Sunteți pe pagina 1din 9

Curs 5,6 2.2. Cile de administrare i absorbia medicamentelor Medicamentele administrate pe diferite cai, se absorb si ajung in sange.

In continuare se distribuie catre tesuturile unde actioneaza, catre organele de epurare, (acestea fiind mai ales ficatul si rinichiul) eventual ctre tesuturile de depozitare. Ultima etap a ciclului farmacocinetic, epurarea se realizeaz, de la caz la caz, fie prin metabolizare urmat de excreie, fie numai prin excreie. Principalele ci de administrare a medicamentelor sunt: - intern, in vederea absorbtiei din tubul digestiv, mai ales n intestin (absorbtie enterala); - parenteral, adic prin injectare directa in mediul intern (subcutanat, intramuscular, intravenos etc.); - extern, adic prin aplicare pe diferite epitelii (mucoase, piele), Alegerea caii potrivite de administrare, in functie de comportarea farmacocinetica si de situatia clinica, este esentiala pentru obtinerea rezultatelor scontate. Administrarea pe diferite cai a medicamentelor urmareste absorbtia substantei active in vederea fie a unor efecte sistemice sau generale fie a unor efecte locale sau topice. Factorii favorizanti ai absorbtiei sunt: a) prezentarea medicamentului in soluie apoasa; b) concentraia mare de medicament; c) circulatia sanguin bogat la locul absorbtiei; d) suprafata mare de absorbtie (ex. vilozitile intestinale, alveolele pulmonare) Factorii trenanti ai absorbtiei sunt: a) prezentarea medicamentului in solutie uleioasa, suspensie, forma solida: b) diluia mare; c) circulatia sraca la locul absorbtiei; d) suprafata limitata de absorbtie. 2.2.1. Administrarea pe cale oral Medicamentele administrate pe cale oral se pot absorbi, adic pot fi preluate n circulaia sangvin fie n stomac, fie n intestin. Medicamentele liposolubile i cele ionizate n proporie mic ncep s se absoarb nc din stomac. Astfel se comport acizii slabi, care disociaz puin n mediul acid, spre deosebire de bazele slabe. Dac bazele slabe se administreaz sistemic, ele ajung direct n mediul intern, care avnd pH uor alcalin, favorizeaz prezena moleculelor neionizate, liposolubile, astfel nct, n aceste condiii, bazele slabe au tendina de a trece din circulaie n sucul gastric, simulnd un proces de secreie. I n s t o m a c, medicamentele se absorb putin in general, exceptand alcoolul, iodurile, glucidele, soluiile saline, unele peptone si partial apa. Substanele acoperite cu cheratina sau gluten trec in duoden, nefiind atacate in stomac. Stomacul plin diminueaz concentraia medicamentelor, in timp ce stomacul gol le le favorizeaz absorbia. Substanele iritante (iodul, salicilatul de sodiu, guaiacolul, creozotul etc.) nu se administreza decat dupa mese. Diminuarea functiilor secretomotorii ale stomacului provoaca retinerea timp indelungat a substanelor medicamentoase.

