii de oxigen, viaa nu s-a putut menine dect prin dezvoltarea acestor sisteme antioxidante. n funcie de capacitatea acestor sisteme de a contracara aciunea negativ a radicalilor liberi, depinde momentul i viteza instalrii mbtrnirii, respectiv durata vieii. n anumite condiii, cum ar fi efort, stres, boli cronice, fumat, poluani, UV, alimentaie nesntoas bogat n glucide rele i substane generatoare de radicali liberi etc. i n situaia n care aceste condiii se menin timp ndelungat, se formeaz cantiti mari de radicali liberi, aprnd stresul oxidativ. Aceast stare patologic duce la mbtrnire precoce i la apariia unor boli precum: cancerul, obezitatea, ateroscleroza (fenomene coronariene i cerebrovasculare), diabet zaharat tip II, Altzheimer etc. n finalul lucrrii sun prezentate listele de antioxidani i aciunea lor specific. Premisele studiului: gsirea unor metode de combatere a durerii cronice la vrstnici mai ales a durerii cronice din boala artrozic, ct mai eficiente, netoxice, avnd n vedere vulnerabilitatea acestei grupe de vrste. Scopul studiului: demonstrarea avantajelor tratamentului Aslan privind durerea cronic din boala artrozic la vrstnici, comparativ cu tratamentul cu antiinflamatoare nesteroide i steroide. Locul desfurrii studiului: am fcut aceste observaii ca medic geriatru, ntr-un cabinet de geriatrie din Policlinica Suceava i Spitalul Judeean Suceava (compartiment de geriatrie cu 10 paturi), urmnd experiena i cercetrile Institutului Naional de Geriatrie i Gerontologie Ana Aslan Bucureti. Material i metode: am selectat 100 de pacieni cu vrsta de peste 65 de ani, cu o polipatologie complex, preluai din secii de reumatologie, balneofizioterapie, interne, neurologie etc., unde au fost tratai pentru durerea cronic din boala artrozic cu antiinflamatoare steroide i nesteroide,

care nu au mai putut fi folosite datorit polipatologiei existente i efectelor secundare determinate de antiinflamatoarele steroide i nesteroide. Studiul s-a desfurat pe perioada 2004-2005. Concluziile studiului: pacienii au avut o evoluie favorabil sub tratamentul Aslan, fr efecte secundare, un tratament foarte ieftin, compatibil cu alte medicamente din tratamentul acestuia (mai puin sulfamidele, cu excepia antidiabeticelor i antiacetilcolinesterazicelor), foarte uor de realizat, dar am observat c are i mai bune rezultate cnd am asociat i alte metode nefarmacologice (laseroterapie, masaj relaxator local, psihoterapie cognitiv, manipulri kinetoterapeutice i n prezent mai aplic magnetoterapia Nikken. El poate fi continuat la domiciliu. Sub tratamentul Aslan i mai ales i cu celelalte metode asociate, parametrii clinici, biologici, psihici, fizici s-au mbuntit evident. Dublarea duratei de via nregistrat n zilele noastre n mai puin de un secol revoluioneaz echilibrul demografic din zonele cu civilizaie mai avansat. mbtrnirea nu mai este privit ca o consecin aproape exclusiv a trecerii timpului, concept cristalizat n cronodeterminismul genetic. Un important volum faptic recent acumulat atrage atenia asupra factorilor care accelereaz (considerabil) procesul mbtrnirii i care pot fi contracarai eficient. S-a afirmat noiunea de inflammatory aging , se admite existena unui sindrom hipercatabolic (n locul celui hipoanabolic), se vorbete de rolul agresiunii oxidative ca plac turnant a proceselor zise de uzur, de hiperreactivitatea imunologic n sens autoagresiv, adic de mbtrnire ca boal. Sistemele de protecie antioxidativ i antiinflamatorie sunt complexe, cuprinznd enzime ca superoxiddismutaza, catalaza i peroxidaza, alturi de substane care ntrerup lanul oxidativ i care sunt endogene (acidul uric, glutationul, albumina .a.) sau exogene cum sunt unele vitamine liposolubile (tocoferol, provitamina A) sau hidrosolubile (vitamina C), precum i unele metale ca Mg, Se, Zn. Insistm ndeosebi asupra deficitului de Mg, deosebit de rspndit, ca promotor al mbtrnirii de tip inflamator, ca i a carenei de acid ascorbic la anumite grupe populaionale expuse mbtrnirii accelerate. Se discut rolul protector al introducerii n alimentaie a unor surse foarte bogate de provitamin A, cum ar fi alfalfa. Este comentat experiena personal n acest domeniu. n concluzie,

