"Perftoran": una revolucionaria

combinacin de Andrei

Arturovich Nedospasov, Ph.D., Natalia V. Beda, investigador del Instituto de Gentica Molecular de la Academia de Ciencias "No hay nada ms prctico que una buena teora" - la ciencia fundamental, inevitablemente encontramos en la prctica. Por desgracia, en su tierra natal, este axioma es cada vez ms es un teorema, problema, o simplemente una ilusin. Tal vez la investigacin fundamental se describe en este trabajo de restauracin del status quo y minimizar los daos causados por el desequilibrio. Muchos medicamentos y tratamientos que estn abiertas mucho antes de la "era del NO", en mayor o menor grado afectan el metabolismo de los xidos de nitrgeno, pero la accin es a menudo pasa desapercibido, y los efectos teraputicos se explican por otras razones. Claro ejemplo de esto - la aplicacin clnica de sustitutos artificiales a base de compuestos perftororganicheskih (PPS), conocido bajo el nombre de "sangre azul" y "Perftoran" [1 -3]. idea PPS-sustitutos de sangre comenz a finales de los 60-s del siglo XX. Desde el PPS lquido perfectamente de oxgeno disuelto, emulsiones de ellos podra llevar a cabo el transporte de gas en funcin de los glbulos rojos. Los estudios se llevaron a cabo en Japn un activo, la URSS y los EE.UU.. En los 80 aos, durante la guerra de Afganistn, los agentes de los lotes experimentales Sovitica haba salvado muchas vidas, los heridos, los condenados a la muerte inevitable de la prdida de sangre. En la actualidad Perftoran ", admiti a la aplicacin clnica y de venta libre en farmacias. Co result que el uso de "Perftoran, incluso en pequeas dosis, produce a menudo efectos positivos, por lo que la relacin con su funcin de transporte de gas no es visible. Al mismo tiempo descubrieron una serie de efectos secundarios tambin no se explica. Hoy en da, muchos de ellos se hizo evidente debido a la percepcin de nitrosacin micelar oxidativo *. Este trmino propuesto por nosotros para la introduccin del radical NO en un entorno heterogneo, implica que, en gran medida las reacciones proceden por un mecanismo de radicales: NO molcula reacciona con los radicales libres formado a partir de molculas diana bajo la influencia de NO2 - un producto de la oxidacin del NO. * Para ms informacin vea: Nedospasov AA, Beda NV xidos de nitrgeno biognicas / / Naturaleza. 2005. ?7. P.33-39. Perftoruglevodorody (PFC) - se introducen sustancias extremadamente hidrofbica con un coeficiente de distribucin Q grandes de oxgeno y NO en las mezclas con agua. Oxgeno disuelto en ellos (en la fase hidrofbica de la emulsin) es mucho mejor que en agua o en el plasma sanguneo, porque lo que han encontrado el uso de sustitutos de la sangre. Microgotas gracias catlisis micelar de la emulsin en el acto de la sangre como esponjas para ambos gases en ellos est la parte principal de la oxidacin del NO. En el artculo anterior, se analiz la influencia de la fase hidrofbica en la oxidacin de los procesos de NO (por ejemplo, la formacin de placas de colesterol en la pared del vaso sanguneo). En comparacin con los sustitutos de la sangre ATFemulsin visible tres diferencias importantes. Los primeros valores mucho ms altos de P. Como la aceleracin de la oxidacin del NO, con la introduccin de cantidades ptimas de la fase hidrofbica en qNo proporcin en la presencia de "Perftoran" oxida mucho ms rpidamente [4 5]. Esto aumenta la velocidad de nitrificacin y otros procesos de catlisis micelar dependientes - que tienen lugar principalmente en la fase hidrofbica artificial o en la interfase. La concentracin de NO en la fase acuosa inicialmente disminuye, lo que conduce a la activacin de las enzimas de la NO sintasa, el suministro de NO. En segundo lugar, la emulsin de gotas de no mojar las paredes de los vasos sanguneos (nada perftoruglevodorody no contacto con el medio disponible en el cuerpo de la interfaz). Por otra parte, ninguno de colesterol y otros fase "normal" hidrfobo tambin parcialmente se convierte en una gota