Curs 1.

Carcinogeneza

1. Care sunt principalele componente celulare codificate de proto-oncogene?

 factorii de creștere celulari

 receptorii factorilor de creștere (RTK)
 tirozin-kinazele/serin-treoninkinazele non-receptor (enzime care
transmit semnalul la nivelul nucleului)
 proteinele G și receptorii asociați membranei celulare
 factorii nucleari de transcripţie – cca 1600 de proteine care
controlează transcrierea informației de pe ADN pe ARNm

2. Dați 2 exemple de gene supresoare de tumori

BRCA1, BRCA2, p53

3. Ce semnifică stadializarea T3N1M1 a unui cancer?

Un cancer de dimensiuni mari care s-a raspandit in ganglioni si alte parti ale corpului
T măsoară și descrie dimensiunea tumorii primare: T1-T4
N descrie dacă cancerul s-a extins sau nu la ganglionii limfatici din vecinătate
Nx - nu se pot evalua ganglionii limfatici regionali
N0 - cancerul nu s-a răspândit la niciun ganglion limfatic
N1-N4 - cancerul s-a răspândit în ganglionii limfatici regionali, fiecare
număr fiind relaționat cu amploarea răspândirii
M descrie dacă cancerul s-a răspândit sau nu în alte zone ale corpului: M0-1
sau Mx (metastaze nedetectate)

4. Enumerați cele 4 tipuri de factori carcinogenici

-mostenirea genetica
-carcinogeni exogeni( chimici, fizici,biologici)
-carcinogeni endogeni

5. Dați 10 exemple de factori carcinogenici (2 chimici, 2 fizici, 4 biologici, 2

endogeni).
Chimici: Ni, Cd, As, nitrozamine.
Fizici: toate radiațiile ( UVB, alfa, beta, gamma).
Biologici: virusuri (HPV 16 și 18, hep B și hep C, HIV), Helicobacter
pylori
Endogeni: inflamația cronică, hormoni endogeni.

6. Enumerați principalele anomalii celulare care apar în cancer.

 alterări genetice (mutaţii punctiforme repetate, translocări de gene,

deleţii sau amplificări genice) = instabilitate genomică;
 proliferare necontrolată datorată dereglării ciclului celular (mitoze
anormale şi numeroase);
 inducţia procesului de neoangiogeneză;
 antiapopoză;
  comportament agresiv (invazie tisulară şi metastazare)

7. Care sunt principalele consecințe (două!) ale hiperactivării căii de la

semnalizare activatede mitogen?
-Suprastimularea
-aparitia rezistentei la chimioterapice
8. Enumerați 3 biomarkeri tumorali și tipurile de cancer în care nivelul acestora
este crescut.
-PSA -cancer de prostata
-CEA-cancer de pancreas, colorectal
-alpha fetoproteina (AFP)carcinom hepatocelular
9. Enumerați 4 mecanisme de rezistență tumorală la chimioterapie/terapie
endocrină/imunoterapie.
-Adaptarea celulelor tumorale la procesul de detoxifiere: supraexpresia
glutation S transferazei/cisplatină
-eflux activ: supraexpresia de pompe/antracicline
-activarea unor mecanie de reparare ale ADN-ului alterat: BER (base excision
repair) si NER ( nucleotide excision repair) /compusi ai Pt si 5-FU
-alterarea tintelor: supraexpresia TS/5-FU, supraexpresia DHFR/methotrexat

