FIZIOPATOLOGIA TULBURRILOR METABOLISMULUI LIPIDIC

I. NOIUNI INTRODUCTIVE Lipidele sunt un grup heterogen de substane reprezentate de lipide pure i lipoproteine (forma de transport). Lipidele pure (simple) au n structura lor acizi grai sau pot forma esteri cu acetia i sunt clasificate astfel: Acizi grai liberi (AGL); Trigliceride sau lipide neutre (TG); Fosfolipide (FL); Steroli - colesterol (Col). Acizii grai (AG) sunt substane formate din lanuri lungi de atomi de carbon, la care sunt ataai atomi de hidrogen Acizii grai sunt insolubili n ap, circulnd n plasm legai cu albuminele, form cunoscut sub denumirea de acizi grai liberi (AGL). TG au un schelet format din glicerol la care sunt ataate 3 molecule de AG. Sinteza TG are loc n celula intestinal, hepatic i adipoas. Trigliceridele din celula adipoas reprezint forma de depozit a lipidelor n organism. n plasm, circul sub form de lipoproteine; n cantiti mari, dau lactescena serului. FL sunt lipide formate dintr-un schelet de glicerol, dou molecule de AG, o molecul de acid fosforic la care se ataeaz o baz azotat (colina, serina). Sunt sintetizate n special n ficat i creier i servesc la sinteza membranelor i a organitelor celulare, precum i n mecanismul coagulrii (tromboplastina tisular i fosfolipidul plachetar). Dintre steroli, cel mai important este colesterolul (140-200 mg/dl). Colesterolul provine dintr-o surs exogen (aprox. 400-500 mg/zi) i endogen (aprox 600 mg/zi), fiind sintetizat din acetil-CoA de ctre orice celul animal (ficat, intestin, piele). Sinteza endogen de Col este modulat de o enzim, beta-hidroximetilglutaril CoA reductaza (HMG CoA reductaza), care reprezint treapta

limitant n sinteza endogen de Col i care previne, printr-un mecanism de feed-back negativ, creterea Col plasmatic. n perioada postprandial, peste 95% din lipidele plasmatice circul sub form de lipoproteine. Lipoproteinele sunt particule sferice, mari, care conin:

un nucleu hidrofob, format din Col esterificat i TG un nveli hidrofil, format din proteine (apoproteine), FL i
Col neesterificat. Lipoproteinele (LP) au fost clasificate n 4 grupe n funcie de densitatea lor i de migrarea electroforetic pe mediu de gel de agaroz:

Chilomicronii care nu migreaz electroforetic; VLDL (very low density lipoprotein) - migreaz electroforetic n banda
prebeta;

LDL (low density lipoprotein) - migreaz electroforetic n banda beta; HDL (high density lipoprotein) - migreaz electroforetic n banda alfa
(tabel I). Tabel I. Principalele clase de lipoproteine i caracteristicile lor
Lipoproteina CHILOMICRONI VLDL Densitate g/ml < 0,95 < 1,006 Electroforez Origine Pre-beta Compoziie 85-90% TG Apoproteine C II, C III Rol Transport TG exogene Transport TG endogene Rol pro-ATS Schimburi de lipide i apoproteine Rol pro-ATS Transportul Col spre periferie Rol pro-ATS Transportul Col spre ficat Rol anti-ATS

50-60% TG B100, B48, E, 13% Col CII, CIII 26% TG 22% Col 10% TG 36% Col 10% TG 20% Col

IDL

1,006-1,019

Beta larg

B100, B48, E

LDL HDL

1,02-1,06 1,063-1,210 ATS ateroscleroz

Beta Alfa

B100 AI, AII, C, E

Chilomicronii reprezint forma de transport a TG alimentare. Emulsionate de srurile biliare, TG sunt apoi hidrolizate de lipaza pancreatic n AG i monogliceride, componente care sunt absorbite n enterocit. Monogliceridele sunt