de la emulsin.Por lo tanto, el efecto perjudicial de los productos de oxidacin NO en la pared vascular disminuye. En tercer lugar, las dimensiones lineales de las gotas de la emulsin en Perftorane "menos de 0.1 micrones (los eritrocitos de dimetro ~ 20 micrones, y la placa es mucho mayor que), respectivamente, la superficie en proporcin al volumen es ptimo para las reacciones de nitrificacin en la interfaz. Si esa zona el espacio no tioles (RSH), emulsin de gotas pueden actuar como un reactor en miniatura para la produccin tionitritov (RSNO) en el plasma sanguneo normal es la concentracin ms alta de glutatin reducido (tripptido que contiene un residuo de cistena con conexin HS-grupo), que nitrozoforma -. perfecto donador de NO. As As, la analoga de una cada de emulsiones perftoruglevodorodnoy con los eritrocitos fue mucho ms profunda que la primera reflexin: tanto la transferencia como el oxgeno y gas carbnico, y NO RSNO /. Est claro que incluso pequeas dosis de sustitutos de la sangre, tales como "Perftoran" entr en el torrente sanguneo, tienen el efecto, la nitroglicerina caracterstica (dinamita, mientras que la base de los medicamentos populares), la relajacin es decir, la causa de los vasos sanguneos y restablecer la circulacin.

En los primeros experimentos en ratas han demostrado claramente la influencia de las emulsiones perftoruglevodorodov sobre el metabolismo del NO: la introduccin de "Perftoran", observ variaciones estimadas de las concentraciones de nitritos y nitratos en el plasma, la tasa de cambio del corazn, por lo general la accin de nitroglicerina tipo vazodilatorov. La inhibicin de la NO sintasa-elimina estos efectos [6].Varios aos despus, este trabajo se repiti en los EE.UU. [7]. Efectos secundarios de los sustitutos de la sangre, tales como "Perftoran" en muchos casos inicio lento, y tiempo despus de la transfusin de sangre. De superficie sustancias que se utilizan para estabilizar emulsiones en PFC-creacin de sustitutos de la sangre, se eliminan ms rpido que el PFC (tiempos caractersticos - da y mes, respectivamente). Si las primeras horas despus de la introduccin de la emulsin se convierte en el principal lugar de la oxidacin del NO, entonces los procesos al da siguiente se mueven sobre todo en la fase lipdica natural del organismo, que es soluble en los PFC. Est claro que en el cuerpo, (como una fase separada o disueltos en la fase hidrofbica est disponible) no slo afectar a la oxidacin de los parmetros micelar de NO, debido al crecimiento QO2 y, sobre todo, qNo, sino tambin todos los procesos posteriores, incluido el nitracin y la nitrificacin de los lpidos, protenas y cidos nucleicos. As, el "envenenamiento" bajo la influencia de perftoruglevodorodov qumicamente inerte, incluyendo gaseosas, soluble en lpidos se puede atribuir a la prdida de estabilidad del sistema de xidos de nitrgeno metablico regulacin. Fig. 1. Esquema de la biosntesis del NO y las principales vas metablicas de los xidos de nitrgeno. La aceleracin de la oxidacin por el oxgeno NO se refleja en un equilibrio de alto xidos de nitrgeno, mientras que su cambio de concentracin estacionaria. Si electroflica nitrozilirovanie (formacin de RSNO, Figura 1) tiene lugar principalmente bajo la accin del NO + (N2O3, N2O4), y reacciones de los radicales (incluyendo la nitracin y oxidacin de protenas y cidos nucleicos) - bajo la influencia de? NO2, entonces el uso de artificiales fases hidrofbicas como sustitutos convenientes para cambiar el equilibrio en el primer equipo, por lo menos no aumentar las concentraciones de estado estacionario de NO2. Concentraciones ms elevadas de xidos de nitrgeno durante la oxidacin del NO es extremadamente baja, y para medir sus mtodos habituales fallan. Hemos encontrado un mtodo sencillo y sensible basado en la determinacin de nitratos en los productos de la oxidacin. Nitrato reducido a nitrito de compuestos de vanadio, la velocidad de este proceso se mide con la reaccin de Griss (Educacin tinte). Si se