Scdmed T 2010 Geffroy Bellan Marine

AVERTISSEMENT
Ce document est le fruit d'un long travail approuv par le jury de soutenance et mis disposition de l'ensemble de la communaut universitaire largie. Il est soumis la proprit intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de rfrencement lors de lutilisation de ce document. Dautre part, toute contrefaon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pnale.
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LIENS
Code de la Proprit Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Proprit Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10 http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm
UNIVERSIT HENRI POINCAR, NANCY 1 2010..
FACULT DE MDECINE DE NANCY N
THSE
pour obtenir le grade de
DOCTEUR EN MDECINE
Prsente et soutenue publiquement dans le cadre du troisime cycle de Mdecine Spcialise par Marine GEFFROY le 28 octobre 2010
TRAITEMENT CHIRURGICAL DES RECIDIVES MAMMAIRES APRES TRAITEMENT CONSERVATEUR INITIAL DU CANCER DU SEIN Y a-t-il une place pour un second traitement conservateur ?
Examinateurs de la thse : Monsieur le Professeur F. Guillemin Monsieur le Professeur J.M. Vignaud Monsieur le Professeur P. Olivier Madame le Docteur C. Charra-Brunaud Madame le Docteur F. Abel-Decollogne Prsident Juge Juge Juge Juge
UNIVERSIT HENRI POINCAR, NANCY 1
FACULT DE MDECINE DE NANCY

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Prsident de l'Universit : Professeur Jean-Pierre FINANCE Doyen de la Facult de Mdecine : Professeur Henry COUDANE
Vice Doyen Mission sillon lorrain : Professeur Annick BARBAUD Vice Doyen Mission Campus : Professeur Marie-Christine BN Vice Doyen Mission Finances : Professeur Marc BRAUN Vice Doyen Mission Recherche : Professeur Jean-Louis GUANT
Assesseurs :
- Pdagogie : - 1er Cycle : - Premire anne commune aux tudes de sant (PACES) et universitarisation tudes para-mdicales - 2me Cycle : - 3me Cycle : DES Spcialits Mdicales, Chirurgicales et Biologiques DES Spcialit Mdecine Gnrale - Filires professionnalises : - Formation Continue : - Commission de Prospective : - Recherche : - DPC : Professeur Karine ANGIO-DUPREZ Professeur Bernard FOLIGUET M. Christophe NMOS Professeur Marc DEBOUVERIE Professeur Jean-Pierre BRONOWICKI Professeur Francis RAPHAL M. Walter BLONDEL Professeur Herv VESPIGNANI Professeur Pierre-Edouard BOLLAERT Professeur Didier MAINARD Professeur Jean-Dominique DE KORWIN
DOYENS HONORAIRES
Professeur Adrien DUPREZ Professeur Jean-Bernard DUREUX Professeur Jacques ROLAND Professeur Patrick NETTER ==========
PROFESSEURS HONORAIRES
Pierre ALEXANDRE Jean-Marie ANDRE - Daniel ANTHOINE - Alain BERTRAND - Pierre BEY - Jean BEUREY Jacques BORRELLY - Michel BOULANGE - Jean-Claude BURDIN - Claude BURLET - Daniel BURNEL Claude CHARDOT Jean-Pierre CRANCE - Grard DEBRY - Jean-Pierre DELAGOUTTE - Emile de LAVERGNE - Jean-Pierre DESCHAMPS Michel DUC - Jean DUHEILLE - Adrien DUPREZ - Jean-Bernard DUREUX - Gabriel FAIVRE Grard FIEVE - Jean FLOQUET Robert FRISCH - Alain GAUCHER - Pierre GAUCHER - Hubert GERARD - Jean-Marie GILGENKRANTZ Simone GILGENKRANTZ - Oliro GUERCI - Pierre HARTEMANN - Claude HURIET Christian JANOT Jacques LACOSTE Henri LAMBERT - Pierre LANDES - Alain LARCAN - Marie-Claire LAXENAIRE Michel LAXENAIRE - Jacques LECLERE Pierre LEDERLIN - Bernard LEGRAS - Michel MANCIAUX Jean-Pierre MALLI - Pierre MATHIEU Denise MONERET-VAUTRIN - Pierre NABET - Jean-Pierre NICOLAS - Pierre PAYSANT - Francis PENIN Gilbert PERCEBOIS Claude PERRIN - Guy PETIET - Luc PICARD - Michel PIERSON - Jean-Marie POLU Jacques POUREL - Jean PREVOT Antoine RASPILLER - Michel RENARD - Jacques ROLAND - Ren-Jean ROYER - Paul SADOUL - Daniel SCHMITT Jean SOMMELET - Danile SOMMELET - Michel STRICKER - Gilbert THIBAUT - Augusta TREHEUX Hubert UFFHOLTZ Grard VAILLANT Paul VERT - Colette VIDAILHET - Michel VIDAILHET - Michel WAYOFF - Michel WEBER ==========
PROFESSEURS DES UNIVERSITS PRATICIENS HOSPITALIERS

(Disciplines du Conseil National des Universits) 42me Section : MORPHOLOGIE ET MORPHOGENSE
1re sous-section : (Anatomie)
Professeur Gilles GROSDIDIER Professeur Pierre LASCOMBES Professeur Marc BRAUN

2me sous-section : (Cytologie et histologie)
Professeur Bernard FOLIGUET

3me sous-section : (Anatomie et cytologie pathologiques)
Professeur Franois PLENAT Professeur Jean-Michel VIGNAUD ---------43

me
Section : BIOPHYSIQUE ET IMAGERIE MDICALE

1re sous-section : (Biophysique et mdecine nuclaire) 2me sous-section : (Radiologie et imagerie mdicale)
Professeur Gilles KARCHER Professeur Pierre-Yves MARIE Professeur Pierre OLIVIER Professeur Denis REGENT Professeur Michel CLAUDON Professeur Serge BRACARD Professeur Alain BLUM Professeur Jacques FELBLINGER Professeur Ren ANXIONNAT
44me Section : BIOCHIMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLCULAIRE, PHYSIOLOGIE ET NUTRITION

1re sous-section : (Biochimie et biologie molculaire)
Professeur Jean-Louis GUANT Professeur Jean-Luc OLIVIER Professeur Bernard NAMOUR

