Aterogénesis

Marco Alvarado
4 de octubre

No se asusten, no es tan larga, lo que pasa es que viene la transcripción mía y la del semestre
pasado se las puse al final para q estudien más, jajaja, la d este año es super corta porque había
seminario ese día.. cualq duda m dicen.. ;)

El colesterol se esterifica por enzimas como la LCAT, por la cual en tejidos periféricos, se
obtiene colesterol, ya sea por los macrófagos que liberan fagocitado ese colesterol o de cualquier
célula que tenga colesterol libre para entregar o incluso extracelularmente lo pueden capturar, para
esta LCAT que esterifica gracias a la transferasa que pasa por las células, entonces así se va
formando la partícula en una esfera, y se va formando la HDL madura o HDL3.

La siguiente fase es que esta HDL3 intercambie este colesterol que ya está esterificado, con los
remanentes de VLDL, es decir IDL, lo que quedo luego de que la LPL (lipoprotein lipasa) actúo sobre
las VLDL; y este intercambio es por triglicéridos. La HDL pasa colesterol esterificado a la VLDL, la
enzima que hace este intercambio se llama la enzima transferidora de colesterol, en realidad lo que
hace es intercambiar; y en consecuencia de esto tenemos una partícula de HDL un poco más gorda,
más enriquecida de triglicéridos, que se denominará HDL2 (tanto la HDL3 como la HDL2 pueden ir al
hígado a entregar el colesterol, y esto lo denominamos transporte reverso del colesterol, pero la HDL3
(tiene más colesterol) tiende a entregar el colesterol sin ser endocitada, después se devuelve a la
circulación, la HDL2 en cambio aparte de dar más triglicéridos, es degradada en el hígado en buena
parte por la lipasa hepática o la lipasa pancreática.

Esta HDL2 entra a catabilismo, es capturada por el hepatocito, internalizada y degradada, hay
un catabolismo y es sustrato de la lipasa hepática (algunas se pueden devolver sin ser capturadas).
Cuando hay mucha HDL llena de triglicéridos esto hace que el catabolismo de la HDL aumente, esto
es notable cuando los niveles de HDL totales circulantes son muy bajos en pacientes con triglicéridos
altos, hipertrigliceridemia usualmente se acompaña de niveles de HDL bajos. Esto quiere decir que si
queremos subir las HDL, lo que se hace es por tratamiento disminuir los triglicéridos. El mecanismo de
mayor catabolismo de las HDL es el de transferencia de colesterol a las VLDL, por medio de la enzima
transferidora de colesterol.

El ciclo se termina cuando el hígado secreta colesterol, esto por medio de la bilis, esto lo hace
por bombas de colesterol de las que hay en todas las células, es una bomba llamada de membrana o
proteínas de resistencia a multidrogas (de esto se verá más en uno de los seminarios de hoy).

Entramos a lo que le pasa con la placa ateromatosa, se acumula colesterol en todo lado pero
en especial debajo del endotelio, el problema es cuando mucha HDL está circulando, porque tiene un
problema de metabolismo, por excesivo consumo de colesterol en la dieta o por síntesis excesiva de
colesterol, que llevaría a mucha síntesis de VLDL, se relaciona con la resistencia a la insulina en los
diabéticos, o catabolismo malo, alterado, como el catabolismo del colesterol depende de la presencia
en la membrana de las células del receptor de LDL, o de Apo-B100. Esto afectaría que haya LDL en
grandes cantidades.

Cuando esto pasa por largos periodos y en mayor cantidad, entonces comienza a trnsformarse
o a modificarse; lo más frecuente es la oxidación del colesterol, pero no solo hay LDL oxidadas, sino
también acetiladas, glicosiladas como puede pasar con todas las proteínas. De la oxidación hablamos
que de eso va a depender que la LDL sea captada por los macrófagos, en lugar de ser captada por
receptores limpiadores de tipo A, lo va a hacer por los de tipo B, entonces eso no es del todo
“fisiológico” y nos va a llevar a un problema. El otro problema es la glicosilación, puesto que al
glicosilarse la LDL el cambio de estructura lo cataloga como “extraño” ante el sistema inmunológico,
espera una reacción y hay anticuerpos contra LDL circulantes en aterosclerosis, se da en el estado
inflamatorio de la dislipidemia, muchos consideran la aterosclerosis como una enfermedad
autoinmune.

Estas LDL entran a una vía que no van al almacenamiento simple de colesterol, esperando el
momento de eliminación por eflujo, más bien se activan señales de producción de intermediarios y
factores que llevan a un estado proinflamatorio, prooxidante a esta célula. La célula espumosa, son
macrófagos se pueden convertir en residentes y pueden calcificarse en un metabolismo alterado.
Estos macrófagos en vez de ayudar a eliminar el colesterol, se quedan ahí como residentes y forman
el inicio de la placa.

Por eso en esta enfermedad muchos de los factores que se han relacionado al riesgo o a la
presencia de placas ateromatosas son marcadores de inflamación, como lo es la proteína C reactiva
que es una proteína producida en el hígado en respuesta a un cuadro inflamatorio, a infección
usualmente, es una activador del complemento, detecta la presencia de bacterias y ayuda a matar las
bacterias, y está alta en esta situación de ateroesclerosis, lo cual quiere decir que el organismo se está
enfrentando a un cuadro inflamatorio y hay una sustancia que llega a avisar de esto al hígado, esta
sustancia es producida por las células espumosas.