quita de la muestra disponible inicialmente (hasta el nitrato de recuperacin), el nitrito, todo el medio se formar nitratos. Como resultado de la hidrlisis de N2O3 se obtiene slo nitrito N2O3 + H2O = 2HNO2, (1) y la hidrlisis de N2O4 - mezcla equimolar de nitritos y nitratos N2O4 + H2O = HNO2 + HNO3, (2) nitrato de participacin en los productos ser una medida del estado de equilibrio las concentraciones de xidos de ambos. En general, la baja polaridad fases hidrofbicas de N2O3 en la estabilizacin de la descomposicin de solvatacin en un mnimo de NO y NO2 aument, y la proporcin de NO2 debe crecer: NO2 + NO = N2O3. (3) Sistema de anlisis de las ecuaciones de estado estacionario las concentraciones de xidos de nitrgeno se ha demostrado que la posible reduccin de [NO2] el arte independientemente de los cambios en [NO] o la piscina y el comn de los xidos de nitrgeno [8]. En particular, la aceleracin selectiva nitrozilirovanie, se reduce no slo el [N2O3] st, y [NO2] st, es decir, la tasa de reacciones de radicales con su participacin. Este contexto de bsqueda catalizadores nitrozilirovaniya / denitrozilirovaniya se convierte en importantes problemas bioqumicos. Fig. 2. Histograma que muestra la contribucin de la heterogeneidad del medio ambiente y denitrozirovaniya catalizadores de la balanza de nitritos / nitratos en la oxidacin del NO. Izquierda: en un medio heterogneo tasa de oxidacin del NO es mayor que en homogneo. Normalmente, el sistema de equilibrio ms alto de xidos de nitrgeno se desplaza hacia el NO2 y N2O4, y la proporcin de nitrato en el aumento de los productos. Triton X 100 - detergente (similar al jabn) que se utiliza para los liposomas (de acuerdo con Liu et al, 1998).. La razn: aunque el CF-emulsiones NO aumenta la velocidad de oxidacin de los lpidos ms fuerte que el normal, solvatacin y velocidad de hidrlisis de los xidos de nitrgeno ms altos cambiado. En la presencia de "Perftoran" proporcin de nitratos en los productos es menor que en solucin acuosa homognea (izquierda columnas par). Fosfato (PO4-3), piro-(P2O7-4) y el tripolifosfato (P3O105) acelerar la hidrlisis de N2O3 a nitrito. Como resultado, las concentraciones estacionarias de NO2 y N2O4 reducido y gotas de nitrato de salida. Es evidente que el polifosfato tanto activa de fosfato. Hepes - componente de la solucin tampn.

comparar la influencia de la heterogeneidad del medio y solvatacin de los productos de oxidacin de nitrato nitrito de balance del NO en la presencia de lpidos normales y en Perftorane "(Fig. 2). Se ve que en el primer caso, cuando se agrega la fase hidrfoba, la proporcin de nitrato (como por lo tanto, la causa? NO2 reacciones de los radicales!) aumenta, el segundo es menor que en solucin acuosa homognea [9]. Parte del efecto se debe a la accin cataltica de polister estabilizador de la emulsin de la reaccin de nitrificacin. Se se puede reforzar con otros catalizadores encontramos la figura 2 se muestra como una ilustracin de los efectos catalticos de fosfato y tripolifosfato de hidrlisis con velocidad cada vez mayor de N2O3 (en realidad - el agua nitrozilirovaniya).. disminucin de la concentracin constante como N2O3 y NO2 debido a un cambio de equilibrio en la reaccin (3). Pero aqu no estuvo exento de paradojas y sorpresas. Perftoruglevodorody y heteroanalogs (sustancias que contienen C y F, adems de otros tomos, por ejemplo, perftoroktilbromid - PFB), cerca de la disolucin de alimentacin de oxgeno, se consideran igualmente inerte. Por lo tanto, al crear sustitutos de la seleccin de compuestos especficos fue accidental y estaba determinado a una presin de vapor de gran alcance y la disponibilidad en forma pura. (En la industria, los PFC y sus heteroanalogs llegar muy lejos con fines mdicos, sobre todo para la ingeniera elctrica.) Por lo tanto, la base de "Perftoran" es una mezcla de ismeros perfluorodecalina y perfluoro-(4-ciclohexilo, N-metil) piperidina (Fig. . 