Curs 2.Cancerul de sân

10. Care sunt subtipurile moleculare de cancer de sân?

 Luminal A - RE(+) şi/sau PR(+), HER2-negativ, carcinom ductal, grad scăzut

de invazie, Ki-67 scăzut (sub 14%), prognostic bun
 Luminal B - RE(+) şi/sau RP (+), HER2-negativ, carcinom ductal, grad mai
ridicat de invazie, Ki-67 ridicat (peste 30%), prognostic intermediar
 Luminal HER2(+) - RE(+) şi/sau RP(+), HER2-supraexprimat, carcinom
ductal, grad mai ridicat de invazie, Ki-67 ridicat, răspunde la terapia ţintită,
prognostic intermediar
 Non-luminal HER2(+) - HR absenți, HER2-supraexprimat, carcinom ductal
invaziv, Ki-67 ridicat, agresiv dar răspunde la terapia ţintită, prognostic
intermediar
 Triplu negativ - HR absenți, HER2-negativ, histologie variată, grad ridicat de
invazie, Ki-67 ridicat, prognostic scăzut. Terapie citotoxică și/sau
imunoterapie

11. Care este forma de cancer de sân cu cel mai bun, respectiv cu cel mai prost
prognostic?

Cel mai bun - Luminal A

Cel mai prost - Triplu negativ

12. Dați 2 exemple de antiestrogeni, respectiv 3 exemple de inhibitori de

aromatază și menționați în ce forme de cancer de sân se utilizează.
Antiestrogeni:
  steroidieni - fluvestrant (c de sân metastazat)
 nesteroidieni - tamoxifen (curativ+chimioprevenție) și raloxifen
(chimioprevenție)
Inhibitori de aromatază: Anastrozol, Letrozol, Exemestan - aprobaţi şi
ca terapie neoadjuvantă (reduc dimensiunea tumorilor).

13. Care sunt principalele neajunsuri ale terapiei endocrine în cancerul de sân?
Tamoxifenul crește riscul de cancer endometrial și de accidente
tromboembolice, iar inhibitorii de aromatază favorizează și/sau agravează
osteoporoza.

14. Dați două exemple de anticorpi monoclonali utilizați în cancerul de sân.

Trastuzumab
Pertuzumab
Atezolizumab

15. Dați două exemple de citotoxice utilizate în cancerul de sân.

Capecitabină/Lapatinib
Gemcitabină/Cisplatin

16. În ce forme de cancer de sân se utilizează lapatinibul, respectiv inhibitorii

PARP?

Lapatinib + capecitabina - cancer HER2(+) care a progresat după terapie

anterioară cu antracicline, taxani și trastuzumab
Inhibitorii PARP - cancer de sân Her 2 negativ, cu mutații BRCA și în cel triplu
negativ

Curs 3. Imunoterapie

17. Dați 2 exemple de celule implicate în imunitatea naturală și 2 exemple de

celule cu rol în imunitatea dobândită.
Imunitatea naturală: celulele dendritice, celulele NK (natural killer),
opțional : neutrofile, bazofile, eozinofile, macrofage, mastocite.
Imunitatea dobândită: Limfocitele b și T (CD4+ sau CD8+)
18. Cum este denumit procesul prin care celulele tumorale evită intervenția LT?
19. Care sunt receptorii celulari cu rol imunoinhibitor.
 CTLA-4 (cytotoxic T limphocite Associated protein 4)
 PD-1 (Programmed Death 1)
20. Din ce clasă de molecule fac parte majoritatea inhibitorilor punctelor de
control imun?
 anticorpi monoclonali
21. Care este forma de cancer care răspunde la ora actuală cel mai bine
tratamentului cu inhibitori CTLA4, PD1 respectiv PDL1?
22. Care sunt neajunsurile terapiei cu mAB? (2-3 exemple)
 uneori RA grave - mediate imunologic
  variabilitatea beneficiilor terapeutice de la un pacient la altul
 eficacitate ↓ dacă tumorile sunt slab imunogene
 studii clinice costisitoare
 costuri ale terapiei foarte ridicate - sute de mii €/pacient
 Dezvoltarea insuficientă de biomarkeri predicitvi (nivelul expresiei
CTLA-4, respectiv PD-1/PD-L1)