reesterificate n TG, care sunt apoi transformate n Ch mpreun cu Col alimentar i apoAI, AII, AIV i B48. Normal, catabolismul Ch se desfoar pe parcursul primei ore postprandial. Hidroliza TG din Ch se produce prin intermediul lipoproteinlipazei (LPL) endoteliale capilare. Aproape toate TG endogene sintetizate n ficat sunt transportate de particulele VLDL. Ele sunt complexe lipoproteice mari, cu aprox. 90% lipide, din care majoritatea (60%) sunt TG endogene (sintetizate la nivel hepatic), coninnd, de asemenea, i apoproteine din grupele apoB100 i apoE, C. LDL sunt complexe lipoproteice cu 70-80% lipide, din care aprox. 36% este Col esterificat cu acid linoleic LDL sunt particule cu rol proaterogen; mai conine apoB100. LDL migreaz electroforetic n banda beta, nu d opalescena serului; rolul principal al LDL este de a furniza colesterol ctre celule. HDL migreaz electroforetic n banda alfa, conine 50% apoproteine i 50% lipide, din care 18-20% colesterol particul cu rol antiaterogen; mai conine apo A1, A2, C i E. HDL particip la transportul invers al Col de la esuturile periferice la ficat; II. PATOGENIA TULBURRILOR METABOLISMULUI LIPIDIC Hiperlipemiile definesc creteri ale Col i/sau ale TG peste valoarea normal de 200 mg/dl. HIPERLIPOPROTEINEMII Hiperlipoproteinemiile (HLP) sunt clasificate dup mai multe criterii. Dup implicarea sau nu a factorilor genetici, HLP sunt: primare (de regul genetice) secundare (reprezint un simptom n cadrul altor afeciuni). Ambele sunt clasificate de ctre Asociaia European de ATS n hipercolesterolemii, hipertrigliceridemii i hiperlipidemii mixte (tabel II). Tabel II. Clasificarea hiperlipidemiilor Tip de hiperlipidemie Parametrii lipidici urmrii Hipercolesterolemii: Colesterol: De grani 200-249 mg/dl Moderate 250-300 mg/dl Severe peste 300 mg/dl Hipertrigliceridemii: Trigliceride: Moderate Sub 200 mg/dl Severe Peste 200 mg/dl Hiperlipemii combinate:

Moderate Severe

Col 200-300 mg/dl, TG 200-400 mg/dl Col peste 300 mg/dl, TG peste 400 mg/dl

Hiperlipoproteinemii primare Au fost clasificate de Frederickson n funcie de aspectul fenotipic, respectiv, dup aspectul serului, metodele de separare a lipoproteinelor (ultracentrifugare i electroforez) i examenul biochimic al serului (tabel III). Tabel III. Clasificarea principalelor tipuri de HLP dup Frederickson Tipul de HLP I IIa IIb III IV V VI Lipoproteina caracteristic Chilomicroni LDL LDL i VLDL IDL VLDL VLDL i chilomicroni HDL Corespondena n clasificarea actual Hipertrigliceridemie Hipercolesterolemie Hiperlipidemie mixt Hiperlipidemie mixt Hipertrigliceridemie Hipertrigliceridemie+Hipercolesterolemie Hipercolesterolemie

Hiperchilomicronemia familial (HLP tipI) Afeciunea este determinat de deficiena genetic de lipoprotein-lipaz. Scderea secundar a catabolismului Ch determin acumularea lor n plasm, la peste 12 ore dup un prnz bogat n lipide. Clinic, boala se caracterizeaz prin: Crize repetate de pancreatit acut: Ch sunt degradai nespecific de ctre lipaza pancreatic, iar liza incomplet a TG i a FL elibereaz acizi grai i lizolecitina, capabili s iniieze autodigestia pancreasului; splin; Dieta fr grsimi amelioreaz simptomatologia. Afeciunea nu se asociaz cu ateroscleroz precoce. Paraclinic, afeciunea prezint: Testul Ch pozitiv: serul pstrat la 4 grade formeaz n eprubet un supernatant cremos i un infranatant clar; Ultracentrifugarea: Ch; Nivelul TG serice este crescut, nivelul Col fiind normal. Hepatosplenomegalie, prin acumularea de Ch n celulele din ficat i

Hipercolesterolemia familial (HLP tip II) Nivelul LDL plasmatic crete la peste 6-8 ori valoarea normal. Aceasta determin acumularea Col n histiocite, cu formarea de xantoame cu diferite localizri: tendinoase, subperiostale. Scderea turn-over-ului plasmatic al LDL creeaz condiiile penetrrii LDL n peretele arterial i ncorporrii sale n celulele spumoase, precum i posibilitatea unor modificri ale LDL prin oxidare. LDL oxidat are potenial citotoxic pentru endoteliul vascular i posibilitatea recunoaterii de ctre receptorii scavenger nespecifici de la nivelul celulelor monocite subendoteliale. Astfel este explicat potenialul aterogen al particulelor LDL. Clinic, afeciunea devine simptomatic n decadele 3-4 de vrst prin: ATS coronarian, cerebral; Xantoame tendinoase (cot, genunchi, tendonul lui Achile), xantelasme sau arc cornean, prin depunerea de colesterol n cornee. Paraclinic: Tipul IIa: Caracterizat fenotipic prin creterea LDL; Aspectul macroscopic al serului: clar; Biochimic: creterea colesterolemiei, cu un nivel normal al TG;

Electroforeza: lrgirea benzii beta. Tipul IIb: Caracterizat fenotipic prin creterea LDL, VLDL sau a ambelor; Creterea nivelului seric al Col i a TG este n general moderat i nu se nsoete de apariia xantoamelor; riscul aterogen este crescut; Serul este difuz opalescent; Nivelele TG i a Col sunt crescute; Electroforeza: benzile prebeta i beta intense, dar distincte.

