CCAP Volumen 7 Nmero 2 4S

Luis Fernando Gmez Uribe

Trastornos de la diferenciacin
T r a s t o r n o s d e l a d i f e r e n c i a c i n
sexual: enfoque prctico
s e x u a l : e n f o q u e p r c t i c o
La diferenciacin sexual va paralelamente con
la identifcacin sexual. La primera no asegura
la segunda pero en general estn ntimamente
relacionadas. Tener en cuenta esto es importante
porque ampla el horizonte hacia la sexualidad
ms all de las consideraciones meramente
anatmicas.
1
La diferenciacin sexual y su
control gentico
La diferenciacin sexual fenotpica es un proceso
mediante el cual en un embrin sus gnadas
indiferenciadas se le diferenciarn en testculos
u ovarios. Esto suceder por una cadena de
procesos de activacin y bloqueo de trascripcin
de mltiples genes y primeramente por el hecho
de tener un genotipo XY o XX.
Entonces un embrin XY hacia la sptima
semana de gestacin tendr un testculo en
formacin que empezar a producir hormona
antimlleriana (HAM) en la octava semana
a partir de las clulas de Srtoli. La HAM se
encargar que involucionen los conductos de
Mller. Ms adelante las clulas de Leydig pro-
ducirn testosterona.
2
En condiciones normales
la nica fuente de testosterona en el feto 46 XY
es el testculo. Esta hormona se encargar de
desarrollar los conductos de Wolff.
Una enzima clave en el desarrollo sexual
masculino es la 5-alfa-reductasa, que al trans-
formar la testosterona en dihidrotestosterona
(DHT) producir la masculinizacin de los
genitales externos.
Es importante mencionar que la accin de
la testosterona y de la HAM est limitada en
tiempo y espacio. En tiempo porque la recepti-
vidad tisular solo est presente durante algunos
das, y en espacio porque la accin de estas
Camila Cspedes S., MD
Endocrinloga pediatra
Hospital Universitario San Ignacio
Profesora asistente de pediatra
Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Javeriana
Silvia Chahin F., MD
Endocrinloga pediatra
Fundacin Cardio-Infantil IC
Docente Universidad del Rosario
Mauricio Coll B., MD
Endocrinlogo pediatra
Fundacin Hospital de la Misericordia
Profesor de pediatra
Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
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hormonas es autocrina y paracrina, es decir, que
su efecto en el desarrollo o regresin de las vas
genitales indiferenciadas es homolateral. Bien
lo demostraron las experiencias de Jost en las
que castraba embriones de animales XY antes
de la diferenciacin sexual. Del lado castrado la
diferenciacin era en sentido femenino, mientras
que la del lado indemne era en el masculino.
2
Por otro lado, un embrin XX hacia el da
60 de gestacin tendr unos ovarios en forma-
cin. Ante la ausencia de clulas de Srtoli no
habr hormona antimlleriana y los derivados
del conducto de Mller darn lugar al tero, las
trompas y el tercio superior de la vagina. Igual-
mente no habr testosterona ni DHT por lo que
los genitales externos no se virilizarn.
Como se mencion arriba, la diferenciacin
sexual exitosa depende de un fino control gen-
tico, donde participan no solo genes ubicados
en los cromosomas sexuales, sino tambin en
los autosomas, encargados de la diferenciacin
tisular de los rganos que en ella participan
(gnadas, hipotlamo, hipfisis, suprarrenales,
tejidos blancos de los esteroides sexuales) y de
la adecuada produccin y funcionamiento de
las enzimas de la esteroidognesis.
3
Cualquier alteracin en cualquiera de estos
actores redundar en una inadecuada formacin
de los rganos genitales internos y/o externos.
Con el advenimiento de la biologa molecular
y sus tcnicas de secuenciacin del ADN, se
descubri a comienzos de la dcada de los 90,
por parte de McElreavey y colaboradores, un
gen en el brazo corto del cromosoma Y que se
denomin el SRY. Este gen es el responsable
de la diferenciacin a testculo de la gnada
indiferenciada. Nuevamente los experimentos
en embriones de ratones dieron razn a los
investigadores: la inyeccin de un fragmento
de ADN que contiene SRY a un embrin XX
antes de la diferenciacin sexual llevaba a la
formacin de testculo. Inversamente retirar el
SRY en el XY antes de la diferenciacin conlleva
a un fenotipo femenino. Posteriormente se ha
demostrado la existencia de mutaciones en el
SRY en mujeres XY.
Aunque este es tal vez el principal gen
incriminado en la diferenciacin sexual mascu-
lina, existen muchos en otros cromosomas,
como ya se anot, que pueden tambin alterar
el desarrollo gonadal.
3
En 1993, Bardoni, Camerino y colaboradores
descubrieron un locus en Xp21 que al duplicarse
produca fenotipo femenino en individuos XY a
pesar de SRY indemne. Lo llamaron DSS (Dosage
Sensitive Sex Reversal).
En el mismo locus localizaron el gen DAX-1,
cuyas mutaciones producen hipoplasia supra-
rrenal precoz con hipogonadismo hipogonado-
trpico. La sobreexpresin de este gen inhibira
el SRY.
3
De los otros genes solo mencionaremos
aquellos que son importantes porque asocian
algunas caractersticas que nos hacen sospechar
el diagnstico clnicamente, sin embargo, son
muchos ms los que juegan algn papel en
este proceso:

SOX 9. Sus mutaciones producen reversin

sexual en el XY y displasia campomlica. Su
sobreexpresin conlleva a formacin de testculos
en el ratn XX.