n intestin se gsesc cele mai bune condiii pentru absorbia medicamentelor: suprafa mare, vascularizare bogat, pH relativ apropiat de neutru, prezena unor sisteme transportoare. ntruct mucoasa intestinal are pH=5,3 i coninutul intestinal are un pH ceva mai mare, moleculele care se prezint n proporie mare sub form nedisociat la pH peste 5,3, adic substanele acide cu pKa >3 i substanele bazice cu pKb< 7,8, grupe n care se ncadreaz majoritatea medicamentelor, se absorb bine sau relativ bine din intestin. n schimb, substanele complet ionizate, ca i moleculele neutre, insolubile n grsimi se absorb n proporie mic. Anumite substane de tip fiziologic (ioni organici, aminoacizi, vitamine, baze purinice i pirimidinice) ca i analogi ai acestora se absorb din intestin, prin intervenia unor sisteme de transport specializat. I n i n t e s t i n u l s u b t i r e, substanele insolubile in apa se dizolva sub influenta secretilor intestinale, hepatice, pancreatice. Unele substane pot fi transformate in mediul alcalin al intestinului. In intestinul subtire absorbtia medicamentelor este favorizat datorita bogatei retele sangvine si limfatice. Cantiti mici din anumite substane macromoleculare pot trece din tubul digestiv n snge prin pinocitoz sau fagocitoz macrofagic. Secretiile gastrice i intestinale pot descompune si inactiva unele substane (alcalii, acizi, penicilina cristalina, adrenalina, unii hormoni). Streptomicina si antibioticele inrudite cu aceasta nu se absorb. Pulberile fine, greu solubile sau insolubile pot fi retinute partial un timp indelungat pe suprafata mucoaselor digestive; starile patologice ale tractul digestiv pot modifica absorbtia medicamentelor administrate pe cale oral. Mucoasa inflamanta a tractului digestiv incetineste absorbtia, in timp ce mucoasa lezata favorizeaza absorbtia. Diminuarea motilitii gastrointestinale intarzie absorbtia si favorizeaza actiunea iritanta a medicamentelor i aparitia intoxicatiilor. Medicamentele administrate in alimente sau bauturi se absorb in cantitati reduse chiar prin mucoasa bucala. I n f i c a t medicamentele ajung din intestinul subtire i sunt retinute in circulatia hepatica un timp mai scurt sau mai lung, pana la cateva luni, ficatul fiind din acest punct de vedere, o bariera, dupa care, sunt treptat eliberate in circulatia generala. Bariera hepatica este benefica in cazul patrunderii toxicelor in tractul digestiv; pentru majoritatea medicamentelor insa, duce la diminuarea efectului terapeutic. Absorbtia medicamentelor per os se face intre 20 de minute si cateva ore, in functie de : - specie; - natura medicamentului; - forma farmaceutic; - transformarile suferite de subst. medicamentoasa; - plenitudinea tubului digesiv. n medicina veterinar, administrarea pe cale oral este utilizata de cele mai multe ori, dei este greoaie sau periculoasa la unele specii (porc, cal). Pe aceasta cale se administreaz medicamente sub form de buturi medicamentoase, beuvaje, boluri, pilule, electuarii sau cu ajutorul sondei naso-esofaringiene.. n cazul administrrii pe cale oral trebuie retinute particularitatile fiziologice ale digestiei fiecarei specii: la ierbivore i rumegatoare, stomacul (prestomacele) nu se golesc intre doua administrati de tain. La rumegatoare absorbtia se poate face si in prestomac.

Administrarea medicamentelor pe nemancate, provoaca in mod reflex inchiderea sfincterului duodenal i medicamentele raman in stomac pana la diluare cu secretii din mucus. La unele specii are loc voma. Antihelminticele se dau dupa un timp de dieta ceea ce favorizeaza actiunea asupra parazitilor si inlatura actiunea adsorbanta si absorbanta a alimentelor. Factori care influeneaz absorbia medicamentelor administrate pe cale oral Absorbia medicamentelor este influenat de numeroi factori, determinai de funcionalitateai tractului gastrointestinal, proprietile fizico-chimice ale substanei active, forma farmaceutic. Printre factorii care in de caracteristicile funcionale ale tractului intestinal se numr: 1. timpul de golire a stomacului (golirea nceat a stomacului, ntrzie sosirea medicamentelor n intestin i n consecin i absorbia lor la acest nivel, iar tranzitul intestinal rapid scade absorbia). 2. prezena alimentelor, care pot diminua absorbia medicamentelor, ncetinind micarea ctre intestin, intervenind n contactul cu mucoasa sau formnd cu medicamentele complexe greu absorbabile. 3. sucul gastric sau enzimele digestive, care inactiveaz medicamentele instabile la pH acid (benzil-penicilina) sau la aciunea enzimelor hidrolitice (insulina, heparina); 4. flora intestinal sau enzimele din mucoasa intastinal, care inactiveaz anumite medicamente (izoprenalina). O serie de substane se absorb, dar ajunse prin circulaia portal n ficat sunt metabolizate n proporie mare nc de la primul pasaj (de exemplu lidocaina i n msur mai mic morfina i propranololul). Forma de prezentare a medicamentului, care se refer att la substana activ ct i forma farmaceutic a medicamentului influeneaz disponibilitatea farmaceutic a acestuia, care se exprim ca raport ntre cantitatea de substan activ disponibil pentru absorbie i cantitatea total de substan activ administrat. Aceast disponibilitate poate fi diferit n cazul mai multor medicamente ce conin aceeai substan activ, dar sub diferite forme cristaline sau sub diferite forme farmaceutice n sensul c, aceeai cantitate de substan activ se absoarbe n mod difereniat n funcie de forma de prezentare. Aceast diferen conduce la inechivalena terapeutic a unor medicamente echivalente farmaceutic. Medicamentele ce conin aceeai cantitate de substan activ/doz i au aceeai form farmaceutic se numesc echivalente farmaceutic. De aici concluzia c un medicament nu este definit complet, din punct de vedere al calitilor sale, dect n forma finit Disponibilitatea farmaceutic, adugat variaiilor individuale n dispoziia farmacocinetic (absorbie, distribuie i epurare i n cadrul epurrii mai ales metabolizarea) explic de ce aceai doz de medicament poate realiza concentraii diferite la locul de aciune, conducnd la inechivalena terapeutic. Diferenele de biodisponibilitate are o semnificaie clinic deosebit mai ales n cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic, la care doza eficace maxim este apropiat de doza toxic. Proprietatea substanei active care influeneaz n mod hotrtor disponibilitatea farmaceutic a medicamentului este solubilitatea. Aceast proprietate este influenat la rndul ei de dimensiunile particulelor i de forma cristalin. Solubilitatea substanelor poate fi mrit prin reducerea dimensiunilor particulelor, cu obinerea de pulberi micronizate formate din particule foarte fine (2-5m). n acest fel se poate imbunti solubilitatea substanei active i implicit absorbia acesteia (ca n cazul grizeofulvinei, spironolactonei etc.).