Disbetalipoproteinemia familial (HLP tip III) Afeciunea rezult din acumularea n plasm a particulelor rezultate din catabolismul parial al VLDL (IDL) i al Ch (Ch restani). Acumularea acestor particule care conin TG i esteri de Col rezult din scderea captrii lor de ctre ficat, prin intermediul receptorului pentru apoE.. Clinic: Xantoame cutanate = depuneri lipidice pe palme i plante sau sub form de xantoame tuberoase mari i nodulare, localizate la cot i genunchi;

 Ateroscleroz precoce, coronarian, carotidian, pe aorta abdominal, pe arterele periferice. Paraclinic: Ser lactescent, uneori cu test Ch pozitiv; Biochimic: TG i a Col; Electroforez: banda beta larg (broad beta), din poziia prebeta pn n poziia beta; Hipertrigliceridemia endogen (HLP tip IV) Este o afeciune monogenic caracterizat prin scderea catabolismului VLDL i prin agravarea sa n condiii care se nsoesc de exacerbarea hipertrigliceridemiei (obezitate, hiperglicemie). Clinic: Asociere cu obezitatea, DZ, hiperinsulinism, HTA, hiperuricemie, patoalimentaie; Exacerbarea hiperTG n prezena unor factori precipitani: hiperglicemie, consum de alcool, hipotiroidie, contraceptive orale; datorit acestui comportament, acest tip se mai numete i carbohidrat-indus. Ateroscleroz precoce. Paraclinic: Ser opalescent difuz; Nivelul TG serice este crescut; Electroforeza: banda pre beta intens. Hipertrigliceridemia mixt, endogen i exogen (HLP tip V) Afeciunea se caracterizeaz prin creterea nivelului TG exogene (Ch) i a TG endogene (VLDL), datorit unui defect genetic n catabolismul lipoproteinelor bogate n TG (Ch i VLDL). Clinic, afeciunea devine manifest n condiiile unor factori precipitani care cresc nivelul seric al TG (obezitate sau scderea toleranei la glucoz): Xantoame mici, diseminate pe toat suprafaa corpului; Crize de pancreatit acut. Paraclinic: Aspectul macroscopic al serului: supernatant cremos i infranatant opalescent; Nivelul seric al TG este foarte crescut. Hiperalfalipoproteinemia (HLP tip VI)

Se caracterizeaz prin creterea HDL i creterea moderat a colesterolemiei. Afeciunea este asociat cu creterea moderat a longevitii i cu scderea riscului aterogen, pentru c creterea HDL-Col are rol protector aterosclerotic. Creterea HDL a fost asociat cu consumul moderat i susinut de alcool (vin). De asemenea, sinteza de HDL este crescut la femei pn la menopauz, pentru c estrogenii stimuleaz sinteza de HDL.

HIPERLIPOPROTEINEMII SECUNDARE Hiperlipoproteinemiile secundare reprezint tulburri dobndite n metabolismul lipoproteinelor, tabloul clinic fiind dominat de boala de baz. Hiperlipoproteinemia din diabetul zaharat Diabetul zaharat (DZ) este o afeciune complicat cu ATS precoce, la aceast asociere patogenic contribuind i HLP. n DZ de tip 1, exist o cretere a produciei VLDL, absena insulinei induce deficiena LPL i creterea VLDL i Ch; n DZ de tip 2, crete numai nivelul VLDL. Clinic, hipertrigliceridemia din DZ se manifest sub 3 forme: 1. Clasica hiperlipemie diabetic secundar unei deficiene cronice de insulin. Nivelul TG crete progresiv i este nsoit de xantoame eruptive, hepatomegalie, cetoz; 2. Hipertrigliceridemie cu cetoacidoz: deficiena absolut de insulin determin mobilizarea AG din esutul adipos, ceea ce permite att creterea sintezei hepatice de VLDL, ct i formarea de corpi cetonici. 3. Hipertrigliceridemie familial la pacieni diabetici obezi; meninerea unui nivel crescut de TG n condiiile unei glicemii normale terapeutic, permite suspicionarea unui defect genetic n metabolismul LP. Creterea nivelului Col n condiiile DZ este secundar urmtoarelor mecanisme:

Deficiena de insulin determin ineficiena ciclului Krebs i permite

transformarea acetil CoA n Col; Modificarea oxidativ sau prin glicare a particulelor LDL determin catabolismul preferenial al LDL pe calea receptorilor scavenger n defavoarea celor reglabili, favoriznd creterea sintezei endogene de Col i procesul de ATS;

 Apariia unei apoproteine specifice (apo a) care se leag prin puni disulfurate de apoB100, formnd Lp(a) care, de asemenea favorizeaz sinteza endogen de Col, avnd rol n aterogenez i trombogenez. Datorit celor doi factori de risc aterogeni (TG i Col), DZ se complic cu macroangiopatie diabetic, care din punct de vedere histologic, este identic cu ateroscleroza. Hiperlipoproteinemiile secundare din alcoolismul cronic Metaboliii alcoolului stimuleaz sinteza AG i TG, rezultatul fiind creterea produciei de VLDL. Alcoolul crete de asemenea nivelul de HDL colesterol, prin stimularea apoAI. Hiperlipoproteinemia din boli endocrine Hipertiroidia Hormonii tiroidieni intervin n metabolismul lipidelor sub toate aspectele. Tiroxina activeaz lipaza hormonodependent din celula adipoas, ceea ce favorizeaz degradarea TG de depozit cu creterea secundar a acizilor grai liberi. Acetia sunt transportai la nivelul hepatocitului pentru a fi reesterificai i transformai n TG endogene, care pot fi apoi trimise n circulaia sanguin ca VLDL. Creterea sintezei hepatice de VLDL determin asocierea fenotipului IV de HLP cu hipertiroidia . Hipotiroidia Poate cauza hiperlipoproteinemie prin unul din urmtoarele mecanisme: o alterarea receptorului LDL i a funciei LPL, ceea ce induce creterea LDL; o obezitate, dac este prezent. Hiperlipoproteinemiile secundare din stres Hormonii care asigur substratul endocrin al sindromului reacional la stres sunt responsabili de tulburrile metabolice (catecolamine, cortizol, hormoni tiroidieni). Aciunea lor explic tabloul metabolic: hiperglicemie cu scderea toleranei la glucoz; creterea acizilor grai liberi plasmatici; hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie. Aceasta impune o atenie deosebit pe patologia cardio-vascular. Hiperlipoproteinemia din patoalimentaie

Alimentaia este unul din cei mai importani factori reglatori ai metabolismului lipidic. HLP din alimentaia excesiv n lipide: lipidele saturate din produse animale cresc nivelul Col prin inhibiia receptorilor pentru LDL n ficat. De asemenea, aceasta se asociaz cu hipertrigliceridemie prin creterea sintezei de TG endogene la nivel hepatic. Acizii grai polinesaturai n forma trans (formai prin hidrogenare a celor cis cu solidificarea lor, de exemplu formarea margarinei) au acelai efect de cretere a nivelului Col i a TG. Acizii grai polinesaturai forma cis (ulei vegetal forma lichid) i cei mononesaturai scad nivelul Col. HLP din alimentaia excesiv n glucide: zaharurile rafinate stimuleaz celulele pancreatice cu apariia unui hiperinsulinism secundar. Aceasta favorizeaz stocarea surplusului energetic sub form de TG adipocitare. De asemenea, hiperinsulinismul cronic poate fi considerat un factor de risc cardiovascular. HLP din alimentaia excesiv n proteine: alimentaia bogat n proteine, n special n aminoacizi cuaternari (valin, leucin, izoleucin) este nsoit de stimularea sintezei de hormoni lipolitici (STH, glucagon) i de creterea sintezei de novo de Col. HLP din obezitate Este situaia cea mai frecvent. Mecanismele hiperlipemiante sunt de fapt o sintez a celor prezentate, cu sublinierea anumitor particulariti consumul crescut de aminoacizi cuaternari (valin, leucin, izoleucin) stimuleaz secreia de insulin, cu apariia unui hiperinsulinism; de asemenea, aceti aminoacizi sunt implicai i n dezvoltarea profilului hormonal al obezitii, deoarece ei stimuleaz sinteza de STH i cortizol; frecvena meselor este invers proporional cu creterea masei esutului adipos i cu apariia obezitii: un singur prnz hipercaloric stimuleaz sinteza de TG i Col la nivel adipocitar i hepatic. Apariia obezitii crete riscul dezvoltrii HLP i a aterosclerozei. HLP din bolile renale Sindromul nefrotic se nsoete de creterea permeabilitii membranei bazale glomerulare (MBG), cu proteinurie i hipoalbuminemie. Aceasta determin scderea presiunii coloidosmotice i stimularea nespecific a sintezei hepatice de apoproteine i de Col, cu creterea nivelului seric al unor fracii lipoproteice.