3). En Japn y los EE.UU. ms populares perftoroktilbromid (C8F17Br, PFB, en sustitutos de la sangre "Perflyubron", "Oksidzhent", etc.) Fig. 3. Los compuestos de frmula perftororganicheskih utilizados en la produccin de sustitutos. perftoroktilbromid interesante que hoy en da se utiliza para la ventilacin. A la luz de la paciente (por lo general en uno) para introducir un lquido PFB (~ 1 litro) y una manguera con un rociador de aire u oxgeno.En el extremo de la manguera se retira, y PFB permanece en los pulmones y poco a poco (semanas-meses) se excreta en el aire exhalado, y parte de ella se encuentra en la sangre. Sealado en repetidas ocasiones que las propiedades fisiolgicas y sangre en perftoruglevodorodov, perftoroktilbromidov y componentes puros son diferentes. Las razones de esto no estn claras. En efecto, si los efectos de estos compuestos se limita exclusivamente al transporte de oxgeno, que sera el mismo para todos los PFC y PFB, porque los valores del coeficiente de distribucin para el NO perftoroktilbromidov y no contiene bromo perfluorocompounds tomo, incluyendo perfluorodecalina (el principal componente Perftoran "), tambin ha demostrado estar cerca. As, para explicar diversos efectos fisiolgicos son slo solvatacin diferentes de NO no. En este sentido, cuestion la premisa de la inercia perftoroktilbromidov en vivo y comenz a buscar supernukleofily naturales capaces de responder a ella la temperatura del cuerpo [10]. Para perftoralkilgalogenidov eran conocidos perftoralkilirovaniya reaccin en catlisis nizkovalentnymi complejos de nquel y cobalto. La forma ms conocida la existencia de cobalto en vivo - cobalamina (vitamina B12), que forma reducida sirve como un cofactor en varias enzimas (Fig. 4). Hemos demostrado que activa cobalamina PFB, al parecer con la formacin de los radicales perftoroktilnogo y Co (II), que a su vez puede reducir a Co (I). Por lo tanto, la vitamina B12 de la presencia de reducir el papel de catalizador perftoralkilirovaniya bajo la accin de PFB. Las reacciones se "visualizan" con los objetivos de fluorescentes.En las mismas condiciones Contacto CF se mantuvo estable: no encontr perftoralkilirovaniya bajo la influencia de perfluorodecalina. Radicales destino hidrofbicas perfluoroalquilos en vivo sigue siendo desconocido. Es probable que sean capaces de responder eficazmente a NO (naturales radicales libres inactivador) para formar nuevos productos txicos. Fig. 4. Esquema de la catlisis de cobalamina (vitamina B12), las reacciones perftoralkilirovaniya bajo la accin perftoralkilgalogenidov. En vivo cobalamina se reduce a Co 1. Este supernukleofil capaz de "tirar" de un tomo de bromo de la molcula de perftoralkilbromida (que se muestra como CFBr). La resultante perfluoroalquilo radical CF? reacciona con los dobles enlaces activados (acrilamida aparece sustituido, X - grupo fluorescente), compuestos aromticos, etc Una vez ms radicales formados (2) se han estabilizado de diferentes maneras, dando lugar a estable CF-que contienen los productos (3, 4). A diferencia de los principales PFC y PFB en relacin con supernukleofilam tipo de cobalamina formas reducidas pueden explicar las propiedades de la diferencia de sustitutos de la sangre basados en ellos: PFB en condiciones fisiolgicas no pueden ser considerados qumicamente inerte. Explicaciones similares se aplican a perftoralkilgalogenidami muchas otras intoxicaciones (PFG): adems de los mecanismos relacionados con las catstrofes-que NO pueden participar en reacciones metabolitos perftoralkilirovaniya normal. Est claro que las bajas concentraciones de cobalamina en los tejidos que sean poco visibles, pero no menos desagradable, sobre todo en general "la vida media (una medida de la vida en el cuerpo) de los homlogos superiores. Es posible que como reductores PFG, en Adems de la vitamina B12, pueden actuar y otros metabolitos. Desde el nivel actual de conocimientos no evaluar las consecuencias a largo plazo y el grado de riesgo, los experimentos con perftoralkilgalogenidov en los seres humanos debe ser muy limitado.