Structura cristalin nflueneaz de asemenea solubilitatea substanelor active ce prezint polimorfism, precum i stabilitatea acestora. In general, substanele cristaline polimorfe pot exista sub forma unei structuri instabile, de obicei mai solubile, dar inutilizabil farmaceutic, a unei structuri intermediare metastabile, destul de solubil i deci utilizabil farmaceutic i a unei structuri stabile, dar puin solubile. n timpul pstrrii prea ndelungate a unui medicament preparat cu substana activ in forma metastabil, aceasta poate trece n forma stabil, cu micorarea considerabil a solubilitii i implicit a disponibilitii. Polimorfismul este important n cazul unor medicamente cu structur steroidica, n cazul sulfamidelor, al cloramfenicolului. Forma farmaceutic este un alt factor important pentru disponibilitate. n general, medicamentele in solutie apoas au o disponibilitate mai bun dect cele in suspensie. Inechivalena terapeutic apare cel mai des n cazul medicamentelor echivalente farmeceutic care se prezint sub diverse forme farmaceutice solide: comprimate, capsule, administrate oral. Acestea trebuie astfel preparate, incat sa poata dezintegra rapid, punnd substanta activa in contact cu sucurile digestive in care se dizolva. La dezintegrare pot contribui i anumii excipieni care se dizolva, se gomfleaz sau sunt digerati. Exist teste in vitro si in vivo care urmaresc viteza de dezintegrare a formelor farmaceutice solide pentru administrarea oral, precum si viteza de dizolvare a substantei active continute, dnd indicaii directe asupra disponibilitii farmaceutice. Anumite medicamente care sunt inactivate de aciditatea gastrica sau care provoac iritaia puternic a mucoasei se administreza sub forma de comprimate sau capsule enterosolubile (acestea sunt acoperite cu un nveli relativ insolubil la pH mic (acetoftalat de celuloza ), dar se dizolva la pH-ul mai mare mare din intestin. P r e p a r a t e l e r e t a r d - capsule sau comprimate- realizeaz eliberarea lent a substanei active, absorbia intestinal i implicit efectul fiind lente i prelungite. Aceste preparate se obin prin mai multe metode: - acoperirea depozitului de substan activ cu membrane, care se dizolv lent; - nglobarea substanei active ntr-o matrice, care determin eliberarea treptat. - polistratificarea comprimatelor - straturile de substan activ alterneaz cu straturi de invelis inactiv, care se dizolva mai incet, realizandu-se astfel eliberarea lenta a substaneiactive.

