Revista Cubana de Farmacia versin impresa ISSN 00347515

Rev Cubana Farm v.38 n.2 Ciudad de la Habana Mayo-ago. 2004

Centro de Investigacin y Desarrollo de Medicamentos

Zantac 150 y ranitidina de produccin nacional: liberacin in vitro

Lisette Martnez Miranda1, Diana Pereda Rodrguez2, Antonio Moya Mirabal3, Nstor Prez Souto4 y Aleyda Chang Valds5 Resumen Dentro del proceso global de la liberacin de un frmaco, la disolucin constituye el paso ms importante pues se encuentra ntimamente relacionada con los procesos de absorcin, determinantes en la biodisponibilidad de un medicamento administrado por va oral. En el presente trabajo se realizaron los perfiles de disolucin de 3 lotes de Zantac (GlaxoWellcome), medicamento lder del principio activo ranitidina (DCI) y de 3 lotes de ranitidina 150 mg de produccin nacional. Para el estudio de disolucin se utiliz el mtodo descrito en la USP 23. Los datos de porcentaje de principio activo liberado contra tiempo fueron sometidos a un estudio de ajuste a 4 modelos comunes a perfiles de disolucin mediante el programa CurveExpert. Todos los lotes estudiados cumplen con los criterios de la Food and Drug Administration (FDA) para los estudios de bioequivalencia in vitro. Palabras clave: Ranitidina, Zantac, disolucin, perfiles de disolucin, bioequivalencia in vitro. En la actualidad son necesarios los estudios de liberacin in vitro en las etapas de investigacin-desarrollo y control de calidad de medicamentos; en esta fase se realizan los perfiles de disolucin y se obtenen las curvas de porcentaje de liberacin contra tiempo, las cuales deben ser similares a las curvas obtenidas para los correspondientes lderes. La Food and Drug Administration (FDA) considera como bioequivalentes "al nivel de la liberacin", 2 formas farmacuticas iguales que contengan el mismo frmaco a la misma dosis, cuando los ensayos de disolucin in vitro indican que por lo menos el 60 % del frmaco est solubilizado en 30 min y por lo menos el 85 % en 1 h. Otra de las finalidades de los ensayos de disolucin es que sirven de base para estudios de correlacin entre velocidades de disolucin y velocidad de absorcin, de tal forma que los ensayos de disolucin in vitro sirvan como ndice acerca de la biodisponibilidad del frmaco en la forma de dosificacin fabricada.1-4 La ranitidina constituye el principio activo del medicamento en estudio, el cual es un antagonista de los receptores histaminrgicos (H2) de similar accin a la cimetidina, pero

ms potente que esta ltima. Inhibe la secrecin basal gstrica y la secrecin gstrica cida inducida por histamina. Se utiliza en el tratamiento de lceras duodenales, lceras gstricas benignas, entre otras.5-7 A fin de conseguir una interpretacin objetiva y fiable del proceso de disolucin, el procedimiento ms operativo es la parametrizacin de las curvas de disolucin/tiempo, representativas del proceso. En la comparacin de perfiles de disolucin se emplean mtodos dependientes o independientes de modelos matemticos. Existen multiplicidad de modelos matemticos para la bsqueda de la ecuacin de velocidad que mejor defina el proceso, entre ellos se encuentran, los que poseen un fondo fsico-qumico (orden cero, uno y raz cbica) y los que carecen de esta premisa (funcin de Weibull), que adems suministran informaciones suplementarias acerca de las propiedades fsico-qumicas del sistema que facilitan la optimizacin de la formulacin.4 Recientemente, Jeffrey W. Moore describi un modelo matemtico no dependiente del modelo, donde se utilizan factores de ajuste (f1: factor de diferenciacin, f2: factor de similitud). Se estableci que 2 curvas son iguales siempre y cuando f2 =50 (lmite inferior) y como lmite superior f2 cercanos a 100.8 En este trabajo se realizan los perfiles de disolucin de 3 lotes de ranitidina de produccin nacional y 3 lotes de ranitidina Zantac (GlaxoWellcome) medicamento lder, as como su ajuste a modelos de disolucin, comunes a perfiles de disolucin mediante el programa CurveExpert con el criterio de los mnimos cuadrados de ecuaciones suministradas por el usuario con el conjunto de pares de datos. Mtodos En la realizacin de los perfiles de disolucin se utiliz un disolutor ERWEKA (modelo DT6) de 6 plazas con aparato 2 (paleta) y 900 mL de H2O destilada a 37 0,5 C como medio de disolucin y una velocidad de agitacin de 50 r.p.m.1,9 La cuantificacin del principio activo se realiz por un mtodo espectrofotomtrico midiendo las diluciones de las muestras correspondientes a los 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 min a una longitud de onda de 314 nm, disueltas en el mismo medio de disolucin, contra una curva de calibracin del material de referencia nacional de ranitidina elaborado en el Departamento de Patrones del CIDEM.1 Se utilizaron 3 lotes (8038, 8041, 8042) de produccin nacional elaborados en el Laboratorio Farmacutico "Reynaldo Gutirrez" y 3 lotes (56, 61, 83) de rantidina Zantac de la firma GlaxoWellcome como medicamento lder. La valoracin del principio activo en los 6 lotes del estudio se realiz por cromatografa lquida de alta resolucin (CLAR), utilizando una columna LiChrospher 100 RP-18 (5m), fase mvil metanol:acetato de amonio 0,1 M (50:50), flujo 1 mL/min a una longitud de onda de 322 nm.1 Los reactivos utilizados son de calidad qumica para anlisis. El procesamiento estadstico se llev a cabo mediante el programa Microcal Origin

