Rev Cubana Invest Biomed 2003:22(3):192-8

Facultad de Ciencias Mdicas Enrique Cabrera Instituto de Ciencias Bsicas y Preclnicas Victoria de Girn

EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Y EL RIN EN LA FISIOPATOLOGA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL ESENCIAL

Dra. Mara O. Barber Fox y Dr. Ernesto Barber Gutirrez

RESUMEN
Se present una actualizacin de los principales efectos de este sistema sobre la funcin renal y su posible relacin con el desarrollo de la enfermedad hipertensiva primaria. El sistema renina-angiotensina ha sido uno de los mecanismos ms estudiados en relacin con la fisiopatologa de la hipertensin arterial primaria. Este sistema tiene diversos efectos sobre mltiples rganos blanco en el organismo, que ocasionan el incremento de la presin arterial, ya sea por aumento de la resistencia vascular o por incremento en el volumen de lquido extracelular. Sin duda alguna, cobra gran importancia dentro de los mecanismos del sistema renina-angiotensina, aquellos que tienen lugar en el rin, como rgano predominante en el control a largo plazo de la presin arterial. En conclusin, todos los efectos de la angiotensina II sobre el rin ocasionan la disminucin de la excrecin de Na+ por este rgano, el incremento en el volumen del lquido extracelular, del volumen sanguneo y la presin arterial. DeCS: HIPERTENSION/ fisiopatologa; SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA; RION.

La relacin del sistema renal con la hipertensin arterial ha sido objeto de investigacin y estudio, a travs del tiempo, por mltiples cientficos.1,2 Esto se debe al papel clave que tiene el rin, segn han arrojado en sus resultados, muchos de los estudios realizados al respecto,3-6 en el desarrollo de la enfermedad hipertensiva, as como por tratarse del mecanismo renal, el predominante en la regulacin a largo plazo de la presin arterial. Por otro lado dentro del estudio de la participacin del rin en los procesos fisiopatolgicos de la enfermedad hiperten-

siva primaria, han cobrado y cobran gran importancia aquellos en los que est implicado el sistema renina-angiotensina (SRA);7-10 de ah que el objetivo de esta revisin se haya centrado en realizar un estudio actualizado de este sistema y su participacin a travs del rin, en los mecanismos que ocasionan la hipertensin arterial primaria. El SRA, engloba un conjunto de reacciones qumicas, en forma de cascada enzimtica, que es desencadenada por la liberacin de una proteasa, producida en el complejo yuxtaglomerular del rin: la renina. 11

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La liberacin de la renina all formada, est regulada por la accin integrada de diferentes factores,12 que actan sobre las clulas yuxtaglomerulares (CYG), como son: la estimulacin simptica a los vasos renales, la disminucin de la presin de perfusin al rin, el mecanismo barorreceptor de las CYG, el mecanismo de la mcula densa; los factores humorales como: la angiotensina II (AII), la endotelina 1, la vasopresina, el pptido atrial natriurtico (PAN),el xido ntrico (ON), la prostaglandina E 2 (PGE 2 ), la prostaciclina, la dopamina, la histamina y otros. De manera general aquellos factores que estimulan la liberacin de renina por las CYG, lo hacen a travs de incrementar la formacin de AMPc en estas, lo cual se muestra en la figura 1. Este es el caso de la estimulacin simptica, la disminucin de la distensin de los barorreceptores yuxtaglomerulares, la accin de mediadores locales, como son la PGE2 y la prostaciclina, histamina, dopamina, etctera.

De forma diferente aquellos factores de los ya mencionados que determinan inhibicin de la liberacin de renina, estimulan alguno de los 2 mecanismos intracelulares siguientes: la activacin de la fosfolipasa C (PLC) con aumento del Ca2+ intracelular (AII, vasopresina y endotelina 1), o el incremento de GMPc, como es el caso del ON y el PAN (fig.1).13 Una vez liberada la renina, esta acta sobre su sustrato, una protena plasmtica de origen heptico, cuya reaccin tiene como producto la angiotensina I, sobre la cual acta otra proteasa, la enzima convertidora, que finalmente da lugar a la formacin del potente pptido vasoactivo II (fig. 2). La AII interacta con receptores de membranas del tipo AT1 y AT2 (los primeros ms abundantes, sobre los que ejerce sus efectos agonistas), ubicados en mltiples tejidos del organismo: el cardiovascular, el sistema nervioso central y perifrico, glndulas suprarrenales y con una abundante poblacin en el sistema renal.14-16

R eceptor inhibito rio

PLC IP 3 C a2+

In h ib e
R enina

AC G

estimu la AM Pc

In h ib
G M Pc

R eceptor estimu lante

GC R eceptor inhibito rio

Fig. 1. Mecanismos intracelulares a travs de los cuales diferentes factores mecnicos, humorales y nerviosos, regulan la liberacin de renina. Va AMPc estimula la liberacin de renina, vas IP3 y formacin de GMPc, inhiben la liberacin de esta proteasa.