La medición de proteína C reactiva es de rutina, es muy importante entonces, es muy sensible,

se correlaciona muy estrechamente con aterosclerosis al medir cambios mínimos, es ultrasensible.
Vale la pena entonces ponerle dietas muy estrictas a un paciente con proteína C reactiva afectada.

Otro problema es con que el colesterol entre a la célula, por ejemplo el macrófago; entra como
un colesterol esterificado, porque la LDL obtuvo este colesterol de a HDL3 que tenia este colesterol
esterificado gracias a la LCAT. El colesterol esterificado se deposita o localiza en unas supuestas
organelas. Sin embargo, el colesterol esterificado ha perdido su ácido graso y este colesterol libre es
el verdadero problema y es el que va a causar toxicidad dentro de las células. Rápidamente viene una
molécula que pueda aceptar colesterol para que este macrófago lo pueda sacar, o sea que ocurra el
eflujo de colesterol, y esta molécula obviamente es el HDL, que es reconocido por receptores de Apo-
A1, se activen las proteínas ABC y se de al eflujo de colesterol. Entonces aquí se ve capturado el HDL
y luego vuelto a liberar para que se lleve a cabo el ciclo normal del colesterol. También puede ser
guardado el colesterol pero esterificado, para esterificar actúa la ACAT (acetil coA colesterol acil
transferasa) a diferencia de la LCAT (lecitina colesterol acil transferasa) que tiene retículo
endoplásmico y para esto tiene que pasar por la proteína NPC-1.

Hay una enfermedad donde está mutada la NPC-1 y se almacenan lípidos, más que todo
colesterol en general lípidos, dentro de los macrófagos, afecta el metabolismo y se depositan estos
macrófagos llenos de lípidos en ganglios, en bazo, más que todo en cerebro, en niños, y es una
enfermedad neurodegenerativa. La proteína defectuosa es un transportador y por esto es que no se
puede pasar a la eliminación o vías de utilización, lo que es necesario para la célula, por ejemplo para
la formación de membranas, bilis, hormonas (esteroideas).

Si no hay aceptor de colesterol suficiente, es decir HDL bajos, entonces el colesterol se va a

acumular; si la cantidad de colesterol que llega es demasiada van a haber problemas de lo que se
llama colesterol libre alto. Esto q afecta?
 Primero se afecta la fluidez de la membrana, recordemos que hay una proporción X de
colesterol según el tipo de membrana. El colesterol tiene una función doble; altera el orden
en la bicapa de fosfolípidos, dando una mayor fluidez pero esto a bajas temperaturas, a
altas temperaturas el colesterol más bien da más estabilidad, y si hay demasiado colesterol
se pierde fluidez en la membrana, afectando la movilidad de los fosfolípidos. Los grandes
acumulos localizados d colesterol en la membrana se llaman lipid bags.
 Entonces, mucho colesterol en la membrana es malo para las células, porque altera la
fluidez, esto puede ser fatal para las proteínas integrales de membrana, porque entonces
afecta en anclaje de estas proteínas, ya no se van a poder anclar normalmente y eso
alterará la fisiología de estas. Entonces la transducción de señales se ve afectada por la
cantidad excesiva de colesterol. Esto puede llevar a activación de señales malas para la
célula, es decir señales apoptóticas, puede darse por 2 tipos, sobreexpresión de señales
apoptóticas y falta de señales de mecanismos de reparación (señales de sobrevida). De
esta manera la entrada a apoptosis también puede ser por daño en la membrana, no sólo
por daño en el ADN.

Si la acumulación de colesterol es muy grande entonces se forman cristales de colesterol; en

las placas ateromatosas muy cargadas, el colesterol se ve en forma de cristales, por supuesto hay
daño en las organelas físicamente. Los oxiesteroles pueden producir daño oxidativo, o sea al oxidarse
el colesterol libre eso puede llevar a un aumento en el estrés oxidativo de la célula, llevando a la
activación de genes proapoptóticas o inhibicióbn de genes antiapoptóticos, esto se presume como el
mecanismo fundamental en la formación de la célula espumosa y sobre todo en otro mecanismo que
es el momento de romperse la placa, uds saben que cuando la placa se rompe se mueren células de
estas espumosas por activación de apoptosis. La placa ateromatosa se rompe cuando se vuelve
inestable, muy suave, y el mecanismo que se supone es el de toxicidad por colesterol, que
desestabiliza. Cuando uno ve la placa que tiene como un 80% de la luz del vaso cerrado, esto aún
puede resistir si uno estabiliza la placa, lo realmente malo es que esta placa se rompa.

Entonces si la vía de entrada del colesterol es normal, y el eflujo también, tenemos un balance
favorable mediado por ciertos genes del flujo de colesterol, hacia fuera (eflujo) y la entrada normal.
Habría entonces genes proinflamatorios solo si hay entrada anormal y cantidades de colesterol
estancadas, este balance estaría afectado entonces. Estos genes proinflamatorios serían por ejemplo
la INOS (oxido nítrico inducible = se relaciona con proteínas inflamatorias, a diferencia de la NOS del
endotelio), la interleukinas 1-B y 1-6 que son las típicas interleukinas proinflamatorias de la proteína
kinasa, la COX 2 (que está usualmente en sitios de inflamación nada más) y metaloproteinasas (sobre
todo la 9, encargada de digerir la matriz extracelular), son todas malas si están activadas en gran
cantidad, dan inestabilidad en la placa, porque se produce ácido araquidónico y otros eicosanoides, se
atraen más células inflamatorias como las interleukinas y se produce óxido nítrico en cantidades altas,
por la INOS.

