ALGUNS ASPECTOS TCNICOS SOBRE A VALIDAO DE LIMPEZA

Luiz Carlos Peres

Nos dias de hoje uma das maiores dificuldades da indstria farmacutica a realizao da validao dos processos de limpeza. Embora muitas empresas tenham os procedimentos para a sua realizao e at mesmo verbas destinadas a este trabalho, na maioria das vezes seus colaboradores esto comprometidos com uma gama de tarefas to grande, tornando o fator tempo como umas das dificuldades para tal realizao. A era da validao surge no final dos anos 70 e incio dos anos 80 atravs de avaliaes dos recalls. Nesta poca, os inspetores, no faziam meias consideraes e sim uma avaliao minuciosa da documentao existente para aquele produto e lote. Hoje os processos de validao possuem procedimentos especficos e detalhados e tem incio no PMV Plano Mestre de Validao e esto estruturados para conter no s a validao dos produtos mas tambm a validao de limpeza. O objetivo de se validar os processos de limpeza o de querer garantir de que possveis contaminantes no cheguem ao produto final, como por exemplo, os agentes estranhos, a contaminao cruzada e a contaminao microbiolgica. Porm deve-se ter um cuidado muito grande com a limpeza dos equipamentos. A solubilidade do produto que vamos limpar de suma importncia para definirmos o tipo de limpeza a ser feito, pois muitas vezes mais fcil remover o produto do que o detergente que utilizamos para a limpeza. Deve-se tomar um procedimento cautelar antes de se iniciar o processo de validao, fazer um resumo ou um arrazoado detalhado, onde deve estar descrito as razes pelas quais foram tomadas as decises, ou seja, por que o detergente ou no, porque tal equipamento, porque a determinao daquela rea e todos os fatores que influenciaram as tomadas de decises, pois este documento ser de grande utilidade no s durante o processo de validao como no processo de revalidao, pois muitas vezes os dados iniciais se perdem e os resultados finais se tornam incoerentes ou sem fundamento. Os planos iniciais devem ser muito bem elaborados. Muitas vezes compensa gastar um determinado tempo elaborando justificativas do que no se vai validar, por exemplo um produto que sabemos que vai ser descontinuado dentro de um prazo curto ou algum produto ou equipamento que no seja interessante se realizar uma validao. O custo operacional, o custo das anlises extraordinrias a serem realizadas pelo controle da qualidade, geram um valor relativamente alto alm de paralisar temporariamente os equipamentos envolvidos, atrasando com isso produtos para comercializao e o nmero de colaboradores ocupados com outras atividades, no caso de lanamento de produto, teramos a venda do produto retardado, o que um desastre para o departamento de marketing. Um dos pontos principais para a validao de limpeza a identificao dos pontos e dos elementos crticos, pois sem eles pode-se incorrer num erro que levar a perder todo o trabalho executado, por melhor que seja a estratgia. Outro ponto para o qual chamo a ateno a disponibilidade de recursos envolvidos como pessoal, j que validao no um processo individual e sim de uma equipe, tempo a ser gasto, equipamentos que ficaro

por algum tempo destinados a este tipo de trabalho, quantidade de padres de trabalho e o prprio custo que ser envolvido, como j mencionei. A Garantia da Qualidade, carrega sobre si a responsabilidade de toda a organizao e harmonizao entre os departamentos para a execuo deste tipo de trabalho, bem como a elaborao do relatrio final de concluso. A validao de limpeza deve estar contida no plano mster de validao, onde esto contidos vrios atributos como: Estratgia Atividades Responsabilidades Processos Cronograma Revises Aspectos regulatrios Por definio, processo de limpeza a ao executada em um equipamento ou rea produtiva no sentido de limpar o equipamento ou rea para que o prximo produto a ser fabricado no contenha nenhuma substancia do produto anterior (contaminao cruzada), nenhum outro produto (detergente utilizado para tal limpeza) ou algum tipo de contaminao microbiolgica. Convm salientar que, cada equipamento possui um processo de limpeza independente do produto, estes procedimentos podem ser manuais ou do tipo CIP (clean in place). A metodologia analtica deve ser criteriosamente elaborada e validada para tal atividade, pois ela assegura que as anlises executadas forneam os resultados com confiabilidade em funo do mtodo ou do procedimento utilizado. Os ensaios de metodologia de validao de limpeza devem utilizar os ensaios da categoria II ou seja para a parte quantitativa: preciso, exatido, limite de quantificao, seletividade, linearidade e sensibilidade e para os testes limites: exatido, limite de deteco, seletividade e sensibilidade. Para a validao da metodologia analtica, todos os dados devem estar muito bem definidos no Protocolo de Validao e os resultados devem estar totalmente documentados no Relatrio de Validao. Deve ser feira uma avaliao detalhada dos contaminantes qumicos e dos microbiolgicos, para que as amostras coletadas sejam representativas da contaminao ambiental. O conhecimento do equipamento tambm de suma importncia, pois a desmontagem de determinadas partes para limpeza ou o conhecimento de determinados pontos estratgicos onde possam ficar armazenadas impurezas, devem ser facilmente identificados pelo pessoal da produo. O critrio de aceitao determinado pelo conjunto das superfcies de contato comum entre o produto precedente e o seguinte, e para tanto deve-se fixar as reas dos equipamentos e estabelecer um limite de aceitao.