2me sous-section : (Physiologie)
Professeur Franois MARCHAL Professeur Bruno CHENUEL Professeur Christian BEYAERT

3me sous-section : (Biologie Cellulaire)
Professeur Ali DALLOUL

4me sous-section : (Nutrition)
Professeur Olivier ZIEGLER Professeur Didier QUILLIOT ---------45me Section : MICROBIOLOGIE, MALADIES TRANSMISSIBLES ET HYGINE
1re sous-section : (Bactriologie virologie ; hygine hospitalire)
Professeur Alain LE FAOU - Professeur Alain LOZNIEWSKI

3me sous-section : (Maladies infectieuses ; maladies tropicales)
Professeur Thierry MAY Professeur Christian RABAUD ---------46me Section : SANT PUBLIQUE, ENVIRONNEMENT ET SOCIT
1re sous-section : (pidmiologie, conomie de la sant et prvention)
Professeur Philippe HARTEMANN Professeur Serge BRIANON - Professeur Francis GUILLEMIN Professeur Denis ZMIROU-NAVIER Professeur Franois ALLA
2me sous-section : (Mdecine et sant au travail)
Professeur Christophe PARIS

3me sous-section : (Mdecine lgale et droit de la sant)
Professeur Henry COUDANE

4me sous-section : (Biostatistiques, informatique mdicale et technologies de communication)
Professeur Franois KOHLER Professeur liane ALBUISSON ----------
47me Section : CANCROLOGIE, GNTIQUE, HMATOLOGIE, IMMUNOLOGIE

1re sous-section : (Hmatologie ; transfusion)
Professeur Thomas LECOMPTE Professeur Pierre BORDIGONI Professeur Jean-Franois STOLTZ Professeur Pierre FEUGIER
2me sous-section : (Cancrologie ; radiothrapie)
Professeur Franois GUILLEMIN Professeur Thierry CONROY Professeur Didier PEIFFERT Professeur Frdric MARCHAL
3me sous-section : (Immunologie)
Professeur Gilbert FAURE Professeur Marie-Christine BENE

4me sous-section : (Gntique)
Professeur Philippe JONVEAUX Professeur Bruno LEHEUP ---------48me Section : ANESTHSIOLOGIE, RANIMATION, MDECINE DURGENCE, PHARMACOLOGIE ET THRAPEUTIQUE
1re sous-section : (Anesthsiologie et ranimation chirurgicale ; mdecine durgence)
Professeur Claude MEISTELMAN Professeur Herv BOUAZIZ Professeur Paul-Michel MERTES Professeur Grard AUDIBERT
2me sous-section : (Ranimation mdicale ; mdecine durgence)
Professeur Alain GERARD - Professeur Pierre-douard BOLLAERT Professeur Bruno LVY Professeur Sbastien GIBOT
3me sous-section : (Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique ; addictologie)
Professeur Patrick NETTER Professeur Pierre GILLET

4me sous-section : (Thrapeutique ; mdecine durgence ; addictologie)
Professeur Franois PAILLE Professeur Grard GAY Professeur Faiez ZANNAD
49me Section : PATHOLOGIE NERVEUSE ET MUSCULAIRE, PATHOLOGIE MENTALE, HANDICAP et RDUCATION

1re sous-section : (Neurologie)
Professeur Grard BARROCHE Professeur Herv VESPIGNANI Professeur Xavier DUCROCQ Professeur Marc DEBOUVERIE
2me sous-section : (Neurochirurgie)
Professeur Jean-Claude MARCHAL Professeur Jean AUQUE Professeur Thierry CIVIT

3me sous-section : (Psychiatrie d'adultes ; addictologie)
Professeur Jean-Pierre KAHN Professeur Raymund SCHWAN

4me sous-section : (Pdopsychiatrie ; addictologie)
Professeur Daniel SIBERTIN-BLANC Professeur Bernard KABUTH

5me sous-section : (Mdecine physique et de radaptation)
Professeur Jean PAYSANT --------50me Section : PATHOLOGIE OSTO-ARTICULAIRE, DERMATOLOGIE et CHIRURGIE PLASTIQUE
1re sous-section : (Rhumatologie)
Professeur Isabelle CHARY-VALCKENAERE Professeur Damien LOEUILLE

2me sous-section : (Chirurgie orthopdique et traumatologique)
Professeur Daniel MOLE - Professeur Didier MAINARD Professeur Franois SIRVEAUX Professeur Laurent GALOIS
3me sous-section : (Dermato-vnrologie)
Professeur Jean-Luc SCHMUTZ Professeur Annick BARBAUD

4me sous-section : (Chirurgie plastique, reconstructrice et esthtique ; brlologie)
Professeur Franois DAP Professeur Gilles DAUTEL ----------
51me Section : PATHOLOGIE CARDIORESPIRATOIRE et VASCULAIRE

1re sous-section : (Pneumologie ; addictologie)
Professeur Yves MARTINET Professeur Jean-Franois CHABOT Professeur Ari CHAOUAT

2me sous-section : (Cardiologie)
Professeur Etienne ALIOT Professeur Yves JUILLIERE Professeur Nicolas SADOUL Professeur Christian de CHILLOU
3me sous-section : (Chirurgie thoracique et cardiovasculaire)
Professeur Jean-Pierre VILLEMOT - Professeur Jean-Pierre CARTEAUX Professeur Loc MAC

4me sous-section : (Chirurgie vasculaire ; mdecine vasculaire)
Professeur Denis WAHL Professeur Sergue MALIKOV ---------52me Section : MALADIES DES APPAREILS DIGESTIF et URINAIRE
1re sous-section : (Gastroentrologie ; hpatologie ; addictologie)
Professeur Marc-Andr BIGARD - Professeur Jean-Pierre BRONOWICKI Professeur Laurent PEYRINBIROULET

2me sous-section : (Chirurgie digestive) 3me sous-section : (Nphrologie)
Professeur Michle KESSLER Professeur Dominique HESTIN Professeur Luc FRIMAT