Entonces, normalmente hay un balance entre la cantidad de fosfolípidos y el colesterol de la

célula, al afectarse este balance por exceso de colesterol entonces se activan señales de apoptosis
por ese daño de la membrana, ya sea de las organelas o la membrana plásmática y si el daño es
mucho se induce a necrosis.

Entonces el colesterol es el malo de la película y el problema principal al final va a ser las

lesiones cuando se rompe la placa ateromatosa por ser inestable, hay unas placas que parecen
pequeñas pero que pueden ser más inestables que una más grande. Hay ciertos criterios para definir
que tan inestable es una placa.

Para el tratamiento de las placas ateromatosas se usa una guía que se basa en la cantidad de
colesterol, de LDL, bueno de triglicéridos y HDL también pero principalmente de LDL. Estas guías han
evolucionado hasta que se estratifica a los pacientes según el riesgo del paciente a sufrir un evento
vascular.

Colesterol total es igual a la suma de todos los colesteroles, de HDL, de LDL y de VLDL.
Entonces para obtener uno específico, es cuestión de despejar. Para efectos prácticos se dice que el
colesterol de VDL es 1/5 de la cantidad de triglicéridos.
 Es bueno tener HDL altos, se establecen metas que son variables dependiendo del paciente,
tomando el cuenta que el colesterol de LDL sea de aproximadamente 150mg/dL, de HDL en 55mg/dL
(50mg/dL para mujeres, 45mg/dL para hombres), triglicéridos en 150mg/dL, y 200mg/dL de colesterol
total. Pero a la hora de venirnos aquí le decimos al paciente que eso ens una clasificación de riesgo.

Hay otros factores de riesgos pequeños o poco apreciables, como proteína C reactiva,
homocisteína, ácido úrico, y los más importantes como hipertensión, tabaquismo, obesidad, historia
familiar de infartos en el padre menor de 55 años el primer evento o en la madre antes de los 60 años.
El riesgo de un evento cardiovascular por dislipidemia se calcula con un plazo de 10 años.

Si la persona ya tuvo un evento, un infarto, un paro, un AVC (accidente vascular cerebral), una
arritmia, ese paciente se considera que está en lo que se llama prevención secundaria, para evitar que
le dé otro; entonces se le aplican criterios más estrictos, se le manda por ejemplo que LDL esté en
100mg/dL. Mucha gente empezó a estudiar que pasaba si se bajaba las HDL de 100mg/dL en
pacientes de alto riesgo, se obtuvieron resultados muy positivos, para pacientes de riesgo moderado
se propone lo mismo.

Es imposible de mejorar con dieta, porque uno con dieta y cambio en estilo de vida logra bajar
en alrededor de 15% el colesterol de LDL, máximo. A menos de que el problema sea de triglicéridos,
que con bajar de peso logra mejorarlos, pero colesterol no. Entonces esto requiere tratamiento.

Nela pregunta: ¿Hay forma de subir las HDL?

Marco responde: Es que no es realmente urgente ni se puede fácilmente, lo que se hace es bajar
VLDL, lo que se quiere es que tengamos alrededor de 50mg/dL y 45mg/dL para hombres, con ejercicio
se sube alrededor de un 10% y en mujeres postmenopáusicas se pueden dar remplazo hormonal.

-----------Fin de la clase------------
ESA ES OTRA CLASE PARA QUE SE AYUDEN A ESTUDIAR ESTE TEMA:

Aterogénesis Dr. Marco Alvarado 13-9-06

Existen bombas que se encargan de sacar moléculas de las células estas se conocen como bombas
de membrana ó proteínas de multiresistencia a drogas, estas se encontraron cuando se buscaba la
razón por la cual algunas células cancerosas presentaban resistencia a antibióticos o a bacterias,
entonces se llegó a que existían estas bombas las cuales sacaban moléculas de las células. Ahora
esta se conocen como proteínas que ligan nucleótidos, como las proteínas G, las cuales ligan
nucleótidos de guanina y las que ligan ATP, que se llaman Proteínas ABC (son proteínas que tiene un
motivo o CASE al cual se encarga de ligar ATP), estas proteínas sirven para sacar cosas de la célula,
de la membrana hacia fuera.

El eflujo de colesterol de las células es provocado por estas HDL nacientes, HDL2 ó HDL3, (si es HDL
nacientes pasa de ser un plato a ser una esfera, para luego hacer intercambio de colesterol por
triglicéridos con la VLDL. Si no fuera una HDL naciente la lipoproteína solo se hincha más)

El colesterol que se almacena esta esterificado esto gracias a la LCAT, esta es necesaria para que las
HDLs nacientes pasen a ser HDLs maduras (3). La enzima transferidora de colesterol es necesaria
para que ese colesterol pase de los HDL a los VLDL, convirtiendo los HDL3 en HDL2, y haciendo que
los remanentes de VLDL se transformen en LDL (los cuales tienen poca cantidad de triglicéridos y más
cantidad de colesterol, propiedades diferentes a los VLDL)

Las HDL2 (las cuales antes eran HDL3) van a tener más triglicéridos y menos colesterol, esta HDL2 va
al hígado y entrega el colesterol y triglicéridos de las siguientes maneras
1. Colesterol; Vía Catálisis, la partícula viaja hasta el hígado donde es endocitada gracias a un
receptor barredor, se toma el colesterol el cual sirve para la formacion de bilis y aquí acaba la
vía.
2. Triglicéridos; En el hígado la lipasa hepática degrada los triglicéridos que trae la HDL2 (los
cuales los adquirió en el recambio triglicéridos- colesterol con los remanentes de VLDL), esto
hace que la HDL 2 se recicle y se vuelva convertir en HDL3, puesto que tiene más colesterol
que triglicéridos, esta HDL3 sigue en la circulación para el eflujo de más colesterol.
Este paso de llevar colesterol hacia el hígado, es lo que llaman transporte reverso de colesterol, ya
que va de los tejidos hacia el hígado (es inverso a la distribución del colesterol que va desde el hígado
a los tejidos)

Se pueden identificar las tres funciones principales de las HDL*

-Eflujo de colesterol.
-Génesis de LDL (por recambio triglicéridos- colesterol con remanentes de VLDL)
-Transporte reverso del colesterol (transporte hacia la eliminación.