Alguns dos critrios de aceitao mais utilizados nas indstrias farmacuticas: 10 ppm 10mg/kg x tamanho do lote x 1000 mcg/mg -----------------------------------------------------rea de superfcie do equipamento (cm2) Um outro limite utilizado o 1/1000 da dose teraputica Limite =

Limite =

Dose mnima (mg) x unidades de dose/lote x 1000 mcg/mg ------------------------------------------------------------------------1000 x unidade de dose/dia x rea do equipamento (cm2)

Para a parte microbiolgica aceitvel um valor mximo de 5 UFC/25 cm2 Um dos pontos importantes a deteco de detergente, onde comumente tem se utilizado os equipamentos de TOC para a deteco em um limite mximo de 10 ppm. Cuidados especiais devem ser tomados com o tipo de limpeza aplicado ao equipamento e avaliar a facilidade com que ser eliminado o agente de limpeza. Outro fator importante a metodologia de amostragem, que pode ser feita atravs da escovao e enxugamento, soluo de enxge, placebo ou swabb. Embora a soluo de enxge seja uma das mais fceis de se realizar, possua a facilidade de atingir pontos de difcil acesso, no um sistema bem aceito, por no se poder garantir de qual ponto do equipamento se retirou maior ou menor parte do produto. Um dos processos mais eficiente para superfcies de equipamentos o swabb, mtodo este que tambm deve ser validado. O valor de reteno no deve ser inferior a 70%. Algumas vantagens e desvantagens relativas ao mtodo de amostragem do processo o swabb: Principais vantagens: Remoo fsica dos resduos Se adapta a uma variedade muito grande de superfcies Permite a amostragem em reas definidas Pode ser usado para reas de difcil limpeza, quando no se pode empregar o processo de enxge Se aplica a uma grande variedade de resduos Principais desvantagens Pode causar interferncia dependendo da escolha do swabb Os resultados dependem muito de quem faz a amostragem No oferece praticidade para superfcies complexas

Algumas vantagens e desvantagens relativas ao mtodo de amostragem do processo o de enxge:

Vantagens: Adaptvel ao monitoramento de linha Facilidade e comodidade para amostragem No necessita de nenhuma tcnica especial Permite amostrar grandes reas Pode ser usado em equipamentos que possuem superfcies de difcil acesso Baixo custo de reagentes

Desvantagens: Limitante de informaes na limpeza de reas grandes No admite a distribuio da homogeneidade dos resduos Inabilidade para detectar locais de resduos O volume do enxge crtico para a acuracidade da interpretao dos resultados A utilizao de placebos no aceita para a validao de limpeza a menos que haja algum caso muito especfico, que deva estar este procedimento devidamente justificado. O relatrio de limpeza deve ser muito bem detalhado para que os auditores, inspetores ou os prprios colaboradores do departamento tenham a confiana do trabalho executado. Pontos que devem estar descritos criteriosamente no relatrio: 1 2 3 4 Objetivo Responsabilidades Descrio do equipamento Plano experimental a. Agente de limpeza b. Produto crtico c. Plano de amostragem d. Clculo da rea do equipamento e. Anlise microbiolgica f. Anlise de detergente Limites e critrios de aceitao a. Microbiolgico b. Qumico Propriedades qumicas e fsicas a. Dose/dia b. Tamanho do lote c. Doses/lote d. reas comuns Resultados Documentos e referncias

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Anexos se for o caso

Concluso: A validao de limpeza vem se tornando um ponto essencial na produo farmacutica, ligado diretamente ao conceito de qualidade de uma empresa. Atravs de um planejamento bem elaborado, poderemos garantir que os produtos possam ser comercializados no Brasil ou no exterior, com a garantia exigida por rgos internacionais como FDA/EC. Uma documentao bem paramentada um ponto que no pode ser perdido de vista tanto pelos colaborados da Garantia da Qualidade como dos demais departamentos envolvidos no processo como a Produo, Controle de Qualidade, Engenharia e Manuteno. fundamental o envolvimento de todos os departamentos da rea industrial.