Nmero total de pacientes que recibieron grandes dosis de testimonio perftoroktilbromidov mdicos y voluntarios, participantes en las pruebas se desconoce, pero, obviamente, de cinco dgitos. Menor perftoralkilgalogenidy gaseosos utilizan como disolventes, incluyendo la limpieza en seco de ropa, como el fren (bromotrifluorometano), as como extintores y sistemas automticos de incendios - de equipo militar a la lanzadera espacial (Space Shuttle). Descrito muchos casos de envenenamiento, incluyendo desde fatal si se inhala gases perftoralkilgalogenidov. Es obvio que la duracin de la exposicin y la concentracin de estas sustancias (en particular, en nuestro servicio de auto-limpieza en seco) puede variar ampliamente los lmites.Hay casos en los graves problemas de salud y la muerte ocurre despus de un tiempo considerable despus de la intoxicacin por PFG. Apertura perftoralkilirovaniya en vitamina catlisis conocido despus de 40 aos de investigacin en el PFG uso en la medicina plantea graves cuestiones filosficas. Correlacin entre los agujeros de ozono y freones golpe en la atmsfera un hecho establecido por la investigacin fundamental. Reaccin de los radicales perfluoroalquilo formacin cuando se irradia con luz ultravioleta se fren no slo en la escuela secundaria, sino tambin en los textos escolares. Alquilacin de contacto de ADN y reacciones de radicales libres a las mutaciones y el cncer debe ser capaz de explicar cualquier escuela de posgrado. La analoga entre el ozono y el alto nivel de metabolitos que participan en la oxidacin reactionx (incluyendo la sntesis de NO), tambin parece bastante obvio. Sin embargo, miles de voluntarios y pacientes introducido y contina introduciendo grandes dosis de PFG, que permanecen en el cuerpo durante meses. Sigue siendo un misterio por qu los participantes y los organizadores de los experimentos, a pesar de todo este conocimiento, nunca se ha planteado la cuestin de PFG inerte en vivo. Una respuesta negativa a esta pregunta poda y deba ser obtenida hace muchos aos, antes de que la gente experimentos masivos. Necesidad urgente de hoy para estudiar los mtodos de la bioqumica y la PFG desintoxicacin de compuestos y sus posibles metabolitos son evidentes, ya que, a pesar de advertencias de los ecologistas, que siguen siendo ampliamente utilizados en la ingeniera y en la vida cotidiana, y el contacto accidental con ellos en caso de diversos tipos de accidentes y circunstancias de fuerza mayor seguir ocurriendo a pesar de la cesacin total perftoroktilbromidov uso en la medicina. Es posible que el mtodo eficaz para eliminar la volatilidad del PFG y productos de su transformacin ser breve introduccin de la emulsin estabilizada es qumicamente inerte perftoruglevodorodov (tipo "Perftoran") con eliminacin posterior del hemosorption junto con el "extrado" perftoralkilgalogenidami. *** En fin, nos dan ejemplos de medicamentos populares, el mecanismo de accin que se refieren a la regulacin del metabolismo de los xidos de nitrgeno. Hay que recordar que NO se sintetiza a partir de la arginina bajo la influencia de la NO sintasa (NOS) y activa la guanilato ciclasa (GC), el suministro de ciclo-GMP, que sirve como una seal molecular de la vasodilatacin (Fig. 5). La nitroglicerina y el nitrito de amilo como artificial donadores de NO en la insuficiencia cardaca proporcionar vasos de extensin y prevenir el desarrollo de infarto de miocardio. Por otra parte, puede ser til incluso en las primeras etapas despus de un ataque al corazn o un derrame cerebral: en la reanudacin Adems del flujo de sangre (debido a la activacin de la guanilato ciclasa), que forma NO acta como detoksikator los radicales libres, cuya concentracin se incrementa dramticamente