Las leucemias agudas Frederick R.

Appelbaum DEFINICIN Hematopoyesis normal (captulo 159) requiere que la proliferacin estrictamente regulados y la diferenciacin de clulas madre hematopoyticas pluripotenciales que se convierten en clulas maduras de sangre perifrica. La leucemia aguda es el resultado de un suceso maligno o eventos que ocurren en un precursoras hematopoyticas tempranas. En lugar de proliferar y diferenciarse normalmente, la clula afectada da lugar a una progenie que no diferencian, pero siguen proliferando de forma incontrolada. Como resultado, clulas mieloides inmaduras en la leucemia mieloide aguda (LMA) o de clulas linfoides en la leucemia linfoblstica aguda (ALL)-a menudo llamados blastos, se acumulan rpidamente y progresivamente reemplazar la mdula sea, disminuyendo la produccin normal de glbulos rojos, glbulos blancos y las plaquetas. Esta prdida de la funcin normal de la mdula a su vez da lugar a las complicaciones clnicas comunes de leucemia: anemia, infeccin y hemorragia. Con el tiempo, los blastos leucmicos verter en el torrente sanguneo y, finalmente, ocupan los ganglios linfticos, el bazo y otros rganos vitales. Sin tratamiento, la leucemia aguda es rpidamente fatal, la mayora de los pacientes mueren dentro de varios meses despus del diagnstico. Con el tratamiento adecuado, sin embargo, la historia natural de la leucemia aguda puede ser muy alterados, y muchos pacientes se pueden curar. EPIDEMIOLOGA Incidencia Alrededor de 39.000 nuevos casos de leucemia se diagnostican en los Estados Unidos en 2009, a un ritmo de alrededor de 8,5 casos por cada 100.000 personas, esta tasa se ha mantenido relativamente constante durante los ltimos tres decenios. Las leucemias representan alrededor del 3% de todos los cnceres en los Estados Unidos. El impacto de la leucemia es an mayor debido a la corta edad de algunos pacientes. Por ejemplo, con una incidencia mxima entre los 2 y 10 aos, LLA es el cncer ms comn y la segunda causa principal de muerte en nios menores de 15 aos. En contraste, la incidencia de la LMA se incrementa gradualmente con la edad, sin un pico temprano. La edad media al diagnstico de LMA es de aproximadamente 60 aos. Determinantes En la mayora de los casos, la leucemia aguda se desarrolla sin ninguna razn conocida, pero a veces una posible causa puede ser identificada. Radiacin Las radiaciones ionizantes (captulo 19) es leucemia. La incidencia de LLA, LMA, y la leucemia mieloide crnica (LMC) es mayor en los pacientes que recibieron radioterapia para espondilitis anquilosante y entre los sobrevivientes de las explosiones de bombas atmicas en Hiroshima y Nagasaki. La magnitud del riesgo depende de la dosis de radiacin, su distribucin en el tiempo y la edad del individuo. Mayor riesgo resulta de mayor dosis de radiacin administrada durante perodos ms cortos para los pacientes ms jvenes. En las zonas de alta radiacin natural de fondo (a menudo de radn), aberraciones cromosmicas se informa con ms frecuencia, pero un aumento en la leucemia aguda no se ha encontrado consistentemente. Se ha expresado preocupacin sobre los posibles efectos de los campos de leucomognico muy baja frecuencia electromagntica no ionizante emitida por las instalaciones elctricas. Si tal efecto existe, su magnitud es pequea. Los virus oncognicos La bsqueda de una causa viral de la leucemia se ha seguido intensamente, pero slo dos asociaciones claras han sido encontradas. De clulas T humanas tipo de virus linfotrpico I (HTLV-I), una envoltura de una sola hebra de ARN del virus, es considerado el agente causal de clulas T del adulto leucemia (Captulo 386). Esta forma particular de leucemia se encuentra dentro de los grupos geogrficos en el suroeste de Japn, la cuenca del Caribe, y frica. Debido a que el HTLV-I seropositividad se encontr con mayor frecuencia entre los pacientes transfundidos en gran medida y los usuarios de drogas intravenosas, la deteccin de los productos de sangre para anticuerpos contra HTLV-I es una prctica de rutina en los bancos de sangre en los Estados Unidos. Epstein-Barr (captulo 385), el ADN del virus que causa la mononucleosis infecciosa, se asocia con el linfoma de Burkitt (captulo 191) y su homlogo de leucemia, de clulas B maduras TODOS. Sustancias qumicas y drogas Fuerte exposicin ocupacional a compuestos de benceno y benceno que contiene-como el queroseno y el tetracloruro de carbono pueden dar lugar a la mdula dao, que puede tomar la forma de anemia aplsica, mielodisplasia, o LMA. Un vnculo entre la leucemia y el consumo de tabaco ha sido reportada recientemente.

Con el creciente uso de la quimioterapia para el tratamiento de otros tumores malignos, la incidencia de la secundaria a la quimioterapia antes de la LMA se ha incrementado y puede representar 6-10% de los casos. La exposicin previa a agentes alquilantes como el melfaln y la nitrosoureas se asocia con un mayor riesgo de LMA secundaria, que a menudo se manifiesta inicialmente como un sndrome mielodisplsico (captulo 188), a menudo con anormalidades de los cromosomas 5, 7 y 8, pero sin morfolgicas distintas caractersticas. Estos casos de LMA secundaria general de 4 a 6

aos despus de la exposicin a agentes alquilantes, y su incidencia puede aumentar con mayor intensidad y duracin de la exposicin al frmaco. Secundario La LMA relacionada con epipodofilotoxina (tenipsido o etopsido), la exposicin tiende a tener un perodo de latencia ms corto (1 a 2 aos), carece de una fase mielodisplsico, tiene una morfologa monoctica, y se asocia a anomalas del brazo largo del cromosoma 11 (banda q23) o cromosoma 21 (banda q22). Dado que los pacientes frecuentemente reciben quimioterapia de combinacin, a menudo es difcil identificar a un agente causal nico. Patobiologa Gentica Si la leucemia se desarrolla antes de los 10 aos de edad en un paciente con un hermano gemelo, el gemelo afectado tiene una probabilidad del 20% de desarrollar leucemia. Varios sndromes somticos con aneuploida cromosoma de la clula, incluyendo la trisoma 21 (Down), trisoma 13 (Patau), y XXY (Klinefelter), estn asociados con un aumento en la incidencia de la LMA. Otras mutaciones hereditarias, por ejemplo, una mutacin en 21q22, se han asociado con una alta incidencia de la LMA en las familias rara. Varios trastornos autosmica recesiva asociada con la inestabilidad cromosmica son propensos a terminar en la leucemia aguda, incluyendo el sndrome de Bloom, anemia de Fanconi (captulo 168), y ataxiatelangiectasia (captulo 258). Clonalidad y clulas de origen Las leucemias agudas son los trastornos clonales, y todas las clulas de leucemia en un paciente dado que descienden de un antepasado comn. La naturaleza clonal de la leucemia aguda sugiere que existen clulas madre leucmicas capaz tanto de selfrenewal y la proliferacin. Estudios recientes sugieren que la madre leucmicas las clulas de la LMA son raros entre la masa de leucemia, con una frecuencia de 0,2 a 10 por 106, y estn dentro de la primitiva CD34 + + CD38-fraccin. Menos se sabe sobre las clulas madre TODOS. Clasificacin La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) la clasificacin de las leucemias agudas se basa en datos clnicos, morfolgicos, citogenticos inmunofenotpicos, y las caractersticas moleculares (Tabla 189-1). Morfologa Las clulas leucmicas de la LMA son generalmente de 12 a 20 nm de dimetro, con cromatina nuclear discretos, nucleolos mltiples, y el citoplasma que por lo general contiene grnulos azurfilos. Bastones de Auer, que son las inclusiones delgado, fusiforme citoplsmicos que se tien de rojo con Wright-Giemsa, son virtualmente patognomnicos de la LMA. El franco-americanobritnica (FAB) sistema morfolgico divide la AML en ocho subtipos: M0, M1, M2, M3 y reflejan un grado creciente de diferenciacin de las clulas mieloides leucmicas, M4 y M5 tienen caractersticas de las leucemias de la estirpe monoctica, M6 tiene caractersticas de el linaje de clulas eritroides y M7 es la leucemia megacarioctica aguda. El sistema de la OMS tambin reconoce la leucemia aguda y leucemia basfila aguda con mielofibrosis predominante. Las clulas leucmicas en todos tienden a ser ms pequeos que las explosiones AML y

relativamente carente de grnulos. Se pueden dividir segn los criterios FAB en subgrupos L1, L2 y L3. Explosiones L1 son de tamao uniforme, con cromatina homognea nuclear, nuclolos poco y escaso citoplasma con pocas o ninguna, grnulos. L2 explosiones son ms grandes y de tamao variable y pueden tener nucleolos. Explosiones L3 son distintos, con nucleolos prominentes y citoplasma profundamente basfilo con vacuolas. Inmunofenotipo Inmunofenotipo por citometra de flujo multiparamtrica se utiliza para determinar la participacin de linaje de los nuevos diagnsticos leucemias agudas y para detectar inmunofenotipos aberrante, lo que permite la medicin de la enfermedad mnima residual despus del tratamiento. Anticuerpos que reaccionan con antgenos que se encuentran en las clulas normales mieloides inmaduras, incluyendo CD13, CD14, CD33, CD34 y, tambin reaccionan con clulas de la rfaga de la mayora de los pacientes con LMA. Las excepciones son el M6 y M7 variantes, que han restringido a los antgenos de glbulos rojos y el linaje de plaquetas, respectivamente. Explosiones de la leucemia mieloide tambin expresan el antgeno leucocitario humano (HLA)-DR antgenos, pero por lo general carecen de clulas T, clulas B y otros antgenos linfoides. En 10 a 20% de los pacientes, sin embargo, de lo contrario las explosiones LMA tpica tambin expresan antgenos generalmente se limita a B o clulas T linaje. Expresin de antgenos linfoides por las clulas de AML tampoco cambia la historia natural o la respuesta teraputica de estas leucemias. Aproximadamente el 75% de los casos de LLA de linaje B-expresar los antgenos y se pueden subdividir en cuatro categoras. El grupo ms inmadura, pro-B ALL, expresa CD19, pero no otras linaje B-antgenos y representa aproximadamente el 10% de los casos de LLA. Aproximadamente del 50 al 60% de los casos de LLA expresan la TODOS antgeno comn (CALLA o CD10), una glicoprotena que tambin se encuentra ocasionalmente en linfocitos normales temprana y otros tejidos no hematopoyticos. CALLA-positivo se cree que representan una de las primeras pre-clulas B estado de diferenciacin. Aproximadamente el 10% de los casos de ALL tienen inmunoglobulina intracitoplasmtica y se denominan pre-B de clulas. De clulas B se representa por la presencia de inmunoglobulina en la superficie celular y representa menos del 5% de los casos de LLA. En general, los mejores resultados teraputicos de los de clulas B son tipos con los principios de pre-clulas B (positivo CALLA) TODOS. Entre el 25% de los casos de LLA que expresan antgenos T-linaje, menos de la mitad son los llamados pre-T-tipos de clulas que expresan CD3, ya sea con CD4 y CD8 y CD4 ni CD8 ni, la mayora de los casos, denominados T- ALL de clulas, ya sea expresa CD3 y CD4 o CD8. El pronstico para la LLA de clulas T es superior a la de pre-T de clulas. En aproximadamente el 25% de los pacientes con LLA, las clulas leucmicas tambin expresan antgenos mieloides. Histricamente, la presencia de estos antgenos se define un grupo de pacientes con un pronstico algo peor, sin embargo, con los regmenes actuales, ms agresivo, el impacto de la expresin del antgeno mieloide ha desaparecido. Las leucemias agudas de linaje ambiguo son casos raros, sin evidencia de diferenciacin del linaje (por ejemplo, la leucemia aguda indiferenciada [AUL]) o con blastos que expresan marcadores de ms de un linaje (es decir, la leucemia aguda fenotipo mixto [Mpal]). Mpal puede contener distintas poblaciones explosin de diferentes linajes (bilineal) o una sola poblacin que expresan las caractersticas de ambos linajes (bifenotpicas). En general, el pronstico de los pacientes con AUL o Mpal
es pobre cuando son tratados con quimioterapia estndar. Citogentica y Biologa Molecular