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Luego, la AII es convertida en angiotensina III y otros pequeos fragmentos peptdicos, los cuales poseen muy escasa accin vasoconstrictora, por proteasas, llamadas angiotensinasas, de las cuales la aminopeptidasa A es la ms abundante en el organismo.17,18 La angiotensina II es ms conocida por su potente poder vasoactivo, sin embargo, esta posee diversas funciones en el organismo que contribuyen a la regulacin de la presin arterial media. La diversidad de sus acciones relacionadas con el control de esa variable, se pueden observar en la figura 3,19 donde la AII tiene un amplio campo de accin en el organismo, cuya resultante es el aumento de la presin en el circuito arterial. Acciones de la angiotensina II sobre el rin En la figura 4 se pueden ver aquellas acciones de la angiotensina II, que afectan directamente la funcin renal, para simplificar y facilitar un mejor ajuste al tema que se trata. Todos estos mecanismos han sido estudiados como posibles a participar

en la patognesis de la enfermedad hipertensiva.20 Como puede observarse en la figura, la angiotensina II afecta la funcin renal actuando sobre el flujo sanguneo (FSR), la filtracin glomerular (IFG), efectos que desempean un papel importante en la autorregulacin de estos, y sobre el transporte tubular. La AII provoca cambios hemodinmicos en el rin, consecuencia de la vasoconstriccin que afecta fundamentalmente a la arteriola eferente, razn por la cual disminuye el flujo plasmtico renal y mantiene la filtracin glomerular ante la cada del primero; fenmeno que ocasiona una elevacin de la fraccin de filtracin y consecuentes alteraciones del equilibrio de Starling en los capilares peritubulares: aumento de la presin coloidosmtica del plasma ( p ) y disminucin de la presin hidrosttica (Pcap); estos hechos favorecen la reabsorcin de lquido tubular. Con el paso del tiempo la cada de la filtracin sobreviene como consecuencia de la disminucin del flujo sanguneo al rin pro-

SISTEM A RE NIN A - AN G IO TEN SIN A (SRA )

Libe racin renal de R enina

Ang iotensingen o

Ang iotensina I

C onvertidora

Ang iotensina II AT1 AT2 R eceptores

Fig. 2. Cascada enzimtica que comprende el sistema reninaangiotensina, hasta la formacin de angiotensina II, la cual interacta con los receptores AT1 y AT2 .

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vocada por la angiotensina II. A lo anterior se adiciona la contraccin del mesangio glomerular y el depsito de fibronectina, laminina y colgeno en la barrera de filtracin, que tambin estimula este pptido; lo que contribuye an ms, en diferentes plazos de tiempo, a la reduccin de la filtracin, por disminucin del rea de superficie de difusin de las sustancias y por aumento del grosor de la barrera filtrante, respectivamente.21 En relacin con la funcin tubular, la AII, por un lado, estimula directamente la reabsorcin de sodio y agua en los tbulos renales (tbulo proximal y en el segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle), y por otro lado, desarrolla indirectamente esta funcin, por la estimulacin de la liberacin de aldosterona, la cual determina incremento en la reabsorcin de sodio en el tbulo distal y colector.22

Adems, ha sido comprobado que la AII estimula el crecimiento de la pared de los vasos en el organismo y en especial en el rin.23 Esto provoca una disminucin de la luz de la vasculatura renal que, contribuye tambin, a los cambios hemodinmicos sealados. El mecanismo por el cual la AII provoca vasoconstriccin y estimula el crecimiento de la pared de los vasos se muestra en la figura 5. La AII interacta con receptores especficos de la membrana citoplasmtica denominados receptores AT1, cuya interaccin conduce, en la membrana de las clulas musculares vasculares, al desencadenamiento de la va del fosfatidilinositol, provocando el aumento de los niveles citoplasmticos de Ca2+, por va del inositolfosfato (IP3), y la intensificacin de la

AN G IO TEN SINA II estimu lacin SN C noradren. perif. A II recep. activid ad S.N sim ptico recptores a adrenrgicos hipe rte nsin vascular lib. aldo st. cont. m esang. rea bso r. PR O X N aC l vasoco nstriccin ren al constric. art. efer. FF I.F.G . rea bso rci n distal N a C l PC peritub . estimu lacin SN C rea bso rci n intest. Na Cl

F.P.R

peritub . sed

F.C . contraccin cardaca G .C .

cont. m usc. vasc. p erif.