Figura nr. 4. Schema proceselor care influenteaza disponibilitatea medicamentelor administrate oral

2.2.2. Administrarea prin injectare Avantajul acestei administrri const n absorbia rapid i complet, ceea ce o recomand n cazurile de urgene i pentru medicamentele cu absorbie enteral insuficient. Dezavantajul acestei administrri const n tehnica mai complicat a administrrii, implicnd asepsie i personal calificat. Calea subcutanat Medicamentele injectate subcutanat, ca i cele injectate intramuscular difuzeaz local n esutul conjunctiv i apoi trec n snge. Moleculele cu mas molecular sub 3 000 (relativ mici) sunt preluate direct n capilare, iar cele cu mase moleculare de peste 20 000, trec la nceput n vasele limfatice. Se injecteaza subcutanat: substane usor solubile, neiritante, active in doze mici, substane coloidale i mai rar suspensii. Vehicul poate fi: apa distilata, solutia clorurata izotonica, uleiuri, eterul(mai rar). Preparatele trebuie s fie sterilizate. Injectarea soluiilor iritante, inclusiv hipotone, hipertone, prea acide sau prea alcaline sunt dureroase i pot provoca necroz local sau abcese sterile. n general, injeciile subcutanate sunt relativ dureroase, deoarece inervaia subcutanat este bogat. Injectiile subcutanate se absorb mai incet decat cele intravenoase sau intramusculare, insa efectul este mai de durata. Solutiile hipotonice se absorb mai repede decat cele hipertonice, soluiile in uleiuri vegetale se absorb mai bine decat in parafina, soluiile coloidale si suspensiile se absorb cel mai incet. Insulinele lente, formate din microcristale de Zn-insulina sunt un exemplu de preparat retard, injectabil subcutanat.

O alta modalitate de a asigura un efect prelungit const in implantarea sub piele de pelete, in care sunt incorporate diverse substane active, de exemplu testosron sau alti hormoni. Implantele subcutanate cu substane solide sau cristale in suspensie ale preparatelor endocrine au o absorbtie si durabilitate de saptamani - luni. Implantele plate se absorb mai repede decat cele sferice. n medicina veterinara, injectarea hipodermic (subcutanat) se folosete n mod frecvent. Calea intramuscular Injectarea n muchi prezinta urmatoarele avantaje: - absorbtia este mai usoara si mai rapida decat pe calea subcutat deoarece tesutul muscular este mai vascularizat iar solutiile respective se gasesc sub o presiune mai mare de cat cele injectate subcutanat; - efectul iritant este mai mic. n schimb, complicaiile infecioase sunt mai frecvente pentru injeciile intramusculare, cele mai grave fiind infeciile cu anaerobi, favorizate de substanele vasoconstrictoare. De asemenea injectarea intramuscular prezint riscul injectrii accidentale intravenoase. Aceast cale de administrare se aplic mai ales pentru: - substantele care se absorb greu dac sunt administrate subcutanat; - substane greu solubile, uleioase, coloidale, suspensii; - substane iritante pentru calea subcutanat. O particularitate a administrrii pe cale intramuscular o constituie posibilitatea realizrii de preparate depozit sau preparate retard. Acestea se obin prin injectarea n muchi a unor soluii uleioase sau suspensii microcristaline n ap, care formeaz depozite locale din care substana activ se dizolv treptat n lichidul extracelular, de unde este preluat n snge. Un exemplu este benzatinpenicilina (moldaminul) care, injectat intramuscular sub form de suspensie, elibereaz ncet, prin hidroliz, benzilpenicilina solubil. Concentraiile sanguine de antibiotic astfel obinute sunt relativ joase, dar active timp ndelungat. Absorbtia medicamentelor injectate subcutanat sau intramuscular este: - ngreunata de: edeme puternice ale tesutului, imobilizarea, insuficienta cardiaca, renala, prezena unor substante vasoconstrictoare (simpatomimetice), prezena unor substane cu propietati osmotice scazute (polivinilpirolidona); - favorizat prin: masaj local, cldur, prezena unor substane vasodilatatoare, adaugarea de hialuronidaz in lichidul injectabil care dimimueaz in acelasi timp i reactiile inflamatorii, durerea, etc. n general, doza administrat pe cale subcutanat sau intramuscular este de 2 - 3 ori mai mica decat cea administrat per os. Calea intravenoas permite introducerea medicamentelor direct n circulaia sanguin, fiind cea mai rapid cale de ptrundere n organism, avantaj important atunci cnd se urmrete un efect de urgen. Astfel, sunt evitate unele piedici in absorbtie (tesutul conjunctiv sau muscular) i secretiile digestive, dar nu i bariera hepatica. Doza administrat poate fi controlat exact i, la nevoie, prin perfuzii, se poate asigura un nivel sanguin constant timp ndelungat sau introducerea unor cantiti mari de lichid. Calea intravenoas se practica i atunci cand medicamentele nu pot fi administrate pe alta cale, din cauza descompunerii sau a actiunii iritante. Introducerea medicamentelor pe aceast cale trebuie fcut cu precauie. Injectarea prea rapid poate provoca reacii adverse grave, datorit invadrii brute a inimii cu