En la mayora de los casos de leucemia aguda, una anomala en el cromosoma nmero o la estructura se encuentra. Estas anomalas son clonales, con la participacin de todas las clulas malignas en un paciente determinado, sino que se adquieren y no se encuentran en las clulas normales del paciente, y se les conoce como "aleatorio", debido a anormalidades especficas se encuentran en mltiples casos y se asociados con diferentes subtipos morfolgicos o clnicos de la enfermedad. Estas anomalas pueden ser simplemente la ganancia o prdida de cromosomas enteros, pero ms a menudo incluyen translocaciones cromosmicas, deleciones o inversiones. Cuando los pacientes con leucemia aguda y una anomala cromosmica recibir tratamiento y entrar en remisin completa, la anomala cromosmica desaparece, cuando se presenta una recada, vuelve a aparecer la anormalidad. En muchos casos, estas alteraciones han dado pistas sobre la biopatologa de la leucemia aguda. La alteracin citogentica ms comn que se observa en la LMA se pueden clasificar de acuerdo a su biologa subyacente y significado pronstico. La translocacin t (8; 21) y la inversin inv (16) resultado de las anormalidades de un factor de transcripcin formado por ncleo de unin del factor (CBF-) y -CBF. La t (8; 21) da como resultado la fusin de la CBF- en el cromosoma 21 con el gen en el cromosoma 8 MTG8, mientras que inv (16) da como resultado la fusin de la CBF- en el brazo q del cromosoma 16 con el gen MYH11 en el brazo p. Ambos "ncleo de unin de factores" LMA se caracterizan por una alta tasa de respuesta completa y la supervivencia a largo plazo relativamente favorables. Un desplazamiento adicional con un pronstico favorable, t (15; 17), consta de dos genes, PML y RAR- (un gen que codifica el receptor de cido retinoico-), y se asocia invariablemente con leucemia promieloctica aguda (APL), el M3 subtipo de AML. Los desplazamientos que implican al gen MLL, localizado en la banda cromosmica 11q23, realizar un pronstico intermedio. MLL es quizs el socio oncogn ms promiscuo en oncologa, con ms de 30 socios de la fusin identificados. Trisoma del cromosoma 8 se encuentra entre las anomalas citogenticas ms comunes aleatoria visto en la LMA, que representa el 9% de los casos y conlleva un pronstico intermedio. Trisomas del cromosoma 21, el cromosoma 11, y otros cromosomas se ven a veces tambin. Las supresiones de parte o la totalidad del cromosoma 5 o 7 de cada cuenta de 6 a 8% de los casos de LMA. Estas anormalidades se observan con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y en pacientes con mielodisplasia o secundaria a la exposicin previa a agentes alquilantes LMA, y se asocian con un pronstico desfavorable. Adems de las anomalas detectables por anlisis citogentico de rutina, otras mutaciones existen en las clulas malignas en una proporcin considerable de los casos de AML. Muchas de ellas implican las vas de transduccin de seales. Activacin de las mutaciones en el receptor FLT3 se han encontrado en 20 a 40% de los casos de LMA. Estas mutaciones se pueden repetir interna en tndem (de 15 a 30%) o mutaciones puntuales (de 5 a 10%) y se asocian con una peor respuesta general al tratamiento. Las mutaciones en el FMS, que, como FLT3, es un receptor tirosina quinasa, se observan en 10 a 20% de los casos de LMA y son mutaciones en HRAS, KRAS2 y NRAS1, que son protenas celulares implicadas en la transduccin de seales, visto en el 15 y el 20% de los casos de LMA. Las mutaciones en el gen nucleofosmina (NPM1) se han identificado en 20 a 30% de los casos de LMA y parecen estar asociados con una evolucin clnica favorable. CEBPA, un gen que codifica una leucina cremallera factor de transcripcin implicados en la diferenciacin mieloide, es mutado en el 4-15% de los casos de LMA y puede estar asociado con un mayor resultado favorable. Todas estas mutaciones son de inters no slo por su importancia pronstica, sino tambin porque pueden servir como objetivos para el nuevo terapias. La ms comn anormalidad citogentica en los adultos con LLA Filadelfia (Ph) de cromosomas, o t (9, 22). Este desplazamiento produce en la fusin del gen BCR del cromosoma 22 de la tirosina cinasa ABL gen en el cromosoma 9. Esto da lugar a la activacin constitutiva de ABL, pero el mecanismo exacto por el que esta actividad lleva a la leucemia no es claro. La fusin BCR-ABL se asocia tanto con LLA y LMC (captulo 190), con una diferencia en el punto de interrupcin del BCR distinguir los dos. Un poco ms pequeo de 190 kD protena de fusin se encuentra normalmente en todos, mientras que uno ms grande 210-kDa protena es caracterstico de la LMC. La frecuencia de la t (9; 22) En todos aumenta con la edad: se encuentra en aproximadamente el 5% de los casos infantiles, el 25% de los adultos, y el 50% de los adultos mayores de 50 aos de edad. Antes del desarrollo de inhibidores especficos de la tirosina cinasa, todos ellos con t (9, 22) tena un mal pronstico; nuevos regmenes combinar los inhibidores de la tirosina cinasa con quimioterapia estn proporcionando mejores resultados. El desplazamiento ms comunes que se observan

en la LLA infantil es t (12; 21), que implica el TEL y AML1 genes. Al igual que la LMA asociada al t (8; 21) e inv (16), t (12; 21) se cree que resulta en la transcripcin del ADN anormal, interfiriendo con la funcin normal de la CBF. A pesar de t (12; 21) es difcil de diagnosticar por citogentica de rutina, por los estudios moleculares se ha demostrado que el 25% de la LLA infantil y el 4% de la LLA y tiene un pronstico favorable. Deleciones parciales en 9p, en el 5 y el 7% de la LLA, tambin estn asociados con un resultado favorable. Otras anomalas a veces se ve en B de clulas T incluyen (8, 14) y t (8; 22), que se traducen en la translocacin del gen MYC en el cromosoma 8 y la inmunoglobulina genes de respuesta potenciador en los cromosomas 14 o 22, estn asociadas con un resultado teraputico pobres. De clulas T ONVOCATORIAS se asocian frecuentemente con anomalas del cromosoma 7 o 14 en los sitios de receptores de clulas T genes potenciador en estos cromosomas. Las clulas leucmicas en un 20% de los pacientes con LLA tienen una propensin a obtener los cromosomas, a veces llegando a un promedio de 50 a 60 cromosomas por clula. Los pacientes con leucemias hiperdiploide tienden a responder bien a la quimioterapia. MANIFESTACIONES CLNICAS Los signos y sntomas de la leucemia aguda suelen ser rpidos en el inicio, el desarrollo de ms de unas pocas semanas hasta algunos meses en la mayora, son el resultado de disminucin de la funcin normal de la mdula y la invasin de los rganos normales de blastos leucmicos. La anemia es el momento del diagnstico en la mayora de los pacientes y la fatiga causa, palidez, dolor de cabeza, y, en pacientes predispuestos, angina o insuficiencia cardaca. Trombocitopenia suele estar presente, y aproximadamente un tercio de los pacientes presentan sangrado clnicamente evidente al momento del diagnstico, por lo general en forma de petequias, equimosis, sangrado de encas, epistaxis o hemorragia. La mayora de los pacientes con leucemia aguda son significativamente granulocitopnica el momento del diagnstico. Como resultado, aproximadamente un tercio de los pacientes con LMA y un poco menos pacientes con LLA tienen infecciones importantes o potencialmente mortales, cuando inicialmente visto, la mayora de los cuales son de origen bacteriano. Adems de la supresin de la funcin normal de la mdula, las clulas leucmicas pueden infiltrar los rganos normales. En general, todo tiende a infiltrarse en los rganos normales con ms frecuencia que la LMA es. Agrandamiento de los ganglios linfticos, el hgado y el bazo es comn en el diagnstico. Dolor de huesos, cree que el resultado de la infiltracin leucmica del periostio o la expansin de la cavidad medular, es una queja comn, sobre todo en nios con LLA. Las clulas leucmicas a veces se infiltran en la piel y dar lugar a una erupcin no pruriginosa planteadas, una condicin llamada cutis leucemia. Las clulas leucmicas pueden infiltrarse en las leptomeninges y causar meningitis leucmica, por lo general se manifiesta por dolor de cabeza y nuseas. A medida que la enfermedad progresa, el sistema nervioso central (SNC) parlisis y convulsiones pueden desarrollar. Aunque menos del 5% de los pacientes con LLA tienen afectacin del SNC al momento del diagnstico, el SNC es un sitio frecuente de recada, por lo tanto, la profilaxis del SNC es un componente esencial de toda terapia. Debido a la incidencia de la enfermedad del SNC es baja en la LMA, no hay ningn beneficio probado a la vigilancia del SNC o profilaxis. El compromiso testicular se observa en todos, y los testculos son un sitio frecuente de recada. En la LMA, las colecciones de blastos leucmicos, a menudo referida como cloromas o mieloblastomas, puede ocurrir prcticamente en cualquier tejido blando y se presentan como la goma, de rpido crecimiento masas. Ciertas manifestaciones clnicas son exclusivos de los subtipos especficos de leucemia. Los pacientes con APL del tipo M3 suelen tener subclnica o evidente clnicamente coagulacin intravascular diseminada (CID, Captulo 178) causada por tromboplastinas tejido liberados por las clulas leucmicas. Leucemias agudas monoctica o mielomonoctica son las formas de la LMA ms probabilidades de tener compromiso extramedular. M6 leucemia suele tener una fase prodrmica de largo. Los pacientes con LLA de clulas T con frecuencia tienen una masa mediastnica. DIAGNSTICO Anomalas en el recuento de sangre perifrica son generalmente las pruebas de laboratorio iniciales de la leucemia aguda. La anemia se presenta en la mayora de los pacientes. La mayora son tambin por lo menos ligeramente trombocitopnica, y hasta una cuarta parte tiene trombocitopenia severa (recuento de plaquetas <20.000 / l). Aunque la mayora de los pacientes son granulocitopnica el momento del diagnstico, el recuento total de glbulos blancos perifricos es ms variable, aproximadamente el 25% de los pacientes que tienen recuentos de clulas blancas muy alta (> 50.000 / l), aproximadamente el 50% tienen un recuento de glbulos blancos entre 5000 y 50.000 l /, y el 25% tiene un bajo recuento de glbulos blancos (5000/L <). En la mayora de los casos, las explosiones estn presentes en la sangre perifrica, aunque en algunos pacientes el porcentaje de blastos es muy baja o inexistente. El diagnstico de leucemia aguda se establece normalmente por aspiracin y biopsia de mdula, por lo general de la

cresta ilaca posterior. Aspirados de mdula y las muestras de biopsia son generalmente hipercelular y contienen de 20 a 100 clulas explosin%, que en gran medida reemplazar la mdula sea normal (fig. 189-1 y 189-2). En ocasiones, adems de las clulas blsticas se infiltran, otros hallazgos estn presentes, tales como fibrosis de la mdula (especialmente con M7 LMA) o necrosis de mdula sea. Mdula estras tambin deben ser evaluados por el inmunofenotipo y citogentica. Si se sospecha de la LMA, las muestras deben ser evaluados para la presencia de mutaciones en FLT3, NPM1, y CEBPA. Una puncin lumbar diagnstica es generalmente se recomienda en casos de sospecha de todo, pero no en los casos asintomticos de AML. El tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial son a veces elevados. En la LPA, el fibringeno y la evidencia de la reduccin de la CID se ven a menudo. Otro anormalidades de laboratorio con frecuencia se presentan hiperuricemia, especialmente en TODOS, y el aumento de la lactato deshidrogenasa en suero. En los casos de renovacin celular de alta y la muerte celular (por ejemplo, LLA L3), la evidencia de sndrome de lisis tumoral puede ser sealar el momento del diagnstico, incluyendo hipocalcemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e insuficiencia renal. Este sndrome, que es ms generalmente se observa poco despus de iniciar la terapia, puede ser rpidamente fatal si no es tratada. Diagnstico Diferencial El diagnstico de leucemia aguda suele ser sencillo, pero en ocasiones puede ser difcil. Leucemia y anemia aplsica (captulo 168) se pueden manifestar con pancitopenia perifrica, pero el hallazgo de un trasplante de mdula hipoplsica sin explosiones se suele distinguir la anemia aplsica. Un paciente ocasional haya afectado la mdula hipocelular y una anomala citogentica clonal, que establece el diagnstico de mielodisplasia o leucemia hipocelular. Una serie de procesos adems de la leucemia pueden dar lugar a la aparicin de clulas inmaduras en la sangre perifrica. A pesar de otras neoplasias de clulas pequeas y redondas pueden infiltrarse la mdula e imitar la leucemia, marcadores inmunolgicos son eficaces en la diferenciar las dos. Reacciones leucemoide a las infecciones como la tuberculosis puede dar lugar a la efusin de un gran nmero de jvenes las clulas mieloides, pero el porcentaje de blastos en mdula sea o sangre perifrica casi nunca llega 20% en una reaccin leucemoide (captulo 170). La mononucleosis infecciosa (Captulo 385) y otras enfermedades virales a veces pueden parecerse a todos, sobre todo si un gran nmero de linfocitos atpicos estn presentes en las zonas perifricas la sangre y la enfermedad se acompaa de trombocitopenia inmune o anemia hemoltica. Con el desarrollo de programas eficaces de quimioterapia de combinacin y los avances en el trasplante de clulas hematopoyticas, muchos pacientes con infarto agudo La leucemia puede ser curada. Estas medidas teraputicas son complejas y son los mejores llev a cabo en centros con servicios de apoyo adecuados y experiencia en tratamiento de la leucemia. Debido a que la leucemia es una enfermedad de progresin rpida, especfica La terapia antileucmica debe iniciarse tan pronto como sea posible despus del diagnstico, por lo general dentro de las 48 horas. El objetivo de la quimioterapia inicial es inducir un completo remisin (CR) con la restauracin de la funcin normal de la mdula. En general, quimioterapia de induccin, es intenso y se acompaa de efectos txicos significativos. Por lo tanto, los pacientes deben ser estabilizados para la medida de lo posible antes de La terapia antileucmica especfica se inicia. Preparacin del paciente para la terapia Hemorragia grave suele ser resultado de trombocitopenia, que puede ser invertida con transfusiones de plaquetas (captulo 180). Una vez trombocitopnica el sangrado se detiene, contina transfusiones profilcticas de plaquetas puede ser garanta para mantener el recuento de plaquetas mayor de 10.000 a 20.000 / mL. En ocasiones, los pacientes tambin tienen evidencia de coagulacin intravascular diseminada, por lo general asociados con el diagnstico de la LMA M3. Si LMA M3 se sospecha que la causa, todo-trans-retinoico

(ATRA), debe iniciarse sin esperar la confirmacin molecular de el diagnstico, el medicamento puede ser interrumpido si el diagnstico no es LMA M3. Si sangrado activo se debe a la DIC (captulo 178), bajas dosis de heparina (50 U / kg) administra por va intravenosa cada 6 horas pueden ser de beneficio. Plaquetas y fresco congeladoplasma (o crioprecipitado) debe ser transfundida para mantener las plaquetas una alta cantidad de 50.000 / mL y el nivel de fibringeno superiores a 100 mg / dL hasta que la DIC se ver disminuida. Si la heparina deben ser administrados como profilaxis para pacientes con evidencia clnica de la CID, pero no hay sangrado activo es una frecuencia cuestin debatida, pero sin resolver. Los hemocultivos deben ser obtenidos en los pacientes con fiebre y granulocitopenia; a la espera de los resultados del cultivo, la infeccin se debe asumir y de amplio espectro antibiticos comenzado empricamente (captulos 170 y 289). Es preferible traer una infeccin bajo control antes de iniciar la quimioterapia inicial, si el paciente tiene un recuento de granulocitos adecuada. Sin embargo, los pacientes a menudo tienen infeccin, pero en esencia no granulocitos, en esta situacin, lo que retrasa la quimioterapia es poco probable que sea beneficioso. Los pacientes con recuentos de explosin muy alta (> 100 000 / l) pueden tener sntomas atribuible al efecto de las masas de estas clulas inmaduras en el flujo sanguneo. La leucostasis puede evolucionar a una lesin vascular y hemorragia local. Si esta situacin ocurre en el sistema nervioso central, el resultado puede ser fatal. Leucofresis, inmediata la irradiacin de todo el cerebro (600 cGy en una sola dosis), y la administracin de hidroxiurea (3 g/m2/da por va oral durante 2 o 3 das) por lo general se puede prevenir esta complicacin. Antes del tratamiento, la gestin en todos los pacientes deben ser dirigidas a la prevencin el sndrome de lisis tumoral. Los pacientes deben ser hidratados, tienen su orina alcalinizada con acetazolamida 500 mg / da, y se le dar alopurinol 100 a 200 mg por va oral tres veces al da antes de la quimioterapia se inicia. Los pacientes con de glbulos blancos muy alto de clulas puede tener uremia y anuria secundaria a la gran aumento de los niveles sricos de cido rico, con la cristalizacin intratubular posteriores, incluso antes de comenzar la terapia. La hiperuricemia por lo general responde con rapidez a la rasburicasa 0,20 mg / kg / da durante 5 das por va intravenosa, ya ms de 30 minutos. El diagnstico de leucemia por lo general se presenta como un choque psicolgico profundo a la paciente y su familia. Por lo tanto, adems de estabilizar al paciente hematolgicamente y metablicamente, vale la pena tener al menos un oficial conferencia en la que se aconseja al paciente y familia sobre el significado de el diagnstico de la leucemia y las consecuencias de la terapia antes del tratamiento se inicia. El tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda Despus de la condicin del paciente se ha estabilizado, la terapia antileucmica debe iniciarse tan pronto como sea posible. Tratamiento de la LLA recin diagnosticada puede se divide en tres fases: induccin de la remisin, el tratamiento posterior a la remisin, y La profilaxis del SNC. Induccin a la remisin El objetivo inicial del tratamiento es inducir la RC, definida como la reduccin de la blastos leucmicos a niveles indetectables y la restauracin de la mdula sea normal funcin. Una serie de diferentes combinaciones de quimioterapia se puede utilizar para inducir la remisin, todos incluyen la vincristina y prednisona, y aadir ms L-asparaginasa y daunorubicina, administrada durante un periodo de 3 a 4 semanas. Con dichos regmenes, CR se logra en el 90% de los nios y de 80 a 90% de los adultos (Tabla 189-2). Debido a que la prednisona vincristina y L-asparaginasa son relativamente no txico para los precursores de la mdula sea normal, con frecuencia la enfermedad entra en remisin completa despus un perodo relativamente breve de mielosupresin. La imposibilidad de lograr CR suele ser ya sea debido a la resistencia de las clulas leucmicas a los frmacos o una infeccin progresiva. Estas dos complicaciones se producen con una frecuencia aproximadamente igual.