C .T.N a

rea bso rci n pro x. N aC l Volum en orin a A P H 2O H 2O C O R P..TO T.

ape tito sal

EN aC l R .P.T. LEC

ING . N aC l

pre sin arterial

Fig. 3. Esquema general de la diversidad de acciones que posee la angiotensina II en el organismo, que ocasionan al aumento de la presin arterial.

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Agiote nsina II TRA NS P. PRO X. N aC l Transp. A sa de H enle N aC l vasoco nstriccin rena l hipe rtrofia vascu lar D EP. C O LAG , FIB RO N. Y LAM ININ A F.P.R. rea bso rci n proxim al N aC l C ontraccin me san gial D epsito fiaron., lam . Y colge no resiste ncia arterio lar eferen te F.F

I.F.G .

PC

rea bso rci n proxim al agu a C .T.N a EN a y ag ua

LEC

pre sin a rterial

Fig. 4. Acciones de la angiotensina II sobre la presin arterial, que acta especficamente a travs del sistema renal.

actividad del intercambiador Na+-H+ por va del diacilglicerol (DAG). Mecanismos estos, causantes de la mayor contractilidad del msculo vascular y de la estimulacin de la sntesis de protena, respectivamente. La mayor contractilidad del msculo liso vascular conduce a una vasoconstriccin potente y la mayor sntesis de protena en la clula muscular vascular, a una hipertrofia de la pared del vaso, con el consiguiente aumento, por ambas causas, de la resistencia vascular renal en este caso.24 En conclusin, la vasoconstriccin e hipertrofia vascular, con aumento consecuente de la resistencia vascular renal, determinan las disminuciones de flujo sanguneo y filtracin glomerular; a lo cual se adiciona la disminucin del rea y el aumento del grosor de la barrera de filtracin, que difi-

culta an ms esa funcin. El aumento de reabsorcin de sodio y agua por efectos sobre los tbulos renales y el desequilibrio provocado en las fuerzas de Starling en el capilar tubular, son todos efectos de la AII sobre el rin, que ocasionan la disminucin de la excrecin de Na+ por este rgano, al incremento en el volumen del lquido extracelular (LEC), el volumen sanguneo (VS) y la presin arterial. Algunas evidencias encontradas en modelos animales de hipertensin experimental, reconocidos por su semejanza con la hipertensin esencial en humanos y algunos estudios realizados en el hombre, sealan la existencia de disregulaciones de los receptores de membrana para la angiotensina II, en el rin,25,26 ms que su incremento en este cuadro.

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A II PLC PG

PIP2

DAG

PKC

AT1

Na

disminucin de [H ] intracelular H + H
ATPasa
+

IP 3 Ca
++

aumento de pH Ca
++

Ca

++

sntesis de protenas y crecimiento celular

Fig. 5. Mecanismo de accin de la angiotensina II, actuando sobre receptores de membrana especficos AT1 para esta. La interaccin de este pptido vasoactivo sobre estos receptores, desencadena la activacin de la va del fosfatidilinositol, la cual se bifurca despus de la hidrlisis del fosfatidilinositol 4, 5 difosfato (PIP2), un lpido existente en la membrana, en la formacin a partir de este, de 2 segundos mensajeros, el diacilglicerol (DAG) y el fosfoinositol trifosfato (IP3), cada uno de los cuales tiene mecanismos de accin diferentes en la clula, que ocasiona los incrementos del pH y de Ca++ intracelulares, respectivamente.

Resulta un dato de gran importancia, con respecto al tema analizado en este captulo, que los niveles plasmticos de angiotensina II, se han encontrado normales o bajos en 90 % de los pacientes hipertensos esenciales.27 Las disregulaciones de los receptores de membrana para esta hormona, son el aspecto analizado en algunos trabajos de investigacin realizados ms recien-

temente, en relacin con el desarrollo incrementado de las acciones de la AII sobre el rin en animales hipertensos experimentales estudiados, lo que pudiera constituir un factor ms a tener en cuenta en la multiplicidad de mecanismos que se han invocado hasta el momento para el anlisis de la fisiopatologa de la hipertensin arterial primaria.

SUMMARY
An updating of the main effects of this system on the renal function and its possible relationship with the development of primary hypertensive disease is presented. The renin-angiotensin system has been one of the most studied mechanisms in connection with the physiopathology of primary arterial hypertension. This system has diverse effects on the multiple target organ in the organism that cause the increase of arterial pressure due to the rise of vascular resistance or to the augmentation of the volume of extracellular fluid. Among the mechanisms of the renin-angiotensin system, those taking place in the kidney, as a predominant organ in the long term control of arterial hypertension, are undoubtedly very important. It was concluded that all the effects of angiotensin II on the kidney produce the reduction of the excretion of Na+ by this organ, an increase of the volume of extracellular fluid, of blood volume and of arterial pressure. Subject headings: HYPERTENSION/physiopathology; RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM; KIDNEY.

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