(Versin 5.0), utilizando para el anlisis de las medias la prueba de 2 poblaciones con un nivel de significacin de 0,05. Los datos de porcentaje de principio activo liberado contra tiempo para los lotes de produccin nacional y los lotes de medicamento lder fueron evaluados segn los criterios de la FDA para la liberacin in vitro y sometidos a un estudio de ajuste a 4 modelos comunes a perfiles de disolucin mediante el programa CurveExpert. Los modelos explorados fueron:

Modelo de orden cero Modelo de primer orden Modelo de raz cbica Funcin de Weibull

El programa CurveExpert combina los mtodos no lineales de mximo gradiente y de Newton; como parmetros para evaluar la bondad de ajuste se obtienen un coeficiente de correlacin r y un error estndar de estimacin s. Resultados En la figura se muestran los grficos de los valores medio de porcentaje de ranitidina disuelto en funcin del tiempo para los 3 lotes del lder y del producto nacional.

FIG. Valores medios de disolucin de Zantac y produccin nacional.

En la tabla 1 se reportan los resultados de las medias de 12 tabletas y las desviaciones estndar de los porcentajes de ranitidina disueltos con respecto al tiempo para cada lote del producto lder Zantac. TABLA 1. Resultados de porcentaje de disolucin de ranitidina con respecto al tiempo. Zantac (GlaxoWellcome) Tiempo (min) 5 10 15 20 30 45 60 Lote 56 Media 17,1 40,7 61,4 80,2 99,4 107,3 107,7 DE 3,4 5,5 3,4 6,5 5,6 4,0 3,8 Lote 61 Media 10,7 28,2 42,8 63,6 80,6 98,5 101,0 DE 1,5 4,3 5,2 4,8 5,9 2,5 2,4 Lote 83 Media 13,9 34,7 59,2 78,2 98,8 105,9 106,4 DE 2,5 6,8 8,6 9,9 7,5 3,1 2,8

En la tabla 2 se reportan los resultados de las medias de 12 tabletas y las desviaciones estndar de los porcentajes de ranitidina disueltos con respecto al tiempo para cada lote de fabricacin nacional con igual muestreo. TABLA 2. Resultados de porcentaje de disolucin de ranitidina con respecto al tiempo. Medicamento de produccin nacional Tiempo (min) 5 10 15 20 30 45 60 Lote 8038 Media 41,3 77,6 94,6 101,2 103,9 104,1 103,7 DE 14,8 16,4 6,1 2,6 2,5 2,5 2,4 Lote 8041 Media 45,3 75,6 91,7 99,7 103,0 103,9 103,7 DE 11,7 14,9 7,9 2,6 2,7 2,5 2,5 Lote 8042 Media 40,5 67,9 84,5 94,6 101,6 103,2 104,4 DE 11,8 15,7 12,3 6,9 2,5 1,2 1,0

En la tabla 3 se reportan los resultados analticos de la valoracin de los lotes estudiados por mtodo de CLAR descrito en la USP 23. Los resultados de los ajustes a modelos se muestran en tabla 4. TABLA 3. Resultados analticos de la valoracin del principio activo en las tabletas