concentraii mari de medicament;, de aceea se recomand ca introducerea n circulaie s se fac n cel puin un minut, timpul necesar unui circuit complet al sngelui. n general,

suspensiile i emulsiile obinuite nu se injecteaz intravenos pentru c pot provoca embolii. Alte accidente posibile pot fi reaciile anafilactice sau anafilactoide, reaciile hemolitice, frisonul i reaciile febrile datorate prezenei pirogenilor n soluiile
injectate. De asemenea cantiti excesive de lichid pot crete presiunea arterial i pot provoca insufucuen cardiac. La animale mari si rumegatoarele mici injectia se executa in vena jugulara. La caini si la pisici in vena safena, la iepuri in vena auriculara. In cazuri rare, cand injectarea intravenoasa nu poate fi executata multumitor, se executa injectii intraperitoneale, mai ales la animale mici si la porci. Alte ci de administrare prin injectare mai sunt: - calea intraarterial, rezervat pentru substanele radioopace folosite n diagnosticul radiologic i pentru substane citotoxice ce se injecteaz uneori regional, a nivelul extremitilor sau ficatului ce prezint tumori, sau pentru metabolii protectori fa de substane citotoxice (de exemplu pentru mduva hematopoietic). Riscurile prezentate n plus de aceast cale de administrare, fa de injectarea intravenoas, sunt: tromboza, spasmul arterial, ischemia acut a esuturilor irigate de artera respectiv. - calea intraperitoneal, mai frecvent folosit la animale, la care se practic injectarea i n alte seroase ca cea intraarticular, pe care se administreaza cortizon i hidrocortizon n cazuri de artrite. La om, servete ocazional la introducerea de substane citotoxice sau de radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale sau ascit; injecia este foarte dureroas (se face anestezie local) i prezint risc de infecii i aderene. - calea intrarahidian, care presupune introducerea soluiei medicamentoase printre vertebre, n spaiu L2-L5, subarahnoidian. Soluia injectabil se amestec cu lichidul cefalorahidian, pentru a evita concentraii i volume prea mari. Astfel se realizeaz rahianestezia. - calea intraventricular este un procedeu de excepie, folosit uneori pentru administrarea de citotoxice n cazul tumorilor cerebrale sau de antivirale, n cazul encefalitelor virotice acute. - injectarea intracardiac se folosete numai n cazuri extrem de grave, ca de exemplu pentru administrarea adrenalinei n cazuri de colaps cardiac. 2.2.3. Administrarea bucal sau sublingual Comprimatele bucale se introduc n anul dintre gingii i mucoasa obrazului sau sub limb. Acestea se desfac i elibereaz local substana activ care se absoarbe prin mucoasa bucal care este foarte bine vascularizat. Pe aceast se administreaz numai medicamentele liposolubile, capabile s traverseze membranele. Moleculele substanei active trec direct n circulaia sistemic, fr a ajunge nti n ficat ca n cazul absorbiei din intestin, ceea ce poate permite evitarea n parte a procesului de bioinactivare metabolic. Viteza de absorbie este de regul mare, efectul instalndu-se rapid (comprimatele de nitroglicerin pot opri n cteva minute criza anginoas). Pe aceast cale se pot administra i unii steroizi (metiltestosteronul) care sunt instabili la pH-ul sucului gastric i de asemenea sunt inactivai rapid n ficat.

