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Reaes Adversas a Medicamentos

Patrcia Mandali de Figueiredo, Alessandra Alves da Costa, Fernanda do Carmo Santa Cruz, Jos Romrio Rabelo Melo, Marcia Santos Nogueira e Tamara Pereira de Arajo Ges

mbora os medicamentos sejam formulados, Breve histrico da farmacovigilncia indiscutivelmente sob critrios de proteo e segurana, Os efeitos nocivos ao uso de medicamentos so convive-se com o risco associado ao seu uso. conhecidos desde a Antigidade, porm a farmacoMotivos diversos expem as pessoas a efeitos vigilncia, com carter institucional, tem seu incio aps indesejados. A utilizao de medicamentos em sium episdio de fibrilao em uma jovem de 15 anos, tuaes no indicadas ou em circunstncias que desdecorrente do uso de clorofrmio como anestsico em respeitem os critrios de uso racional pode provouma cirurgia de rotina do pododctilo. Na poca, a car danos. comum haver conseqnrevista mdica britnica The Lancet cias como intoxicao. solicitou aos mdicos que notificassem Em 1968, iniciou-se Ainda que sejam respeitados os crimorte associada com anestesia. A notrios de segurana, pode-se deparar tificao espontnea se tornou realidacom uma RAM (reao adversa ao de naquele pas e hoje fonte signio Programa OMS de medicamento), definida como reao ficativa de novas e valiosas informaes nociva e no-intencional (...), que ocorre sobre reaes graves pouco conhecidas em doses normalmente usadas no Vigilncia Internacional ou no descritas na literatura (4). homem para profilaxia, diagnstico, Em 1968, iniciou-se o Programa terapia da doena ou para a modificao OMS de Vigilncia Internacional de de Medicamentos, com Medicamentos, com o objetivo de acude funes fisiolgicas (1). Para prevenir ou reduzir os efeitos nomular e organizar os dados existentes civos manifestados pelo paciente e memundo sobre o objetivo de acumular em todo o de um sistemaRAMs. Com a lhorar as aes de sade pblica, funinstalao de notificao damental dispor de um sistema de farpara registro de suspeitas de reaes macovigilncia (2). Conforme define a e organizar os dados adversas a medicamentos, os pases doOMS (Organizao Mundial de Sade), tados de Centro Nacional de Monitofarmacovigilncia a cincia relativa rizao de Medicamentos enviam seus identificao, avaliao, compreenso existentes em todo o registros ao Centro Colaborador de e preveno dos efeitos adversos ou Uppsala, na Sucia, coordenado pela quaisquer problemas relacionados a OMS, que responsvel pela manumundo sobre RAMs. teno do Vigibase, base mundial de medicamentos (3). Esta matria aborda questes reladados sobre RAMs (2). cionadas com os riscos na utilizao de medicamentos, Com o decorrer do tempo, a farmacovigilncia precisamente as reaes adversas, e apresenta fundaamplia seu campo de ao, incorporando, alm das mentos tericos e conceituais bsicos de farmacoreaes adversas, perda da eficcia, desvios da quavigilncia. Pretende sensibilizar e chamar ateno dos lidade e uso indevido ou abuso dos medicamentos. profissionais da sade e dos profissionais envolvidos na produo e comercializao dos medicamentos A necessidade da farmacovigilncia para o impacto social e econmico das RAMs. Para que um medicamento obtenha registro, ato

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que autoriza sua comercializao, submete-se a ensaios pr-clnicos - pesquisas realizadas in vitro e em animais, para avaliar o perfil fsico-qumico, toxicolgico e teratognico do frmaco em anlise - e ensaios clnicos - pesquisas realizadas em seres humanos, com o objetivo de verificar a eficcia do medicamento, estabelecer a dose segura para sua utilizao e detectar a ocorrncia de possveis efeitos indesejveis (5). Tais ensaios, entretanto, possuem uma srie de limitaes. Uma delas consiste na diferena de resposta teraputica entre animais e seres humanos. Na maioria das vezes, os testes so insuficientes para prever a segurana do medicamento em questo (1). Considera-se tambm como limitador o nmero de indivduos submetidos aos ensaios clnicos, que chega, no mximo, a cinco mil. A probabilidade de se identificar RAM cuja incidncia seja de 1:10.000 remota, com amostras dessa grandeza (6). A seguir, temos que a durao dos ensaios relativamente curta, no retratando as conseqncias de utilizao continuada do medicamento por parte da populao, nem possibilitando a identificao de efeitos tardios (7). Alguns grupos populacionais (crianas, idosos, gestantes, mulheres em perodo de amamentao, pacientes com disfunes hepticas ou renais) so excludos dos estudos, porm, quando o medicamento entra em comercializao, todos esses grupos podem estar expostos (6). Consideram-se tambm fatores limitadores: as condies do teste, que diferem das aplicadas na prtica clnica (8); a associao medicamentosa, que uma prtica freqente, no considerada em tais estudos (7); e as diferenas tnicas entre as populaes que utilizam o medicamento, no avaliadas (6). Dessa forma, informaes sobre reaes adversas raras, toxicidade crnica, uso em grupos especiais ou interaes medicamentosas encontram-se freqentemente incompletas ou indisponveis (6). Esses dados demonstram a necessidade dos estudos ps-comercializao e a importncia da farmacovigilncia na monitorizao do perfil de segurana dos medicamentos na prtica clnica, j que alguns efeitos adversos srios e raros s so descobertos aps vrios anos de utilizao do produto (9).