4me sous-section : (Urologie)
Professeur Philippe MANGIN Professeur Jacques HUBERT Professeur Pascal ESCHWEGE ---------53me Section : MDECINE INTERNE, GRIATRIE et CHIRURGIE GNRALE
1
re
sous-section : (Mdecine interne ; griatrie et biologie du vieillissement ; mdecine gnrale ; addictologie)
Professeur Jean-Dominique DE KORWIN Professeur Pierre KAMINSKY Professeur Athanase BENETOS - Professeur Gisle KANNY
2me sous-section : (Chirurgie gnrale)
Professeur Patrick BOISSEL Professeur Laurent BRESLER Professeur Laurent BRUNAUD Professeur Ahmet AYAV 54me Section : DVELOPPEMENT ET PATHOLOGIE DE L'ENFANT, GYNCOLOGIEOBSTTRIQUE, ENDOCRINOLOGIE ET REPRODUCTION
1re sous-section : (Pdiatrie)
Professeur Pierre MONIN - Professeur Jean-Michel HASCOET - Professeur Pascal CHASTAGNER Professeur Franois FEILLET - Professeur Cyril SCHWEITZER
2me sous-section : (Chirurgie infantile)
Professeur Michel SCHMITT Professeur Pierre JOURNEAU Professeur Jean-Louis LEMELLE

3me sous-section : (Gyncologie-obsttrique ; gyncologie mdicale)
Professeur Michel SCHWEITZER Professeur Jean-Louis BOUTROY Professeur Philippe JUDLIN Professeur Patricia BARBARINO
4me sous-section : (Endocrinologie, diabte et maladies mtaboliques ; gyncologie mdicale)
Professeur Georges WERYHA Professeur Marc KLEIN Professeur Bruno GUERCI ---------55me Section : PATHOLOGIE DE LA TTE ET DU COU
1re sous-section : (Oto-rhino-laryngologie)
Professeur Claude SIMON Professeur Roger JANKOWSKI

2me sous-section : (Ophtalmologie)
Professeur Jean-Luc GEORGE Professeur Jean-Paul BERROD Professeur Karine ANGIOI-DUPREZ

3me sous-section : (Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie)
Professeur Jean-Franois CHASSAGNE Professeur Etienne SIMON ==========
PROFESSEURS DES UNIVERSITS

64me Section : BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLCULAIRE Professeur Sandrine BOSCHI-MULLER
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MATRES DE CONFRENCES DES UNIVERSITS - PRATICIENS HOSPITALIERS

42me Section : MORPHOLOGIE ET MORPHOGENSE
1re sous-section : (Anatomie)
Docteur Bruno GRIGNON Docteur Thierry HAUMONT

2me sous-section : (Cytologie et histologie)
Docteur Edouard BARRAT - Docteur Franoise TOUATI Docteur Chantal KOHLER

3me sous-section : (Anatomie et cytologie pathologiques)
Docteur Batrice MARIE ---------43me Section : BIOPHYSIQUE ET IMAGERIE MDICALE

1re sous-section : (Biophysique et mdecine nuclaire)
Docteur Marie-Hlne LAURENS Docteur Jean-Claude MAYER Docteur Pierre THOUVENOT Docteur Jean-Marie ESCANYE Docteur Amar NAOUN
2me sous-section : (Radiologie et imagerie mdicale)
Docteur Damien MANDRY ---------44me Section : BIOCHIMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLCULAIRE, PHYSIOLOGIE ET NUTRITION
1re sous-section : (Biochimie et biologie molculaire)
Docteur Jean STRACZEK Docteur Sophie FREMONT Docteur Isabelle GASTIN Docteur Marc MERTEN Docteur Catherine MALAPLATE-ARMAND Docteur Shyue-Fang BATTAGLIA
2me sous-section : (Physiologie)
Docteur Nicole LEMAU de TALANCE 3me sous-section : (Biologie Cellulaire) Docteur Vronique DECOT-MAILLERET
4me sous-section : (Nutrition)
Docteur Rosa-Maria RODRIGUEZ-GUEANT 45me Section : MICROBIOLOGIE, MALADIES TRANSMISSIBLES ET HYGINE

1re sous-section : (Bactriologie Virologie ; hygine hospitalire)
Docteur Francine MORY Docteur Vronique VENARD

2me sous-section : (Parasitologie et mycologie)
Docteur Nelly CONTET-AUDONNEAU Madame Marie MACHOUART --------46me Section : SANT PUBLIQUE, ENVIRONNEMENT ET SOCIT
1re sous-section : (Epidmiologie, conomie de la sant et prvention)
Docteur Alexis HAUTEMANIRE Docteur Frdrique CLAUDOT 3me sous-section (Mdecine lgale et droit de la sant) Docteur Laurent MARTRILLE
4re sous-section : (Biostatistiques, informatique mdicale et technologies de communication
Docteur Pierre GILLOIS Docteur Nicolas JAY ---------47me Section : CANCROLOGIE, GNTIQUE, HMATOLOGIE, IMMUNOLOGIE
1re sous-section : (Hmatologie ; transfusion)
Docteur Franois SCHOONEMAN

2me sous-section : (Cancrologie ; radiothrapie : cancrologie (type mixte : biologique)
Docteur Lina BOLOTINE

3me sous-section : (Immunologie)
Docteur Marcelo DE CARVALHO BITTENCOURT

4me sous-section : (Gntique)
Docteur Christophe PHILIPPE Docteur Cline BONNET
---------48me Section : ANESTHSIOLOGIE, RANIMATION, MDECINE DURGENCE, PHARMACOLOGIE ET THRAPEUTIQUE

3me sous-section : (Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique)
Docteur Franoise LAPICQUE Docteur Marie-Jos ROYER-MORROT Docteur Nicolas GAMBIER

4me sous-section : (Thrapeutique ; mdecine durgence ; addictologie
Docteur Patrick ROSSIGNOL ---------50me Section : RHUMATOLOGIE