La quimioterapia posterior a la remisin Si no se administra ms tratamiento despus de la induccin de la CR, la recada se produce en casi todos los casos, generalmente dentro de varios meses. La quimioterapia despus de la RC se puede dar en una variedad de combinaciones, dosis y horarios. La consolidacin de plazo la quimioterapia se refiere a cursos de corta duracin de la quimioterapia se administra en dosis ms similares a las utilizadas para la induccin inicial (que requiere rehospitalizacin). Por lo general, diferentes drogas son seleccionados para la quimioterapia de consolidacin que se utilizaron para inducir la remisin inicial. En el caso de todos, estos frmacos incluyen altas dosis de metotrexato, ciclofosfamida y citarabina, entre otros. Mantenimiento consiste en la administracin de dosis bajas de quimioterapia en un diario o ambulatorio semanal durante largos perodos. El mantenimiento ms utilizados en rgimen de todo se combina la 6-mercaptopurina diaria y semanal o cada dos semanas con metotrexato. La duracin ptima de la quimioterapia de mantenimiento se desconoce, pero se da generalmente de 2 a 3 aos. La quimioterapia ptima para TODOS requiere tanto la consolidacin y la quimioterapia de mantenimiento. Profilaxis del sistema nervioso central La mayora de los agentes quimioteraputicos que se administran por va intravenosa o por va oral no penetrar en el sistema nervioso central as, y si no hay forma de profilaxis del SNC se da, menos el 35% de los adultos se desarrollan leucemia del SNC. Con la profilaxis, la recada en el SNC como un hecho aislado, ocurre en menos del 10% de los pacientes. La quimioterapia sistmica con altas dosis de metotrexato (por ejemplo, 200 mg/m2 por va intravenosa durante 2 horas, seguido de 800 mg/m2 ms de 22 horas) y citarabina (por ejemplo, 3 g/m2 de ms de 2 horas cada 12 horas por 4 dosis) puede alcanzar niveles teraputicos de drogas en el sistema nervioso central. Las alternativas son el metotrexato intratecal, metotrexato intratecal combinado con la radiacin cGy 2400 en el crneo, o cGy 2400 a la craneoespinal eje. Burkitt-como todos los Burkitt-como todos (tambin llamado FAB L3 o Maduro clulas B) se caracteriza por la presencia de inmunoglobulina monoclonal de superficie, que muestra la citogentica t (8; 14), y la expresin constitutiva del oncogn MYC. Burkitt-como todos, que representa el 3 y el 5% de los casos de adultos de todas, responde bien a los regmenes de que incorporan cursos cortos e intensivos de altas dosis de metotrexato (1,5 g/m2 ms de 24 horas con leucovorina), citarabina (3 g/m2 ms de 2 horas cada 12 horas de 4 dosis) y ciclofosfamida (200 mg/m2/da durante 5 das), este rgimen los rendimientos de las altas tasas de respuesta completa y cura alrededor del 50% de los pacientes. Los resultados recientes sugieren que la adicin de rituximab podra mejorar an ms los resultados. Cromosoma Filadelfia positivo TODOS Aproximadamente el 5% de los casos peditricos y el 25% de los casos de adultos de todos los que citogentica muestra t (9, 22), el cromosoma Ph. Histricamente, este tipo de pacientes tenan tasas de CR ligeramente menores que las observadas en la LLA Ph-negativa y significativamente TODOS reduccin de la duracin de la remisin, en promedio menos de un ao, pocos o ninguno como los pacientes se curan con quimioterapia convencional. Por lo tanto, el general recomendacin ha sido que estos pacientes reciben un trasplante alognico de un hermano compatible o un donante no emparentado compatible durante la primera remisin, si es posible. Con este mtodo, aproximadamente el 50% de los pacientes puede ser curado. Ms recientemente, la adicin de imatinib el inhibidor de la cinasa de tirosina El mesilato de tratamientos convencionales de quimioterapia ha aumentado completa las tasas de respuesta, lo que equivale que se ven en la LLA Ph-negativa todo, pero el impacto de la Adems de mesilato de imatinib en la duracin de la remisin no se conoce todava. La recomendacin general sigue siendo el trasplante durante la primera remisin para este grupo de alto riesgo de los pacientes. El pronstico de todos despus de la quimioterapia inicial Un nmero de factores son predictivos de la evolucin en todos, el ms importante

de los cuales son menores de edad, con un recuento bajo de glbulos blancos al momento del diagnstico, y la favorable citogentica. Los regmenes de tratamiento disponibles en la actualidad, el 80 y el 85% de los nios y de 35 a 40% de los adultos que en un principio lograr CR mantener ese estado de ms de 5 aos, y estos pacientes son probablemente curados de su enfermedad. Tratamiento de la LLA recidivante La mayora de las recadas suceden durante dos aos despus del diagnstico, y la mayora se producen en el de mdula sea. En ocasiones, la recada es inicialmente se encuentra en un sitio como extramedular como el sistema nervioso central o los testculos. Recada extramedular es generalmente seguido por sistmicos (mdula sea) una recada y debe ser considerada parte de una recurrencia sistmica. Con el uso de regmenes de quimioterapia similares a los utilizados para induccin inicial, del 50 al 70% de los pacientes a lograr al menos un segundo de corta duracin remisin. Un pequeo porcentaje de pacientes en los que la remisin inicial fue ms de 2 aos se puede curar con quimioterapia de rescate. Si el sistema nervioso central o los testculos es el sitio inicial de la recada, el tratamiento especfico en ese sitio tambin est requiere, adems de repetir el tratamiento sistmico. Debido a que el pronstico de una recada leucemia tratados con quimioterapia es tan pobre, es el trasplante de mdula Generalmente se recomienda en estos casos. Trasplante de clulas hematopoyticas El uso de altas dosis de quimioterapia seguida de clulas hematopoyticas trasplante (captulo 181) de un hermano HLA idntico pueden curar 20 a 40% de los pacientes con LLA que no logran alcanzar una remisin inicial o que tienen un recada despus de una RC inicial, sino que puede curar el 50 al 60% de los pacientes que se someten a el trasplante en una primera remisin. Aunque todava hay una considerable debate, varios estudios recientes han reportado mejora en la supervivencia de los adultos con de alto riesgo o de riesgo estndar todos los que reciben un trasplante de clulas madre durante la primera remisin en lugar de ser tratados con la quimioterapia estndar. El 1,2 principales limitaciones de los trasplantes son de injerto contra husped crnica, intersticial la neumona y la recurrencia de la enfermedad. Si un hermano con HLA idntico no est disponible, el trasplante de un donante compatible no emparentado o el trasplante de sangre del cordn umbilical de un donante parcialmente compatible no emparentado puede llevarse a cabo, con resultados que se acercan a las observadas con donantes relacionados. El tratamiento de la leucemia mieloide aguda Induccin a la remisin El tratamiento con una combinacin de una antraciclina y citarabina (100 a 200 mg/m2/da durante 7 das) conduce a la CR de 60 a 80% de los pacientes con LMA. Ensayos prospectivos aleatorizados han demostrado que la idarubicina (10 a 12 mg/m2/da durante 3 das) o una dosis ms alta de daunorrubicina (60 a 90 mg/m2 / da durante 3 das) es superior a la dosis convencional de daunorubicina de 45 mg / m2/da durante 3 das. 3-5 mielosupresin siempre sigue al estos agentes se utilizan en dosis capaces de alcanzar CR. La imposibilidad de lograr CR es por lo general debido a la resistencia a los medicamentos ya sea o complicaciones fatales de mielosupresin. La terapia posterior a la remisin Quimioterapia de consolidacin intensiva con cursos repetidos de daunorrubicina y citarabina a dosis similares a las utilizadas para la induccin de dosis altas de citarabina (1 a 3 g/m2/da de 3 a 6 das), u otros agentes prolonga la promedio de duracin de la remisin y mejora las posibilidades a largo plazo libre de enfermedad supervivencia. Los mejores resultados reportados hasta la fecha por lo general han logrado con repetidos ciclos de dosis altas de citarabina. A diferencia de la situacin con todos, dosis bajas de terapia de mantenimiento es de beneficio limitado despus de la consolidacin intensiva el tratamiento. En la LMA, la recurrencia de leucemia se produce con menos frecuencia en el SNC (Appropximately 10% de los casos), ms comnmente en pacientes con la M4 y M5 variante. No hay evidencia de que la profilaxis del SNC mejora la supervivencia en la LMA. El pronstico de la LMA despus de la quimioterapia inicial

Entre los pacientes en los que la CR se logra, de 20 a 40%, siguen vivas en continua CR hace ms de 5 aos, lo que sugiere una probable curacin. Como con todos los jvenes, pacientes y aquellos con un recuento de glbulos blancos baja al momento del diagnstico tienen un entorno ms favorable resultado. Los pacientes cuya enfermedad se caracteriza por ciertas cromosmicas anomalas, en particular, t (8; 21) e inv (16), o los que lo normal citogentica, pero CEBPA mutado y aquellos con citogentica normal, pero FLT3 mutado NPM1 y de tipo salvaje algo mejor, mientras que aquellos con 5q-, -7, 11q23, inv (3), o t (6; 9) lo peor. Los pacientes que tienen una preleucmica fase antes de que su condicin se convierte en la leucemia aguda y aquellos cuya La leucemia es secundaria a la exposicin previa a quimioterapia tienen un peor pronstico. Aumento de la expresin del gen de resistencia a mltiples frmacos 1 (MDR1) tambin se asociados con un peor resultado. Tratamiento de la LMA Los pacientes cuyos LMA se repite despus de la quimioterapia inicial pueden lograr un segundo la remisin en el 50% de los casos despus del tratamiento con daunorrubicina, citarabina o dosis altas de citarabina. La probabilidad de lograr una segunda remisin est en relacin con la duracin de la primera remisin: 70% en pacientes cuya primera remisin persistieron ms all de 2 aos, en comparacin con menos del 15% en los cuya primera remisin dura menos de 6 meses. Los pacientes mayores pueden beneficiarse de gemtuzumab ozogamicina (9 mg/m2 en los das 1 y 15), una forma de anticuerpos dirigido quimioterapia. En segundo lugar remisiones tienden a ser de corta duracin, Sin embargo, y pocos pacientes en los cuales se produce una recidiva despus de quimioterapia de primera lnea se curan con quimioterapia de rescate. El tratamiento de la leucemia promieloctica aguda CR puede ser inducido en al menos el 90% de los pacientes con APL con ATRA (45 mg/m2/da hasta que se logra CR) en combinacin con una antraciclina. Los pacientes tratados con ATRA suelen tener sus trastornos de la coagulacin corregido en unos das. La toxicidad de la nica de ATRA en el tratamiento de la APL es el desarrollo de hiperleucocitosis, acompaado de dificultad respiratoria y infiltrados pulmonares. El sndrome responde a la suspensin temporal de ATRA y la adicin de corticosteroides. Mediante la combinacin de ATRA con antraciclinas para la induccin y la consolidacin y el mantenimiento con ATRA tratamiento, aproximadamente el 70% de los pacientes se pueden curar. Los pacientes con mayor de glbulos blancos al momento del diagnstico les va peor. El trixido de arsnico (0,15 mg / kg / da hasta CR se logra) es eficaz en pacientes con APL recurrente y que parece mejorar la supervivencia general si se utiliza como parte de la terapia de consolidacin para los pacientes en su primer CR. Trasplante de clulas hematopoyticas Para los pacientes con LMA en el cual una remisin inicial no puede ser alcanzado o para aquellos que tienen una recada despus de la quimioterapia, el trasplante de clulas hematopoyticas (Captulo 181) de un hermano HLA idntico ofrece la mejor oportunidad para la curacin. Quince por ciento de los pacientes con enfermedad en fase terminal puede ser salvado por este tratamiento. Si el procedimiento se aplican antes, el resultado es mejor: aproximadamente el 30% de los pacientes que se someten a trasplante de clulas hematopoyticas en su primera recada o segunda remisin se curan, y de 50 a 60% de los pacientes se curan si el trasplante de clulas hematopoyticas se realiza durante los primeros remisin. Un gran nmero de estudios han comparado prospectivamente la resultado del trasplante alognico de clulas hematopoyticas con la de la quimioterapia en los pacientes con LMA en primera remisin. Las tendencias en todos estos estudios han sido hacia una mayor mortalidad relacionada con el tratamiento, pero la mejora libre de enfermedad y el tiempo de supervivencia global con el trasplante alognico. Meta-anlisis la conclusin de que la supervivencia mejora con el trasplante alognico de un hermano compatible en la primera remisin en comparacin con la quimioterapia continu. 6 Esta mejora es ms clara en los pacientes con alto riesgo o intermedio citogentica de riesgo y no se ve en personas con buena citogentica de riesgo. Las principales limitaciones de los trasplantes alognicos de clulas hematopoyticas son la falta de un hermano donante compatible, de injerto contra husped crnica, neumona intersticial, y la enfermedad de recurrencia. Debido a la toxicidad relacionada con el trasplante aumentan con la