SF-1 (steroidogenic factor 1). De expresin en

suprarrenales, cresta genital, hipfsis e hipot-
lamo. Las mutaciones producen insufciencia
suprarrenal y reversin sexual en los XY.
3,4

WT1. Las mutaciones asocian disgenesias go-

ndicas XY a tumor de Wilms y a alteraciones
renales.

WnT4. Es posiblemente responsable en cierta

forma de la diferenciacin ovrica. En efecto, su
supresin en los ratones XX produce ausencia de
estructuras mllerianas y aparicin de clulas con
actividades enzimticas similares a las de las clulas
de Leydig. Esto dejara sin piso la hiptesis de que
la diferenciacin sexual femenina es pasiva.
3
Trastornos de la diferenciacin sexual: enfoque prctico
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Luis Fernando Gmez Uribe
Clasificacin de los trastornos
de la diferenciacin sexual
En el ao 2006 se propuso una nueva clasif-
cacin de estos desrdenes, la cual se presenta
a continuacin:
5
Clasifcacin antigua Nueva clasifcacin
Intersexual
Desorden desarrollo
sexual
Pseudohermafroditismo
masculino: subvirilizacin,
submasculinizacin XY
hombre
46,XY DSD
Pseudohermafroditismo
femenino: sobrevirilizacin,
masculinizacin XX mujer
46,XX DSD
Hermafroditismo verdadero Ovotesticular DSD
Hombre XX o reversin sexual
XX
46,XX testicular DSD
Reversin sexo XY
46,XY completa
disgenesia gonadal
Tambin se presenta un listado de etiologas
segn donde se clasifique a cada paciente:
Desorden del desarrollo sexual
cromosmico
DSD 46,XY DSD 46,XX
45,X (sndrome de Turner y
variantes)
Desrdenes del desarrollo gonadal
(testicular): disgenesia gonadal
completa (Swyer); disgenesia
gonadal parcial; regresin gonadal y
DSD ovotesticular.
Desorden del desarrollo gonadal
(ovrico): DSD ovotesticular; DSD
testicular (SRY +), duplicacin de
SOX9) y disgenesia gonadal.
47,XXY (Klinefelter y variantes)
Desrdenes en la sntesis/accin
andrognica: defecto en biosntesis
de andrgenos (dficit 17
hidroxiesteroide-deshidrogenasa, 5
alfa RD2, StAR); defecto en accin
andrognica (SIAC y SIAP); defecto
en el receptor LH (hipoplasia clulas
de Leydig, aplasia) y desorden
en el receptor de hormona
antimlleriana.
Exceso de andrgenos: fetal (dficit
21 hidroxilasa, 11 hidroxilasa);
fetoplacentaria (dficit de aromatasa,
p450 oxidoreductasa) y materno
(luteoma, exgenos).
45,X/46,XY (disgenesia gonadal
mixta, DSD ovotesticular)
Otros (extrofia cloacal, atresia vaginal,
anormalidad somita cervicotorcica,
renal, mlleriana).
46,XX/46,XY (quimerismo, DSD
ovotesticular)
Desde el punto de vista de la identificacin
sexual, esta se refiere al sexo social con el que un
individuo se relaciona con otros. En ella inter-
vienen no solo factores genticos y de exposicin
andrognica, sino tambin estructuras cerebrales
(sistema lmbico/hipotlamo), circunstancias socia-
les y dinmicas familiares que resultarn en una
identificacin de gnero (masculino y/o femenino),
con un comportamiento tpico del sexo y una
direccin de inters ertico determinada.
Por lo tanto sern diferentes las considera-
ciones que se deben tener dependiendo de en
qu momento de la vida se inicie el manejo de
estas alteraciones.
Para efectos de este artculo nos centraremos
en aquellas que se diagnostican en el perodo
neonatal.
Enfoque clnico a los desrdenes
de la diferenciacin sexual
En el momento en el que se recibe a un recin
nacido con genitales ambiguos, se debe consultar
con un grupo de expertos en el tema y posponer
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la asignacin del sexo hasta que no se tenga un
acercamiento mayor a su etiologa. El grupo de
expertos debe contar con pediatra, endocrinlogo
pediatra, urlogo pediatra, genetista, psiquiatra
o psiclogo especialista en estas patologas y un
trabajador social.
A la familia se le debe explicar claramente
que se trata de un proceso que requiere de un
estudio serio y concienzudo de cada caso y por
esta razn no se pueden obtener diagnsticos de
un da para otro.
Entre tanto el pediatra solicitar un cariotipo,
electrolitos sricos, glucemia e interconsulta con el
endocrinlogo pediatra. Tener en cuenta que, aun
en los casos de alteracin suprarrenal con prdida
salina, el sodio y el potasio pueden ser normales
durante la primera semana de vida.
Se deber realizar la toma de muestras san-
guneas y urinarias para establecer el diagnstico
etiolgico, antes de iniciar cualquier tipo de
tratamiento.
El examen genital puede orientar hacia la
etiologa, sobre todo si se palpan gnadas, ya que,
si se encuentran, muy probablemente se trate de
testculos y de un cariotipo XY. La aproximacin
diagnstica al problema debe incluir la historia
familiar, la del embarazo, el examen fsico, el estu-
dio de imgenes, las determinaciones hormonales
y bioqumicas y los exmenes genticos.
6
Historia familiar

Consanguinidad de los padres.