1re sous-section : (Rhumatologie)
Docteur Anne-Christine RAT ---------54me Section : DVELOPPEMENT ET PATHOLOGIE DE LENFANT, GYNCOLOGIEOBSTTRIQUE, ENDOCRINOLOGIE ET REPRODUCTION
5me sous-section : (Biologie et mdecine du dveloppement et de la reproduction ; gyncologie mdicale)
Docteur Jean-Louis CORDONNIER ==========
MATRES DE CONFRENCES
5me section : SCIENCE CONOMIE GNRALE Monsieur Vincent LHUILLIER ---------40me section : SCIENCES DU MDICAMENT Monsieur Jean-Franois COLLIN ---------60me section : MCANIQUE, GNIE MCANIQUE ET GNIE CIVILE Monsieur Alain DURAND ---------61me section : GNIE INFORMATIQUE, AUTOMATIQUE ET TRAITEMENT DU SIGNAL Monsieur Jean REBSTOCK Monsieur Walter BLONDEL 64me section : BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLCULAIRE Mademoiselle Marie-Claire LANHERS ---------65me section : BIOLOGIE CELLULAIRE Mademoiselle Franoise DREYFUSS Monsieur Jean-Louis GELLY Madame Ketsia HESS Monsieur Herv MEMBRE Monsieur Christophe NEMOS Madame Natalia DE ISLA Monsieur Pierre TANKOSIC ---------66me section : PHYSIOLOGIE Monsieur Nguyen TRAN ---------67me section : BIOLOGIE DES POPULATIONS ET COLOGIE Madame Nadine MUSSE
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MATRES DE CONFRENCES ASSOCIS