Curs 4. Melanomul malign

23. Care sunt factorii de risc în apariția melanomului malign?

Factor major: expunerea la radiații UVA și UVB
Factori intrinseci: fenotipul cutanat deschis; nevi melanocitari
numeroși; istoric familial; vârsta.
24. Care este ABCDE și F-ul melanomului și care este importanța indicelui
Breslow în stabilirea prognosticului?
A - asimetrie
B - borders (margini)
C - culoare
D - diametru
E - evoluție
F- family (componenta genetica)
Grosimea tumorala se mai numeste si indice Breslow. Se masoara la microscopul optic, pe
piesa fixata si prelucrata, dupa excizia tumorii. Se masoara de la varful stratului granular al
epidermului pana la cea mai adanca celula maligna care se observa. Indicele Breslow se
clasifica in 5 stadii. Supravietuirea scade cu cat indicele Breslow este mai mare, asadar cu
cat tumora este mai adanca.

25. Când este recomandată administrarea dacarbazinei în melanom, care este

mecanismul de acțiune și care este mecanismul de rezistență tumorală?
Dacarbazină - melanom malign metastazat, boala Hodgkin în stadiu avansat, sarcomul de
ţesut moale în stadiu avansat
Mecanism de actiune: trei posibile mecanisme de acțiune:
 inhibarea sintezei ADN-ului acționând ca un analog al purinelor,
 acțiune ca agent alchilant
 interacțiune cu grupările SH.
Mecanism de rezistenta tumorala:
 rezistență prin supraexpresia enzimei OGAT (O-guanin-alchil-tresferaza) ???

26. Enumerați 4 tipuri de imunoterapii utilizate în melanom

 Interferoni
 Interleukine
 Terapia cu celule T adoptive gp100
 Antagoniști ai receptorilor imunoinhibitori

27. Cum se realizează terapia cu celule CAR -T în melanom ?

 28. Enumerați 3 exemple de anticorpi monoclonali autorizați în melanom, care
inhibă CTLA-4, respectiv PD-1/PD-L1.

Inhibă CTLA-4: Ipilimumab

Inhiba PD-1/PD-L1: Pembrolizumab, Atezolizumab, Avelumab

29. Enumerați terapiile țintite utilizate în melanom și dați câte un exemplu de

moleculă mică autorizată din cadrul fiecăreia dintre acestea.

Inhibitori BRAF: vemurafenib, dabrafenib, encorafenib

Inhibitori MEK: trametinib, binimetinib, cobimetinib

Curs 5. Cancerul colorectal

30. Care sunt principalii factori de risc în CCR? (6 exemple)

Factori de risc nemodificabili:

 Vârsta >50 ani
 Istoric familial de CCR
 Istoric personal de polipi intestinali
 Boli de colon genetice, mai ales boli inflamatorii intestinale (Crohns,
colită ulcerativă)

Factori de risc modificabili:

 Dietă săracă în fibre/bogată în grăsimi
 Dietă săracă în legume și fructe
 Exces de carne prăjită/arsă
 Exces alcool
 Fumat
 Sedentarism
 Obezitate

31. Care sunt cele 3 tipuri de CCR?

 Sporadic
 Ereditar
 Familial

32. Enumerați factorii genetici agravanți în CCR.

 Mutațiile TSG
 Mutațiile RAS și BRAF
  Hiperexpresie de EGFR

33. Care sunt caracteristicile stadializărilor III și IV în CCR?

Stadiul III - invadarea peretelui colonului și a nodulilor limfatici din vecinătate.

Substadiile IIIA-C dependent de gradul de diseminare. RS: 30-40%. Tratament:
rezecție chirurgicală + chimioterapie curativă.
Stadiul IV - CCRm: ficat, plămâni, rar oase sau cerebral. Tratament:
intervenție chirurgicală + chimioterapie paliativă, terapie țintită, imunoterapie și/sau
radioterapie (cancerul rectal). RS: 3%

34. Care sunt agenții citotoxici utilizați în CCR?

 Fluoropirimidine/ Irinotecan/ Oxaliplatină

 5-FU
 Capecitabina

35. Care sunt anticorpii monoclonali autorizați în CCR?

 Inhibitori EGFR: cetuximab, panitumumab

 Inhibitori VEGF: bevacizumab, ziv-aflibercept
 Inhibitori VEGFR: ramucirumab
 Inhibitori multikinazici: regorafenib

36. Care este principalul biomarker în CCR care monitorizează răspunsul la

tratament?