lucrarea abordeaz conceptul de mbtrnire ca boal, cu mecanismele sale fiziopatologice specifice i cu posibilitile moderne de contracarare. La ora actual, apariia suplimentelor nutriionale naturale, care s echilibreze i s combat efectele nocive ale stresului, radiaiilor, fumatului, polurii, abuzului de medicamente, precum i ale unei alimentaii necorespunztoare este deosebit de justificat din punct de vedere tiinific. Pentru a rspunde unei alimentaii corecte, a fost elaborat o serie de produse naturale care vin s echilibreze orice tip de diet i orice tip de activitate fizic sau intelectual la toate vrstele, att n condiii de sntate, ct i de boal. Suplimentele nutriionale reprezint forme complexe de vitamine, minerale, enzime, precursori naturali ai unor hormoni sau prostaglandine extrase din plante, folosind cele mai complexe biotehnologii de extracie. Acestea permit susinerea activitii organismului uman, att n condiiile de stres i alimentaie menionate, ct i n condiii speciale de scdere a imunitii i n afeciunile mai frecvente ale societii actuale - boli cardiovasculare, cancer, reumatism, artroze, alergii, mbtrnire prematur. Vor fi descrise suplimente alimentare, care conin proantocianidine extrase din scoara de pin, rdcin de Coleus forskohli, acid nicotinic, Dioscorea Villosa, cu efecte certe n stimularea producerii naturale de Pregnenolon i a hormonului de cretere i care acioneaz mpotriva formrii radicalilor liberi, aducnd beneficii n procesul anti-mbtrnire a organismului. Pielea vrstnicului i n special pielea supus mbtrnirii precoce, induse de fotoexpunerea excesiv (photo-ageing) prezint un risc nalt de a dezvolta neoplazii cutanate. ntre leziunile pigmentare asociate mbtrnirii cutanate, lentigo malign sau melanoza Dubreuilh ocup o poziie important, dar controversat, fiind considerat de unii autori un precursor al melanomului, iar de alii un melanom in situ. Lentigo malign se prezint ca o macul pigmentar, cu form neregulat i culoare neomogen, dezvoltat pe zonele cutanate fotoexpuse, de obicei la nivelul feei, la persoanele n vrst, i avnd o evoluie lent. Dezvoltarea unui melanom invaziv, cu cretere vertical, pe fondul unui lentigo malign, se produce n 30-35% dintre cazuri, cu o laten de ani i chiar decenii. Ultimii ani au adus progrese importante n diagnosticul lentigo malign. Alturi de examinarea sub radiaie ultraviolet, dermatoscopia, i mai nou