Mdecine Gnrale Professeur associ Alain AUBREGE Professeur associ Francis RAPHAEL Docteur Jean-Marc BOIVIN Docteur Jean-Louis ADAM Docteur Elisabeth STEYER ========
PROFESSEURS MRITES
Professeur Daniel ANTHOINE - Professeur Pierre BEY - Professeur Michel BOULANGE Professeur Jean-Pierre CRANCE - Professeur Jean FLOQUET - Professeur Jean-Marie GILGENKRANTZ Professeur Simone GILGENKRANTZ Professeur Henri LAMBERT - Professeur Alain LARCAN Professeur Denise MONERET-VAUTRIN - Professeur Jean-Pierre NICOLAS - Professeur Guy PETIET Professeur Luc PICARD - Professeur Michel PIERSON - Professeur Jacques POUREL Professeur Jacques ROLAND - - Professeur Michel STRICKER - Professeur Gilbert THIBAUT Professeur Hubert UFFHOLTZ - Professeur Paul VERT - Professeur Michel VIDAILHET ======== DOCTEURS HONORIS CAUSA
Professeur Norman SHUMWAY (1972) Universit de Stanford, Californie (U.S.A) Professeur Paul MICHIELSEN (1979) Universit Catholique, Louvain (Belgique) Professeur Charles A. BERRY (1982) Centre de Mdecine Prventive, Houston (U.S.A) Professeur Pierre-Marie GALETTI (1982) Brown University, Providence (U.S.A) Professeur Mamish Nisbet MUNRO (1982) Massachusetts Institute of Technology (U.S.A) Professeur Mildred T. STAHLMAN (1982) Vanderbilt University, Nashville (U.S.A) Harry J. BUNCKE (1989) Universit de Californie, San Francisco (U.S.A) Professeur Daniel G. BICHET (2001) Universit de Montral (Canada) Professeur Brian BURCHELL (2007) Universit de Dundee (Royaume Uni) Professeur Thodore H. SCHIEBLER (1989) Institut d'Anatomie de Wrtzburg (R.F.A) Professeur Maria DELIVORIA-PAPADOPOULOS (1996) Universit de Pennsylvanie (U.S.A) Professeur Mashaki KASHIWARA (1996) Research Institute for Mathematical Sciences de Kyoto (JAPON) Professeur Ralph GRSBECK (1996) Universit d'Helsinki (FINLANDE) Professeur James STEICHEN (1997) Universit d'Indianapolis (U.S.A) Professeur Duong Quang TRUNG (1997) Centre Universitaire de Formation et de Perfectionnement des Professionnels de Sant d'H Chi Minh-Ville (VITNAM) Professeur Marc LEVENSTON (2005) Institute of Technology, Atlanta (USA)
SERMENT
"Au moment d'tre admise exercer la mdecine, je promets et je jure d'tre fidle aux lois de l'honneur et de la probit. Mon premier souci sera de rtablir, de prserver ou de promouvoir la sant dans tous ses lments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volont, sans aucune discrimination selon leur tat ou leurs convictions. Jinterviendrai pour les protger si elles sont affaiblies, vulnrables ou menaces dans leur intgrit ou leur dignit. Mme sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanit. J'informerai les patients des dcisions envisages, de leurs raisons et de leurs consquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hrit des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins l'indigent et quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admise dans l'intimit des personnes, je tairai les secrets qui me sont confis. Reue l'intrieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas corrompre les murs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort dlibrment. Je prserverai l'indpendance ncessaire l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dpasse mes comptences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demands. J'apporterai mon aide mes confrres ainsi qu' leurs familles dans l'adversit. Que les hommes et mes confrres m'accordent leur estime si je suis fidle mes promesses ; que je sois dshonore et mprise si j'y manque".
notre matre et Prsident du Jury, Monsieur le Professeur Franois GUILLEMIN Professeur de cancrologie, option clinique Nous sommes sensibles lhonneur que vous nous faites en acceptant de prsider cette thse. Nous souhaitons exprimer notre admiration pour votre grande culture chirurgicale. Nous avons pu constater votre dtermination au bloc opratoire et votre disponibilit pour les patients et les internes au cours de notre passage au Centre Alexis Vautrin. Nous esprons que ce travail sera la hauteur du respect quil nous donne loccasion de vous tmoigner.
10
notre matre et juge, Monsieur le Professeur Jean-Michel VIGNAUD Professeur danatomopathologie Nous sommes sensibles lhonneur que vous nous faites en acceptant de juger cette thse. Nous souhaitons exprimer, travers votre prsence, limportance de la collaboration entre nos disciplines. Nous vous prions de trouver dans ce travail, lexpression de notre considration et de notre gratitude.
11
notre matre et juge, Monsieur le Professeur Pierre OLIVIER Professeur de mdecine nuclaire Nous vous remercions trs vivement davoir accept de juger ce travail. Nous souhaitons exprimer, travers votre prsence, limportance de la collaboration entre nos disciplines. Que ce travail soit lexpression de notre considration et de notre gratitude.
12
notre juge, Madame le Docteur Fabienne ABEL-DECOLLOGNE Gyncologue Obsttricien Nous vous remercions trs vivement davoir accept de juger ce travail. Nous avons apprci, tout au long de notre internat, vos qualits professionnelles et humaines. Nous esprons que ce travail sera la hauteur de la reconnaissance et de ladmiration quil nous permet de vous tmoigner.
13
notre juge, Madame le Docteur Claire CHARRA-BRUNAUD Oncologue Radiothrapeute Nous vous remercions trs vivement davoir accept de juger ce travail. Nous avons normment appris vos cts en curiethrapie et radiothrapie. Nous souhaitons exprimer notre admiration pour vos comptences techniques et votre exprience clinique et vous remercier de votre soutien au cours de ces six derniers mois. Nous esprons que ce travail sera la hauteur de la gratitude et de ladmiration que nous vous portons.
14
ceux qui mont guid dans ce travail de thse,
Monsieur le Professeur Frdric MARCHAL Pour son aide et son soutien dans lcriture de cette thse. Pour sa gentillesse et sa grande disponibilit. Pour ses comptences chirurgicales, sa curiosit scientifique et ses qualits humaines. Merci.
Monsieur le Docteur Philippe RAUCH Pour son aide dans le recueil des donnes de cette thse. Pour sa patte chirurgicale, son humour et les repas de midi 11h30. Merci.
15
tous les mdecins gyncologues obsttriciens de la maternit rgionale de Nancy, Leur enseignement et leur exprience ont largement contribu notre formation. Monsieur le Professeur Boutroy Monsieur le Professeur Judlin Monsieur le Docteur A. Barbarino Madame le Docteur N. Dandachi Monsieur le Docteur T. Darnaud Madame le Docteur MO. Delaporte Monsieur le Docteur A. Koebel Madame le Docteur C. Masias Monsieur le Docteur A. Miton Monsieur le Docteur O. Morel Madame le Docteur AM. Ribon Monsieur le Docteur T. Routiot Monsieur le Docteur O. Thiebaugeorges Monsieur le Docteur S. Villeroy de Galhau Madame le Docteur A. Zaccabri Merci pour toutes ces journes mais aussi toutes ces nuits passes ensemble, pour ce que chacun ma appris et apport.
tous les mdecins anesthsistes et pdiatres de la maternit rgionale de Nancy, Pour leur indispensable prsence nos cts.
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tous ceux qui ont particip notre enseignement durant notre internat, Dans lordre dapparition, Madame le Docteur C. Clment-Demange Obsttricienne fministe et dlirante, pour mavoir guide mes dbuts. Messieurs les Docteurs E. Welter et P. Collin Parce que ce stage Thionville reste un trs bon souvenir. Monsieur le Docteur M. Gunther Parce que tu mas fait aimer la chirurgie, pour ton humour. Bon courage. Messieurs les Docteurs Wagner et Kalouche Pour leur gentillesse et leur accueil lors de mon stage en chirurgie Verdun. Messieurs les Docteurs F. Gallon et R. Rieger Pour mavoir souvent prter leur bistouri. tous les mdecins de lHpital Maternit de Metz Pour ce que chacun ma apport. Monsieur le Docteur J.L.Verhaeghe Pour ses comptences chirurgicales et sa disponibilit en toute circonstance. Monsieur le Docteur G. Dolivet Mesdames les Docteurs S. Cortese et R. Mastronicola Parce que je nai plus peur des canules de trachotomie maintenant. Monsieur le Docteur P. Droull Pour son incroyable exprience, sa grande culture artistique. Madame le Docteur K. Pollet Pour tout ce quelle ma appris en imagerie de la femme. 17
Monsieur le Professeur D. Peiffert et tous les mdecins du service de radiothrapie du CAV Pour leur accueil chaleureux lors de mon stage de mdecine, riche denseignement. Madame le Docteur L. Tournier Rangeard Ce fut un plaisir de travailler tes cts, merci pour ta confiance et ton soutien. tous les mdecins du CAV Pour leur engagement auprs des patients et de leurs familles, pour leur grande disponibilit.
18
mes ans, Madame le Docteur M.L. Eszto Madame le Docteur G. Poulizac Madame le Docteur S. Dahloff Monsieur le Docteur D. Tisserant Monsieur le Docteur J.B. Olivier Monsieur le Docteur Ballay Villaume mes chefs de clinique et amis, Madame le Docteur E.Monceau Monceau, bien plus quun nom, cest un concept Jadmire tes comptences autant que ta bonne humeur, merci pour tes conseils et ton soutien. Merci pour ton amiti et bonne chance pour ta nouvelle vie mon loup ! Monsieur le Docteur L. Makke Le plus finlandais des franco-libanais que je connaisse Merci pour tout ce que tu mas appris et pour ton soutien. Je te dis lanne prochaine pour le D.U. dcho ! Madame le Docteur A. Barbier Gyncologue obsttricien talentueuse et jolie maman de famille nombreuse, tu restes un modle pour moi et pour nous toutes nos projets Monsieur le Docteur M. Muller Ce fut un plaisir de travailler tes cts. Bonne chance pour ta carrire Alsacienne. Madame le Docteur Ouarda Kenouchi Jadmire ta dextrit autant que ton enthousiasme. Merci pour tes conseils prcieux et ton soutien.