2.2.4. Administrarea rectal

Aceast cale de administrare presupune introducerea medicamentelor n rect, sub form de supozitoare sau de clisme, urmindu-se efecte locale sau sistemice. Absorbia este relativ lent i uneori inegal, dar ficatul este evitat, ntruct venele hemoroidale inferioar i mijlocie nu dreneaz n circulaia portal. Calea rectal se recomand pentru efecte sistemice atunci cnd atunci cnd administrarea oral nu este posibil datorit vomei sau a altor tulburri gastro-intestinale, cnd medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastric sau cnd este inactivat de sucurile digestive. De asemenea aceast se folosete in cazuri de greutate in deglutitie, la copii, la animale care musc, la oameni in stare de inconstienta. Substantele administrate pe cale rectal se absorb mai greu, de aceea se folosesc doze mai mari cu 25 - 50% decat cele administrate per os. 2.2.5. Administrarea prin inhalaie Medicamentele introduse pe c a l e r e s p I r a t o r I e ajung n plmni, de unde se absorb masiv i foarte repede in sange, datorit suprafetei mari si a bogatiei retelelor capilare a tesutului alveolar (cateva sute de mi2 la animale mari, 50 60 m2 la om, caini mari, etc. Bariera hepatica este astfel evitata, iar efectul farmacodinamic se instaleaz aproape la fel de rapid ca dup injectarea intravenoas. Prin aceast modalitate se administreaz anestezicele generale gazoase i alte medicamente care sunt gaze sau lichide volatile Aerosolii se administreaz de asemenea prin inhalare. Propulsarea pe cile respiratorii se face cu ajutorul unor dispozitive de aerosolizare a soluiilor, suspensiilor sau pulberilor, prin intermediul unui gaz sau lichid volatil meninut sub presiune, cu un suflu de aer, sau prin aerul inspirat, pentru anumite sisteme de administrare a pulberilor. Particulele lichide sau solide se depun pe tot parcursul cilor respiratorii, cele mai mari de 10 microni rmnnd pe mucoasa nazal, iart cele mai mici de 1 micron ajungnd n bronhiole i alveole i fiind expirate n proporie mare. Dimensiunea optim pentru a se ajunge la nivelul bronhiolelor este de 8 microni. Oprirea voluntar a expiraiei dup inhalare, favorizeaz depunerea pe pereii bronhoalveolari. Aceast modalitate de administrare are avantajul c asigur o aciune predominant local, la nivelul cilor aeriene. Absorbia este de regul limitat, concentraia n snge fiind mic pentru dozele uzuale, ceea ce evit efectele sistemice i micoreaz riscurile toxice. Exemple de medicamentele administrate n aerosoli sunt bronhodilatatoarele stimulante betaadrenergice i anticolinergice, glucocorticoizi, etc. In medicina veterinara, absorbia medicamentelor la nivelul cilor respiratoriie are intrebuintari restranse si se datoreaz administrrii prin: - inhalatii, in cazul anestezicelor generale volatile; - fumigatie - pentru actiuni locale asupra cailor respiratorii (mai putin eficace la animale decat la oameni). - propulsare sub forma de aerosoli (penicilina si unele antibiotice); - intratraheal, prin injectii, in cazul strangilozei pulmonare. 2.2.6. Aplicarea local pe mucoase i piele Aplicarea pe mucoase se utilizeaz pentru obinerea de: - efecte locale (aplicarea pe mucoasa conjunctivala, orala, faringiana, rectala, uretala, vezicala, vaginala).

rareori efecte sistemice (aplicarea pe mucoasa nazala a preparatelor de hormon antidiuretic) Aplicarea pe piele permite ptrunderea lent a substanelor solubile n grsimi, cele hidrosolubile fiind oprite de stratul extern, cornos. Folosirea unui vehicul uleios i fricionarea local favorizeaz absorbia. Pansamentele ocluzive uureaz ptrunderea prin piele, ca i leziunile sau infalamaiile pielii. De regul, aplicarea pe piele realizeaz efecte locale, dar n conditiile unei absorbtii crescute, pot aparea reactii adverse sistemice cu caracter toxic.
-