microscopia cu fluorescen, i microscopia confocal cu scanare laser sunt utilizate cu succes pentru diagnosticul in vivo, aprecierea caracterului invaziv i delimitarea pre-teraputic a lentigo malign. Tratamentul chirurgical rmne principala opiune terapeutic, cu un beneficiu remarcabil adus de aplicarea tehnicii de chirurgie micrografic Mohs i respectiv de rafinarea tehnicilor de plastie cutanat. rioterapia, radioterapia i, recent intrat n studiu, imunoterapia cu imiquimod topic reprezint alternative terapeutice notabile. Cercetri foarte recente au confirmat caracterul aparte al lentigo malign n cadrul neoplaziilor melanocitare, punnd n eviden att un profil genetic, ct i un mecanism fiziopatologic molecular particular, diferit de cel al altor forme de melanom. Aceste rezultate ofer o nou perspectiv asupra caracteristicilor clinicopatologice, epidemiologice i evolutive specifice leziunilor de tip lentigo malign, precum i noi indicii privind etiopatogenia melanomului. mbtrnirea reuit - un concept care n contextul particularitii mbtrnirii demografice este de dorit a fi o realitate. OBIECTIV. Studiul efectuat n INGG Ana Aslan pe 381 de pacieni vrstnici, internai n anul 2005, a urmrit evaluarea complex gerontologic a strii de sntate, a funciei cognitive, a comorbiditilor, evaluarea autonomiei pacienilor vrstnici peste 85 de ani i a longevivilor peste 90 de ani. MATERIAL I METOD. Au fost luai n studiu 381 de vrstnici cu vrsta ntre 85 i 102 ani, 242 de femei i 139 de brbai repartizai n 3 loturi pe grupe de vrst i sex: lot I - grupa de vrst 85-89 de ani, 259 de vrstnici (167 F, 92 B); lot II - 90-94 de ani, 99 de longevivi (61 F, 38 B); lot III - 90-102 ani, longevivi i centenari (14 F, 9B). Au fost studiai factori socio-economici, biosomatici i parametrii demografici: repartiia geografic urban/rural, predispoziia genetic, distribuia profesional, obiceiuri alimentare, fumat, comorbiditi, evaluarea dependenei i autonomiei (ADL, IADL). REZULTATE. Distribuia geografic a evideniat predominana longevivilor din mediul urban, a femeilor, antecedente materne de longevitate, diet mixt, BMI normal. n grupul de vrst 85-89 de ani polipatologia cronic a artat o ncrctur morbid de 6-7 boli, cu predominana patologiei cardiovasculare, fa de 3-4 boli cronice n rndul longevilor peste 95 de ani,

gradul de dependen redus la longevivii peste 95 de ani. CONCLUZIE. mbtrnirea reuit semnific o combinaie de factori psiho-sociali n care factorul biologic - ereditatea este foarte important alturi de factorii care depind de personalitate i stil de via. Absena izolrii sociale i o autonomie activ, independent, definesc conceptul de satisfacie de via, care la o persoana vrstnic sau longeviv nseamn o mbtrnire reuit. Studiile s-au efectuat pe fragmente de esut hepatic prelevate postmortem de la un numr 25 de subieci cu vrsta cuprins ntre 64 i 99 de ani. Rezultatele au evideniat conservarea n ansamblu a arhitecturii lobulare, cu hepatocite dispuse n cordoane regulate, cu anizocitoz i anizocarie (nuclei tahicromatici, picnotici sau mari, veziculoi cu nucleoli proemineni), pe alocuri cu fenomene de cariorexis. Se constat prezena celulelor binucleate cu citoplasma fin granular, bazofil. Sinusoidele au aprut frecvent dilatate. esutul conjunctiv s-a dovedit a fi bine reprezentat, mai ales perivascular i n spaiul port nsoit frecvent de infiltrat inflamator cronic limfocitar, de la discret pn la relativ abundent. n studii efectuate n paralel de noi in vitro am constatat c vrsta donatorului are implicaii asupra culturilor primare de celule hepatice. Astfel, la culturile provenite de la animalele btrne rata de multiplicare este mai sczut, iar semnele de mbtrnire apar mai devreme comparativ cu culturile obinute de la animalele tinere. Concluzia noastr este aceea c ficatul sufer un declin funcional cu vrsta, acesta ducnd la o cretere a incidenei maladiilor de tip degenerativ, proces care implic n acelai timp interaciunea mai multor factori, mbtrnirea celular autonom a ficatului cu repercusiuni asupra funciilor acestuia i mbtrnirea sistemic coexist i se antreneaz una pe cealalt Prevalena bolilor cronice crete o dat cu naintarea n vrst, fapt ce determin o mbtrnire accelerat i scderea duratei de via. Comorbiditatea ce nsoe te procesul de senescen are implicaii majore medicale i socio-economce. Obiectiv. Studiul efectuat pe pacieni internai n INGG Ana Aslan n perioada 2000-2005 a urmrit prevalena bolilor cronice asociate vrstei.