19
tous mes co-internes, Les gyncologues, Delphine, Sverine, milie et Anabela Mes collgues de promo et amies depuis 5ans. Cathy et Jol Qui sont grands maintenant. Aline Tu est une amie trs prcieuse. Elise Cofondatrice du club des amatrices de Yetis. Et bien sr toutes et tous les autres avec qui jai travers ces cinq annes dinternat. Et les autres, Rmi, Kristina, Olivier, Christophe ( Touffe ), Alexandre et Franois, Terence, Ronan, Anne-sophie, Philippe, Abdel, Pascale et Marie Pauline.
tous mes co-locataires de linternat, dpinal Verdun en passant par Thionville Sophie et Guillaume, Pierre Yves, Ccile, Mathilde, Jrme, Marie, Hlne, Imane, Jean, Claire et Jean-Philippe
20
tout le personnel de la Maternit Rgionale de Nancy, La petite quipe du PATUGO, Cathy, Marie et bien sr lirremplaable Brigitte On vous aime parce que vous tes tout simplement gniales! Toute lquipe de salle de Naissance. Pour les longues nuits passes avec vous et les nombreuses autres venir. Toute lquipe de RICHON 2 et RICHON 3, avec qui jai fait mes premiers pas la MRAP. Laetitia, jen profite pour rendre hommage cet tudiant roumain quon a jamais revu La fine quipe du service de gyncologie, qui se reconnatra La plus belle marie de 2008 vous remercie encore. Toute lquipe dchographie. Lydie, pour ta patience et ton soutien, merci pour tout ce que tu mas appris. Isabelle, la taulire, pour nos fous rires et les gondoles de Venise. Rachel, Nicole et Claudine, les secrtaires les plus djantes que jai t amen rencontrer toute lquipe du bloc opratoire. Parce que les pyjamas en pilou pilou, a met tout le monde daccord. tout le personnel de la maternit Sainte Croix de Metz, Avec une pense toute particulire pour lquipe de salle de naissance. tout le personnel de chirurgie et du bloc opratoire de Verdun, Un grand merci pour votre accueil chaleureux. tout le personnel de chirurgie et du bloc opratoire du CAV tout le personnel de radiothrapie et de curiethrapie du CAV Avec une pense toute particulire pour July, Isabelle et Cline. Maryline, Aurlie, Caro et Amandine, merci pour votre soutien.
21
Damien, mon mari, mon Billy , Merci pour ta patience et ton indispensable prsence mes cts cette anne et depuis 10 ans dj nos projets. mes parents, Papa, merci pour ton soutien sans faille depuis bientt 30 ans. Tes plutt cool comme mec Maman, merci pour ta patience, ta fantaisie, ta douceur et ta bonne humeur de tous les jours. ma sur, Ccile, dont je suis tellement fire. Ce fut un plaisir de grandir tes cts. nos fous rires passs et venir. ma grande mre, qui doit tre tellement fire. mes beaux-parents, pour leur accueil chaleureux. Bernadette ma grande famille, et surtout Yves, mon oncle, qui nous a quitt cette anne. Je ne raterai pas la prochaine cousinade , cest promis ! Maryline, ma meilleure amie. Aux Brestois, Benot et Cynthia, Jim et Bn, JB et Aurlie, Anne, Athanase et Florence, Walter et Valrie. vos enfants. Aux Qubcois, Tanguy, Anne Galle et leurs moitis Aux Lorrains de souche et dadoption, notre famille de substitution, Anne Lise et Fabien, Hlne et Thierry, Cathy et Jrme, Servane et Antoine, Fanny et Julien. vos enfants, Charles, Camille, Thomas, Mal, Georgette et Filou. Vronique, Serge et leurs trois filles, Galle. Je ddie cette thse
22
TABLE DES MATIRES
LISTE DES ABREVIATIONS ................................................................................................................................. 26 LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES................................................................................................................ 27 1 2 INTRODUCTION ............................................................................................................................................... 28 GENERALITES .................................................................................................................................................. 29 2.1 PIDEMIOLOGIE .............................................................................................................................................. 29 2.1.1 Incidence ................................................................................................................................................ 29 2.1.2 Facteurs de risque ................................................................................................................................. 30 2.2 ANATOMOPATHOLOGIE .................................................................................................................................. 32 2.2.1 Quelques dfinitions.............................................................................................................................. 32
2.2.1.1 2.2.1.2 2.2.1.3 2.2.1.4 Carcinome intrapithlial ou in situ ................................................................................................................32 Carcinome micro-invasif .................................................................................................................................32 Carcinome infiltrant avec composante intra-canalaire prdominante ..........................................................32 Carcinome infiltrant .........................................................................................................................................33 Carcinome canalaire in situ (CCIS) ................................................................................................................33 Carcinome lobulaire in situ (CLIS).................................................................................................................34 Carcinome canalaire infiltrant (CCI) ..............................................................................................................35 Carcinome lobulaire infiltrant (CLI)...............................................................................................................35
2.2.2 2.2.3
Tumeurs pithliales non infiltrantes ................................................................................................... 33 Tumeurs pithliales infiltrantes .......................................................................................................... 34
2.2.2.1 2.2.2.2 2.2.3.1 2.2.3.2
2.2.4 Autres tumeurs malignes du sein .......................................................................................................... 36 2.2.5 valuation des rcepteurs hormonaux................................................................................................. 37 2.2.6 valuation du statut HER2 ................................................................................................................... 37 2.3 HISTOIRE NATURELLE .................................................................................................................................... 39 2.3.1 volution ganglionnaire ....................................................................................................................... 39 2.3.2 volution mtastatique.......................................................................................................................... 40 2.4 DIAGNOSTIC ................................................................................................................................................... 40 2.4.1 Diagnostic clinique................................................................................................................................ 40 2.4.2 Diagnostic radiologique ....................................................................................................................... 41
2.4.2.1 2.4.2.2 2.4.2.3 2.4.2.4 2.4.2.5 La mammographie ...........................................................................................................................................41 Lchographie...................................................................................................................................................42 Limagerie par rsonance magntique (IRM) ................................................................................................42 Dpistage organis du cancer du sein .............................................................................................................43 Bilan dextension mtastatique .......................................................................................................................44 Cytoponction laiguille fine..........................................................................................................................45 Microbiopsie.....................................................................................................................................................45 Macrobiopsie assiste par le vide....................................................................................................................45
2.4.3
Diagnostic histologique ........................................................................................................................ 45
2.4.3.1 2.4.3.2 2.4.3.3
2.5 MODALITES THERAPEUTIQUES ...................................................................................................................... 46 2.5.1 Traitement chirurgical .......................................................................................................................... 46

