metabolismul glucidic si lipidic

2008-2009

DIABETUL ZAHARAT
Cea mai frecventa suferinta endocrinologica DZ tip II 90% din cazurile totale Apare la subiecti cu predispozitie genetica, expusi anumitor factori de mediu; mult mai frecvent la femei, la persoane in varsta Totusi 8 - 45% din copiii cu DZ au forme non-imune de boala (DZ tip II sau alte forme, idiopatice) CRITERII DE DIAGNOSTIC: Nivel glicemie fasting plasma glucose = FPG
(glicemie a jeun)

( impaired fasting glucose = IFG ) normoglicemie IFG DZ - 2 hour plasma glucose = 2-hr PG FPG< 110 mg/dl FPG=110-126 mg/dl FPG>126 mg/dl
2-hr PG<140 mg/dl 2-hr PG 140-200 (IGT) 2-hr PG> 200 mg/dl (Simpt DZ, glicemie >200)

 FPG>126 , 2-hr PG> 140 mg/dl asociate cu risc crescut de afectare macrovasculara, boli cardiovasculare Pt a stabili diagnosticul de precizie este necesara repetarea unui test modificat reproductibilitatea este obligatorie Testul de provocare orala cu glucoza (OGTT) nu se recomanda de rutina pt dg In majoritatea cazurilor dg se face pe seama valorilor matinale (FPG) crescute sau o valoare in cursul zilei crescuta, in prezenta simptomelor de DZ Nivelul seric HbA1c glicozilata nu foloseste pt dg , este cea mai utila metoda de monitorizare a tratamentului DZ

Fiziopatologic:
Rezistenta la insulina in tesuturile periferice, in special musculatura, tesut adipos si ficat Secretie deficitara de insulina, in special ca raspuns la glucoza Crestere productie de glucoza la nivel hepatic
Forma comuna de DZ - poligenica: secretie anormala insulina + rezistenta la insulina Forme monogenice diverse (asociate cu rezistenta la insulina mutatii ale R pt insulina, DZ lipoatrofic; defect de secretie insulina: MODY, sd de insulina mutanta, etc) In esenta: scaderea capacitatii celulelor beta pancreatice de a se adapta la reducerea sensibilitatii la insulina

Rezistenta la insulina
O caracteristica a DZ tip II, prezenta cu ani inaintea debutului DZ = raspuns modificat al organismului la insulina endogena sau exogena scadere transport insulina mediat al glucozei a utilizarii acesteia la nivel muschi, adipocite, scadere supresie debit glucoza de la nivel hepatic Este insotita de progresia de la IGT la DZ manifest Obezitatea si DZ II: Riscul pt DZ si rezistenta la insulina cresc pe masura ce creste tesutul adipos

Acizii grasi liberi si rezistenta la insulina: Nivel ridicat de acizi grasi liberi (AGL) prezic progresia de la IGT la DZ AGL inhiba utilizarea glucozei la nivel scheletal Transport scazut al glucozei catre musc scheletala in caz de AGL crescuti si in prezenta unei concentratii crescute de insulina Hiperinsulinemia si rezistenta la insulina: Concentratii mari de insulina scad expresia R pt insulina si scade sensibilitatea cailor post-R Insulina se leaga la si activeaza R membranari pt insulina, initiaza cascade de fosforilare si defosforilare, interactiuni proteine-proteine, ce duc la desfasurarea a diverse evenimente metabolice in aproape toate tipurile de tesuturi

 DZ tip I insulinodependent Apare la orice varsta, mai frecvent in copilarie, adolescenta Cea mai frecventa forma de DZ dg inainte de 30 ani Asociaza Ac anti-celule insulare Frecvent cetoacidoza

 Glicemia reflecta eficienta mecanismelor de reglare aport, consum, sinteza Homeostazia glicemica este asigurata de:
Insulina = hormon hipoglicemiant Glucagon, somatostatina, catecolamine, glucorticoizi = hormoni hiperglicemianti