S-a mai constatat o scdere a activitii LPL, probabil datorit pierderii sale prin urin. Aceasta contribuie la scderea catabolismului endogen al VLDL. .

FIZIOPATOLOGIA ATEROSCLEROZEI
Ateroscleroza (ATS) este o boal inflamatorie cronic a arterelor de calibru mare i mijlociu. Definiia sa este anatomopatologic, iar manifestrile clinice nu survin dect dup muli ani de evoluie infraclinic. Etiologia ATS este multifactorial i, pentru a influena evoluia bolii, trebuie tratat ansamblul de factori de risc modificabili. ATS este definit ca fiind o asociere variabil de modificri ale intimei arterelor de calibru mare i mijlociu, constnd ntr-o acumulare focal de lipide, glucide complexe, snge, esut fibros i depozite calcare, toate acestea acompaniindu-se de modificri ale mediei. Leziunile aterosclerotice se dezvolt predominant n anumite regiuni predispuse: zone de ramificaie ale arterelor sau regiuni cu flux sangvin turbionar. Principalele artere afectate de ateroscleroz sunt aorta i arterele coronare, arterele cerebrale, arterele renale, intestinale i ale membrelor inferioare (arterele poplitee). I. NOIUNI INTRODUCTIVE Structura normal a peretelui arterial Peretele arterial este constituit de la interior spre exterior din 3 straturi: Intima - un strat unic de celule endoteliale unite cu o zon subendotelial foarte fin format din colagen i mucopolizaharide. Celulele endoteliale exercit funcii importante: 1. Nutritive pentru peretele arterial; 2. Reglatoare ale hemostazei primare, coagulrii i fibrinolizei; 3. Modulatoare ale vasomotricitii. Media - format din mai multe straturi concentrice de celule musculare netede. Adventicea - nveliul prin care artera se delimiteaz de esuturile nvecinate i care conine nervi i artere (vasa vasorum).

Funciile endoteliului Echilibrul ntre hemostaz i tromboz Endoteliul vascular joac un rol ambivalent, antitrombotic, atunci cnd este intact i trebuie s menin fluiditatea sngelui circulant, i protrombotic, odat cu activarea lui i apariia leziunii vasculare, cu scopul de a opri hemoragia. Rolul antitrombotic

n mod fiziologic, endoteliul mpiedic aderarea sau activarea plachetar datorit prezenei glicocalixului (protein ncrcat negativ) i sintezei mediatorilor, cum ar fi prostaciclina (PGI2), puternic inhibitor al agregrii plachetare. Celulele endoteliale sintetizeaz i ali factori antitrombotici care inhib sau limiteaz coagularea: antitrombina III, 2-macroglobulina. Rolul protrombotic Lezarea endoteliului favorizeaz aderarea plachelelor prin intermediul secreiei factorului von Willebrand la suprafaa luminal a vasului. De asemenea, endoteliul este capabil s declaneze coagularea prin exprimarea tromboplastinei tisulare (care iniiaz mecanismul extrinsec al coagulrii plasmatice). Reglarea tonusului vascular Tonusul vascular este rezultatul stimulrii nervoase (simpatice i parasimpatice) sau hormonale (sistemul renin-angiotensin). Endoteliul are de asemenea capacitatea de a produce factori vasodilatatori (PGI2, oxid nitric - NO) i factori vasoconstrictori (endotelin, angiotensin II). NO este un important agent vasodilatator, prostaciclina avnd, de asemenea, aciune vasorelaxant. Odat cu mbtrnirea organismelor, capacitatea de sintez i de secreie a celulelor endoteliale este diminuat. Producia de NO i de prostaciclin se reduc i ca urmare se modific caracteristicile vasodinamice ale vaselor. II. ETIOLOGIA ATS Cercetrile etiologice privind ATS au relevat c apariia manifestrilor clinice se asociaz cu prezena mai multor factori, ceea ce sugereaz o etiologie multifactorial a bolii (tabel IV). Tabel IV. Factori majori de risc pentru ateroscleroz Factori de risc Factori nemodificabili (constituionali)
Vrsta Sexul masculin Predispoziia familial Dislipidemia Hipertensiunea arterial Fumatul Diabetul zaharat Obezitatea Sedentarismul