S-a efectuat o evaluare complex gerontologic multidisciplinar a strii de sntate, care a urmrit diagnosticarea ritmului de mbtrnire. Material i metod. Au fost inclui n studiu un numr de 49.363, din care 36.622 (74%) F i 12.741 (26%) B. A fost urmrit distribuia bolilor cronice pe grupe de vrst (50-59; 60-69; 70-79; 80-89; 90 i peste). S-a determinat incidena bolilor pe aparate i sisteme comparativ la vrstnici i longevivi fa de adultul matur. Rezultate. Distribuia polimorbiditii a fost de tip gaussian, cu inciden maxim la grupa de vrst 60-69 de ani, care a prezentat un cumul de 7-8 boli pe pacient. Grupa de vrst 50-59 de ani i longevivii s-au situat la baza curbei, cu un cumul de 2-3 boli pe pacient. Repartiia bolilor pe aparate i sisteme a fost urmtoarea: sistem cardiovascular - 89%, sistemul osteoarticular 69,3%, bolile sistemului nervos central - 44,7%, aparat genitourinar - 57,4%, aparatul digestiv - 26,4%, diabet zaharat, nutriie, boli metabolice - 26,1%, aparat respirator - 15,3%. Concluzie. Polipatologia cu un cumul de 7-8 boli la grupa de vrst 60-69 de ani se coreleaz cu mbtrnirea accelerat i poate determina scderea duratei de via (durata medie de via n Romnia - 69 de ani la brbai i 71 de ani la femei). Longevitatea se caracterizeaz i printr-o patologie cronica asociat redus. Proprietile fizice, chimice i informaionale ale apei o transform ntr-o substan miraculoas, ale crei funcii biologice extraordinare stau la baza secretului vieii. Apa Echilibrat n Deuteriu - AED (Deuterium Depleted Water - DDW) este o ap special, creat n laborator, cu proprieti biologice spectaculoase, un produs acvatic de o noutate absolut, obinut n Romnia printr-o tehnologie de separare-purificare izotopic imaginat de cercettori romni de renume i premiat cu Medalii de Aur i Diplome de Aur la cele mai vestite saloane de inventic de la Londra, Bruxel, Geneva etc. Apa Srcit (Echilibrat) n Deuteriu (ASD, AED) are multiple efecte biologice: metabolice (scade nevoia de insulin la diabeticii insulinodependeni, scade glicemia la diabeticii insulinoindependeni, reduce colesterolul i lipidele sangvine, mbuntete metabolismele i starea general, somnul, digestia i exercit efecte imunomodulatoare), neuropsihice (mbuntirea capacitii de munc, performarea puterii memoriei creatoare, reduce anxietatea, reduce depresia), efecte antitumorale i de control al proliferrilor

benigne i maligne, activiti antipsoriazice i efecte de ameliorare a statusului cosmetic cutanat. Aceste efecte au fost aplicate, cu rezultate deosebite, n practic, efectele biologice benefice manifestnduse att la administrarea sistemic, ct i la administrarea local (loiuni, comprese, creme, geluri, ampoane). Degenerescena macular legat de vrst este cea mai frecvent cauz de pierdere a acuitii vizuale centrale. n SUA este principala cauz a orbirii la persoanele peste 60 de ani. Riscul apariiei bolii crete semnificativ o dat cu naintarea n vrst. Frecvena bolii este de 20% la categoriile de vrst ntre 65 i 74 de ani i de 35% la grupele de vrst 75-85 de ani. Faza final atinge aproximativ 1% iniial i crete pn la 5% la categoria de vrst cea mai naintat. Pe msura mbtrnirii populaiei, crete i riscul apariiei/frecvena AMD. Alturi de principalul factor de risc, au fost pui n eviden indicii privind ali poteniali factori de risc. Acetia includ, n primul rnd, predispoziia genetic, boli precum hipertensiunea i ateroscleroza i unii factori externi precum fumatul, expunerea la radiaii UV i dieta. .