*Estas funciones son muy importantes, Alvarado las repitió varias veces durante la clase.

Durante el eflujo de colesterol, mientras va saliendo el colesterol este va siendo esterificado

inmediatamente por la CLAT, esto es necesario para que el colesterol se introduzca en la HDL .

Recordar que de la vía de las LDL el problema se da cuando estas lipoproteínas permanecen
circulando demasiado tiempo, esto hace que las LDLs comiencen a modificarse; oxidarse, acetilarse,
glicosilarse, de estas LDLs modificadas la más dañina son las que están oxidadas, por que estas
siempre son endocitadas por loa macrófagos pero a diferencia de cómo ocurriría normalmente estas
no son reconocidas por su receptor fisiológico el APOB-100, sino que es por otro receptor, esta vía
diferente es el inicio de la aterosclerosis, ya que conlleva a la formación de la placa ateromatosa.

Las LDL oxidadas que llegaron al subendotelio por los vaso vasorum (encargados de irrigación capilar)
y andan circulando a través de ellos hasta que son endocitados por los macrófagos (estos derivan de
los monocitos que cuando salen de los tejidos y comienzan a circular se transforman en macrófagos).
Esta endocitosis por los macrófagos puede seguir dos caminos;
1. El macrófago pueden guardar estas partículas (colesterol proveniente de LDLs) en pequeñas
bolitas de grasa, similar a las que hace el tej. Adiposo y luego entrega las partículas a las HDL
cuando estas lleguen. Este colesterol entra en el macrófago por el limpiador A (SR- A). Aquí
NO causa enfermedad (esta vía es la que ocurre cuando se trata de una LDL NO modificada)*.

*Alvarado al inicio habla como si las LDLs oxidadas pueden seguir dos vías pero luego de explicar la
primera dice que esta la hacen las LDLs no modificadas, aunque supongo que efectivamente la
primera vía es la de las LDLs no modificadas, ya que estas entran por el SR-A, como él lo dijo. Estas
no causan enfermedad.

2. Pero si la LDL esta oxidada NO entra por el SR-A, si no que lo hace por el SR- B, esta provoca
la activación de varios genes, provocando que el macrófago se transforme y se quede de
residente (recordar que era circulante) en la intima y el macrófago ya no se va a mover de ahí y
 se va a quedar como una célula inflamatoria (producen sustancias que provocan inflamación,
que van a atraer a otros leucocitos). Todo esto se da solo porque las LDLs no entraron por el
limpiador correcto (SR-A) si no que lo hicieron por el SR-B (la entrada por esta receptor no solo
se debe a la modificación anterior de las LDLs, si no también a que es tanta la cantidad de LDL
presente que se sobrepasa la capacidad de reconocimiento del SR-A, aunque sin importar la
causa de porque entra por este scavenger B siempre va a provocar la transformación del
macrófago, a este macrófago transformado se le llama Célula espumosa (no solo los
macrófagos se pueden convertir en células espumosas, también lo pueden hacer los
fibroblastos y los miocitos, pero cualquier célula que se convierta en célula espumosa es por el
almacenamiento de LDL -colesterol-

Si fuera solo la acumulación de grasa en forma de célula espumosa, ya seria un problema porque se
forma la placa ateromatosa, pero el problema mayor es que el macrófago es una célula inflamatoria, el
cual atrae a otras células (provoca que se den los síntomas de infección; calor, rubor, tumor, dolor).
Y cuando hay mucha inflamación se rompe el tejido, esto si es un verdadero problema y no la
acumulación de grasa en sí. (si es problema pero menor).
Varias de las enzimas que secreta la célula espumosa son digestivas y digieren a la matriz
extracelular, son metaloproteinasas, las cuales inducen a la apoptosis de estas células, haciendo más
débil la pared del vaso, esto lleva (ayuda) a la ruptura de mismo.
El macrófago secreta sustancias que son; factores de crecimiento (hacen que se dé la proliferación
celular) y factores de migración (que atraen a células de la intima o subendotelio) estos dos factores
va a provocar que se forme una capa multicelular de células espumosas. *

*recordar que esto se da en arterias gruesas, no en pequeños vasos

Cual es la intención de las células espumosas de atraer a otros células? (esto es una pregunta que
hicieron)
En general en la inflamación el macrófago tiene varias funciones; comenzar con la eliminación del
causante de la inflamación; la fagocitosis y atraer a otras células al sitio de la inflamación, también es
el encargado de llevarse una parte de las células de la inflamación para un ganglio regional, esta es la
razón por las cual a uno se le hinchan los ganglios linfáticos a distancia de donde uno tiene la
inflamación, entonces el macrófago es el que lleva la información de lo que ocurre en la inflamación
hasta el ganglio, en condiciones normales las funciones de los macrófagos son buenas pero en el
caso de aterosclerosis no lo es por que el macrófago trata a la LDL oxidadas como una partícula
extraña, ya que ha sido modificad bioquímicamente, esta modificación provoca que el macrófago no
pueda digerir la LDL si no que más bien se de una activación como si estuviera tratándose como un
microorganismo extraño (cuerpo o proteína), entonces se provoca inflamación como si se tratara de
una infección.