Factori modificabili (dobndii)

FACTORII DE RISC

Factorii de risc nemodificabili (constituionali) Vrsta Vrsta este un factor de risc major nemodificabil, manifestrile clinice ale ATS aprnd n general dup deceniul al 4-lea de via la brbai i dup deceniul al 5lea de via la femeie. Sexul masculin Brbaii sunt mai expui riscului aterosclerotic dect femeile. Femeile sunt protejate fa de ATS pn la menopauz, prin efectul protector antiaterosclerotic al estrogenilor, cu excepia cazurilor cnd exist diabet zaharat, hiperlipidemie sau hipertensiune arterial sever. Dup menopauz, protecia scade lent, astfel c frecvena infarctului miocardic la cele dou sexe devine egal ntre decada a 7-a i a 8-a de via. Predispoziia familial Exist o predispoziie familial bine definit pentru ATS. n unele cazuri, este vorba despre o agregare familial a altor factori de risc, cum ar fi hipertensiunea arterial i diabetul zaharat. n alte situaii, se pot pune n eviden tulburri genetice ale metabolismului lipoproteinelor, ceea ce duce la nivele crescute ale lipidelor n snge, prototipul tulburrilor genetice ale metabolismului lipidic fiind hipercolesterolemia familial. Factorii de risc modificabili (dobndii) Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia este probabil factorul de risc cel mai important pentru ateroscleroz i deci pentru bolile coronariene. De fapt, riscul cardiovascular se refer la creterea LDL-colesterolului i scderea HDL-colesterolului. Numeroase argumente pledeaz pentru importana in vivo a particulelor LDL oxidate. Rolul aterogen al particulelor LDL oxidate const n: sunt citotoxice pentru endoteliu; favorizeaz formarea celulelor spumoase; inhib motilitatea macrofagelor ajunse n zona subendotelial; Rolul antiaterogen al particulelor de HDL const n: fixarea la suprafaa macrofagelor i mobilizarea colesterolului intracelular; transportul colesterolului de la celule la ficat; efectul protector antioxidant exercitat fa de particulele LDL. Hipertensiunea arterial Hipertensiunea arterial se definete ca o presiune arterial sistolic mai mare dect 140 mm Hg sau o presiune arterial diastolic mai mare de 90 mm Hg. Hipertensiunea arterial determin o cretere a stresului de forfecare asupra peretelui arterial. Acesta la rndul su produce activarea endoteliului, care reprezint evenimentul iniial n dezvoltarea aterosclerozei (tabel V). Tabel V. Implicarea HTA n aterogenez

 Determin activarea endoteliului Stimuleaz transportul i acumularea lipoproteinelor n endoteliu Stimuleaz formarea radicalilor liberi de oxigen i a LDL oxidate Stimuleaz acumularea de colagen i ngroarea scleroas Fumatul Este un factor de risc major pentru arterit; 90% din pacienii cu aceast afeciune sunt fumtori. Prin aciunea sa trombogen i vasoconstrictiv coronarian, fumatul crete frecvena infarctului de miocard i a morii subite la fumtori (tabel VI). Tabel VI. Implicarea fumatului n aterogenez Aciune vasoconstrictoare Stimuleaz agregarea plachetar Stimuleaz oxidarea LDL-colesterolului Scderea HDL-colesterolului

Nocivitatea tutunului este foarte important n cazul asocierii fumatului i contraceptivelor orale la femeia tnr riscul pentru hemiplegie i infarct miocardic poate crete de 20 de ori n acest caz. Diabetul zaharat (DZ) n primul rnd, este vorba de DZ noninsulinodependent (de tip 2), asociat cu obezitate. n mai bine de jumtate din cazuri, exist anomalii ale bilanului lipidic, cu hipertrigliceridemie i scderea HDL-colesterolului (tabel VII). Riscul ateromatos este de 2 ori mai mare la diabetici i complicaiile aterosclerozei reprezint prima cauz de mortalitate la diabetici. Astfel, mortalitatea prin infarct de miocard este dubl, comparativ cu nondiabeticii, iar accidentele vasculare cerebrale sunt asociate cu o mortalitate foarte mare n faza acut. Tabel VII. Implicarea diabetului n aterogenez Hiperglicemia determin: Dislipoproteinemii (glicarea LDL, hiperVLDL, scderea HDL) Creterea sintezei de colagen a celulelor musculare netede Creterea permeabilitii endoteliale Creterea agregrii plachetare Hiperinsulinismul determin: Migrarea i proliferarea celulelor musculare netede Diminuarea activitii fibrinolitice Obezitatea