Tipos, categorias de freqncia e critrios de gravidade das reaes adversas a medicamentos

Reaes adversas, tradicionalmente, foram separadas entre aquelas que se apresentavam como efeito farmacolgico aumentado, tambm chamadas reaes tipo A - aumentada - a partir de uma proposta

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mnemnica ou dose relacionadas, e aquelas que resultavam de um efeito aberrante, tambm chamadas reaes tipo B - bizarras - no relacionadas dose. Reaes tipo A tendem a ocorrer com maior freqncia e esto relacionadas dose. So previsveis e menos graves. Podem ser tratadas simplesmente com a reduo da dose do medicamento. Tendem a ocorrer entre indivduos que apresentem uma destas trs caractersticas: 1) os indivduos podem ter recebido dose maior que a que lhes apropriada; 2) podem ter recebido quantidade convencional do medicamento, mas metaboliz-lo ou excret-lo de forma mais lenta que o usual, apresentando nveis quantitativos muito elevados; 3) podem apresentar nveis normais do medicamento, porm, por alguma razo, so demasiadamente sensveis a ele (10). Em contraste, reaes tipo B tendem a ser incomuns,
Classificao de reaes adversas a medicamentos
Tipo de reao A: Relacionado dose Mnemnico Aumento Caractersticas Comum Relacionada a um efeito farmacolgico da droga Esperada Baixa mortlidade Incomum No relacionada a um efeito farmacolgico da droga Inesperada Alta mortlidade Incomum Relacionada ao efeito cumulativo do frmaco Incomum Normalmente relacionado dose Ocorre ou aparece algum tempo aps o uso do medicamento Incomum Ocorre logo aps a suspenso do medicamento Comum Relacionado dose Freqentemente causado por interao de medicamentos Exemplos Efeitos txicos: Intoxicao digitlica; sndrome serotoninrgica com ISRSs Efeitos Colaterais:efeitos anticolinrgicos de antidepressivos tricclicos Reaes imunolgicas: hipersensibilidade penicilina Reaes idiossincrticas: porfiria aguda, hipertermia maligna, pseudoalergia (ex.: rash em uso de ampicilina) Supresso do eixo hipotalmicohipofisrio- adrenal por corticosterides Teratognese (ex.: adenocarcinoma associado ao dietiletilbestrol) Carcinognese Discinesia tardia Sndrome de abstinncia opiceos Isquemia miocrdica (suspenso de - bloqueador) Dosagem inadequada de anticoncepcional oral particularmente quando utilizados indutores enzimticos

no relacionadas dose, imprevisveis e potencialmente mais graves. Quando ocorrem, freqentemente necessria a suspenso do medicamento. Elas podem ser conseqentes do que conhecido como reaes de hipersensibilidade ou reaes imunolgicas. Tambm podem constituir reaes idiossincrticas ao medicamento ou ser conseqentes de algum outro mecanismo. Por isso, reaes tipo B so mais difceis de predizer, ou mesmo de identificar, e representam o foco principal da farmacoepidemiologia (10). Com a incluso de novos tipos de RAMs, atualmente so considerados os tipo A, B, C, D, E, F. Ainda assim, nem sempre possvel classificar uma RAM nessas categorias, uma vez que o mecanismo que leva sua ocorrncia pode no ser conhecido. O quadro seguinte apresenta essa classificao:

B: No relacionado dose

Bizarro

C: Relacionado dose e ao tempo de uso D: Relacionado ao tempo de uso E: Abstinncia

Crnico

Atraso (do ingls, delayed) Fim do uso (do ingls, end of use) Falha

F: Falha inesperada da terapia

Fonte: adaptado de Edwards; Aronson; 2000 (11).