Todas las células que llegan a la placa se quedan de residentes? (esto es una pregunta que hicieron)
Siempre existe un recambio –un balance- ya que muchas mueren –aunque siempre llegan más de las
que mueren- al morir las células la placa se hace más débil, pero por lo general todas se quedan de
residentes, porque no hay ninguna que se devuelva a la capa media, si pueden morir pero no se van.
Aún los linfocitos se queda? Los macrófagos están drenando al ganglio linfático, los linfocitos tiene una
recirculación general (dice que en otra clase se explica detalladamente), los linfocitos se mueren
circulando, por eso dentro de la valoración clínica, de los que se sospecha tiene ateroesclerosis
(porque tiene factor de riesgo; dislipidemia, fumado, obesidad, antecedentes familiares, etc), estas
proteínas sirven de parámetro de inflamación; porque las produce el hígado cuando hay un estado
inflamatorio. En ateroesclerosis se hacen test de ultra sensibilidad porque los cambios son muy
pequeños en cuanto a reactivación de proteínas ya que cuando se da ateroesclerosis también se
pueden dar otras enfermedades que también modifican las proteínas, como lo puede hacer una gripe
con los linfocitos)

El problema que tiene los pacientes con colesterol elevado es que este exceso de colesterol provoca
que el macrófago se transforme en célula espumosa, por lo que el colesterol da una citotoxicidad (aun
no es clara como actúa). Normalmente una lipoproteína al ser endocitada es digerida y el colesterol
que carga se guarda ya que se puede utilizar para hacer membranas

Existen dos tipos de colesterol; colesterol libre y colesterol esterificado. Para ser almacenado el
colesterol libre tiene que ser esterificado, para esto participan dos proteínas.

NPC 1; (tiene nombre de enfermedad, la cual se da en niños por acumulación de grasas en los
histiocitos –macrófagos-, en histiocitosis se acumula colesterol sobre todo en cerebro, aunque en
general en todos los órganos, provocando la muerte del paciente, estas son enfermedades de
deposito, también existe la depositación de glucógeno; la glucogenosis).
Es una proteína de transporte de colesterol hacia la membrana.
La proteína NPC 1 es necesaria para el transporte de lípidos intracelularmente además ahora se
puede bloquear a nivel intestinal con un fármaco llamado ecitida, entonces al bloquearse esta proteína
se bloquea la absorción de colesterol.
Del colesterol de la dieta que se absorbe se forma el ciclo entero hepático (el colesterol ayuda a la
formación de ácidos biliares), entonces si se bloquea esta proteína y ya no se puede absorber el
colesterol se logra la eliminación de grasas. Las ventajas de esto es que el fármaco no se absorbe,
solo actúa en el intestino por lo que no van a haber efectos en todos lados, además posee una acción
débil, aunque si se combina con otro fármaco posee una potente acción.
Los tratamientos principales para el tratamiento de la dislipidemias son las estáticas que inhiben la
HMG Co reductasa; enzima principal de la regulación de la síntesis de colesterol, entonces los
fármacos se mezclan (una ecitina con una estatina) y son muy potentes, los que ya vienen mezclados
son los fármacos más poderosos para disminuir el colesterol.

Proteínas de esterificación de colesterol

La encargada de la esterificación del colesterol se llama acetil CoA Colesterol Acil Transferasa;
(ACAT), que transfiere colesterol de un acido graso de acil CoA ó acetil CoA a un colesterol libre, esta
ACAT es diferente a la otra enzima que esterificaba colesterol ya que en este funcionaba como
donador la lecitina, lecitina colesterol acil transferasa (LCAT).

Importante No confundir la ACAT con la LCAT, para esto les hice un cuadrito.

Enzima LCAT ACAT

Donador Lecitina Acil CoA ó Acetil CoA
Actúa en extracelular intracelular
Que hace? Esterifica colesterol Esterifica colesterol

Lo normal es que el colesterol esterificado se mantenga almacenado y cuando se necesite este sale
en presencia de una HDL, la cual puede agarrar ese colesterol. Cuando se acumula colesterol ocurren
varios eventos, uno de ellos es que el colesterol que es tóxico y dañino, pasa a ser colesterol libre que
no se pudo esterificar para ser almacenado. Por ejemplo el colesterol puede acumularse en las
membranas (el colesterol es parte de la membranas y tiene funciones definidas, solo que en exceso
pueden modificar las funciones y características de la membrana.

A temperatura ambiente el colesterol se mete entre los fosfolípidos, y aumenta la fluidez de la

membrana ya que pone desorden en la arquitectura de la membrana, pero al disminuir la temperatura
el colesterol evita que la membrana se empaquete o se solidifique y a altas temperaturas al ser tan
grande y pesado el colesterol disminuye la fluidez de la membrana.

Depende de la proteína que se trate, se ha demostrado que algunas proteínas de membrana , al

cambiar la fluidez cambia su función, se ha demostrado que para proteínas que son transportados y
para proteínas que son receptores de algo (que traducen señalas) por lo tanto son activadores de
alguna proceso la pérdida de integridad de la membrana tiene grandes consecuencias en la función de
la célula, específicamente los eventos de transducción de señales puede ser claves en células como
plaquetas, endotelio y macrófagos porque pueden ser responsables de la disfunción en estas células
claves en la aterogénesis.