2.5.1.1 2.5.1.2 2.5.1.3 2.5.1.4 Mastectomie totale ...........................................................................................................................................46 Tumorectomie ou mastectomie partielle ........................................................................................................47 Le curage axillaire............................................................................................................................................48 Le ganglion sentinelle axillaire (GS) ..............................................................................................................48
2.5.2
Traitements adjuvants ........................................................................................................................... 50
2.5.2.1 La radiothrapie................................................................................................................................................50 2.5.2.1.1 Volumes cible et organes critiques.........................................................................................................50 2.5.2.1.2 Technique dirradiation et dosimtrie ....................................................................................................51 2.5.2.2 Le traitement mdical adjuvant .......................................................................................................................52 2.5.2.2.1 La chimiothrapie adjuvante...................................................................................................................52 2.5.2.2.2 Les anticorps monoclonaux ....................................................................................................................53 2.5.2.2.3 Lhormonothrapie..................................................................................................................................54 2.5.2.2.3.1 Le TAMOXIFNE .........................................................................................................................54 2.5.2.2.3.2 Les inhibiteurs de laromatase .......................................................................................................55 2.5.2.2.3.3 Principes de prescription ................................................................................................................55 2.5.2.3 Squence des traitements adjuvants................................................................................................................56
23
TRAITEMENT CONSERVATEUR DU CANCER DU SEIN .................................................................... 57 3.1 HISTORIQUE .................................................................................................................................................... 57 3.2 VALIDATION DU TRAITEMENT CONSERVATEUR ............................................................................................ 59 3.3 LAPPORT DE LA RADIOTHERAPIE.................................................................................................................. 61 3.3.1 Rle de la radiothrapie dans le traitement conservateur ................................................................. 61 3.3.2 Le complment de dose au lit opratoire ou boost ....................................................................... 62 3.4 INDICATIONS ET LIMITES DU TRAITEMENT CONSERVATEUR ........................................................................ 64 3.4.1 Les RPC de Saint Paul de Vence (2007).............................................................................................. 64 3.4.2 Les extensions du traitement conservateur .......................................................................................... 65 3.5 RECIDIVE LOCALE APRES TRAITEMENT CONSERVATEUR ............................................................................. 66 3.5.1 Les facteurs de risque de rechute locale.............................................................................................. 66
3.5.1.1 3.5.1.2 3.5.1.3 3.5.1.4 3.5.1.5 3.5.1.6 3.5.1.7 3.5.1.8 3.5.1.9 Lge .................................................................................................................................................................66 Les emboles tumoraux .....................................................................................................................................68 Le statut de la marge dexrse .......................................................................................................................68 La taille tumorale .............................................................................................................................................70 Le grade histopronostique ...............................................................................................................................70 La prsence de carcinome in situ ....................................................................................................................71 Le type histologique.........................................................................................................................................72 Le caractre multifocal de la tumeur...............................................................................................................72 Le statut des rcepteurs hormonaux................................................................................................................72
3.5.2
Pronostic de la rcidive locale ............................................................................................................. 73
3.5.2.1 Impact de la rcidive locale sur la survie........................................................................................................73 3.5.2.1.1 Dlai dapparition de la rcidive ............................................................................................................74 3.5.2.1.2 Vraie rcidive locale versus nouvelle tumeur primitive .......................................................................75 3.5.2.1.3 Autres facteurs pronostiques...................................................................................................................77 3.5.2.2 Impact de la rcidive locale sur la survenue de mtastases ...........................................................................77
3.5.3
Traitement de la rcidive locale ........................................................................................................... 78
3.5.3.1 Bilan pr-thrapeutique....................................................................................................................................78 3.5.3.1.1 Surveillance aprs traitement conservateur ...........................................................................................78 3.5.3.1.2 Bilan dextension mtastatique...............................................................................................................79 3.5.3.1.3 Place de la TEP-TDM .............................................................................................................................79 3.5.3.2 Traitement chirurgical de la rcidive ..............................................................................................................80 3.5.3.2.1 La mammectomie ....................................................................................................................................80 3.5.3.2.2 Exploration ganglionnaire axillaire ........................................................................................................81 3.5.3.2.3 La chirurgie conservatrice de rattrapage aprs rcidive locale.............................................................81 3.5.3.2.4 Traitements mdicaux complmentaires................................................................................................82
MATERIEL ET METHODE ............................................................................................................................ 83 4.1 OBJECTIFS DE LETUDE .................................................................................................................................. 83 4.2 TYPE DETUDE ................................................................................................................................................ 83 4.3 POPULATION ................................................................................................................................................... 84 4.3.1 Critres dinclusion............................................................................................................................... 84 4.3.2 Critres dexclusion .............................................................................................................................. 84 4.3.3 Population de ltude ............................................................................................................................ 84 4.3.4 Le traitement conservateur initial ........................................................................................................ 86 4.3.5 Vraies rcidives ou nouvelles tumeurs primitives ............................................................................... 86 4.4 ANALYSE STATISTIQUE .................................................................................................................................. 87
RESULTATS........................................................................................................................................................ 88 5.1 CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION ....................................................................................................... 88 5.1.1 Caractristiques des patientes .............................................................................................................. 88 5.1.2 Caractristiques tumorales................................................................................................................... 88 5.2 COMPARAISON DES DEUX GROUPES (M VS T) .............................................................................................. 90
5.2.1.1 5.2.1.2 Caractristiques des tumeurs initiales.............................................................................................................90 Caractristiques des rcidives .........................................................................................................................90
5.3 SURVIE GLOBALE APRES TRAITEMENT DE LA RECIDIVE ............................................................................... 92 5.3.1 Courbes de survie globale .................................................................................................................... 92 5.3.2 Facteurs pronostiques de survie globale ............................................................................................. 92
5.4 SURVIE SPECIFIQUE APRES TRAITEMENT DE LA RECIDIVE ............................................................................ 95 5.4.1 Courbes de survie spcifique ................................................................................................................ 95 5.4.2 Facteurs pronostiques de survie spcifique......................................................................................... 96
5.4.2.1 Caractristiques des tumeurs initiales.............................................................................................................96
24
5.4.2.2
Caractristiques des rcidives .........................................................................................................................96
5.5 SURVIE SANS METASTASES APRES TRAITEMENT DE LA RECIDIVE ................................................................ 98 5.5.1 Courbes de survie sans mtastase ........................................................................................................ 98 5.5.2 Facteurs pronostiques de survie sans mtastase................................................................................. 98
5.6 CONTROLE LOCAL APRES TRAITEMENT DE LA RECIDIVE ............................................................................100 5.6.1 Courbes de survie sans nouvelle rcidive locale...............................................................................100 5.6.2 Facteurs pronostiques de contrle local............................................................................................101
5.6.2.1 5.6.2.2 Caractristiques des tumeurs initiales...........................................................................................................101 Caractristiques des rcidives .......................................................................................................................101
DISCUSSION .....................................................................................................................................................103 6.1 SURVIE GLOBALE APRES TRAITEMENT DE LA RECIDIVE .............................................................................104 6.1.1 Impact du type de chirurgie sur la survie globale.............................................................................104 6.1.2 Facteurs pronostiques de la survie globale .......................................................................................106 6.2 CONTROLE LOCAL APRES TRAITEMENT DE LA RECIDIVE ............................................................................107 6.2.1 Rcidive locale aprs second traitement conservateur .....................................................................107 6.2.2 Traitement de la nouvelle rcidive .....................................................................................................109 6.2.3 Irradiation partielle du sein................................................................................................................110 6.2.4 Rcidive locale aprs mastectomie de sauvetage..............................................................................112 6.3 SURVIE SANS METASTASE APRES TRAITEMENT DE LA RECIDIVE ................................................................113 6.4 DELAI DE RECIDIVE ......................................................................................................................................114 6.5 NOUVELLES TUMEURS PRIMITIVES ET VRAIES RECIDIVES ..........................................................................114 6.6 LES LIMITES DE LETUDE .............................................................................................................................116
7 8 9
CONCLUSION ..................................................................................................................................................117 BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................................................120 ANNEXES...........................................................................................................................................................137
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LISTE DES ABRVIATIONS