Pancreasul
Celule - secreta insulina Celule - secreta glucagon Celule C sau PP secreta polipeptidul pancreatic Celule D secreta somatostatina Insulina n - dupa ingestie alimente secretia insulina se face dupa un model precis: La 5 7 min raspuns precoce care dureaza cca 10 min = eliberare continut granule Raspuns tardiv dureaza cca 30 min = sinteza Principalul stimul al sintezei: glucoza, (altii: aa, peptide hormonale gastroduodenale, sulfonilurece)

Polipeptidul C secretat in paralel cu insulina

Determinarea sa permite aprecierea indirecta a secretiei endogene de insulina (nivele scazute in DZ tip I)

Glucagon actioneaza la nivelul ficatului unde stimuleaza

glicogenoliza si gluconeogeneza; secretie scazuta in stadii avansate ale DZ tip I, mai putin in DZ tip II

Efecte insulina:
glicemia Inhiba glicogenoliza si gluconeogeneza Creste transport glucoza in tesut gras si muscular Creste utillizarea glucozei la nivel tesut gras si muscular Stimuleaza sinteza de glicogen
control al glicemiei prin:

Ficatul

procese de glicogenoliza, glicogeneza, gluconeogeneza inactivare hormoni implicati in reglarea glicemiei extrage 50% din insulina circulanta

Screening si diagnostic DZ:

Recomandare ADA (American Diabetes Association): screening la interval de trei ani incepand cu varsta de 45 ani, mai devreme si mai frecvent daca exista factori de risc pt DZ Cei mai multi recomanda determinarea glicemiei ca parametru de screening desi se stie ca are sensibilitate mai scazuta decat OGTT

Dezechilibre generate de:

1. Suprasolicitarea secundara hiperfunctiei mecanismelor hiperglicemiante (factori antiinsulinici ex: corticosteroizi) 2. Defect primar sau secundar de sinteza si/sau secretie de insulina hiperglicem DZ = sindrom ce cuprinde mai ii multe tulburari ce au in comun modificari lipidice, protidice si hiperglicemia, consecinte ale insuficientei absolute sau relative de insulina

hipoglicemi i

insulinom

METODE DE INVESTIGARE
STATICE DINAMICE orientative Glicemie a jeun determinata prin diverse metode Incarcare cu glucoza la cei care au valori bazale modificate; metodele suprasolicita mecanismele corectoare hipoglicemiante

Subiectul primeste cu cel putin 48 ore inainte de adm orala su iv a glucozei, o dieta care sa contina o cantitate normala de glucide, recoltarea sangelui se va face la 12 ore dupa ultima masa.
Proba incarcarii orale cu glucoza

In paralel se dozeaza daca este posibil si nivelul plasmatic al insulinei si al glucagonului, glicozuria.

Proba dublei incarcari orale cu glucoza Proba de toleranta iv la glucoza Probe sensibilizate de incarcare cu glucoza

Glicemia n < 110 mg/dl In absenta secretiei normale de insulina de catre pancreas:
Glucoza : nu mai este asimilata nu mai este depozitata sub forma de glicogen nu mai este consumata de tesuturi

Se acumuleaza in sange: glicemie crescuta = HIPERGLICEMIE 180 mg/dl se elimina in urina = GLICOZURIE presiunea osmotica prin acumularea in sange deshidratare tesuturi POLIDIPSIE nu poate fi utilizata slabire, azoturie POLIFAGIE Glicemia > 200 mg/dl indiferent de conditiile de recoltare (inainte sau dupa masa, ziua, noaptea), pune dg de DZ manifest (L Gherasim,
Medicina Interna , 1996)

Determinarea glicemiei face parte din investigatiile

2. Hiperglicemia provocata orala

= incarcare cu 75 g glucoza in 300 ml apa (1,75 g glucoza/ kgc la copii,
fara a depasi 75 g total) cu determinare glicemie jeun si la 2 ore dupa incarcare - de-a lungul timpului tehnici diferite: - 100 g glucoza in adm unica sau dubla (50+50) - Determinare glicemie bazala si la 30, 60, 90, 120, 180 minute curbe normale vs patologice - Probe multe, costuri ridicate - experienta a aratat ca dg de DZ manifest sau de toleranta alterata la glucoza (TAG) se poate pune pe seama valorilor jeun si la 2 ore dupa incarcare Dupaefectuareatestuluidetolerantaoralalaglucoza,avemcategoriile: glicemiela2ore< 140 mg/dl-tolerantanormalalaglucoza glicemiela2oreintre140-199 mg/dlscaderea tolerantei la glucoza (TAG / IGT impairedglucosetolerance) glicemiela2ore> 200 mg/dlposibil diabet PacientiicuTAGsiIFGsuntconsideratipre-diabeticirisccrescutdeadezv DZ