Ranitidina DCI Zantac

Lotes 56 61 83 8038

Valoracin (%) 106,6 107,9 109,6 106,4 102,6 106,6

Nacional

8041 8042

TABLA 4. Resultados del ajuste a modelos mediante el programa CurveExpert Lder Zantac (mejor ajuste) Ecuacin raz cbica: Q=Qi-((Qi^0,3333)-Kd*(t-t0))^3 Q= 105,31653 Kd= 0,087110099t0= 2,8093437 Error estndar: 6,7276445 Coeficiente de correlacin: 0,9824374 Q: valor asinttico de disolucin; disolucin; t0: tiempo de latencia Discusin De acuerdo con los resultados obtenidos para todos los lotes estudiados se cumple la condicin establecida por la FDA para los estudios de bioequivalencia in vitro. En todos los casos en 45 min se disuelve no menos del 85 % de principio activo declarado en las formulaciones; por tanto, los perfiles de ambas formulaciones se consideran equivalentes a nivel de liberacin in vitro. Como resultado de la comparacin estadstica entre los porcentajes de liberacin de la ranitidina Zantac (GlaxoWellcome) y la ranitidina de produccin nacional para cada uno de los tiempos muestreados, se obtuvo que existen diferencias significativas a los 5, 10 y 15 min, y a partir de los 20 min los perfiles no difieren significativamente para una probabilidad de 0,05. Los lotes de Zantac, producto lder de importacin, tienen un mejor ajuste con el modelo de raz cbica (error estndar 6,72, coeficiente de correlacin 0,982). Los lotes de produccin nacional ajustan mejor a un modelo de orden 1, con error estndar del ajuste de 2,91 y coeficiente de correlacin de 0,991, lo que demuestra que son casos de funciones exponenciales y que estn relacionadas con los procesos fsico-qumicos que ocurren en Ranitidina nacional (mejor ajuste) Ecuacin orden uno: Q=Qi* (1,0-exp(Kd* (t-t0))) Q= 104,28322Kd= 0,14762016 t0= 1,4977711 Error estndar: 2,9163893 Coeficiente de correlacin: 0,9919289 Kd: constante de

una tableta en el proceso de disolucin con superficie variable en el tiempo. Los lotes estudiados de ranitidina Zantac (GlaxoWellcome) y los de ranitidina de produccin nacional cumplen los criterios establecidos por la FDA, con el criterio de ensayo de disolucin, y a pesar de que muestran diferencias estadsticamente significativas en los porcentajes de disolucin de principio activo en los primeros 15 min del ensayo, el criterio final de la eficacia teraputica del medicamento ser mediante un estudio clnico o de bioequivalencia. Summary Dissolution is the most important step in the global release process of a drug , since it is closely related to the absorption processes, which are determinant in the bioavailability of a drug administered by oral route. The dissolution profiles of 3 batches of Zantac (Glaxo Wellcome), a leading drug of the ranitidine active principle (DCI), and of 3 batches of ranitidine 150 mg of national production were performed. The method described in the USP 23 was used for the dissolution test. The percentage data of the active principle released against time were subjected to a study of adjustment of 4 models to common disssolution profiles by the CurveExpert program. All the studied batches fulfilled the criteria of the Food and Drug Administration (FDA) for the in vitro bioequivalence studies. Key words: Ranitidine, Zantac, dissolution, dissolution profiles, in vitro bioequivalence. Referencias Bibliogrfcas 1. United States Pharmacopoeia 23 and National Formulary 17. Rockville: United States Convention, 1995. p.1363-4, 1791-2, 1929-38, 1940-51. 2. FDA, Center for Drugs Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms 1997. p.1-11. 3. FIP Guidelines for dissolution testing of solid oral products. 1995. 4. Hanson WA. Handbook of Dissolution Testing. 2 ed. Eugene, Oregon: Aster Publishing Corporation; 1991. 5. Martindale W. The Extra Pharmacopoeia. London: Pharmaceutical Press; 1989. 6. Hillier K. Ranitidine. Drug Fut 1979;4(9):663-6. 7. Compendium of Pharmaceuticals and Specialties. 31 ed. Canada: Canadian Pharmaceutical Association; 1996:1645-6. 8. Moore JW. Mathematical comparison of dissolution profiles. Pharm Technol 1996;20:64-74. 9. Guneri T. Formulation and the in vitro evaluation of ranitidine hydrochloride tablets. Acta Pharm Turc 1992;34(4):105-9.