Hasta el momento solo se ha visto la formación de la placa pero existe una célula tanto o más
importante que el macrófago en la ateroesclerosis.
El endotelio comienza a enfermarse por culpa del macrófago que se convierte en célula espumosa y
por sustancias que él produce, a partir de esto el endotelio es clave en todo esto, algunos lo
consideran el principal factor; como lo es en la hipertensión ya que esta es una enfermedad del
endotelio, ya que los hipertensos presentan disfunción endotelial, donde el endotelio produce factores
que llevan a su remodelamiento, esto es una señal de que el endotelio es fundamental ya que el
mismo es causante de su remodelamiento.
Gracias a ciertos parámetros se puede medir fácilmente la disfunción endotelial, uno de estos
parámetros es la mala o insuficiente producción de oxido nítrico (NO), esta es la principal función del
endotelio, cuando se quiere que se abran las vasos para que se aumente la circulación se produce
NO, porque esta es un vaso dilatador, el NO también es un anticoagulante, ya que inhibe la agregación
plaquetaria, se sabe que los pacientes con hipertensión no producen la cantidad de NO que deberían,
lo que indica que hay una disfunción endotelial, pero esto no es lo único, también comienza a producir
factores vasoconstrictores, y factores que son eovascularizadores y proliferadores de la pared arterial
como la angiotensina 2; muy importante ya que es el principal angiogénico de la pared arterial.
Eso es parte de la disfunción endotelial, porque son cosas que no deberían hacer, además que están
los macrófagos que secretan cosas que no deberían de secretar, entonces el endotelio comienza a
dejar de producir factores anticoagulantes que lo protegían y que evitaban que se formara un coagulo,
como la prostaciclina la cual ya no se va a producir, esta es derivada del acido araquidonico, el
endotelio comienza a producir una proteína llamada PAI 1 (inhibidor del activador del plasminógeno) el
plasminógeno es una enzima que se encarga de digerir los coágulos; limpia las paredes arteriales para
que no se formen coágulos, entonces al estar presente el inhibidor del que activa al plasminógeno
entonces no va a servir el plasminógeno y si se hace un coagulo no se va a deshacer, si no que se va
a hacer más grande, por lo tanto si hay mucho PAI 1 va a haber mayor riesgo de coagulación y si se
tiene poca prostaciclina que es anticoagulante, va haber riesgo de trombosis, y si tiene poco oxido
nítrico que es anticoagulante plaquetario también hay riesgo de trombosis, entonces la disfunción
endotelial produce riesgo y en pacientes con aterosclerosis los cuales tiene alto riesgo a producir
coágulos o trombos, por esto lo primero que se le da a las pacientes es aspirina la cual sirve como
anticoagulante, a veces también se anticoagulan completamente , aunque esto trae muchos riesgos.

El colesterol es apoptótico y en células endoteliales afectan algunas señales de transducción de la

membrana, algunas de estas señales alteradas pueden activar o inactivar otros procesos – señales
que no debían activar se activan y señales que no se debían inactivar se inactivan-. Esto pasa porque
las células están programadas para que si se dañe se suicide; esto es un mecanismo protector del
sistema anti cáncer, ya que la célula no se puede curar, por ejemplo si hay un virus este no se puede
sacar, toda la célula tiene que morir, ya que si la célula se daña en su ADN y se duplica va a comenzar
a convertirse en célula maligna entonces es mejor matarla de una vez. Lo malo es que al estar en una
placa ateromatosa este suicidio debilita la placa aún más, esta apoptosis va a hacer que la placa este
más débil, más suave, esta debilidad se nota ya cuando esta apunto de romperse por inflación por que
es una placa inestable, antes se creía que solo las placas enormes son inestables ahora se sabe que
esto no es cierto, también placas pequeñas pueden ser inestables y romperse y dar igual resultados
fatales.

La cristalización lleva a que se formen calcificaciones; se pueden formar cristales de oxiesteroles que
provocan daño oxidativo porque activan la producción de radicales libres y esto lleva a la alteración de
la expresión génica , ya que como veíamos anteriormente el colesterol puede llevar a la activación de
factores de transcripción y alterar genéticamente la célula como en el caso de los macrófagos,
normalmente debe haber un balance que favorezca el eflujo de colesterol y deprima la inflación, pero
cuando comienza a acumularse el colesterol libre , pero sobre todo oxidado, que venga de LDL
oxidadas y entren por el receptor SR-B, la formación de oxiesteroles hace que el balance se vaya para
el oro lado, esto se da por que el colesterol al entrar por este receptor actúa otros factores de
transcripción, haciendo que el eflujo de colesterol disminuya (colesterol anormal) que provienen de
LDL oxidadas, y estos no salen fácilmente por otra vía pero si van a aumentar la expresión de genes
“malos” pro inflamatorios, esto no ocurre en condiciones normales, cuando el colesterol entra por la vía
adecuada SR-A.

Los genes que se pueden dañar;

INOS; inhibidor de la sintetasas de oxido nítrico, la cual no va a permitir que se forme oxido nítrico, el
cual es un vasodilatador antiplaquetario. Entonces la INOS inhibe a la NOS (sintetasa de oxido nítrico).
En el macrófago es otra historia ya que él tiene otro tipo de NOS, la inducible, la sintetasa inducible del
macrófago produce 60 veces más oxido nítrico que el que produce el endotelio y eso si es malo, ya
que 60 veces más ya es el oxido nítrico un radical libre, el cual puede destruir membranas, ADN,
enzimas. El NO a altas concentraciones es un RNS (radical libre de nitrógeno. Entonces si se inhibe la
sintetasa del endotelio (esta es constitutiva) y se activa la del macrófago (inducible), es muy malo
porque hay inflamación y pro trombosis.