Biomarkerul CEA - util la inițierea și pe parcursul tratamentului

37. Precizați care sunt indicațiile autorizate pentru cetuximab și bevacizumab în

CCR.

Cetuximab - CCRm Her2+, ca primă linie în asociere cu FOLFIRI, ineficient

dacă tumora are mutație K-RAS sau B-RAF V600E, eficient doar în caz de CCR cu
localizare stângă
Bevacizumab - primul inhibitor VEGF aprobat ca primă linie de tratament al
CCRm în combinație cu citotoxice, beneficii importante față de tratamentele doar cu agenți
citotoxici (linii 1 sau 2)

38. Precizați indicațiile autorizate pentru panitumumab și ziv-aflibercept în CCR.

Panitumumab - CCRm K-RAS sălbatic, panitumumab-FOLFOX a îmbunătățit

semnificativ PFS în comparație cu FOLFOX (9,6 vs 8,0 luni; P=0.02). CCRm localizare
stângă, ineficient dacă tumora are mutație K-RAS sau B-RAF V600E

Ziv-Aflibercept - proteină de fuziune formată din fragmente de VEGF uman

fuzionate cu un fragment al IgG1 uman, anti-VEGF aprobat în combinație cu
irinotecan, pentru pacienții ale căror tumori au progresat în timpul unui tratament
anterior bazat pe oxaliplatină sau Bevacizumab+Capecitabină

39.
40. Care sunt indicațiile pentru regorafenib și trifluridină/tipiracil în CCR?.
Precizați mecanismul de acțiune al acestora?

Ragorafenib
 inhibitor multikinazic
 blochează activitatea kinazelor din calea angiogenică (receptori VEGF), calea
oncogenă (KIT, RET, RAF1, BRAF) și PDGFR și FGFR
 monoterapie după eșuarea altor linii de tratament pentru CCRm
 OS în grupul tratat cu regorafenib vs placebo 6,4 față de 5,0 luni.
 PFS a fost, de asemenea, mai lungă în grupul tratat cu regorafenib: 1,9 luni
vs 1,7 luni în grupul placebo (P<0,0001).

Trifluridină/Tipiracil
 Trifluridina – antimetabolit pirimidinic
 Tipiracil - inhibitor de timidin-fosorilază (enzimă care inactivează trifluridina la
nivelul primului pasaj hepatic)
 Autorizare FDA în 2015, EMA în 2016 în CCRm
 monoterapie orală în CCR la pacienții cărora li s-au administrat anterior toate
tratamentele disponibile sau care nu sunt candidaţi pentru tratamentele
disponibile.

Cancerul de prostată

41. Clase de compuși utilizate în terapia hormonală a cancerului de prostată.

42. Managementul efectului flareup al agoniștilor LHRH.
43. Dați 2 exemple de metode terapeutice utilizate în managementul
metastazelor osoase și a hipercalcemiei asociate cu cancerul de prostată.