Quanto freqncia das RAMs, so consideradas as categorias seguintes:

Classificao das reaes adversas quanto freqncia
Muito comum* Comum (freqente) Incomum (infreqente) Rara Muito rara* >1/10 >1/100 e <1/10 >1/ 1.000 e <1/100 >1/ 10.000 e <1/ 1.000 <1/ 10.000 >10% > 1% e < 10% > 0.1% e < 1% > 0.01% e < 0.1% <0.01%

*Categorias opcionais. Fonte: Uppsala Monitoring Centre, 1991 (12); Meyboom, Egberts; 1999 (13).

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Um dos maiores empecilhos para se definir a freqncia com que ocorre uma reao adversa a subnotificao de suspeitas de reaes adversas, outro a incerteza em estimar o nmero de pacientes que fazem uso do medicamento (denominador). A avaliao de gravidade de uma reao , s vezes, subjetiva. Os critrios para definio de gravidade foram definidos pela OMS (12). Reao adversa grave um efeito nocivo, que ocorre durante tratamento medicamentoso e pode resultar em morte, ameaa vida, incapacidade persistente ou significante, anomalia congnita, efeito clinicamente importante, hospitalizao ou prolongamento de hospitalizao j existente. O termo ameaa vida se refere a uma reao em que o paciente apresenta risco de morte no momento da ocorrncia da reao, no se referindo a uma reao que poderia ter causado a morte se ocorresse com maior intensidade. O termo efeito clinicamente importante apropriado quando a reao for perigosa ou requeira interveno para se prevenirem os outros desfechos descritos na definio. A reao adversa no-grave aquela que no se enquadra no conceito de reao adversa grave, descrito acima.

Os profissionais de sade so os mais aptos a identificar as reaes adversas a medicamentos, devido sua estreita relao com os pacientes.

Como reconhecer as reaes adversas?

Os profissionais de sade so os mais aptos a identificar as reaes adversas a medicamentos, devido sua estreita relao com os pacientes. A participao ativa desses profissionais garante a efetividade da vigilncia durante o perodo de comercializao dos medicamentos (6). Alguns critrios so teis para minimizara dificuldade de reconhecer as RAMs e diferenci-las dos mecanismos fisiolgicos e patolgicos de diferentes doenas. Deve-se proceder da seguinte maneira (6): i) certificar-se de que o paciente utilizou o medicamento prescrito e na dose recomendada; ii) questionar se a RAM suspeita ocorreu aps a administrao do medicamento; iii) determinar se o intervalo de tempo entre o incio do tratamento com o medicamento e o incio do evento plausvel; iv) avaliar o que ocorreu com a suspeita RAM aps a descontinuidade do uso do medicamento e, se reiniciado, monitorar a ocorrncia de quaisquer eventos adversos; v) analisar as causas alternativas que poderiam explicar a reao; vi) verificar, na literatura e na experincia profissional, a existncia de reaes prvias descritas sobre essa reao.

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Como notificar suspeitas de RAM?

Todos os profissionais de sade devem notificar as RAMs, mesmo quando houver dvidas quanto sua relao com determinado medicamento (6). A notificao deve ser remetida a instituies de sade, desde que a instituio tenha profissional designado especificamente para receb-la, aos centros de vigilncia locais ou diretamente ao Centro Nacional de Monitorizao de Medicamentos, sediado da Unidade de Farmacovigilncia da ANVISA (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria). As reaes adversas graves e as reaes nodescritas ou pouco conhecidas merecem ateno especial e constituem o principal interesse da farmacovigilncia. O formulrio de notificao de suspeita de reao adversa a medicamento poder ser preenchido e enviado por meio eletrnico em : https://www.anvisa.gov.br/multimidia/Formulario/ notifica_med.asp. Para preenchimento por escrito, encontra-se disponvel no endereo eletrnico: http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/farmaco/

notificacao_prof.pdf, e deve ser enviado por fax, pelo nmero (61) 448-1275, ou pelo correio Unidade de Farmacovigilncia, no seguinte endereo: SEPN 515, bloco B, 2 andar. Ed. mega. CEP: 70770-502. Braslia, DF.