DATE DE LABORATOR PT STABILIREA DG DIABET:

(Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, volume 31, Supplement 1, January 2008)

Glicemie jeun 126 mg/dl, unde jeun reprezint lipsa aportului caloric pentru cel puin 8 ore naintea testrii SAU Simptome de hiperglicemie i o determinare arbitrar a glicemiei 200 mg/dl (in orice moment al zilei, fr legtur cu momentul ultimului aport caloric) SAU Glicemie 200 mg/dl la 2 ore n cadrul testului oral de toleran la glucoz (TTGO). Testul trebuie efectuat n condiiile specificate de OMS, folosindu-se 75 g glucoz anhidr dizolvat n ap

Existaun grup de pacienti ale caror glicemii bazale nu intrunesc criteriile necesare dg de diabet dar sunt prea mari pt a fi considerate normale. In functie de glicemia a jeun pacientii pot fi clasificati in:
Glicemie a jeun <100 mg/dl valori normale Glicemie a jeun intre 100 -125 mg/dl - glicemie bazala modificata - IFG (impaired fasting glucose) Glicemie a jeun 126 mg/dl posibil diabet zaharat ce trebuie confirmat

TEST DE PROVOCARE IV CU GLUCOZA

Utila pt studiul consumului periferic de glucoza si pt studiul ripostei insulinice. Apreciaza captarea glucozei in tesuturi. Se injecteaza iv solutie sterila de glucoza 50 g/100 ml 0,66 ml/kg, maxim 50 ml. Glicemie bazala si la 5, 10 si apoi din 10 in 10 min pana la 60 min In primele 10 min glucoza difuzeaza in lichidele extracelulare, intre 10 si 60 min este preluata de tesuturi. Modificarile glicemiei din primele 10 min reflecta mobilizarea insulinei, scaderea glicemiei arata ca glucoza se consuma celular, scadere dupa o lege exponentiala, proportional cu cantitatea prezenta in primul minut

3. Hemoglobina glicozilata
- indicator al hiperglicemiei cronice In conditii de H-glicemie, moleculele proteice sufera un proces de glicozilare nonenzimatica proportional cu marimea cresterii glicemiei. Glucoza se leaga la o grupare NH2 a moleculelor proteice, inclusiv la Hb proces lent si continuu, pe toata durata de viata a Er. Initial procesul este reversibil apoi ireversibil. Diferiteprincapacitateademigrarecromatografica Hb glicozilata cuprinde > subfractiuni:
A1 a A1 b A1 c

In cond de normoglicemie:

2%

Hb A1c <= 6% - CONTROL METABOLIC FOARTE BUN

Hb A1a Hb A1c 6-15% - DIABET COMPLET Hb A1b NECONTROLAT Hb A1c 5 - 6% din Hb totala

Valoarea determinarii Hb glicozilate asigura evaluarea controlului metabolic al DZ pe termen lung ce corespunde duratei de viata a Er 90-120 zile memorie diabetica de lunga durata Metode cromatografice Utile pt monitorizarea si nu pt dg DZ colorimetrice radioimunologice Fructozamina (produs stabil al glicozilarii proteinelor serice) si Glicozilarea albuminelor plasmatice metode alterne de apreciere a echilibrului metabolic, permit apreciere control glicemic pe termen scurt 7-14 zile = memoria diabetica de scurta durata n= 2 2,8 mmol/l Fructozamina
2,8 3,2 control metabolic bun 3,2 3,7 nesatisfacator > 3,7 dezechilibru major