Depirea greutii ideale cu peste 30% crete riscul de mortalitate prin boli cardiovasculare ischemice. Riscul pare s fie asociat, n special, cu depunerea adipozitii n regiunea abdominal, deoarece obezitatea abdominal este asociat frecvent cu hipertrigliceridemie, scderea toleranei la glucoz i hipertensiunea arterial. La aceast asociere, denumit sindromul metabolic, riscul complicaiilor cardiovasculare ischemice este major. Prezena factorilor de risc multipli are un efect sinergic. Astfel, dac sunt prezeni 3 factori de risc (hiperlipidemia, hipertensiunea arterial i fumatul), riscul de infarct miocardic este de 7 ori mai mare dect n prezena unui singur factor. Prezena a 2 factori de risc crete riscul cardiovascular de 4 ori. III. PATOGENIA ATS Actualmente, leziunea endoteliului este considerat a fi evenimentul primar n patogeneza plcii aterosclerotice. Endoteliul este morfologic intact n cursul dezvoltrii aterosclerozei. De fapt, endoteliul i conserv integritatea structural n cursul dezvoltrii aterosclerozei, dar se prezint ntr-o stare de activare, ceea ce se poate defini ca o disfuncie endotelial. Ateroscleroza este rezultatul unor modificri care evolueaz pe etape mari de timp, de ani sau zeci de ani. Fiecare moment evolutiv presupune dezechilibrul mecanismelor proaterogene i antiaterogene. Mult timp, ateroscleroza se dezvolt silenios, dar pentru a se manifesta clinic este necesar complicarea plcii aterosclerotice, ceea ce duce la ischemia esuturilor dependente de vasele afectate. Se poate afirma c ateroscleroza debuteaz silenios i se termin zgomotos. Cele mai importante etape n evoluia aterosclerozei sunt: - Disfuncia endotelial - Recrutarea monocitelor circulante - Progresia leziunii aterosclerotice - Complicarea plcii aterosclerotice A. Disfuncia endotelial Cauzele disfunciei endoteliale: LDL oxidate LDL n stare nativ sunt incapabile s determine aterogeneza in vitro. Dei aceste lipoproteine intr n spaiul subendotelial al arterelor, ele nu sunt nici fagocitate de ctre macrofagele prezente n acest spaiu i nici nu iniiaz prin prezena lor o reacie inflamatorie. Este bine dovedit actualmente c doar LDL modificate chimic prin oxidare au potenial aterogen. LDL oxidate au urmtoarele efecte: - stimuleaz aderarea monocitelor la celulele endoteliale; - produc eliberarea de ctre celulele endoteliale a unor produi de activare a monocitelor; - LDL puternic oxidate sunt citotoxice pentru celulele endoteliale i altereaz funcia de barier a endoteliului.

Factorii hemodinamici Mediul hemodinamic este un factor foarte important n explicarea interveniei endoteliului n aterogenez. Zonele de forfecare oscilatorie sunt locurile de predilecie pentru dezvoltarea leziunilor de ateroscleroz. HTA produce activarea endoteliului, care reprezint evenimentul esenial n dezvoltarea aterosclerozei. Placa aterosclerotic se dezvolt n zonele arborelui arterial unde presiunea este cea mai mare i unde curgerea sngelui este turbulent. Citokinele proinflamatorii, cum ar fi TNF- (factorul de necroz tumoral), IL-1 (interleukina) sau IF- (interferonul) sunt puternici activatori ai celulelor endoteliale. Au aciune direct asupra endoteliului cruia i altereaz permeabilitatea, proprietile antiadezive i anticoagulante. Infeciile virale ale celulelor endoteliale (virusul herpes simplex, virusul imonodeficienei umane tip 1) determin activarea celulelor endoteliale. Hiperhomocisteinemia s-a observat c se asociaz cu dezvoltarea prematur i sever a ATS. Activarea endotelial (disfuncia endotelial) intervine n aterogenez prin urmtoarele mecanisme: - tulburarea permeabilitii endoteliului, permind acumularea de LDL n intim; - favorizarea aderrii monocitelor circulante, ducnd la acumularea de macrofage n intim; - afectarea funciilor vasoactive, determinnd vasospasmul; - scderea funciilor antiagregante i anticoagulante ale endoteliului normal, conducnd la creterea funciilor proagregante i procoagulante formare de trombi. B. Recrutarea monocitelor circulante Evenimentul cheie n cascada aterogenic, ce urmeaz acumulrii de LDL n intim, este reprezentat de recrutarea monocitelor sangvine n spaiul subendotelial. Acest proces implic urmtoarele etape: Contactul dintre monocite i celulele endoteliale Migrarea transendotelial a monocitelor Activarea i diferenierea monocitelor n macrofage Formarea celulelor spumoase i a striurilor lipidice Contactul dintre monocite i celulele endoteliale n zonele de turbulen hemodinamic, n care monocitele vin n contact prelungit cu suprafaa endotelial, este favorizat un mecanism pasiv de recrutare a monocitelor. Este posibil i aderarea monocitelor la endoteliu, eveniment ce implic exprimarea pe suprafaa celulelor endoteliale a situsului specific de aderare a monocitelor VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule), precum i secreia de ctre endoteliu a unor factori chemotactici. Migrarea transendotelial a monocitelor