BIOCHIMIA RADICALILOR LIBERI

Sinteza radicalilor liberi 1. iniiere are loc scindarea unui compus 2. propagare radicalul liber reacioneaz cu un atom sau o moleculi determin apariia unor noi radicali liberi 3. finalizare radicalii liberi reacioneaz cu biomolecule pe care le afecteaz Surse de radicali liberi: - exogene expunerea la radiaii UV, oxidani, hipoxie, - endogene n cursul reaciilor oxidative din mitocondrie, peroxizomi, lizozomi Radicali liberi i specii reactive ale oxigenului

- anionul superoxid - radicalul hidroxil - HO - radicalul hidroperoxil - HO2 - radicalul peroxil - RO2 - radicalul alcoxil - R-O - peroxidul de hidrogen - H2 O2 - specii reactive din azot - peroxinitrit - acidul hipocloros Efectele negative ale radicalilor liberi - afectare cerebral -diabe - ateroscleroz - boli autoimune - carcinogenezt

BIOCHIMIA ACIDULUI ARAHIDONIC MEDIATORI BIOCHIMICI N INFLAMAIE I N REACIILE ALERGICE acid arahidonic

BIOCHIMIA UNOR OLIGO- I POLIPEPTIDE BIOLOGIC ACTIVE Hormoni

- hipofiz - STH, ACTH, prolactina, TSH, FSH, LH, ADH, oxitocina - tiroida - calcitonina - paratiroide - PTH - pancreas - insulina, glucagon GRELINA

hormonul foamei - 28 aa +/- n-octanoil -sintez - stomac, intestin, cel. pancreatice, testicule - efort fizic, obezitate, (mentine sau scade) [grelina] - stres psihic creste expresia genelor pt. Grelin - creste ingestia de alimente de 4-6 ori, creste secr. i motilitatea gastric - creste riscul de ateroscleroz OBESTATINA -sintez - stomac, IS, pancreas, splin, glanda mamar - activare - amidare - COOH terminal - obezi scade [obestatina] OREXINA A i B -sintez - aria hipotalamic lateral -aiune creste ingestia de alimentec LEPTINA -sintez - adipocite, cerebral -scade ingestia de alimente - scade dezvoltarea esutului adipos NEUROPEPTIDE - Y - antiepileptic, efecte GABA-ergice - S - anti-nociceptiv - i -DEFENSINA - secreie - celule mucoasa bronic, epiteliu, neutrofile -aiune - - antimicrobian, chemotaxiec - - inhib fibrinoliza

BIOCHIMIA SENESCENEI
Mecanisme biochimice - stres oxidativ - exces de glucide n alimentaie - stimularea axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale - apoptoza celular - procese inflamatorii

Mecanisme genetice - afectarea transcripiei genice - gena mbtrnirii - scurtarea telomerilor - activarea oncogenelor Indicatori paraclinici pentru evaluarea procesului de senescen Progeria Prevenirea i reducerea ritmului senescenei

Termenul de stres oxidativ a fost introdus de Sies, n 1985, i desemneaz totalitatea leziunilor oxidative produse de radicalii liberi ai oxigenului. Stresul oxidativ reprezint dezechilibrul balanei dintre prooxidani i antioxidani, n favoarea primilor, ca urmare a aciunii exagerate a agresorului sau/i reducerii capacitii de lupt a aprtorului [Tache, 2000]. Generarea stresului oxidativ se datoreaz, n mare parte,