41.
Clase de compusi utilizate in terpaia hormanala a cancerului de prostata

-Agonisti LHRH-analogici sintetici cu structura peptidica-in cancer de prostata

hormondependent in stadiu avansat (Eloigard, zoladex, diphereline, degalerix
acetat);
- Antiandrogeni steroidieni-inhiba secretia de LH;

ex. Ciproteron acetat (androcur)-CP inoperabil-linia 1

Combaterea efectului „flare-up”
ex. Megestrol acetat-prevenirea bufeurilor post-supresie androgenica CP-
metastazat -linia 1
ex. medroxiprogesteron acetat -CP metastazat linia 1;
 - Antiandrogeni nesteroidini-nu diminueaaza sinteza de testosteron
Ex. Flutamid-CP metastazat-monoterapie;
CP local, sau local avansat+analogiLHRh+radioterapie;
Ex Nilutamid CP horomono-refractar -linia 2;
Ex. Bicalutamid CP avansat =analogi LHRHsau + orhietecomie;
CP local avansat si CP metasatazat, la pacientii bine informati ;

42.
Managementul efecvtului „flare-Up”

Agonisti LHRH/-HIPOFIZA/-LH+FSH/-TRSTICULE-TESTESTERON 2-3 sapt. -

efect flare up -r adverese :dureri osoase, insuficienta renala prin obstructie
uretrala, compresia nervilor spinali, , efcte cardiovasculare majore din cauza
hipercoagularii;

43 Dați 2 exemple de metode terapeutice utilizate în managementul metastazelor

osoase și a hipercalcemiei asociate cu cancerul de prostată.
1.
Radioterapia externa paliativa-electie:
-Uilizarea i.v a radionuclizilor paliativi (strontiu-89 si samriu-153, fosfor-32,
Rheniu-186, Radiu 223)-tintesc osteoblastele si nu celulele tumorale in mod
specific.
Monotorepiacel mai frecvent) sau politerapie 9ra-223+acid
zolendronic/denosumab/enzalutamid/imunoterapie)
2.
Utilizarea i.v a radionuclizilor terapeutici (177-Lu-PSMA-617) in monoterapie sau
terapie asociata;
- chirurgia paliativa, cimentarea fracturilor dureroase;
corticosteroizi in doze mari;
3.
Terapia cu bifosfonati-durere osoasa rezistenta la radioterapia palaitiva si analgezice (acid
zoledronic, pemidronat disodic)- actiune antiangiogenica si analgezica,
actiune citostatica directa si pro-apoptotica asupra celulero tumorale;

4,. Donusmab-anticorp monoclonal uman- in metastaze osoase; prevenirea resorbtiei

osoase postmenopuza;

Curs- terapia tintita

1.
Ce este terapia țintită, scopul terapiei țintite. Diferențe între terapia țintită și
chimioterapie ;

Rprezintă utilizarea unor medicamente care țintesc specific celulelor neoplazice, pe baza
unor diferențe la nivel molecular față de celulele normale - identifică celulele canceroase
care sunt distruse, prin acțiune asupra unor molecule specific (ținte moleculare) care
contribuie la creșterea, răspândirea și progresul cancerului.
Scop terapie țintită - Acțiune selectivă asupra celulelor canceroase, fără sau cu afectare
minimă a celulelor sănătoase ale corpului - Identificarea și distrugerea celuleor canceroase
prin acțiune asupra unor molecule care contribuie la creșterea, metastazarea și progresul
cancerului.
Teapia țintită-Acționează asupra unor ținte moleculare specifice celulelor tumorale;
Proiectate rațional și deliberat pentru a acționa cu o anumită țintă ;
Cel mai adesea citostatice;

Chimoterapia - Acționează asupra tuturor celulelor cu diviziune rapidă: normale

și tumorale;
Identificate pentru capacitatea de a ucide celule;
Citotoxice;

2. Trăsături fundamentale distinctive ale cancerului (minim 6)

Mutațiile genei BRAF;

Anomalii ale cromozomilor prezente în celulele canceroase, dar nu în celule normale –
crearea unei gene de fuziune – codifică sinteza unor protein de fuziune -;
activarea HER2 (+) - prezice răspunsul la trastuzumab în cancerul de sân.
- Mutații KRAS (activare)- rezistență la inhibitori EGFR (ex. cetuximab) în cancerul colorectal
(CRC);
- BCR-ABL1 (alterare cromozomială)- poate prezice răspuns pozitiv la tratamentul cu
inhibitori TK (ex. imatinib) în leucemia mielogenă cronică (LMC).
- analiza instabilității microsateliților (MSI) unei tumori - informații predictive și, prognostic ;

3. Activarea angiogenezei în celulele tumorale

comutatorul angiogenic switched off → switched on (modifică echilibrul inductorilor de

angiogeneză și inhibitorilor de contracarare din mediul celular înconjurător.