la edad del paciente, algunos centros de lmite de trasplante de clulas hematopoyticas a los 60 aos de edad o menos. Sin embargo, estudios recientes de intensidad reducida o no mieloablativo trasplante alognico han mostrado resultados alentadores en los pacientes con LMA en remisin a las edades de hasta 70 aos. Los resultados del trasplante alognico el trasplante con donantes no emparentados no son demasiado diferentes de los que utilizan los hermanos iguales, aunque hay una mayor incidencia de complicaciones. El trasplante autlogo de clulas hematopoyticas es una alternativa para los pacientes que no tienen hermanos emparejados para servir como donantes. En los ensayos aleatorizados, el uso de trasplante autlogo de mdula sea despus de quimioterapia de consolidacin prolonga significativamente la duracin de la supervivencia libre de enfermedad de pacientes con LMA en primera remisin, pero no alter la supervivencia global. Tratamiento de la LMA en adultos mayores Los beneficios de la quimioterapia de consolidacin intensiva en pacientes ms jvenes no se traducen a los pacientes mayores de 60 aos, en parte porque los pacientes mayores son menos capaces de tolerar el tratamiento, sino tambin porque la AML en pacientes de edad avanzada es ms a menudo asociado con citogenticas desfavorables (en particular, las anomalas de los cromosomas 5 y 7) y ms a menudo sobreexpresa P-glicoprotena, lo que resulta en el fenotipo de resistencia a mltiples frmacos. En consecuencia, la supervivencia a largo plazo las tasas de slo 10 a 15% se ven con la quimioterapia en pacientes mayores de 60 aos. Pacientes de edad avanzada por lo dems sanos por lo general pueden tolerar la quimioterapia intensiva y se les debe ofrecer este tratamiento. Sin embargo, la quimioterapia intensiva puede causar ms dao que bien en pacientes mayores con mala estado de rendimiento, y estos pacientes pueden ser candidatos para la atencin de apoyo o slo para las terapias alternativas en estudio. Manejo de las complicaciones Tratamiento de la leucemia aguda, en especial LMA, se acompaa de una serie de las complicaciones, las dos infecciones que ms graves y frecuentes y sangrado. Durante el perodo que sigue a la induccin de granulocitopenia y quimioterapia de consolidacin, el riesgo de infeccin bacteriana es alta. A Revisin Cochrane examinaron los resultados de la profilaxis con antibiticos con placebo en pacientes neutropnicos afebriles. La profilaxis con antibiticos de manera significativa disminucin de las muertes relacionadas con la infeccin, con los mejores resultados observados con las quinolonas. 7 infecciones invasivas por hongos tambin son comunes despus de la quimioterapia para la AML. Una revisin de ensayos aleatorios encontr una reduccin significativa en la muerte de la infeccin por hongos en pacientes que recibieron profilaxis antifngica. Posaconazol puede ser ms eficaz que fluconazol o itraconazol. A pesar de los antibiticos y la profilaxis antimictica, muchos pacientes febriles, mientras que neutropnicos. La organismos aislados con mayor frecuencia varan un poco de centro mdico para centro mdico, pero los organismos gram-positivos como Staphylococcus epidermidis y organismos gram-negativos entricos tales como Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella (Aerobacter) son los ms frecuentemente aislados las bacterias. Incluso si no es causa de la fiebre se encuentra, la infeccin bacteriana se debe asumidos y, en general, todos los pacientes con fiebre y neutropenia debe comenzar recibir antibiticos de amplio espectro (captulos 170 y 289). Comnmente utilizar mtodos de antibiticos incluyen la monoterapia con imipenem o una combinacin de de pseudomonas a la penicilina y las cefalosporinas de tercera generacin. Una vez iniciado, los antibiticos debe continuar hasta que los pacientes se recuperan el recuento de granulocitos, incluso si se afebril primero. Si documentado infeccin bacteriana persiste a pesar de los antibiticos apropiados, el mdico debe considerar la remocin de catteres permanentes. Adems de ser granulocitopenia, los pacientes sometidos a induccin quimioterapia para la leucemia tiene inmunidad celular y humoral deficiente, al menos temporalmente, y por lo tanto estn sujetos a infecciones comunes en los otros estados de inmunodeficiencia, como Pneumocystis jirovecii (anteriormente Pneumocystis carinii), la infeccin y una variedad de infecciones virales. P. jirovecii la infeccin se puede prevenir con el uso profilctico de trimethoprimsulfamethoxazole. El citomegalovirus (CMV) se puede prevenir en un paciente CMV-seronegativos por el uso exclusivo de la sangre CMV-seronegativos productos (captulo 384). El herpes simple (captulo 382) a menudo puede complicar existentes y la mucositis se puede prevenir con la profilaxis con aciclovir. Aciclovir Tambin es til para el tratamiento de difundir virus varicela-zoster infeccin (Captulo 383).

Factores de crecimiento mieloides (granulocitos o de granulocitos macrfagos colonystimulating factor, el captulo 159), si se les da poco despus de la finalizacin de quimioterapia, acortar el periodo de mielosupresin grave, en promedio, 4 das. En la mayora de los estudios, esta recuperacin se ha acelerado como resultado menos das con fiebre y un menor uso de antibiticos, pero no ha mejorado la completa la tasa de respuesta o la supervivencia alterado. El recuento de plaquetas que seala la necesidad de una transfusin de plaquetas ha sido el tema de debate. Tradicionalmente, las transfusiones de plaquetas de donantes aleatorios fueron utilizados para mantener el recuento de plaquetas mayor de 20.000 / l, pero ms Recientemente se ha demostrado que la disminucin de este lmite a 10.000 / l es seguro en pacientes sin signos de sangrado activo. En 30 a 50% de los casos, los pacientes eventualmente se convierten en aloinmunizados y requieren el uso de HLA compatible plaquetas (captulo 180). Inducida por transfusin de injerto contra husped crnica (Captulo 180), que se manifiesta como una erupcin cutnea, fiebre de bajo grado, los valores elevados en el hgado pruebas de la funcin, y la disminucin de los recuentos sanguneos, se puede prevenir mediante la irradiacin todos los productos sanguneos antes de la transfusin.

Leucemia crnica
LA leucemias crnicas Hagop Kantarjian y O'Brien SUSAN Leucemia mielgena crnica DEFINICIN La leucemia mielgena crnica (CML), tambin llamada leucemia mieloide crnica, La leucemia mieloide crnica y leucemia granuloctica crnica, es una trastorno mieloproliferativo clonal de las clulas madre hematopoyticas primitivas que se caracteriza por la sobreproduccin de clulas de la serie mieloide, que resultados en marcada esplenomegalia y leucocitosis. Basofilia y trombocitosis son comunes. Una caracterstica anomala citogentica, de Filadelfia (Ph) de cromosomas, est presente en las clulas de la mdula sea en ms del 90% de los casos. La mayora de los pacientes (85 a 90%) presentes en la fase crnica. Con el tiempo, si est mal controlada, la LMC se desarrolla en las fases acelerada y blstica. EPIDEMIOLOGA CML constituye una quinta parte de todos los casos de leucemia en los Estados Unidos. Es diagnosticados en 1 o 2 personas por cada 100.000 al ao y tiene una leve preponderancia masculina. Esta incidencia de 5000 a 6000 casos por ao no ha cambiado significativamente en las ltimas dcadas. La incidencia de CML aumenta con la edad, la edad media al diagnstico es de 50 a 55 aos. LMC Ph-positivo es poco comn en nios y adolescentes. No hay asociacin familiar de la LMC ha sido seal, por ejemplo, el riesgo no es mayor en los gemelos monocigticos o en los familiares de los pacientes con LMC. Debido a la disponibilidad de tratamiento eficaz, la mortalidad anual se ha reducido de 15 a 20% antes de 2000 a 1 para 2% en la actualidad. As, la prevalencia de la LMC se prev que aumente poco a poco, de 15.000 a 20.000 casos ante los casos de 2000 hasta 250.000 en 2040 en el De los Estados Unidos. A menudo, sin agente etiolgico es incriminado en la LMC. La exposicin a las radiaciones ionizantes radiacin (por ejemplo, en los supervivientes de las explosiones de bombas atmicas en Japn en 1945, en aquellos sometidos a tratamiento de radiacin de la espondilitis anquilosante o cervical cncer) aumenta el riesgo de la LMC, el pico de incidencia se produce 5 a 12 aos dosis despus de la exposicin y se relaciona. No hay un aumento en el riesgo de leucemia ha sido demostrada entre las personas que trabajan en la industria nuclear. Radilogos

de trabajo sin la proteccin adecuada antes de 1940 eran ms propensos a desarrollar leucemia mieloide, pero dicha asociacin no se ha encontrado en los ltimos los estudios. La exposicin al benceno aumenta el riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA), pero no de la LMC. CML no es una leucemia secundaria frecuente despus de la tratamiento de otros tipos de cncer con radiacin, agentes alquilantes, o ambas cosas. Patobiologa Patognesis Molecular El cromosoma Ph anomala, presente en ms del 90% de los pacientes con tpico de la LMC (Fig. 190-1), el resultado de una translocacin equilibrada de los recursos genticos materiales entre los brazos largos del cromosoma 9 y 22: t (9, 22) (Q34; q11.2). El punto de ruptura en la banda q34 del cromosoma 9 resultados en la translocacin del oncogn celular ABL1 (antes C-ABL) a una regin en el cromosoma 22 que codifica para la regin de rotura de conglomerado ms importantes (BCR). ABL1 es un homlogo del v-ABL, el virus que causa leucemia Abelson en ratones. Este desplazamiento permite la yuxtaposicin de una porcin 5 'del BCR y 3' posicin de ABL, las dos secuencias genticas producen un oncogn hbrido (BCR-ABL), que codifica para una novela de BCR-ABL oncognica, con un peso molecular peso de 210 kD (p210BCR-ABL). El p210BCR-ABL oncognica en los resultados actividad de la quinasa incontrolada de BCR-ABL, lo que desencadena la proliferacin excesiva y la reduccin de la apoptosis de las clulas de la LMC, dando as a las clulas de LMC una el crecimiento de ventaja sobre las clulas normales y la supresin de la hematopoyesis normal. Aunque en la mayora de los casos el 100% de las metafases en el programa de anlisis citogentico BCR-ABL, algunas clulas madre normales emergen de la mdula sea a largo plazo la cultura y despus del tratamiento con interfern- (IFN-), imatinib, altas dosis de la quimioterapia y el trasplante de clulas madre autlogas. La activacin constitutiva de BCR-ABL resultados en la autofosforilacin y la activacin de mltiples vas descendentes que afectan a la transcripcin de genes, apoptosis, la organizacin del citoesqueleto, cytoadhesions, y la degradacin de protenas inhibidoras. La transduccin de seales implicadas las vas de participacin RAS, activada por mitgenos protena (MAP) cinasas, transductores de seales y activadores de la transcripcin (STAT), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), MYC, y otros. Muchas de estas interacciones estn mediadas a travs de la fosforilacin de la tirosina y requieren la unin de la BCR-ABL a las protenas adaptadoras como GRB-2, CRK, CRK-como la protena (CRKL) y SCR homologa que contienen protenas (SHC). A pesar de imatinib ha sido extremadamente exitosa en proyectar BCR-ABL, la comprensin de la fisiopatologa de las aguas abajo eventos de BCR-ABL es importante para el futuro desarrollo de agentes que pueden dirigirse a estos eventos. En Ph la leucemia linfoctica aguda (LLA), el punto de interrupcin en el BCR es proximal, en el BCR de menor importancia, lo que resulta en un gen BCR pequeos apposing ABL, el gen de fusin resultante, el ARN mensajero, y el BCR ABL oncognica(P190BCR-ABL) son ms pequeos. Un tercio raro, mu () BCR distal al punto de ruptura principales BCR produce una oncoprotena hbrido p230BCR-ABL, que se asocia con un curso ms indolente CML. Lo que induce a este cambio molecular se desconoce. Las tcnicas moleculares que amplifican la deteccin del gen BCR-ABL han demostrado su presencia en las clulas de la mdula sea de 25 a 30% de los voluntarios sanos y el 5% de los nios, pero no en la sangre del cordn umbilical. Debido clnica LMC se desarrolla en slo 1 a 2 de cada 100.000 los individuos (es decir, de 1 a 2 por 25.000 y 30.000 personas que expresan BCRABL en la mdula sea), los procesos de regulacin inmune o adicionales eventos moleculares que supuestamente contribuyen al desarrollo de la LMC. BCR-ABL se encuentra slo en las clulas hematopoyticas y tiene su origen cerca de la clula madre pluripotente. Por ejemplo, el cromosoma Ph se produce en eritroides, las clulas mieloides, monocitos y megacariocitos, con menos frecuencia en B

linfocitos, rara vez en los linfocitos T, y no en todos en los fibroblastos de mdula sea. La fusin BCR-ABL y la protena p210 puede ser encontrado en los casos de CML morfolgicos tpicos en los que no se produce anormalidad citogentica o en que los cambios que no sea el tpico t (9; 22) (q34; q11.2) se identifican. Estos pacientes tienen una tasa de supervivencia y respuesta al tratamiento similares a los de los pacientes con LMC Ph-positiva. Los pacientes con LMC atpica (por lo general mayores y con mayor frecuencia presentan anemia, trombocitopenia, monocitosis, y displasia) que son Ph negativo y BCR ABL-negativo tienen un peor pronstico que aquellos que son Ph-positivo o Ph-negativas y BCRABL positivo, sino que se asemejan ms a los pacientes con sndromes mielodisplsicos sndrome (captulo 188). Por lo tanto, tres grupos de pacientes con LMC puede ser identificar: (1) aquellos que son positivos para el Ph y BCR ABL, (2) aquellos que Ph son negativos, pero BCR-ABL positivos, y (3) aquellos que son negativos para Ph y BCR ABL. PDGFB (anteriormente SIS), que codifica para el derivado de las plaquetas factor de crecimiento (PDGF) y es el homlogo del virus del sarcoma de simio, es Tambin translocado del cromosoma 22 al cromosoma 9 en la LMC, pero es distante del punto de interrupcin y no se expresa. MANIFESTACIONES CLNICAS Entre el 40 y el 50% de los pacientes diagnosticados con LMC son asintomticos hasta que la enfermedad se encuentra en exmenes fsicos de rutina o anlisis de sangre. En estos los pacientes, los glbulos blancos (GB) puede ser relativamente bajo al momento del diagnstico. El grado de correlacin leucocitosis con una carga tumoral, segn la definicin de tamao del bazo. Los sntomas de la CML, cuando estn presentes, debido a la anemia y esplenomegalia; que incluyen fatiga, prdida de peso, malestar general, sensacin de saciedad fcil, y la parte superior izquierda cuadrante de llenura o dolor. En raras ocasiones, hemorragia (asociado a un bajo de plaquetas contar o disfuncin de las plaquetas) o trombosis (asociado con trombocitosis o leucocitosis) se produce. Otras presentaciones poco comunes incluyen la gota artritis (de niveles elevados de cido rico), priapismo (por lo general con leucocitosis o trombocitosis), hemorragias de la retina y del tracto gastrointestinal superior ulceracin y sangrado (de los niveles elevados de histamina debido a la basofilia). Dolores de cabeza, dolor de huesos, artralgias, dolor de infarto esplnico, y la fiebre son poco comn en la fase crnica, pero ms frecuentes, como leucemia mielgena crnica progresa. Los sntomas de la leucostasis, tales como disnea, somnolencia, prdida de coordinacin, o confusin, que se deben a la sedimentacin de leucocitos en la pulmonar o cerebral vasos, son poco frecuentes en la fase crnica a pesar de los conteos de GB superior a 50.000 clulas / l, pero estos sntomas aparecen con ms frecuencia en las fases acelerada o blstica. Esplenomegalia, el signo fsico ms consistente en la LMC, se produce en 50 a 60% de los casos. La hepatomegalia es menos frecuente (10 a 20%) y usualmente menores (1 a 3 cm por debajo del reborde costal derecho). La linfadenopata es raro, como es la infiltracin de la piel u otros tejidos. Si est presente, estos hallazgos sugieren Phnegative CML o la fase acelerada o blstica de la LMC. DIAGNSTICO El diagnstico de LMC tpica no es difcil. Los pacientes con LMC tratados por lo general tienen leucocitosis de entre 10.000 y 500.000 / mL. La predominante Las clulas son los neutrfilos, con una desviacin a la izquierda que se extiende a las clulas explosin. Basfilos y los eosinfilos son comnmente mayor. Los monocitos pueden ser ligeramente aumentado en algunos casos que se superponen con la leucemia mielomonoctica crnica (LMMC, ver discusin ms adelante). Trombocitosis es comn, mientras que la trombocitopenia es rara y, si est presente, indica un peor pronstico. Un nivel de hemoglobina nivel de menos de 11 g / dl est presente en un tercio de los pacientes. Bioqumico anomalas en la LMC incluyen una baja de fosfatasa alcalina de leucocitos (LAP) puntuacin. Una puntuacin baja LAP tambin se produce en algunos pacientes con mieloide agnognica