Hb A1c foarte utila si obligatorie pt monitorizarea evolutiei DZ utila in precizarea evolutiei pacientului cu TAG:
TAG (+) , HbA1c evolutie spre DZ

TAG (+), HbA1c (n) posibil normalizare 4. Glicozuria glucoza det in urina/24 ore Apare la valori ale glicemiei > 180 mg/dl = prag renal Ajuta si la dg dar este utila mai ales in monitorizarea raspunsului la tratament Normal - glucoza este reabsorbita la nivelul tubulilor renali, nu se detecteaza urinar Semnificatie - status anormal. Glicozurie + glicemie normala = posibil tubulopatie
Cauze:

1. depasire prag renal hiperglicemie cronica (DZ), hiperglicemie tranzitorie (aport), tireotoxicoza, sd Cushing (CS) 2. leziuni tubi renali glicozurie renala

5. Insulinemia determinata prin

metode RIA sau metode biologice Valori insulina reactiva imunologic = 1020 mcU/ml

6. Determinarea glucagonului plasmatic - dificila, multe substante secretate gastrointestinal au comportament imunologic similar cu cel al glucagonului - metode biologice sau radioimunologice n = 100 mcU/ml - util in apreciere functie celule pancreatice - glucagon crescut mult in come hiperosmolare, cetoacidoza diabetica, DZ prost controlat, crescut in DZ tip I

Efecte glucagon asupra metabolismului glucidic stimuleaz glicogenoliza i gluconeogeneza hepatic. Efecte asupra metabolismului lipidic: efect lipolitic prin activarea lipazei glucagon-sensibile din adipocit. Este un prim factor cetogenetic, datorit stimulrii beta-oxidrii AG Efecte asupra metabolismului proteic:stimuleaz proteoliza hepatic prin gluconeogenez i inhib sinteza proteic, avnd efect antianabolic.

7. Cetonuria - demonstreaza iminenta complicatiilor acute de tip cetoacidotic in DZ - corpii cetonici reprezinta produsi finali ai metab acizilor grasi 8. Probe sensibilizate de incarcare cu glucoza utile atunci cand proba de incarcare orala cu glucoza este neconcludenta; sensibil, in cercetare a. Testul cortizon glucoza - 100 mg cortizon doza totala, administrat in doua prize, cu 8 ore si 2 ore anterior celei de-a doua incarcari cu glucoza Ziua 1: glicemie a jeun si la 60, 120 min post glucoza Ziua 2: corticoizi a jeun + glucoza determinare glicemie la 60, 120 min 9. Testul la tolbutamida exploreaza capacitatea si viteza de secretie a insulinei (tolbutamida = sulfamida hipoglicemianta) Administrare iv 1 g tolbutamida/100 ml si se masoara glicemia din 30 in 30 minute timp de 120 min Normal glicemia scade la 50% fata de bazal la 30 min, in DZ glicemia scade lent si tardiv

Criterii de diagnostic pt DZ
DZ tip I - insulinodependent Debut inainte de 35-40 ani Simptome cu atat mai abrupte cu cat varsta de debut este mai mica Insulinemie foarte scazuta Glucagonemie marcat crescuta, supresibila la insulina Semne de autoimunitate prezente Tendinta marcata la cetoza, cetoacidoza Tratament oral ineficient DZ tip II - insulinoindependent Debut dupa 40 ani Insulino-rezistenta si/sau deficit insulina Exces ponderal Insulinemie crescuta Glucagonemie crescuta, nesupresibila la insulina Semne de autoimunitate absente Tratament oral eficient

Hipoglicemiile
Sd caracterizat de scaderea glucozei sanguine <50 mg/dl la barbati, <40 mg/dl la femei Asimptomatica glicemie < 40 mg/dl = HIPOGLICEMIE BIOCHIMICA Simptome de hipoglicemie la glucoza>50 mg/dl = PSEUDOHIPOGLICEMIE HIPOGLICEMII EPIFENOMEN afectiuni severe hepatice, renale, digestive HIPOGLICEMIE BOALA tipic in insulinom sau alte enzimopatii Dg: TRIADA WHIPPLE 1. Hipoglicemie < 45 mg/dl 2. Simptome clinice sugestive 3. Disparitia lor dupa aport alimentar Identificare cauza: Insulinemie bazala - sugereaza cauza nepancreatica Insulinom- insulina>6 microU/mL Raport glicemie (mg/dl) / insulinemie (mcU/ml) n > 4 INSULINOM raport < 1 (cant crescuta insulina)