Creșterea rapidă tumorală → livrare redusă de oxigen → celule hipoxice → activare răspuns
primar la stresul hipoxiei → HIF (factor transcripție) → Acumulare intracelulară HIF→
transport nucleu → inducție gene proapoptotice (majoritar VEGF) → switched on →
angiogeneză ;

2. VEGF → VEGFR → PDGF → PDGFR → Tumora cooptează celule endoteliale și pericite

(suport structural pentru vase noi)→ Pericite → activare PDGFR (de la suprafața pericitelor)
→Secreție VEGF→buclă de feedback (+ )
4.Trăsături moleculare ale celulelor tumorale cu caracter metastatic (migratoare)
Formă neregulată;
- Celule solitare deconectate de EMC ;
-Exprimă proteine care degradează EMC (metaloproteaze matriceale);
- Nu mai exprimă E-caderină ;
-Exprimă N-caderină ;
-Au motilitate crescută;
- sunt rezistente la apoptoza;
5. Rolul macrofagelor în oncogeneză
Macrofagele - sunt atrase la marginile tumorii;
- furnizează enzime pentru degradarea ECM;
- contribuie la creșterea și progresia tumorală ;
-Celulele tumorale furnizează factorul de creștere favorit ;
-factorul de stimulare a coloniilor;

6. Categorii de molecule utilizate în terapia țintită

Anticorpi monoclonali + masa moleculară mare, specificitate mare de acțiune, în general
tolerabilitate bună,
- acționează doar la suprafața celulelor;
Molecule cu masa moleculară mica
Substanțe de sinteză dezvoltate pentru a ținti în principal ținte din interiorul celulelor -
Majoritatea țintesc kinaze;
- Uzual necesită efectuarea unor teste pentru determinarea unor mutații specifice în kinaza
țintită;
Compuși conjugați
Anticorp monoclonal conjugat cu un agent chemoterapic printr-un linker peptidic -asigură
efectul de suprafață + eliberarea țintită a citostaticului ;
Imunoterapia – acționează împotriva CTLA4 (limfocitelor T citotoxice,asociate cu proteina
4), PD-1 și PD-L1 (proteina și ligandul morții programate) →activarea sistemului imun
adaptive împotriva celulelor tumorale ;

7. Reacțiile adverse și limitările terapiei țintite

Relativ bine tolerate, gradul de toleranță crește odată cu timpul;
- efectele secundare sunt mai reduse și mai puțin severe decât în cazul altor terapii cum ar fi
chimioterapia sau radioterapia;
- Manifestări cutanate – erupții, prurit, acne, fotosensibilitate - Ex: pacienți cu erupții cutanate
acneiforme în timpul tratamentului cu erlotinib (Tarceva®) sau gefitinib (Iressa®), au avut
tendința de a răspunde mai bine la aceste medicamente decât pacienții care nu au dezvoltat
această reacție;
- Inhibitorii de angiogeneză pot crește tensiunea arterială, pot provoca hemoragii digestive,
cresc riscul de formare a cheagurilor;
- Pacienții tratați cu bevacizumab care au dezvoltat HTA – răspuns superior la terapie -
Scade capacitatea de vindecare a rănilor;
- Imunosupresie sub imunoterapie;
Limitări ale terapiei țintite
tumori care nu prezintă țintele respective ;
modificări ale țintelor prin mutații genetice;
– rezistență (pluriterapie) – crosstalk -pacienți care nu tolerează terapia;