metaplasia. Los niveles sricos de vitamina B12, lactato deshidrogenasa, cido rico, y lisozima suelen aumentar. Algunos pacientes muestran una oscilacin cclica del recuento de leucocitos. La presencia de leucocitosis inexplicable mieloide (Fig. 190-2) con esplenomegalia debe conducir a un examen de mdula sea y El anlisis citogentico. De mdula sea La mdula sea es hipercelular, con marcada hiperplasia mieloide y, en veces, la evidencia de aumento de la reticulina o fibrosis del colgeno. El myeloiderythroid proporcin es de 15: 1 a 20: 1. Alrededor del 15% de los pacientes tienen un 5% o ms explosiones clulas de la sangre perifrica o mdula sea en el diagnstico. Citogentica La presencia de la t (9; 22) (q34; q11.2) anormalidad establece el diagnstico de la LMC. Si el cromosoma Ph no se encuentra en un paciente con sospecha de CML, los estudios moleculares para determinar la presencia del hbrido BCR-ABL que llevar a cabo. Entre 25 y 30% de los pacientes con una morfologa tpica imagen de la LMC Ph negativo que tiene el reordenamiento BCR-ABL. La El cromosoma Ph suele estar presente en el 100% de metafases, a menudo como el nico anormalidad. Entre el 10 y el 15% de los pacientes tienen ms cromosomas cambios (prdida del cromosoma Y, trisoma 8, una prdida adicional de material de 22q, o LLA Ph doble). Algunos pacientes presentan alteraciones cromosmicas complejas el cromosoma 9 o cromosoma 22 (Ph variantes, de tres vas translocaciones). Diagnstico Diferencial CML debe diferenciarse de las reacciones leucemoide (captulo 170), que por lo general produce el recuento de leucocitos menor de 50.000 / l, vacuolizacin granuloctica txicos, Dhle los cuerpos de los granulocitos, la ausencia de basofilia y normal o el aumento de los niveles de LAP, la historia clnica y exploracin fsica general sugieren que el origen de la reaccin leucemoide. Los corticosteroides rara vez pueden causa extrema neutrofilia con desviacin a la izquierda, pero esta anormalidad es selflimited y de corta duracin. CML puede ser ms difcil de diferenciar de otros mieloproliferativos o sndromes mielodisplsicos (captulos 169 y 188). Los pacientes con agnognica metaplasia mieloide con o sin mielofibrosis frecuentemente tienen esplenomegalia, neutrofilia y trombocitosis. La policitemia vera con asociado la deficiencia de hierro, lo que hace que la hemoglobina normal y hematocrito valores, se puede manifestar con leucocitosis y trombocitosis. Estos pacientes tienen un resultado de LAP normal o aumentado, un recuento de leucocitos menor 25.000 / l, y no el cromosoma Ph. La mayor dificultad de diagnstico se encuentra con pacientes que tienen esplenomegalia y leucocitosis, pero no tienen el cromosoma Filadelfia. En algunos, el BCRABL gen hbrido puede ser demostrado a pesar de citogentica normal o atpica patrn. Los pacientes que son Ph negativo y BCR ABL-negativo son considera que la LMC Ph-negativa o LMMC (ver discusin ms adelante). En raras ocasiones, los pacientes tienen hiperplasia mieloide, lo que supone casi exclusivamente los neutrfilos, eosinfilos, basfilos o linaje celular. Estos pacientes son descrito como eosinoflica crnica neutroflica, o leucemia basfila y no tienen evidencia del cromosoma Ph o el gen BCR-ABL. Hiperplasia megacarioctica aislada se puede ver en la trombocitemia esencial (Captulo 169), con una trombocitosis marcada y esplenomegalia. Algunos los pacientes que presentan caractersticas clnicas de la trombocitemia esencial (Con una trombocitosis marcada pero sin leucocitosis) tienen CML; estudios citogenticos y moleculares muestran el cromosoma Ph, el BCRABL reordenacin, o ambas cosas conducen a un adecuado diagnstico y el tratamiento.

Curso Clnico La evolucin de fases acelerada y blstica Ms del 90% de los pacientes se presentan con LMC en fase crnica benigna o, que se convierte en asintomticos una vez que la enfermedad est controlada. Es comn la muerte se produce durante la fase crnica de LMC. Al mal controlada, la LMC se desarrolla en una fase de aceleracin, por lo general se define por la presencia de explosiones del 15% o ms, las explosiones del 30% o ms ms promielocitos, 20% o ms basfilos, trombocitopenia menor de 100.000 / l relacionados con el tratamiento o la evolucin citogentica clonal. La fase acelerada Tambin se caracteriza por el empeoramiento de la anemia, aumento en la esplenomegalia o hepatomegalia; infiltracin de los ganglios, piel, huesos u otros tejidos, y la fiebre, malestar general y prdida de peso. En la fase acelerada, los estudios de mdula sea puede se asocia con una tasa de supervivencia a 20 aos de 40 a 50%. Relacionada con el trasplante la mortalidad oscila entre 5 y 50%, dependiendo de la edad del paciente, si el donante est emparentado o no, el grado de concordancia, y otras importantes, menos factores tales como la positividad para citomegalovirus, de preparacin y postrasplante regmenes, y la experiencia institucional. Supervivencia libre de enfermedad tasas relacionadas con el trasplante alognico de clulas madre son de 40 a 80% en la crnica fase, de 15 a 40% en fase acelerada, y de 5 a 20% en fase blstica. En crnica LMC en fase, los pacientes menores de 30 a 40 aos tienen una supervivencia sin enfermedad las tasas de 60 a 80%, en comparacin con slo el 30 y el 40% de los pacientes mayores de 50 aos aos. Una limitacin importante del trasplante alognico de clulas madre es la disponibilidad de donantes emparentados. Antgeno leucocitario humano (HLA)-compatible no relacionado los donantes se encuentran el 50% de los pacientes, la mediana del tiempo desde el inicio de la bsqueda de un donante para el trasplante es de 3 a 6 meses. Mieloablativo regmenes de preparacin se han ampliado las indicaciones para el trasplante alognico de clulas madre para pacientes de edad avanzada y la reduccin ha relacionada con el trasplante de mortalidad y complicaciones (captulo 181). Los primeros resultados muestran niveles aceptables de injerto, menos mortalidad y dao en los rganos enfermedad residual ms persistente, y un grado similar de injerto contra husped la enfermedad. Los pacientes cuyos CML se repite despus de un trasplante alognico de clulas madre pueden responder a las infusiones de linfocitos del donante, imatinib o de segunda generacin inhibidores de la tirosina quinasa (dasatinib, nilotinib), IFN -, o un segundo trasplante alognico trasplante. La ventaja en el trasplante alognico de clulas madre es su probada registro, con una tasa de curacin estimado de 40% a los 20 aos. Sin embargo, se asocia con una tasa de mortalidad a 1 ao de 5 a 40% y la morbilidad, como cataratas, infertilidad, cncer secundario (de 5 a 10%), complicaciones autoinmunes, y enfermedad del injerto contra el husped. Retrasar el trasplante alognico de clulas madre ms all de 1 a 3 aos despus del diagnstico puede estar asociado con peores resultados y con ocasionales la transformacin blstica repentina, que puede no ser recuperable. El resultado del trasplante alognico de clulas madre puede ser an mejor despus de la exposicin a imatinib. Tratamiento de la LMC en caso de incumplimiento de imatinib El fracaso de imatinib se define estrictamente como (1) falta de respuesta citogentica despus de 6 meses de tratamiento con imatinib, (2) falta de respuesta citogentica mayor (Ph 35%) despus de 12 meses, (3) no hay respuesta citogentica completa (0% Ph) ms all de el primer ao de tratamiento (en general, a los 18 meses o ms tarde), o (4) hematolgicas o citogenticos recada o transformacin de la LMC, en cualquier momento. Los pacientes con LMC en fase crnica con imatinib deben ser considerados para trasplante alognico de clulas madre el trasplante slo si la terapia con imatinib no. Por otra parte, una tirosina ms potente inhibidor de la quinasa puede ser juzgado si la resistencia a imatinib se nota. Estos incluyen nilotinib (AMN107), que es de 20 a 50 veces ms potente que el imatinib, y dasatinib (BMS-354825), que es 300 veces ms potente que el imatinib. Ambos

Los agentes estn aprobados para el tratamiento de la LMC tras el fracaso de imatinib (Dasatinib para todas las fases de la LMC, nilotinib para las fases crnica y acelerada). Dasatinib y el nilotinib se han asociado con hematolgica completa las tasas de respuesta de 70 a 80% y las tasas de respuesta citogentica completa de 40 a 50% en LMC en fase crnica, con una estimacin de las tasas de supervivencia a 2 aos del 90% (en comparacin con la mortalidad anual de 10 a 20% tras el fracaso de imatinib antes de su disponibilidad). Asimismo, han mostrado resultados alentadores en acelerar o LMC en fase blstica tras el fallo de imatinib. 5,6 Una pregunta importante es si los inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generacin se pueden utilizar como ms definitivo la terapia, retrasando as la consideracin de un trasplante alognico de clulas madre hasta el fracaso de la terapia con medicamentos. Esto depende de la edad del paciente (Pacientes mayores de 70 aos puede decidir renunciar a los riesgos de clulas madre alognicas el trasplante, a pesar de que podra ser curativa), la disponibilidad de un ideal donantes (por ejemplo, relacionados con vs sin relacin; emparejado vs coincidentes), la respuesta inicial a los inhibidores de la tirosina cinasa (respuesta citogentica mayor a los 12 meses predice a largo plazo el control de enfermedades favorable), y la presencia y el tipo especfico de las mutaciones (por ejemplo, las mutaciones T315I son resistentes a todas las tirosina actualmente aprobado inhibidores de la quinasa, las mutaciones con un alto CI 50 in vitro [concentracin de la droga que suprime el 50% del crecimiento clonal] a un agente en particular estn asociados con pobres a largo plazo de control de enfermedades). Tratamiento de la crnica Fase acelerada y blstica La leucemia mieloide Los pacientes en fase acelerada o blstica CML puede recibir imatinib inicial La terapia para reducir la carga de la LMC, pero se debe considerar para principios de El trasplante de clulas madre alognicas. Las tasas de respuesta a la quimioterapia de combinacin son un 20% en fase blstica no linfoides LMC y 60% en linfoides la fase blstica de CML. La mediana de supervivencia de 3 a 6 meses y 9 a 12 meses, respectivamente. La adicin de imatinib a la quimioterapia ha mejorado las tasas de respuesta y prolongado la mediana de supervivencia en la fase blstica CML 3 a 5 meses y 6 a 12 meses. En la actualidad, el trasplante alognico de clulas madre es la nica terapia curativa para la fase acelerada y blstica CML: las tasas globales de curacin estn en el rango de 15 el 40% y un 5% a 20, respectivamente, y los pacientes con evolucin citogentica clonal como criterio de fase slo se han acelerado un evento libre de supervivencia a largo plazo tasa de alrededor del 60%. De lo contrario, el imatinib ofrece respuestas hematolgicas en el 80% de los pacientes y un estimado de 4 aos la tasa de supervivencia de 40 a 55% en aceleracin LMC en fase, pero slo una tasa de 40% de respuesta y una supervivencia media de 7 meses en la LMC en fase blstica. Los pacientes en la fase acelerada o blstica deberan ser alentados a participar en las estrategias de investigacin para mejorar su pronstico. Las combinaciones de imatinib con quimioterapia puede mejorar resultados en la transformacin de la LMC, segn los nuevos inhibidores de tirosina quinasa. Especiales consideraciones teraputicas Los pacientes con leucocitosis severa y las manifestaciones de leucostasis puede beneficiarse de afresis inicial. Trombocitosis severa no controlada con anti-CML medidas pueden responder a la anagrelida, tiotepa, IFN-, la 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, y trombocitafresis. CML durante el embarazo puede ser controlado con feresis en el primer trimestre y luego con hidroxiurea hasta entrega. El uso de IFN- durante el embarazo se ha informado anecdticamente que se seguro. Hay poca experiencia con el uso de imatinib durante el embarazo. La esplenectoma puede ser til como una medida paliativa en pacientes con grandes La esplenomegalia dolorosa, hiperesplenismo o trombocitopenia. Seguimiento Monitorizacin de la respuesta al tratamiento en la LMC Con una mejor terapia, la incidencia de respuesta citogentica completa