despus de un corazn ataque o un derrame cerebral que causa la muerte de las clulas musculares cardacas o cerebrales. En los ltimos aos, como medidas de emergencia eficaces que el paciente se coloca en una atmsfera con una cantidad muy pequea de NO. Fig. 5. Farmacia Popular, el mecanismo de accin que se refieren a la regulacin del metabolismo de los xidos de nitrgeno. Choque sptico de desarrollo asociados con el exceso de actividad de la NO sintasa inducida por patgenos atrapados en el torrente sanguneo. El cuerpo, tratando de protegerse de la invasin de las clulas extranjero, produce grandes cantidades de NO a la destruccin. Esto conduce a la activacin de la guanilato ciclasa, tambin vasodilatacin, como consecuencia - a la cada de la presin arterial. La muerte se produce a partir de la reduccin de la eficiencia de la circulacin. Inhibidor de la NO sintasa (por ejemplo, nitroarginin) o la introduccin de la arginasa en sangre (la enzima que degrada la arginina - precursor de NO) puede ser saludable. Nivel de ciclo-GMP se apoya en el equilibrio de las actividades de la guanilato ciclasa (sntesis) y especfico de la fosfodiesterasa PDE5 (decaimiento). La inhibicin de este ltimo proporciona una alta concentracin de la ciclooxigenasa-GMP, incluso en la falta de sntesis de NO, la guanilato activar. La cafena - un inhibidor dbil y no especficos de las fosfodiesterasas, la divisin de la ciclooxigenasa-GMP. Sildenafil (Viagra) - un inhibidor potente y especfico de la fosfodiesterasa PDE5 - result ser una herramienta efectiva para la impotencia (dicen las malas lenguas que este descubrimiento fue decisivo para la los miembros del Comit Nobel). El mismo efecto se puede lograr mediante la inhibicin de la arginasa.

"Perftoran" y otra fase hidrofbica artificial y pueden actuar como activadores, y como bloqueadores de los diferentes procesos dependientes de NO. La solubilidad del NO y O2 en el perftoruglevodoroda emulsin mayor que en el plasma sanguneo que inicialmente proporciona un flujo de NO a partir del plasma en la fase hidrfoba de la emulsin, donde debido a la tasa de catlisis micelar de su oxidacin es mayor que en las gotas de los alrededores de la emulsin de plasma. En general, la concentracin de NO en la sangre baja (flecha roja), mientras cae la oxidacin irreversible del NO en nitrato por la accin de la hemoglobina.Reduccin de la concentracin de NO NOS disuelto puede activar. Los productos de oxidacin NO forman principalmente en la emulsin, y ah es donde la actividad nitroziliruyuschaya. El destino de los productos de oxidacin se puede regular, es posible que cuando la emulsin se convierte en una fuente de donadores de NO. Conocimiento de las velocidades, las nuevas tecnologas para el inicio del tercer milenio son, literalmente, fantstico. Sustancialmente el crecimiento ms lento tiene un mecanismo autocataltico: garantiza el xito de la ciencia en los aos anteriores, y se rige por la tasa de conversin de los descubrimientos cientficos bsicos en las nuevas tecnologas utilizadas para el "consumo" y de Estudios de Desarrollo ms all. Para las ciencias biolgicas son la aparicin de los primeros ejemplos de mtodos de diagnstico y tratamiento de enfermedades hasta ahora incurables o excrecin cultivos de alto rendimiento. Al segundo, incluir todos los mtodos ms sutiles de anlisis (las sustancias, las clulas y los organismos completos) o la sntesis de complejos "biolgico" molculas. En general, los xitos anteriores en los estudios fundamentales indicados nuevos logros en la economa y en la propia ciencia. Puestos de trabajo Este estudio fue apoyado por RFBR. Proyectos 02-04-49530 y 03-04-06492.

Referencias
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