existenei speciilor reactive ale unor elemente chimice. Acestea prezint un electron nepereche, ceea ce le confer o mare reactivitate. Au fost identificate specii reactive ale oxigenului (SRO), specii reactive ale azotului (SRN) i, mai recent, specii reactive ale sulfului (SRS), cu roluri importante n procese fiziologice i patologice. Aprarea antioxidant se realizeaz prin intermediul antioxidanilor endogeni, iar n cazul n care aceste mecanisme sunt depite, prin intermediul celor exogeni. Antioxidanii au rolul de a neutraliza sau de a ndeprta speciile reactive ale oxigenului i azotului i produii de peroxidare ai moleculelor organice. Este important de semnalat existena unor antioxidanii primari, profilactici, care scad frecvena reaciilor ce conduc la formarea de radicali liberi i blocheaz propagarea celor deja formai [Murean, 1997; Dejica, 2000, Tache 2006]. Chitosanul este un polimer al -(1-4)-D-glucozaminei obinut prin deacetilarea chitinei care formeaz exoscheletul crustaceelor marine. Chitosanul este biocompatibil, favorizeaz transportul medicamentelor polare, dar are dezavantajul de a fi insolubil n ap [Je, 2006]. Efectele pozitive ale chitosanului sunt numeroase, studiile demonstrnd rolul su hemostatic, hipoalergenic i antibacterian [Sudharshan, 1992]. n ultimii ani au fost observate i studiate proprietile sale antioxidante [Qi, 2007; Liu, 2009]. Chitosanul are efecte adjuvante pozitive n terapia fotodinamic utilizat n tratamentul tumorii Walker [Filip, 2008]. Activitatea de epurator al radicalului hidroxil i al anionului superoxid este direct proporional cu concentraia i gradul de deacetilare a chitosanului [Park, 2004]. De asemenea, capacitate sa antioxidant este invers proporional cu greutatea molecular. Se pare c efectul su antioxidant se datoreaz capacitii de a reaciona cu atomii activi de hidrogen i de a forma macromolecule radical mai stabile [Xing, 2005; Tomida, 2009]. n patologia hepatic toxic chitosanul are rol protector, reducnd nivelul stresului oxidativ n hepatocitele embrionare [Xu, 2009] n intoxicaiile cu CCl4 [Jeon, 2003] sau dup administrarea de izoniazid i rifampicin [Santhosh, 2007]. 4. Administrarea de vitamina E are un efect antioxidant. Vitamina E, folosit att ca hepatoprotector, n expunerea acut la CCl4, ct i administrat n paralel cu expunerea cronic la CCl4 reface echilibrul balanei oxidani/antioxidani, diminueaz gravitatea leziunilor hepatocitare i reduce nivelul seric al transaminazelor. 5. Administrarea de chitosan are un bun efect antioxidant. Chitosanul are capacitatea de a reduce peroxidarea lipidic i de a proteja antioxidanii endogeni, mai ales sistemul glutationului. Leziunile observate la examenul histopatologic sunt discrete. 6. n dozele administrate, n hepatopatia toxic experimental acut i cronic, chitosanul are un efect antioxidant i hepatoprotector superior vitaminei E.

BIBLIOGRAFIE

www.umfcluj.ro (http ://www.umfcluj.ro/Document_Files/Doctorat-RezumateTeze-de-doctorat/00000199/w2ctl_ LOGIN%20 CRISTIAN% 20CEZAR%20 Rezumat.pdf:

IMPLICAIILE STRESULUI OXIDATIV N MECANISMELE PATOGENETICE ALE HEPATOPATIILOR TOXICE EXPERIMENTALE REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT
Doctorand: Cristian Cezar Login Conductor tiinific: Prof. Dr. Adriana Murean
http://www.umfiasi.ro/Rezidenti/Programarea %20cursurilor/Laborator_farmaceutic-Biochimie.pdf

CURS LABORATOR FARMACEUTIC

http://www.cnaa.md/files/theses/2010/17248/ion_moraru_thesis.pdf

MORARU ION EFECTE CARDIOVASCULARE ALE

PRECONDIIONRII HIPOXICE: EVALURI CLINICOEXPERIMENTALE

http://www.antiagingmagazine.net/aam-0.pdf

ANTIAGING MAGAZINE