Antecedentes de familiares afectados o recin naci-

dos fallecidos en las primeras semanas de vida por
causas no claras.

Existencia de mujeres con amenorrea primaria o

virilizacin.
Historia gestacional

Exposicin a medicamentos (antiabortivos o

efecto androgenizante).

Exposicin a contaminantes ambientales.

Indagar si la madre sufri algn grado de viri-

lizacin.
El examen fsico

Rasgos dismrfcos (diversos sndromes cromo-

smicos y no cromosmicos presentan anomalas
genitales entre sus caractersticas).

Hiperpigmentacin de la piel (en especial de

genitales y arolas mamarias).

Estado de hidratacin.

Genitales externos:
Simetra.
Forma y tamao del falo.
Posicin del meato urinario.
Presencia y posicin de las gnadas (por lo anotado
arriba).
Rugosidad de los pliegues labio-escrotales.
En recin nacidos normales, el pene mide como
promedio 4,0 cm, con un mnimo de 2,5 cm y
su dimetro es superior a 0,9 cm. El tamao del
cltoris no debe superar 1,0 cm, con un dimetro
inferior a 0,6 cm. La clasificacin de Prader puede
ser de utilidad en la descripcin de los hallazgos
al examen fsico de los genitales:
Tomado de Orjuela C. (director Seccin Urologa Peditrica, Sociedad
Colombiana de Urologa). Clasifcacin XX, XY.
Hiperplasia suprarrenal congnita.
Manifestaciones clnicas. Escala de Prader
Trastornos de la diferenciacin sexual: enfoque prctico
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Conclusin
Las ambigedades sexuales deben ser consideradas
como una urgencia mdica y social. Mdica porque
algunas de sus etiologas, como las hiperplasias
congnitas de suprarrenales, pueden causar la
muerte si el diagnstico y tratamiento no se hacen
de forma temprana, y social porque defnitivamente
Bibliografa
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Lecturas recomendadas
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Camila Cspedes S., MD - Silvia Chahin F., MD - Mauricio Coll B., MD
el sexo del neonato hace parte de las expectativas
de todos quienes lo esperan.
Desde esta perspectiva, el acercamiento a
estas patologas debe ser dinmico y sumamente
respetuoso de la familia y contar con la partici-
pacin de un grupo interdisciplinario especialista
en el tema.
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27. La agenesia de clulas de
Srtoli producir:
Trastornos de la diferenciacin sexual: enfoque prctico
A. micropene sin otras alteraciones genitales
B. micropene y criptorquidia
C. presencia de tero y trompas
D. crecimiento mamario en la pubertad
E. testculos disgenticos
28. La castracin unilateral
antes de la diferenciacin
sexual en un individuo XX
conlleva a:
A. formacin de hemitero
B. formacin de hemitero y trompa del lado
no castrado
C. genitales internos y externos normales
D. asimetra de los genitales externos
E. moderada clitoromegalia
29. Las mutaciones del SRY
pueden conducir a:
A. hipoplasia suprarrenal
B. mujeres XY
C. hipogonadismo hipogonadotrfico
D. hipoplasia suprarrenal e hipogonadismo
hipogonadotrfico
E. resistencia a los andrgenos y
alteraciones renales
30. La presencia de
anomalas de los genitales
externos con proteinuria
nos hace pensar en:
A. mutaciones del SRY
B. mutaciones del gen SOX
C. duplicacin del SOX
D. mutacin en el SF-1
E. mutaciones de WT1
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31. En la nueva clasificacin de
los desrdenes del desarrollo
genital, en los individuos
46,XX encontramos con
mucha frecuencia:
A. exposicin a contaminantes en el ambiente
B. tumores virilizantes maternos
C. rasgos dismrficos
D. consanguinidad de los padres
E. hipotiroidismo en al menos uno de los
padres
32. Cuando nace un beb
con ambigedad sexual,
qu conducta se debe
adoptar:
A. solicitar cariotipo e iniciar tratamiento con
un mineralocorticoide
B. solicitar cariotipo e iniciar cualquier
glucocorticoide
C. solicitar cariotipo, Na, K, glucemia e iniciar
tratamiento adecuado
D. contactar a un endocrinlogo pediatra y
entre tanto solicitar Na, K, cariotipo
E. iniciar tratamiento con gluco y
mineralocorticoides y contactar a un
endocrinlogo pediatra