Prezena LDL oxidate la nivel subendotelial exercit un efect chemotactic pentru monocite, determinnd migrarea lor n intim. Atrase de particulele de LDL oxidate, monocitele invadeaz spaiul endotelial, ptrunznd printre celulele endoteliale. Activarea i diferenierea monocitelor n macrofage Monocitele ajunse n spaiul subendotelial se difereniaz n macrofage, care genereaz o gam larg de produi: specii reactive ale oxigenului, proteaze, lipaze. Macrofagele activate au capacitatea de a oxida lipoproteinele din spaiul subendotelial, stabilindu-se, astfel, un cerc vicios. Formarea celulelor spumoase i a striurilor lipidice Macrofagele preiau LDL oxidate, ceea ce duce la transformarea lor n celule spumoase bogate n colesterol. Macrofagele exprim receptorul pentru LDL nativ doar ntr-o msur limitat, dar posed un receptor specific, numit "scavenger" (gunoier), pentru LDL oxidate. Acest receptor nu este reglat prin feed-back negativ (cum se ntmpl pentru receptorul LDL) i, ca urmare, prin ncrcarea macrofagelor n mod excesiv cu colesterol apar "celulele spumoase", datorit aspectului lor vacuolar. Celulele spumoase constituie un element important n modificrile vasculare ateroslerotice precoce, formnd aa numitele striuri lipidice. Pn la acest stadiu, modificrile peretelui arterial sunt reversibile. C. Progresia leziunii aterosclerotice Progresia striurilor lipidice spre leziuni mai extinse i mai complexe implic dou procese cheie: Necroza celulelor spumoase se produce datorit citotoxicitii LDL oxidate i hipoxiei secundare infiltrrii spaiului subendotelial cu macrofage. Migrarea i proliferarea celulelor musculare netede Celulele musculare netede migreaz din tunica medie a arterei nspre intim sub aciunea substanelor chemotactice. Celulele musculare netede trec, de asemenea, de la starea contractil, fiziologic, la starea secretorie n care ele nu mai sunt contractile, ci sunt capabile de proliferare i de eliberare a unor enzime care degradeaz matricea extracelular. Migrarea i proliferarea celulelor musculare netede se face sub aciunea factorilor de cretere i substanelor chemotactice eliberate de celulele endoteliale activate, de trombocitele aderente la locurile unde endoteliul este denudat, de macrofage i de celulele musculare netede. Unele din celulele musculare netede se ncarc cu lipide pentru a deveni celule spumoase. D. Complicarea plcii aterosclerotice Faza terminal a aterosclerozei se asociaz cu ruperea plcilor aterosclerotice, n special a celor cu depozit lipidic mai mare (peste 40 % din volumul

total al plcii) i caracterizate prin scderea raportului celule musculare netede/celule spumoase. Factorii care favorizeaz ruptura plcii de atrom sunt: acumularea celulelor spumoase fisurarea nveliului fibros hemoragii intramurale creterea miezului lipidic. Ruptura plcii poate fi superficial, cnd are loc numai denudarea endoteliului i a celor mai superficiale fibre de colagen, sau profund, cnd ruptura cuprinde tot stratul de colagen, extinzndu-se pn la depozitul ateromatos. n cazul rupturilor profunde, sngele ptruns n plac intr n contact cu factori tromboplastinici, declanndu-se astfel activarea trombocitelor i a sistemului coagulrii. Iniial se formeaz un microtromb intramural (n perete), care poate evolua spre tromboz masiv cu obliterarea lumenului sau prin ruperea trombusului, cu accidente embolice.

Fig. 16. Evoluia procesului de ateroscleroz (dup Medical Encyclopedia, ADAM., http://www.nlm.nih.gov/medlineplus) Complicaiile mai frecvente produse prin ruperea plcilor aterosclerotice: infarctul de miocard, accidentul vascular cerebral.