COX2; Cicloxigenasa 2, esta enzima sintetiza prostaglandinas a partir de ácido araquidónico, las
prostaglandinas son inflamatorias, en este caso, esto quiere decir que va haber más inflación, esta es
la de tipo 2 porque la COX1 esta en todas las células y la de tipo 2 solo en células inflamatorias, en
todos los leucocitos, en este caso en el macrófago. Existen medicamentes anti-inflamatorios que son
inhibidores de la COX2, en el mercado hay gran cantidad de estos, el caso más conocido es el del
BIOX. Estos inhibidores son generalmente buenos porque no dañan el estomago porque solo actúan
en células inflamatorias, en leucocitos, por lo tanto no hay problemas de irritación gástrica, como los
producidos por los inhidores del COX 1 los cuales la inhiben en cualquier lado. El mecanismo
inflamatorio de la COX 2 es normal, pero si se activa en exceso se va a dar la producción en gran
cantidad las prostaglandinas, y esto sí es muy malo.

MMP 9; Metalo proteinazas de matriz 9 (necesita de un metal para actuar, cobre usualmente) actúa
sobre la matriz, entonces cuando los macrófagos secretan esto digieren la matriz extracelular,
entonces la misma placa digiera lo que la puede estabilizar, lo que le da cohesión, lo que aumenta el
riesgo de ruptura.
Activar INOS, MMP9 y COX2 produce una inflamación que va terminar en catástrofe, la provoco los
oxiesteroles cuando el colesterol entró por un lugar equivocado porque las LDLs estaban oxidados.

A nivel molecular en células espumosas los genes buenos estan deprimidos; el gen de la proteína ABC
(que servia para sacar colesterol) y el gen APO E que servia para que puedan ser catabolizados los
VLDL, los remanentes de VLDL. Todo porque el macrófago tiene un balance hacia el otro lado, porque
estos oxiesteroles entraron por el SR-B *

*muy importante saber que todo el problema comenzó por que las LDLs se oxidaron y entraron por el
SR B y no por el SR A, como lo debieron haber hecho.
La activación de fosfolipasas es nueva, aún se encuentra en estudio.

También existen otros lipoproteínas Lpa (lipoproteína a), estas eran hasta hace poco un misterio, y lo
único que se sabia era que una modificación que se encontraba en las LDLs, también se sabe que las
personas con Lpas elevados tienen más riesgo de infarto, se sabe además que es una condición
hereditaria, genética, familiar, y se ha sabido desde siempre que no se puede hacer nada para definir
Lpas, no tratamiento, ni un método rutinario de laboratorio. En los últimos años se ha descubierto que
lo que tienen estas Lpas es una fosfolipasa (una lipasa que actúa sobre los fosfolípidos), esta es una
fosfolipasa tipo A2 (importante recordar que las fosfolipasas se clasifican según el lugar donde haga el
corte dentro del fosfolípido, por ejemplo la fosfolipasas A1 corta en el carbono 1 del glicero, este tiene
3 carbonos; en el 1 y 2 va un ácido graso, en el 3 va un fosfolípido más algo , entonces la fosfolipasa
A1 corte ese primer ácido graso, en el carbono 2 también se libera otro acido graso, el cual casi
siempre es insaturado y casi siempre araquidónico, por lo tanto la fosfolipasa al cortar en el carbono 2
va a dar origen a acido araquidónico, precursor de prostaglandinas. Por lo tanto las Lpas son un factor
de riesgo que también indica ruptura de la placa, siendo también un marcador de inestabilidad.

Cuando se rompe una placa lo que ocurre es que la sangre entra en contacto con la pared del vaso,
entonces se activa los factores de la coagulación y se forman trombos, va a obstruir el paso de sangra
lo que va a producir un infarto o un evento vascular cerebral, o dependiendo de donde ocurra así se
llama, lo que importa es que la sangre ya no va a poder circular porque hay una obstrucción en el
vaso.

NFkB; este es el factor de transcripción que regula la transcripción de los genes que tienen que ver con
la inflamación. Casi todo lo que tiene que ver con inflamación y con reproducción o proliferación
celular, pasa por este factor de transcripción del gene NFkB. Entonces en una enfermedad inflamatoria
siempre se va a querer que el gene NFkB desaparezca, si se esta en una enfermedad como cáncer,
que es de proliferación, también se va a querer que este gen desaparezca, ya que él es el culpable,
por supuesto en enfermedades de inflamación y de proliferación la expresión de este gen va a estar
elevado pero por lo general va a estar deprimido.