y la enfermedad residual mnima se han incrementado. Esto ha requerido el desarrollo de nuevas tcnicas para medir estas respuestas con mayor precisin (en lugar de depender de slo 20 metafases mediante el anlisis citogentico), menos tedioso y procedimientos menos dolorosos (de sangre perifrica en lugar de los estudios de mdula sea), y tcnicas que pueden medir un mnimo de (molecular) la enfermedad por debajo del nivel de la deteccin de los estudios citogenticos de rutina. Hibridacin in situ fluorescente (FISH) con sondas de mejora se puede medir de 200 clulas en interfase con sangre perifrica, y tienen tasas de falsos positivos menor del 2 al 3%. Cuantitativo reaccin en cadena de polimerasa (QPCR) estudios suelen medir la relacin de el mensaje anormal, BCR-ABL, en un mensaje normal, como el ABL. A Relacin BCR-ABL/ABL del 0,1% (International Standard) o menos, alrededor de un 3-log reduccin de la enfermedad, se ha asociado con un riesgo muy bajo de la LMC recada el tratamiento con imatinib. Esto ahora se conoce como una respuesta molecular mayor. A QPCR anlisis negativos (es decir, indetectable BCR-ABL niveles, por lo general <10-5 a 10-6) puede depender de la tcnica utilizada y puede ser referido como una completa respuesta molecular. En el seguimiento de la respuesta a imatinib terapias basadas en los pacientes requieren una anlisis de mdula sea antes del tratamiento (para determinar los porcentajes de las explosiones y basfilos y la evolucin clonal), a las 6 y 12 meses (para evaluar la citogentica respuesta y confirmar la respuesta citogentica completa), y una vez cada 1 a 3 aos en los que tienen respuestas estables, duraderos citogentica completa (para buscar para detectar anomalas cromosmicas en clulas Ph-positivas y negativas-Ph). Vigilancia en los pacientes con casos confirmados, citogentica completa duradera las respuestas se puede continuar con peces o los estudios QPCR cada 6 meses (O con ms frecuencia, como por ejemplo cada 3 meses, si existen dudas acerca de importantes y aumentos constantes en los niveles de QPCR). La frecuencia del monitoreo depende en el plan de tratamiento, el seguimiento es ms frecuente en los pacientes ms jvenes, menos frecuentes en los pacientes muy ancianos. "La resistencia" a la terapia con imatinib se puede definir como la positividad persistente Ph 100% despus de 6 meses de tratamiento, la positividad de Ph de ms del 35% despus de 12 meses de la terapia, o citogentica o la recada hematolgica. A QPCR positivo en un paciente con una respuesta citogentica completa no, en la actualidad, indican imatinib la resistencia o la necesidad de cambiar la terapia. La tasa de resistencia a imatinib en LMC en fase crnica es menos del 4% al ao, para los que lograr una completa de respuesta citogentica, la tasa de resistencia ms all de 3 aos de tratamiento con imatinib es del 1% o menos, lo que sugiere la estabilidad duradera de una respuesta citogentica completa respuesta a imatinib y la previsibilidad del curso CML una vez que tal se obtiene respuesta. Varios mecanismos de resistencia han sido identificados; los ms comunes son las mutaciones en el dominio de la quinasa BCR-ABL. Ms de 50 mutaciones diferentes han sido reportados y puede involucrar a cualquiera de los importantes dominios en la estructura de BCR-ABL, incluyendo el P-loop (el rea donde ATP se une), el bucle de activacin, y el dominio cataltico, as como los aminocidos cuando imatinib se pone en contacto con BCR-ABL. Las mutaciones diferentes variabilidad considerable con respecto a la resistencia a imatinib. Algunas mutaciones se superan las concentraciones ligeramente mayor de imatinib de lo necesario para inhiben la forma de tipo silvestre, mientras que otros son completamente insensibles a imatinib. Mutacional anlisis es til en pacientes con resistencia a imatinib para identificar a los con la mutacin T315I, que no responden al imatinib oa la segunda generacin inhibidores de la tirosina quinasa (dasatinib, nilotinib, bosutinib) y debe ser considerado para inmediata del trasplante alognico de clulas madre o la terapia T315I con inhibidores selectivos. Adems, el conocimiento de la sensibilidad de la diferentes mutaciones, segn lo determinado por la IC50 para los agentes en particular, puede ayudar a seleccionar el inhibidor de la tirosina cinasa. Los estudios de mutaciones tambin pueden ser tiles en los pacientes que desarrollan resistencia a la citogentica o hematolgica o la recada en

imatinib terapia. DIRECTRICES PARA EL FUTURO Dos de segunda generacin de inhibidores de la tirosina cinasa, dasatinib y nilotinib, estn aprobadas para el tratamiento de la LMC despus de un fallo de imatinib. Otro inhibidores de la tirosina quinasa (bosutinib) estn bajo investigacin, con resultados prometedores los resultados. Tres estudios aleatorios de las ms potentes de segunda generacin inhibidores de tirosina cinasa nilotinib, dasatinib y bosutinib en contra de la nivel de atencin, el imatinib, se estn realizando en pacientes con diagnstico reciente de CML. Los datos sugieren que la maduracin se puede mejorar significativamente la completa citogenticos y de las principales tasas de respuesta molecular, as como reducir la tasa de transformacin de las fases acelerada y blstica. Igualmente 5,6 importantes son los de "tercera generacin" inhibidores de la tirosina quinasa, como AP24534, que tambin son activos contra la LMC con la mutacin T315I. Otros activos anti-CML agentes en desarrollo incluyen omacetaxine (Anteriormente conocido como homoharringtonina), decitabina (a hipometilantes agente), y las formulaciones de interfern pegilado de. Estrategias de inmunoterapia, incluidas las vacunas, puede mejorar la erradicacin de la residual mnima la enfermedad, potencialmente eliminando la necesidad de un tratamiento indefinido con imatinib. Una mayor comprensin de la fisiopatologa y aguas abajo de los eventos BCR-ABL pueden ayudar en el desarrollo de nuevas estrategias para tratar estos eventos. Estas estrategias pueden incluir inhibidores de vas de participacin de Raf, farnesilacin protena mTOR, JAK / STAT, del proteasoma, MEK / MAPK, PI3K / AKT, o para otros. PRONSTICO Imatinib terapia ha revolucionado el tratamiento de la LMC. En los casos de recin diagnosticados con LMC, el imatinib terapia se asocia con un estimado de 7 aos la tasa de supervivencia del 86% (94% si no CML muertes son censurados). Si esta favorable tendencia contina con un seguimiento ms largo, el tiempo medio de supervivencia en CML puede exceder los 25 aos. Durante los primeros 7 aos de seguimiento, la anual la mortalidad ha sido del 2%. Muchos factores bien establecidos de mal pronstico en la LMC (por ejemplo, la edad avanzada, la esplenomegalia, la presencia de fibrosis de la mdula, la eliminacin 9Q de derivados) han perdido mucha de su importancia desde el advenimiento de imatinib terapia. Con el trasplante alognico de clulas madre, de curacin pueden ser espera que en 40 a 80% de los pacientes con LMC en fase crnica, del 15 al 40% de las personas con LMC en fase acelerada, y de 5 a 20% de las personas con blstica LMC en fase. La leucemia mielomonoctica crnica DEFINICIN Y EPIDEMIOLOGA Aunque superficialmente se asemeja CML en su presentacin clnica y morfolgica, LMMC debe considerarse como una entidad separada debido a sus particulares aspectos clnicos, teraputicos y pronsticos. LMMC es una entidad hbrida se manifiesta como una proliferacin de la serie mieloide monoctica y la displasia de la serie eritroide y megacarioctica. Los pacientes con LMMC son mayores (Edad promedio, 65 a 70 aos) que la mayora de los pacientes con LMC. Patobiologa Los resultados citogenticos en pacientes con LMMC son normales o que involucren una cromosoma adicional de 8 u otros hallazgos que el cromosoma Ph. Los pacientes con LMMC tienen mutaciones RAS en el 40 y el 60% de los casos. Manifestaciones clnicas y diagnstico Los pacientes a menudo presentan sntomas relacionados con la anemia y trombocitopenia (Fatiga, sangrado). Otras caractersticas tpicas incluyen esplenomegalia, leucocitosis, y monocitosis. La infiltracin de rganos (ganglios linfticos, la piel, hgado) menos comunes. Basofilia y trombocitosis no presentan caractersticas.

Tratamiento y pronstico Alotrasplante de clulas madre (Captulo 181), que es el nico curativo modalidad, se debe considerar tratamiento de primera lnea en pacientes candidatos. Otras terapias incluyen la hidroxiurea para controlar la leucocitosis, la eritropoyetina para mejorar la anemia, la azacitidina o decitabina (ambos aprobados por el Alimentos de los EE.UU. and Drug Administration [FDA] para el tratamiento de la LMMC), topotecan y citarabina u otros regmenes intensivo anti-AML (Captulo 189) para la LMMC transformacin, la esplenectoma por esplenomegalia sintomtica y / o hiperesplenismo, y agentes de investigacin. Factores de mal pronstico son la presencia de anemia (hemoglobina <10 g / dl), trombocitopenia y ms del 5% de blastos. Tiempo medio de supervivencia es de 12 a 18 meses. Leucemia de clulas pilosas DEFINICIN Y EPIDEMIOLOGA Leucemia de clulas pilosas (HCL) es una rara e indolente leucemia de clulas B (1 el 2% de todas las leucemias). La edad media al diagnstico es de 50 aos, y hay a 4: 1 preponderancia masculina. Patobiologa La clula de origen de la HCL es el linfocito B, como lo demuestra la manifestacin de reordenamiento de la cadena pesada y ligera de genes de inmunoglobulinas. Clulas pilosas expresan CD19, CD20, CD11c, CD103, FMC7, y CD22, pero no CD21, CD5, CD10, CD23 o. Las clulas muestran una o cadena ligera fenotipo en exceso. Las clulas tambin expresan CD25 (TAC), la baja afinidad de interleucina2 (IL-2) de los receptores, y CD103, un antgeno nico de clulas pilosas. Los altos niveles de soluble de la IL-2 (> 5 veces el normal) estn presentes en el suero de casi todos los pacientes con HCL, con niveles extremadamente altos se seala en muchos casos. A nmero de anormalidades citogenticas diferentes han sido reportados en la HCL, pero ninguno parece estar constantemente presente, y todos se han descrito en otras neoplasias malignas hematolgicas. Disfuncin del sistema inmunitario es muy variada en HCL. Monocitopenia es universal, los linfocitos B y T se reducen en nmero, la CD4/CD8 (T helper / T supresor) la relacin es a menudo invertida; y la reactividad de la prueba cutnea para antgenos de memoria se ve afectada, ya que es dependiente de anticuerpos citotoxicidad celular. La inmunidad humoral est relativamente preservada, con los niveles normales de inmunoglobulinas. Insuficiencia de la mdula en la HCL puede ser debido, en parte, a los factores inhibidores (factor, por ejemplo, de necrosis tumoral) producidas por la leucemia infiltrarse, la pancitopenia es a menudo ms marcado de lo que se prev del grado de infiltracin leucmica. MANIFESTACIONES CLNICAS La mayora de los pacientes presentan pancitopenia y esplenomegalia. Los pacientes tambin pueden presentar fatiga, fiebre, prdida de peso, y la infeccin secundaria a la granulocitopenia o monocitopenia. La leucocitosis es poco comn, y linfadenopata es raro. La anemia est presente en hasta un 85% de los pacientes, mientras que leucopenia y trombocitopenia estn presentes en 60 a 75%. El citopenias son causados por una combinacin de insuficiencia de mdula sea debido a la infiltracin leucmica e hiperesplenismo. Los pacientes pueden experimentar infecciones repetidas y, Rara vez, una vasculitis sistmica que se asemeja poliarteritis nodosa. A pesar de las bacterias infecciones, como era de esperar con neutropenia, los pacientes con HCL tiene una predileccin para desarrollar tuberculosis, micobacterias atpicas las infecciones y las infecciones por hongos, tal vez relacionado con la monocitopenia graves que es caracterstico de este trastorno. DIAGNSTICO En conjuncin con las caractersticas clnicas, el examen cuidadoso de los perifricos frotis de sangre puede demostrar que las clulas tpicas ocasionales con citoplasma proyecciones, dando lugar a la leucemia de clulas pilosas nombre (Fig. 190-5). La

Las clulas pilosas tienen entre 10 y 15 mm de dimetro, con citoplasma azul claro, un ncleo con una estructura de la cromatina suelta, y uno o dos nuclolos poco. Hueso aspiracin de la mdula a menudo es inadecuada, debido a una mayor deposicin de reticulina, colgeno y fibrina, biopsia de mdula sea es generalmente necesario. Hueso afectacin de la mdula es intersticial o en parches y el infiltrado se caracteriza por ncleos muy separados debido a la abundante citoplasma, dando lugar a la describe comnmente "huevo frito" apariencia. Clulas pilosas exhiben una fosfatasa cida (isoenzima 5) citoqumico reaccin en el 95% de los casos, una reaccin que es resistente a los efectos inhibitorios de cido tartrico (TRAP). Otras enfermedades linfoproliferativas son rara vez TRAMPA positivo. La microscopa electrnica demuestra claramente la microvillar proyecciones. Complejos a menudo, ribosomal laminar, que son caractersticos pero no de diagnstico de HCL, se pueden identificar. La peroxidasa de la mancha es negativo, y actividad de la lisozima est ausente en las clulas pilosas, con lo que la diferenciacin de estas las clulas de los monocitos. Diagnstico Diferencial El diagnstico diferencial debe distinguir el linfoma de HCL (captulo 191) o leucemia linfoctica crnica (LLC), que puede manifestarse con predominio de linfadenopata esplenomegalia y mnima. Algunos pacientes con un sndrome mielodisplsico (Captulo 188) o un sndrome mieloproliferativo (Captulo 169) tiene esplenomegalia y pancitopenia con slo unos pocos clulas atpicas. Los pacientes con otras enfermedades, tales como el lupus eritematoso sistmico (Captulo 274) y otras enfermedades autoinmunes, las clulas B y clulas T prolinfoctica leucemias (vase ms adelante), infiltrativa esplenomegalia (captulo 171), o la tuberculosis (captulo 332), puede haber esplenomegalia y citopenia, pero estos diagnsticos por lo general se puede hacer por la historia, examen fsico, y de sangre y pruebas apropiadas de la mdula sea. Esplenomegalia, citopenia, y mdula nonaspirable en un hombre de mediana edad, debe crear un alto ndice de sospecha de HCL. Esplenectoma y biopsia del ganglio linftico son a veces necesarias para establecer el diagnstico en casos difciles. Los casos de HCL variante se manifiestan con mayor recuento de leucocitos, se TRAMPA negativos, han destacado nucleolos, y slo ocasionalmente positivo a los anticuerpos contra CD25. HCL variante no responden tan bien a los agentes que suelen ser eficaces en la gestin de los tpicos HCL. TRATAMIENTO Una pequea proporcin (<5%) de los pacientes con HCL no requieren tratamiento. Estos pacientes tienen citopenias leves, no son dependientes de transfusin, se han sin antecedentes de infecciones, y tienen un bajo nivel de infiltracin de la mdula por el peludo clulas. 2-clorodeoxiadenosina (cladribina), un anlogo de la adenosina que es resistente a la desaminacin por adenosina deaminasa, produce una remisin completa en ms del 80% de los pacientes con HCL despus de una tanda nica de 0,1 mg / kg / da durante 7 da administra por infusin intravenosa continua, y ahora es el recomendado tratamiento de primera lnea. Remisiones duraderas, y los pacientes que recaen a menudo puede alcanzar una segunda remisin despus del tratamiento con cladribina. La droga es bien tolerado, con una baja tasa de infeccin. A pesar de la supresin a largo plazo de De linfocitos CD4 +, no parece ser un aumento a finales de infecciones oportunistas o neoplasias malignas secundarias. Desoxicoformicina (pentostatina, 4 mg/m2 cada semana o cada dos semanas durante un mximo de 6 meses), un inhibidor de la adenosina deaminasa, produce una remisin completa en 70 a 80% de los pacientes. La respuesta al tratamiento es rpida, y es la droga activa en pacientes previamente tratados con IFN. Toxicidad de los sntomas son nuseas y vmitos, infeccin, disfuncin renal y heptica, conjuntivitis y fotosensibilidad, aunque leve en la mayora de los casos.