 Postul supravegheat 72 ore:

Intrerupe orice medicatie neesentiala Post Permise bauturi fara calorii si cofeina Pacientul continua activitate normala Masori: glicemie, insulinemie, peptid C, la fiecare 6 ore pana glicemia < 60 mg/dl apoi recoltare la 1-2 ore Glicemie, insulinemie la sfarsit de post Se administreaza glucagon (stimuleaza sinteza de insulina) si se masoara din nou glicemia la 10-20-30 min (poti da alimente) normal - glicemie > 40 mg/dl, insulina < 6, peptid C<0,2 Dupa glucagon - glicemia < 25 Insulinom glicemie< 45, insulinemie >6, glicemia dupa glucagon creste cu > 25 Administrarea in secret de insulina glicemie <45, insulinemie >6 (pana la 500)

Explorarea metabolismului lipidic

Compozitia lipidelor plasmatice: Lipide totale : 400-700 mg/100 ml Trigliceride (TG): 70-171 mg/100 ml = 10-20% Colesterol total (C): 185 mg/100 ml
Colesterol liber = 35 -90 mg/100 ml Colesterol esterificat = 115 170 mg/100 ml

Acizigrasiliberi(AGL)=1-2%

Fosfolipide (PL)= 150 250 mg/100 ml Valori normale diferite pe grupe de varsta Compozitia lipidelor plasmatice pe electroforeza
TG, PL si C se asociaza cu proteinele din ribozomi la nivel hepatic si formeaza lipoproteine Identificarea si dozarea lor se face prin electroforeza pe hartie, ef in gel de agaroza, flocularea lipoproteinelor cu polizaharide.

Rolul lipoproteinelor in transportul lipidelor

Lipoproteinele (LP) particule globulare cu GM mare ce transporta TG si colesterol esterificat (CE) in plasma Fiecare LP contine un miez (TG + CE in variate proportii) In jurul lui fosfolipide ce stabilizeaza continutul = picaturi de grasime Fiecare particula contine proteine specifice = APOPROTEINE expuse la suprafata se leaga la enzime specifice sau proteine de transport catre locurile de metabolizare

 Transport lipide: cale exogena:

TGsiCdindietasuntincorporateinchilomicronicaretraverseazabariera intestinalasiajunginplasma 90%dinTGsuntpreluatelanivelfbmuscularesiadipocitesubactiune enzimatica AciziigrasiajunginadipocitesaucelulemuscularesioxidatelaTG dupaextragereacontinutuluideTG,cearamasdinchilomicronseintoarce incirculatiesipreluatdeficatcareextragecontinutuldecolesterol

Calea endogena: Carbohidratii din dieta sunt transformati de ficat in TG care sunt secretate in circulatie sub forma particulelor VLDL (low density lipoprotein) particule relativ mari cu continut ridicat in TG care transporta grasimile spre periferie La nivelul capilarelor tisulare, sub actiune enzimatica particulele VLDL sunt hidrolizate, particula restanta IDL (intermediate density lipoprotein) este catabolizata la nivel hepatic prin legarea la R pt LDL, o parte sunt metabolizate in plasma sunt transformate in particule LDL bogate in colesterol VLDL este asadar principala sursa de LDL LDLseleagalaRptLDL,endocitatesi digeratededelizozomiicelulari colesterolulneesterificatrezultatdin turnoverulcelularesteeliberatinplasmasi inglobatinHDL(highdensitylipoprotein),se leagalaunacidgrassiesteesterificat; esteriidecolesterolceseformeazala suprafataHDLsunttransferaticatreVLDL

TG

Ef separa fractiunile lipoproteice:

1 HDL -25-35% Pre - VLDL 10-19% - LDL 52-60% Chilomicroni apar numai dupa un pranz bogat in lipide, au origine alimentara si sunt constituiti din: TG=85%, prot =2%, C = 5%, PL=8%

LDL sintetizati in ficat, contin 45% C, 11% TG, 21% prot, 22% PL VLDL sintetizati in ficat, 50% TG, 19% C, 8% prot, 18% PL HDL sintetizati in ficat, 50% prot, 17% C, 8% TG, 22% PL

Dislipoproteinemi i

Crestere separata sau mixta a diverselor fractiuni Tulburarea sintezei sau secretiei prin membrana hepatocitului Clasificare: DLP primare familiale un defect genetic intereseaza fie sinteza de proteine, fie diversele etape ale metabolismului ducand la sinteza crescuta de C, TG, etc DLP secundare nonfamiliale datorate dezechilibrului ratie alimentare sau dezechilibrului reglarii hormonale (insulina)

statice METODE DE INVESTIGARE

dinamice

Metode statice metode screening, rapide, orientative b. Dozarea lipidelor totale

Ser + fenol + NaCl+ H2O N = 500 700 mg /100 ml

c. Dozarea colesterolului total

Ser + acid sulfosalicilic + anhidrida acetica N = 185 mg /100 ml Clar - ser normal Opalescent
Cu stratificare

d. Aspectul serului racit la 4 grade

Clar-C,TG=DLPI

DLP tip II TG (n) , C

OpalescentC,TGDLPV

C,TG=DLPIV Fara stratificare

d. Teste de dislipoproteinemie
Reactia Kunkel precipitare LP de catre NaCl in prezenta fenol citire fotometrica Reactia Burstein precipitare selectiva a LP in prezenta heparinei, sulfatului de dextran sau polivinilpirolidonei
Serurile n raman clare, cele patologice se tulbura

5. Reactia cu Lugol precipitare LP anormale de catre iod citire fotometrica 6. Dozarea LDL si VLDL, TG 7. Electroforeza lipoproteinelor in caz de dislipidemii forme familiale

Dupa met orientative se face electroforeza pt incadrarea DLP: DLP I = hiperchilomicronemie - f. Rara C - n sau TG - f mult C/TG = 0,2 0,1 Chilomicroni mult crescuti, HDL scazut DLP II a = hiper beta= hiper LDL frecventa C - mult , LDL crescut TG n C/TG = 2 =DLP IIb = hiper beta+ pre beta = hiper LDL + VLDL frecventa C- f mult TG - C/TG = variabil

DLP III = beta LP care floteaza (aspect de banda electroforetica) rara C - mult TG - C/TG = 1 DLP IV = hiper trigliceridemia endogena frecventa C moderat (II a mult ) TG mult (II a - normal) C/TG = 0,3 0,7 DLP V = crestere chilomicroni + VLDL rara hipertrigliceridemia mixta C- TG mult C/TG = 0,15 -0,6

Probe dinamice se urmareste influentarea exercitata asupra metabolismului lipidic de catre: o ratie alimentara hipercalorica globala Exces de lipide Exces de glucide Alcool DLP I si V sunt dependente de ratia alimentara DLP III, IV si II b dependente de aportul de glucide

Modificari lipidice in DZ, alcool, contraceptive orale

DZ: Prezente dislipidemii (DLP) cu doua particularitati: Prezente la 50 65% din DZ necontrolat , 25 % din pacientii cu DZ echilibrat Spre desebire de marea majoritate a DLP din populatia generala in care este crescut colesterolul, in DZ cresc in principal trigliceridele Principalele tulburari lipidice sunt: DZ tip I : sinteza VLDL, chilomicroni, hipertrigliceridemie > 10 g/l . Deoarece este secundara deficitului de lipoproteinlipaza, direct dependenta de deficitul de insulina, poate sa dispara complet in 10-15 zile dupa instituirea tratamentului cu insulina DZ tip II: VLDL, HDL

Alcool: crestere nivel TG, VLDL (alcoolul inhiba esterificarea AG si creste sinteza AG la nivel ficat) CO creste cant VLDL, in special la cele care au predispozitie catre un tip de dislipidemie