La razón por la cual el colesterol que viaja en las LDLs es el considerado el malo de la película es
porque estos se quedan circulando demasiado tiempo, esto hace que se modifiquen y se da todo lo
visto anteriormente. Y como se ve efectivamente entre más colesterol de LDL haya el riesgo de
enfermedad coronaria o enfermedad aterosclerótica es mayor.
El colesterol de LDL se puede medir directamente pero también se puede calcular por la formula de
Freed-valls, esta se utiliza en el laboratorio, aquí en una muestra de colesterol total se le resta los
otros tipos de colesterol y lo que queda es el colesterol de LDL. El colesterol de HDL se puede medir
gracias a una sustancia que puede hacer que precipite, estas partículas son ricas en APOB 100 y
APOB 48 (aunque APOB 48 no hay en este test ya que se hace en ayunas) entonces se hace
precipitar APOB 100 esta lleva las VLDL y las LDLs y el resto son las HDLs, por lo tanto al colesterol
total se le resta el colesterol de HDL y lo queda es el colesterol de LDL, en esta muestra no hay
quilomicrones porque la muestra es en ayunas. Como se miden el colesterol de VLDL, para esto no
hay manera pero se puede presumir, porque se calcula que es aproximadamente 1/5 de colesterol,
esto se mantiene hasta que los niveles de colesterol sobrepasan los 400 de triglicéridos. los
triglicéridos tiene que ver ya que lo que tienen los VLDL son triglicéridos, y si hay una
hipertrigliceridemia entonces la composición de cada partícula de VLDL va a variar y ya no va a tener
20% de colesterol, pero si no se tiene más allá de 400 de triglicéridos entonces la proporción si vale.

Digamos que se realizo un examen donde el nivel de triglicéridos dio 150, entonces para saber cuanto
de colesterol hay entonces 150 / 5 = 30, entonces se presume que del colesterol total hay 30 que
proviene del VLDL. En este caso hipotético se presume que hay 30 de colesterol de VLDL, 50 de
colesterol de HDL, pero no se sabe cuanto colesterol hay de LDL entonces;
colesterol total – colesterol HDL – colesterol VLDL = colesterol de LDL.
Ejemplo 200 – 50 – 30 = 120, entonces hay 120 de colesterol que proviene de los LDLs, de esta forma
se calcula en casi todos los laboratorios aunque seria mejor que se pudiera calcular directamente.
Para realizar un examen de lípidos es necesario que la persona este en ayunas porque si no todo los
triglicéridos que se midan van a ser provenientes de los quilomicrones. En ayunas se ven casi
exclusivamente HDL y LDL, triglicéridos casi no.
Esta medición de lípidos ha llevado a una discusión para saber cuales son los niveles adecuados de
colesterol que se deben mantener para que no se de un infarto, para esto se utilizan guías
provenientes del concejo nacional del tratamiento para el colesterol, esta es una guía de estados
unidos, la cual establecen metas, puesto que ya no se usa el criterio de colesterol normal, colesterol
bajo o colesterol alto, ya que el concepto de normalidad es solo un criterio estadístico que no resulta
muy útil para medir el riesgo del paciente a sufrir un infarto, ni tampoco se puede calificar a un
paciente como normal o como anormal.
La meta se divide en los riesgos según tenga el paciente, una persona deportista con dieta saludable,
sin factores de riesgo o con uno solo se le permite que tenga el colesterol alrededor de 170, aunque
esto cada vez tiende a bajar más Un paciente joven puede tener el colesterol más alto ya que tiene
menor factor de riesgo.
Factores de riesgo mayores son tabaquismo, obesidad, antecedentes familiares de infarto e
hipertensión arterial, nada más ya que existen otros factores de riesgo pero no son mayores, la
diabetes no esta dentro de estos factores pero presenta un caso especial aparte.

Con dos factores de riesgo mayor la persona debe tener un colesterol de LDL alrededor de 130.
Un paciente de más de dos factores de riesgo mayores deben tener alrededor de 100 de colesterol de
LDL, cuando existe esto significa que el paciente ya tuvo un evento cardiovascular mayor; ya sea un
infarto, un evento cardiovascular cerebral, arritmia severa, fibrilacion ventricular o muerte súbita (bueno
para esto ya es muy tarde). Y si tuvo un evento y se recuperó ahora tiene prevención secundaria,
estos pacientes tienen altísimo riesgo de sufrir otro infarto a 5 o 10 años de plazo.
Existe un grupo especial que se llama equivalentes de riesgo de desarrollas eventos vasculares, esto
es puramente estadístico, donde se ve que con los pacientes diabéticos tienen el mismo riesgo a sufrir
un evento vascular mayor en comparación a una persona que tenga 2 o más factores de riesgo.
Siendo aún un paciente joven pero diabético siempre va a tener el mismo riesgo.
A estos pacientes también se les recomienda tener el colesterol de LDL en 100.
Si se pone a comer al paciente solo lechuga y zacate no se logra bajar mucho el colesterol, ya que
aproximadamente un cambio en el estilo de vida solo disminuye alrededor de 15% de colesterol.
El HDL alto más allá de lo normal es un punto a favor porque disminuye un factor de riesgo, esto es
una condición hereditaria.
Tener colesterol de LDL en 100 o menos solo se logra con terapia farmacológica, aunque los cambios
en el estilo de vida son obligatorios.

Los niveles de HDL van a varia si el paciente es hombre se va encontrar alrededor de 45 y si es mujer
alrededor de 50, esto debido a que los estrógenos sirven para elevar los HDL. Si se tienen HDL altos
es bueno pero si se tiene más bajo de lo normal es malo. Subir el colesterol de HDL es muy difícil. Los
triglicéridos altos provocan que por catabolismo la cantidad de HDL disminuyan, esto por la lipasa
hepática. Cuando se le aplica al paciente con triglicéridos altos la hipertrigliceridemia el catabolismo
disminuye por lo tanto aumentan los HDLs, si se tiene todo normal y los HDL bajos se pueden subir en
un 10-15% con ejercicio, con dieta 7-10%, con estrógenos 10% en mujeres post menopausicas, con
fibratos en un 10%.