Interfern leucocitario humano (HuIFN Rituximab, el anticuerpo monoclonal CD20 objetivo, tambin puede producir respuestas, 8 infusiones semanales parecen ser ms efectivas que cuatro. Dos inmunotoxinas puede producir respuestas en los pacientes refractarios. LMB2 es compuesto por la porcin Fc de los anticuerpos anti-TAC vinculado a una Pseudomonas exotoxina. BL22 tambin contiene exotoxina Pseudomonas vinculados a un anticuerpo objetivo CD22. La esplenectoma se recomienda principalmente para los pacientes con infartos del bazo o esplenomegalia masiva. PRONSTICO Ms de 85 a 90% de los pacientes tratados con cladribina o pentostatina son esperaba estar vivo a los 10 aos. La leucemia linfoctica crnica DEFINICIN La LLC es una neoplasia caracterizada por la acumulacin de linfocitos monoclonales de origen de clulas B. Las clulas se acumulan en la mdula sea, los ganglios ganglios, hgado, bazo y rganos de vez en cuando otros. EPIDEMIOLOGA CLL es la leucemia ms comn (un tercio de los casos) en el Oeste mundo y es dos veces ms comn en la LMC. La enfermedad es rara en los menores de 30 aos, la mayora de los pacientes con LLC son mayores de 60 aos. CLL aumentos en la incidencia de forma exponencial con el tiempo, a los 80 aos, la tasa de incidencia es de 20 casos por cada 100.000 personas por ao. La relacin hombre-mujer es de aproximadamente 2: 1. La incidencia de la LLC en los asiticos en Japn y China es el nico 10% de los que en los Estados Unidos y otros pases occidentales. Intermedio las tasas de incidencia se observan en personas de origen hispano. La causa de la LLC es desconocida. La radiacin ionizante y los virus no han sido asociados con la CLL, aunque la infeccin por hepatitis C se ha asociado recientemente con linfoma esplnico con linfocitos vellosos (otro indolente B-trastorno de las clulas). Agrupacin familiar en la LLC es ms comn que en otras leucemias, familiares de primer grado de los pacientes tienen un riesgo dos a cuatro veces mayor y desarrollar CLL en una edad ms temprana en comparacin con la poblacin general (Anticipacin). Los agricultores tienen una mayor incidencia de la LLC que aquellos en otros ocupaciones, aumentando la posibilidad de un papel etiolgico de herbicidas ni pesticidas. Agente Naranja, el agente defoliante utilizado en Vietnam, se ha asociado con el desarrollo de la CLL. Patobiologa Las clulas leucmicas en la LLC son homogneos y tienen la apariencia de la normalidad linfocitos maduros. Sin embargo, la clonalidad puede ser documentado por la presencia de reordenamientos del gen de inmunoglobulinas y la restriccin a cualquiera de o cadenas ligeras en la superficie celular. Las clulas expresan de baja intensidad monoclonal inmunoglobulina de superficie (SMIG, por lo general inmunoglobulina [Ig] M IgD) y el pan-B-antgenos de clulas CD19, CD20, CD23, CD24 y en casi todos los casos, as como CD21 (que incluye el receptor para el virus de Epstein-Barr y el componente C3d del complemento) en ms de 75% de los casos. Casi todos los clulas presentan antgenos Ia y receptores para el fragmento Fc de la IgG y de forma espontnea forman rosetas con eritrocitos de ratn. Adems de los antgenos de clulas B, CLL clulas expresan CD5 (Leu 1, T1 y T101), un antgeno pan-T-cell. Otras de las clulas T los antgenos estn ausentes. CD25 (TAC, la IL-2) antgeno es positivo en aproximadamente el 25% de los casos. Las clulas T son el aumento en el nmero al momento del diagnstico, y la relacin CD4/CD8 es a menudo invertida, debido a un incremento relativamente mayor en Las clulas CD8 +. La relacin CD4/CD8 disminuye a medida que progresa la enfermedad y despus de la terapia. Las clulas T tienen una respuesta embotada a mitgenos de clulas T y la disminucin de reacciones de hipersensibilidad retardada a los antgenos de memoria. Sin embargo, estas clulas T funciones puede verse afectada por factores producidos por las clulas de la CLL, porque clulas T purificadas tienen una respuesta normal a mitgenos de clulas T.

GENTICA Estndar de anlisis citogentico identifica anomalas en 40 a 50% de los casos de la LLC, pero las clulas CLL tienen baja actividad mittica. Por los peces, la probabilidad de detectar anomalas aumenta al 80%. Una delecin 13q es la ms comn anormalidad; otras anomalas incluyen la supresin 11q (15 a 20%), la trisoma 12 (15 a 20%), y la eliminacin de 17p (5 a 10%). La delecin de 17p el aumento de frecuencia a medida que progresa la enfermedad, vuelve a aparecer despus del tratamiento, y se asocia con un pronstico muy pobre. La delecin 11q tambin se asocia con una peor pronstico, mientras que la supresin 13q, si est presente, como la anomala nica, es asocia con un pronstico favorable. MANIFESTACIONES CLNICAS La mayora de los pacientes con leucemia linfoctica crnica es asintomtica y se diagnostica la enfermedad cuando linfocitosis absoluta se observa en la sangre perifrica (ver fig. 190-6) durante la evaluacin de otras enfermedades o cuando el paciente se somete a una rutina examen fsico. Sntomas tales como fatiga, letargo, prdida de apetito, prdida de peso y la tolerancia al ejercicio reducida no son especficos. Muchos de los pacientes tienen ganglios linfticos aumentados de tamao. B (fiebre, sudoracin nocturna, prdida de peso) rara vez estn presentes inicialmente, y su presencia en las etapas posteriores de la enfermedad sugiere la transformacin a linfoma de clulas grandes. Las infecciones ms comunes se sinopulmonares. A medida que la enfermedad progresa, la frecuencia de neutropenia, Deficiencia de clulas T, y aumenta la hipogammaglobulinemia, lo que resulta en las infecciones por bacterias gram-negativas, hongos y virus como el herpes zoster y el herpes simplex. Los hallazgos fsicos importantes se refieren a la infiltracin de la reticuloendotelial del sistema. Linfadenopata con discretos, los nodos de goma, la linfa mvil presente en dos tercios de los pacientes al momento del diagnstico. Ms tarde, como los ganglios linfticos ampliar, se puede llegar a ser enredado. Agrandamiento del hgado o del bazo es menos comunes al momento del diagnstico (aproximadamente el 10% y 40% de los casos, respectivamente) pero ocurre con ms frecuencia con la progresin. Falla orgnica resultante de infiltracin con LLC es poco comn. La infiltracin del sistema nervioso central sistema en la LLC es rara, y el centro de sntomas del sistema nervioso son ms probable que sea causada por infecciones oportunistas como la criptococosis o listeriosis. DIAGNSTICO CLL se caracteriza por el recuento absoluto de linfocitos que suelen oscilar de 5000 a 600.000 / l en la sangre perifrica. Incluso con marcada elevacin de Recuento de glbulos blancos, los sntomas de hiperviscosidad raramente ocurren, probablemente porque de pequeo tamao y la flexibilidad de las clulas. Anemia (hemoglobina <11 g / dL) est presente en 15 a 20% de los pacientes al momento del diagnstico, y la trombocitopenia (plaquetas cuenta <100.000 / l) en el 10%. Sin embargo, la sustitucin de hueso y mdula sea hiperesplenismo, que se ven con enfermedad progresiva, aumentar la frecuencia de anemia y trombocitopenia. La anemia suele ser normoctica y normoctica, y el recuento de reticulocitos es normal, a menos que el paciente tiene anemia hemoltica autoinmune (captulo 163), que por lo general los resultados desde el desarrollo de un anticuerpo IgG de reaccin caliente. El diagnstico de la anemia hemoltica autoinmune, lo que ocurre en el 10% de los casos, se confirma por una prueba directa de Coombs positiva (80 a 90% de los casos), reticulocitosis, una baja concentracin haptoglobulin suero, y un suero no conjugada elevada nivel de bilirrubina. En estos pacientes, reactiva hiperplasia eritroide como una respuesta a la hemlisis puede estar enmascarada en la mdula sea por la marcada linfoctica infiltracin. Aglutinina fra hemlisis se produce rara vez en la LLC. Autoinmune trombocitopenia (prpura trombocitopnica inmune, y el captulo 175) se puede diagnosticar en un 10 a un 15% de los casos. Los anticuerpos de glbulos rojos causando y destruccin de las plaquetas no son producidos por las clulas de LLC, y los mecanismos para las enfermedades autoinmunes asociadas no se conocen. Pura de clulas rojas aplasia (captulo 168) es una causa adicional, menospreciados de la anemia en CLL. Los linfocitos en la LLC no se distinguen en el microscopio ptico o electrnico de los linfocitos B normales pequeas (Fig. 190-6). En la aspiracin de la mdula sea, la proporcin de linfocitos es superior al 30% y puede ser hasta

Del 100%. Cuatro patrones de infiltracin de linfocitos en la biopsia de mdula sea ocurrir: nodular (15%), intersticial (30%), mezclado nodular e intersticial (30%) y difuso (35%). La mayora de las primeras etapas de los casos tienen una de las tres primeras patrones; histologa difusa es comn en la enfermedad en estadio avanzado y se convierte en ms prominente a medida que la enfermedad evoluciona. Un patrn histolgico difuso confiere un mal pronstico, independientemente de la etapa de la enfermedad. Diagnstico Diferencial Hay muchas enfermedades que pueden causar linfocitosis, incluyendo la tos ferina (Captulo 321), el citomegalovirus (captulo 384), virus de Epstein-Barr mononucleosis (captulo 385), tuberculosis (captulo 332), la toxoplasmosis (Captulo 357), enfermedades inflamatorias crnicas, y sndromes autoinmunes. Estas enfermedades no suelen confundirse con las clulas B-CLL, en gran parte porque la linfocitosis en estas condiciones suele ser inferior a 15.000 / mL y se no se mantuvo. Si la duda persiste, los estudios inmunofenotpicos o molecular puede distinguir la linfocitosis monoclonal en la LLC de la clula T o policlonales Proliferacin de clulas B en los otros trastornos. En las personas 62 a 80 aos de edad, fenotipo monoclonal CLL de clulas B son encuentra en alrededor del 5% de los individuos con recuentos sanguneos normales. En los pacientes con ms de 4.000 linfocitos / ml, aproximadamente el 45% padece LLC, cerca del 40% han linfocitosis reactiva, y aproximadamente el 15% tienen CLL monoclonales-fenotipo B Las clulas que confieren un 1,1% por ao el riesgo de desarrollar LLC. En ltima instancia, los pacientes diagnosticados con leucemia linfoctica crnica de clulas B clones fueron previamente presente en perifricos sangre en el 98% de los pacientes, a veces muchos aos antes del diagnstico. Otras leucemias linfoctica crnica El diagnstico diferencial ms difcil es distinguir la LLC de otros trastornos linfoproliferativos como la leucemia prolinfoctica (PLL), linfoma esplnico con linfocitos vellosos, HCL, la fase leucmica de linfoma de clulas del manto, y macroglobulinemia de Waldenstrm. Aunque ciertas caractersticas clnicas son ms comunes en algunos de estos trastornos (por ejemplo, marcada esplenomegalia con linfadenopata mnima o nula en PLL, esplnica linfoma y HCL vs linfadenopata extensa, con o sin esplenomegalia en la LLC), ninguno de estos rasgos clnicos es especfico. El diferencial de por lo tanto, el diagnstico depende en gran medida histopatolgico y, ms concretamente, caractersticas inmunofenotpicos (Tabla 190-2). Leucemia prolinfoctica PLL es una enfermedad rara (incidencia <5% de CLL), y sus caractersticas de esplenomegalia masiva, linfadenopata mnimo, y notablemente recuento elevado de leucocitos (a menudo> 100 000 / l), con 10 a 90% de las clulas que se prolinfocitos, el diagnstico diferencial de las tpicas de las clulas B LLC. Prolinfocitos son ms grandes que las clulas tienen un claro nuclolo y expresar FMC-7. La relacin hombre-mujer es de 4: 1, y la edad media al diagnstico es de 70 aos. La supervivencia es ms corta que en la LLC (mediana 3 aos), y la respuesta a las terapias generalmente se aplica en la LLC es pobre. Una paraprotena en suero, por lo general IgG o IgA, es presente en un tercio de los casos. La inmunoglobulina en la superficie de las clulas de vez en cuando IgG o IgA, no IgM IgD, como en la LLC. Varios cariotipo anomalas se han reportado en PLL, incluyendo t (11; 14) (q13; q32). Las supresiones de 11q3, 23, 17p y son ms comunes en las clulas B de PLL en la LLC. Anormalidades en el oncogn TP53 se encuentran en el 75% de los casos de las clulas B PLL. La quinta parte de los casos un PLL expresar un fenotipo de clulas T. Linfoma linfoctico pequeo Pequeas linfoctica linfoma (SLL) acciones histopatolgico e inmunofenotpico caractersticas con la CLL, difiriendo nicamente en la falta de linfocitosis en la sangre perifrica. La mdula sea en SLL puede o no puede tener ms que los linfocitos 30%. LFA-1 protena de adhesin es mucho ms comn expresado en las clulas SLL que en clulas de CLL. Otros linfomas, como folicular y los linfomas de clulas del manto (captulo 191), en ocasiones manifiestan una leucemia fase en la presentacin inicial. Las clulas de linfoma folicular son a menudo escindida en microscopa de luz, tienen manchas brillantes de SMIG, y son positivos para la FMC-7 y CD10. Biopsia del ganglio linftico se debe realizar para identificar estos casos con mayor precisin. La presencia de clulas de linfoma en la sangre en el linfoma folicular es ms comn con la enfermedad avanzada. Folicular linfoma por lo general se pueden identificar por la presencia de la translocacin