Reaes adversas a medicamentos e sade pblica

Apesar do avano da farmacovigilncia no mundo, os efeitos nocivos, conhecidos ou no, de medicamentos comercializados ainda acarretam grande impacto sade dos indivduos. Por esse motivo, tornase de grande importncia a utilizao racional de medicamentos. Podem-se relatar alguns desastres relacionados a reaes adversas. A talidomida, sintetizada em 1953, a partir de 1958 passou a ser prescrita e utilizada de forma indiscriminada, principalmente para o tratamento do enjo matinal de mulheres grvidas. Com isso, provocou numerosos casos de mformao rara (focomelia) (14). Esse fato representou um marco para a farmacovigilncia, pois estimulou a instalao de sistemas de monitorizao da segurana de medicamentos e a elaborao

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de legislao especfica (4,14). As substncias fenfluramina e dextrofenfluramina foram proscritas no Brasil mediante a comprovao cientfica de que podem causar leses nas vlvulas cardacas (15). Em 2001, houve a retirada da cerivastatina do mercado mundial por ocorrncia de vrios casos de rabdomilise associados ao seu uso (16). Em outubro de 2001, o Kava-Kava (Piper methysticum L), um dos fitoterpicos mais utilizados no mundo para alvio dos sintomas da ansiedade e insnia, considerado incuo, foi responsvel por vinte e cinco casos de hepatotoxicidade na Sua e Alemanha. Dentre estes, seis foram de insuficincia heptica grave, com, pelo menos, um bito. Alm da insuficincia heptica, o Kava-Kava apresenta interaes com diversas substncias, acarretando outras reaes adversas graves (17). Em 2004, o rofecoxibe, um dos antiinflamatrios mais vendidos no mundo, tambm teve sua comercializao suspensa no mercado mundial, a partir de dados de estudos clnicos que evidenciaram a ocorrncia de eventos cardiovasculares graves, se usado continuamente (18). As reaes adversas a medicamentos refletem de forma negativa na sade da populao e aumentam os gastos com sade. No ano de 1987, foram notificadas nos EUA, aproximadamente, 12 mil mortes e quinze mil hospitalizaes por RAM (19). Um trabalho feito em 1994 estimou que um de cada mil pacientes hospitalizados sofre reao cutnea grave relacionada ao uso de medicamento (20). Em 1998, as reaes adversas a medicamentos foram apontadas como a quarta causa mais freqente de morte nos EUA, superada apenas por infarto do miocrdio, cncer e acidentes vasculares cerebrais (21). Esses eventos so freqentemente passveis de preveno (22) Os eventos adversos no campo de medicamentos causaram aumento significativo na durao e custo da hospitalizao, com prolongamento de 1,74 dias, em mdia. Alm disso, foi demonstrado aumento no risco de morte de 1,88 (p<0,001) nos pacientes que apresentaram evento adverso, ou seja, cerca de duas vezes maior em relao aos outros pacientes (23). No Brasil, desde 1994, as estatsticas divulgadas pelo Sinitox, rede nacional de centros de informao toxicolgica, evidenciam que os medicamentos ocupam o primeiro lugar no conjunto dos treze agentes txicos considerados pela rede, respondendo, no perodo de 1993 a 1996, por aproximadamente 27% dos casos de intoxicao registrados no pas (24). A realidade no deixa dvida quanto importncia de identificar e conhecer as reaes adversas a medicamentos, com os objetivos de prevenir e diminuir a morbidade e mortalidade a elas relacionadas. Esse propsito ser alcanado com a participao dos profissionais de sade, dos rgos de regulao, controle e fiscalizao e das empresas envolvidas com a produo e comercializao de medicamentos na monitorizao de reaes adversas.

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Referncias Bibliogrficas
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Patrcia Mandali de Figueiredo especialista em regulao e vigilncia sanitria da UFARM/GGMED/ANVISA (Unidade de Farmacovigilncia da Gerncia Geral de Medicamentos da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria).

Jos Romrio Rabelo Melo especialista em regulao e vigilncia sanitria da UFARM/GGMED/ANVISA (Unidade de Farmacovigilncia da Gerncia Geral de Medicamentos da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria).

Alessandra Alves da Costa assessora tcnica da UFARM/GGMED/ANVISA (Unidade de Farmacovigilncia da Gerncia Geral de Medicamentos da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria).

Marcia Santos Nogueira

consultora tcnica da UFARM/GGMED/ANVISA (Unidade de Farmacovigilncia da Gerncia Geral de Medicamentos da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria). Licenciada em Letras e especialista em sade pblica e vigilncia sanitria pela Universidade de Braslia.

Fernanda do Carmo Santa Cruz especialista em regulao e vigilncia sanitria da UFARM/GGMED/ANVISA (Unidade de Farmacovigilncia da Gerncia Geral de Medicamentos da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria).

Tamara Pereira de Arajo Ges consultora tcnica da UFARM/GGMED/ANVISA (Unidade de Farmacovigilncia da Gerncia Geral de Medicamentos da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria).

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