t (14; 18) y la consiguiente reordenacin BCL2, las cuales son raras en la LLC. El recuento de leucocitos en la macroglobulinemia de Waldenstrm (captulo 193) es generalmente mucho menor que en la LLC (<10.000 / l), y muchos pacientes son leucopenia. Las clulas tienen un aspecto plasmocitoide, CD38 y PCA-1 positividad, y ms SMIG y citoplasmtica Ig. Un pico monoclonal IgM en suero est presente en casi todos los casos de macroglobulinemia de Waldenstrm, pero es raro en la LLC. Las leucemias de clulas T La manifestacin clnica predominante del sndrome de Szary (una clula T CD4 +, enfermedad maligna relacionada con la micosis fungoide) es crnica eritrodermia exfoliativa con un bajo nmero de clulas circulantes monoclonal T. La clnica y la diferenciacin de laboratorio de la LLC no es difcil. Otras de las clulas T malignas con la participacin de los trastornos de la sangre perifrica son clulas T del adulto leukemialymphoma y linfocitosis granular grande, tambin conocida como granulares grandes trastorno linfoproliferativo de clulas T linfocitosis con neutropenia o T-gamma linfocitosis sndrome. Clulas T del adulto leucemia, el linfoma es asociada con un retrovirus (humanos el virus linfotrpico I) y es comn en Japn y el Caribe. Con frecuencia se manifiesta con lesiones seas lticas y la hipercalcemia. En las clulas T grandes trastornos linfoproliferativos granular, el recuento absoluto de linfocitos suele ser bajo (<5000/L), con un CD2 +, CD3 +, Fenotipo CD8 + y CD16 + (T-supresoras) (T-gamma clulas). Estos a menudo los pacientes tienen esplenomegalia, neutropenia, y la artritis reumatoide-como sntomas. Un subconjunto, llamado natural killer (NK) de clulas grandes linfocitosis granular, tiene un fenotipo de las clulas NK (CD16) y no hay evidencia molecular de las clulas T reordenamiento del receptor. Los linfocitos tienen un citoplasma abundante, con grnulos azurfilos. La mayora de los pacientes tienen un curso benigno, aunque repetida Las infecciones pueden ocurrir. Puesta en escena y factores pronsticos La historia natural de la LLC es heterogneo, con tiempos de supervivencia que van 2 a 20 aos despus del diagnstico. Cualquiera de los dos validada de clasificacin clnica sistemas se pueden utilizar. El sistema de estadificacin Rai (1975) define cinco etapas y es ms frecuente en los Estados Unidos, mientras que el sistema de Binet (1981) define tres etapas y es ms frecuente en Europa (cuadro 190-3). Los pacientes con anemia y trombocitopenia (Rai III y IV, Binet C) tienen el de peor pronstico, los pacientes con linfocitosis solo (Rai 0, Binet algunos A los pacientes) tienen un pronstico excelente. Un grupo de pacientes con un recuento de linfocitos inferior a 30.000 / l, hemoglobina superior a 13 g / dL, recuento de plaquetas superior a 100.000 / l, menos de tres reas de los ganglios involucrados, y tiempo de duplicacin de linfocitos superior a 12 meses ha sido descrito como tener "latente" CLL, con una supervivencia igual a la de su edad y sexmatched control de la poblacin. Los pacientes tienden a progresar a travs de etapas, con muchos pacientes el desarrollo de ms sitios de la participacin a travs del tiempo y, finalmente, experimentando insuficiencia de la mdula, sin embargo, la anemia y trombocitopenia puede desarrollar abruptamente, incluso sin la destruccin mediada por anticuerpos o marcadamente aumento de la carga tumoral. Otros factores adversos incluyen un patrn difuso de infiltracin linfoctica observado en biopsia de mdula sea, alteraciones moleculares, incluyendo la eliminacin de 11q y 17p; edad avanzada, sexo masculino, niveles sricos elevados de la timidina quinasa, 2-microglobulina y CD23 soluble, rpida duplicacin de linfocitos tiempo, una mayor proporcin de linfocitos grandes o atpicos en las zonas perifricas la sangre y la falta de una mutacin somtica del gen VH en la LLC-B celular o la presencia de la protena ZAP-70 o CD38 en la superficie de la clula CLL. TRATAMIENTO Las preguntas teraputicas ms importantes son que el tratamiento teraputico y que rgimen de uso. Los pacientes con CLL son generalmente mayores, y el pronstico de la

la enfermedad es variable (en algunos casos en etapa temprana y estable por 10 a 20 aos). El tratamiento de la LLC en estadio temprano (Rai 0, Binet A) se retrasa hasta que la enfermedad progresa. En los ensayos aleatorizados, el tratamiento precoz con agentes alquilantes no prolongar la supervivencia y se asoci con un mayor riesgo de desarrollar segundo los tumores malignos. Dos grandes ensayos clnicos estn investigando, de forma aleatoria, si los beneficios del tratamiento precoz asintomtica pacientes con enfermedad de alto riesgo. El tratamiento de estadios de Rai III y IV (Binet etapa C) se recomienda en el momento del diagnstico debido a la morbilidad asociada con citopenias y el tiempo de supervivencia de los pobres de estos pacientes. Tratamiento de la etapa intermedia enfermedad (Rai I y II, Binet B) Se recomienda si es sintomtica enfermedad (fiebre, sudoracin, prdida de peso, fatiga severa) o linfadenopata masiva, con o sin hepatoesplenomegalia, est presente. Terapia Mdica Quimioterapia Fludarabina monofosfato (25 mg/m2/da durante 5 das cada 4 semanas), una anlogo de adenosina, est aprobado por la FDA para el tratamiento de la LLC en recada, con tasas de respuesta global del 50 al 60%. La toxicidad limitante de la dosis es la mielosupresin. Cuando se utiliza junto con los esteroides, el tratamiento puede ser complicado por infecciones por microorganismos generalmente relacionado con la inmunodeficiencia sndromes implican linfocitos T (por ejemplo, las causadas por la neumona jirovecii o herpesvirus). En un gran ensayo aleatorio de la terapia inicial para CLL, fludarabina lugar a mayores tasas de remisin total y completa, remisin de larga duracin, y la mejora de las tasas de respuesta en el cruce, pero no hubo ventaja en la supervivencia en comparacin con el clorambucil, la norma anterior la terapia. 7 Sin embargo, 10 aos de seguimiento ha demostrado un beneficio en la supervivencia en el grupo de fludarabina. La cladribina se utiliza principalmente en Europa, donde parece tener una eficacia similar a la fludarabina, pentostatina no ha sido tan ampliamente Estudi en la LLC como en HCL. Antes del advenimiento de los regmenes de combinacin con fludarabina, se basaron en agentes alquilantes y tomados de los regmenes utilizados para tratar el linfoma. La CP rgimen (ciclofosfamida 100 a 300 mg/m2/da por va oral los das 1 a 5, vincristina [Oncovin] 2 mg por va intravenosa el da 1 y prednisona 100 mg por va oral los das 1 a 5) no tiene ninguna ventaja sobre el clorambucil sola, generalmente se administra a una dosis de 0,1 a 0,2 mg / kg / da durante 3 a 6 semanas hasta conseguir el efecto deseado se obtiene o hasta que la trombocitopenia o la neutropenia desarrolla, la dosis se ajusta para el mantenimiento y se prolonga por 6 a 12 meses. Los regmenes con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona con vincristina (CHOP) o sin respuesta vincristina (PAC) han producido las tasas de 50 a 70% en aquellos con enfermedad en estadio C de Binet. La combinacin de fludarabina y ciclofosfamida (FC) fue un lgico intento de mejorar la eficacia de la fludarabina slo si se combina con el otro agente ms activo en esta enfermedad, un agente de alquilacin. La combinacin de FC ha sido comparado con fludarabina solo en tres ensayos aleatorizados ensayos. 8.10 Todos estos ensayos mostraron consistentemente una mayor respuesta completa tasa, mayor tasa de respuesta general, y ms supervivencia libre de progresin con la combinacin FC. Despus del tratamiento, muchos pacientes se mantienen estables durante meses o aos antes de progresiva enfermedad indica la necesidad de tratamiento adicional. El objetivo del tratamiento es lograr una respuesta completa (Tabla 190-4). Bendamustina es un potente agente alquilante que tiene alguna similitud estructural a los anlogos de nuclesidos, pero los datos preclnicos sugieren que no funciona como un anlogo de nuclesido. Bendamustina fue aprobado recientemente por el FDA para el tratamiento de la LLC basada en un estudio aleatorio para comparar la agente a clorambucil como tratamiento inicial para pacientes con LLC. 11 Complete y

tasa de respuesta general fue mayor con bendamustina, y libre de progresin la supervivencia fue mayor. El principal efecto secundario es la mielosupresin. Los anticuerpos monoclonales Rituximab, un anticuerpo monoclonal de los antgenos CD20, se asocia con tasas de respuesta de alrededor del 50% cuando se administra a la dosis estndar (375 mg/m2/semana durante 4 semanas) como terapia inicial para la CLL y reducir de manera significativa las tasas cuando se utilizan en el entorno de recuperacin, pero las respuestas completas son raras en cualquiera de estos entornos. El principal beneficio de este anticuerpo que parece ser su uso en combinacin con la quimioterapia. Fludarabina en combinacin con rituximab parece producir mejores respuestas que las observadas histricamente con fludarabina solos. Adems, la supervivencia libre de progresin y, en general son mejores que la observada en la cohorte histrica. Un rgimen de tres frmacos de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) parece producir mejores y ms durable tasas de remisin completa cuando se utiliza como terapia de primera lnea. Un reciente ensayo aleatorizado compar la actividad de FC a la de la FCR. Ms de 800 los pacientes fueron acumulados, y las caractersticas del paciente fueron similares entre los dos brazos. FCR produjo neutropenia poco ms de la FC, pero estaba all ninguna diferencia en el grado 3 4 infecciones. La tasa de respuesta completa y la tasa global de respuesta fueron significativamente mayores con FCR, y progressionfree y la supervivencia global fue significativamente ms largo que con la quimioterapia solos. 12 alemtuzumab (Campath-1H, 30 mg por va intravenosa tres veces a la la semana durante 4 a 12 semanas), un anticuerpo monoclonal que se une a la CD52 antgeno, fue aprobado originalmente para el tratamiento de fludarabina refractarios CLL. Un tercio de estos pacientes pueden lograr la remisin. Recientemente, el alemtuzumab fue comparado con clorambucil como tratamiento inicial para pacientes sintomticos con CLL. Alemtuzumab produce mayores tasas de respuesta completa y global y ya la supervivencia sin progresin. 13 Ofatumumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la CD20, pero a un eptopo diferente de rituximab. Este frmaco fue aprobado recientemente por el FDA para el tratamiento de la LLC con fludarabina y alemtuzumab refractario. En el ensayo pivotal, el frmaco se administra por va intravenosa durante 8 semanas y luego mensualmente durante 4 meses. La tasa de respuesta global en esta poblacin altamente refractarios se 58%, la mediana de supervivencia libre de progresin fue de 6 meses, con una mediana la supervivencia global de 13,7 meses. Al igual que con otros anticuerpos monoclonales, los efectos secundarios predominantes son reacciones a la infusin, que tienden a ser ms comunes con las dosis iniciales. Trasplante de clulas madre El trasplante de clulas madre autlogas no tiene ningn beneficio probado en trminos de la supervivencia o el control a largo plazo de la enfermedad en la LLC. Los datos sobre clulas madre alognicas el trasplante se limitan a los pacientes jvenes con enfermedad refractaria, en los cuales una tasa de control a largo plazo de 40 a 55% ha sido reportado. No mieloablativo trasplante de clulas madre, que trabaja principalmente por su injerto contra leucemia efecto, se ha utilizado en pacientes de edad avanzada con leucemia linfoctica crnica, con cierto xito. Radioterapia En la LLC, se utiliza la radioterapia paliativa para reducir el tamao antiesttico o doloroso ampliada masas nodulares o un agrandamiento del bazo. Manifestaciones autoinmunes e infecciosas La anemia hemoltica autoinmune y trombocitopenia inmune mediada por no se correlacionan estrechamente con la actividad de la CLL. Prednisona (60 a 100 mg / da) est indicado como tratamiento para la anemia hemoltica autoinmune (captulo 163) y en algunos casos de trombocitopenia inmune (captulo 175) en la LLC. Si no hay respuesta en 3 a 4 semanas, el tratamiento ha fracasado, y la dosis se debe disminuir ms de 1 a 2 semanas. Si la respuesta se obtiene, la dosis se reduce en un 25% cada semana durante 4 semanas. Pacientes en los que los corticoides

no suelen responder a dosis bajas de ciclosporina oral 100 mg tres veces al da. Otras opciones teraputicas incluyen la esplenectoma, por va intravenosa inmunoglobulina, rituximab y alemtuzumab. La inmunoglobulina intravenosa (400 mg / kg cada 3 a 4 semanas) de manera significativa disminuye la incidencia de infecciones en pacientes con infecciones recurrentes y hipogammaglobulinemia. Sin embargo, el costo de esta terapia es importante. PRONSTICO Aproximadamente un tercio de los pacientes que presentan nunca en las primeras etapas la CLL requieren tratamiento y que la supervivencia misma de controles de edad similar. Frecuente caractersticas de estos pacientes son menos de 30.000 leucocitos / l, hemoglobina superior a 13 g / dl, el patrn de nondiffuse en biopsia de mdula sea, y tiempo lento duplicacin linfocitaria. Una mala respuesta al tratamiento es un factor adverso en todas las fases de la enfermedad. Como CLL progresa, el desarrollo de una transformacin prolinfoctica (10% de los casos) o la transformacin a linfoma de clulas grandes presagia una mediana el tiempo de supervivencia de menos de 6 meses. Otros factores que pueden sugerir la transformacin son el desarrollo de sntomas B, una marcada elevacin de lactato nivel de deshidrogenasa, o la enfermedad de fludesoxiglucosa-vidos de emisin de positrones tomografa. Una alta incidencia de segundos tumores malignos (10 a 20% de pacientes) precede o sigue el diagnstico de la LLC, el papel de la terapia frente a la vigilancia inmune alterada como factores causales no son claras. El cncer de piel, incluyendo melanoma, as como casos de cncer colorrectal y de pulmn son comn. CLL tiende a desarrollarse en las personas mayores, en los casos indolente, la muerte se produce a partir de otras enfermedades intercurrentes visto en este grupo de edad. Casi todos los pacientes menores de 60 aos y aquellos con enfermedad progresiva mueren como resultado de la CLL, principalmente de las infecciones. Organismos gram-positivos por lo general causar infecciones mortales a principios de la LLC, pero son ms las muertes debidas a la infeccin asociados con bacterias gram-negativas infecciones bacterianas o fngicas. La infeccin por otros organismos oportunistas, como el Mycobacterium tuberculosis, virus del herpes, y P. carinii, tambin puede ser fatal.