RR : Risque Relatif OMS : Organisation Mondiale de la Sant CCIS : Carcinome Canalaire In Situ CLIS : Carcinome Lobulaire In Situ SBR : Grade histopronostique de Scarff Bloom Richardson CCI : Carcinome Canalaire Infiltrant CLI : Carcinome Lobulaire Infiltrant RH : Rcepteurs Hormonaux RE et RP : Rcepteurs aux Estrognes et la Progestrone FISH : hybridation in situ en fluorescence CISH : hybridation in situ par sonde chromogne SISH : hybridation in situ par sonde marque largent ACR : American College of Radiology TEP : tomodensitomtrie par mission de positons TDM : tomodensitomtrie IRM : Imagerie par rsonance magntique GS : Ganglion Sentinelle HAS : Haute Autorit de Sant SOR : programme Standards, Options, Recommandations RPC : Recommandations pour la Pratique Clinique TAM : tamoxifne IA : Inhibiteurs de lAromatase OR : Odds Ratio IC : Intervalle de Confiance HR : Hasard Ratio NP : New Primitive, nouvelle tumeur primitive TR : True Recurrence, vraie rcidive ULD : Uncontrolled Local Disease, maladie incontrlable localement RTE : radiothrapie externe
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LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES
Tableaux
Tableau 1 Rsultats des mastectomies de sauvetage aprs rcidive locale Tableau 2 Rsultats des seconds traitements conservateurs aprs rcidive locale Tableau 3 Caractristiques anatomopathologiques des tumeurs primitives et des rcidives (p. 89) Tableau 4 Caractristiques cliniques et anatomopathologiques des rcidives (p. 91) Tableaux 5 Caractristiques des tumeurs initiales influenant la survie globale (p. 93) Tableau 6 Caractristiques des rcidives influenant la survie globale (p. 94) Tableau 7 Caractristiques des rcidives influenant la survie spcifique (p. 97) Tableau 8 Caractristiques des rcidives influenant la survie sans mtastase (p. 99) Tableau 9 Caractristiques des rcidives influenant le contrle local (p. 102) Tableaux 10 Second traitement conservateur radiochirurgical (p. 110)
Figures
Figure 1 Population de ltude (p. 85) Figure 2 Courbes de survie globale aprs traitement de la rcidive (p. 92) Figure 3 Courbes de survie spcifique aprs traitement de la rcidive (p. 95) Figure 4 Courbes de survie sans mtastase aprs traitement de la rcidive (p. 98) Figure 5 Courbes de survie sans nouvelle rcidive locale (p. 101) Figure 6 Arbre dcisionnel pour le choix du traitement chirurgical initial (p. 118) Figure 7 Arbre dcisionnel pour le choix du traitement chirurgical de la rcidive (p. 119)
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1 Introduction
Premier cancer de la femme, avec 52 000 nouveaux cas estims et environ 12 000 dcs par an en France, le cancer du sein est un problme majeur de sant publique. Le dpistage de ces cancers un stade prcoce, associ au dveloppement des traitements adjuvants, a permis lextension des indications du traitement conservateur radiochirurgical. Il est actuellement le traitement de rfrence des cancers du sein T1 et T2 de petite taille. Lquivalence, en termes de survie, entre mammectomie et traitement conservateur est bien documente, nanmoins les taux de rechute locale sont plus importants aprs conservation du sein. La mammectomie reste encore actuellement le traitement habituel de la rcidive mammaire aprs traitement conservateur. Cependant aucun auteur na pu constater dimpact ngatif sur la survie dune deuxime chirurgie conservatrice aprs une premire rechute locale. La conservation du sein lors dune premire rcidive locale aprs traitement conservateur initial reste encore aujourdhui une question controverse. Nous avons voulu, travers une tude rtrospective, comparer les survies globale, spcifique et sans rcidive de patientes traites par chirurgie radicale ou conservatrice pour une premire rechute mammaire isole aprs traitement conservateur initial.
28
2 Gnralits
2.1 pidmiologie
2.1.1 Incidence
Le cancer du sein est le cancer le plus frquent chez la femme. Chaque anne dans le monde, plus dun million de nouveaux cas apparaissent, reprsentant 30% des nouveaux cas de cancers fminins dans les pays industrialiss. En Europe, lincidence du cancer du sein croit globalement de 1 3% par an depuis 30 ans, cette augmentation concerne toutes les classes dge. En France, on a estim le nombre de nouveaux cas de cancer du sein 52 000 pour lanne 2009 [1, 2]. Cest aussi la premire cause de mortalit par cancer avec 410 000 dcs rpertoris pour lanne 2002. En France, cest la premire cause de mortalit chez la femme de 35 55 ans, avec environ 12 000 dcs par an. La mortalit, relativement stable jusqu prsent, commence diminuer [1, 2]. Lincidence du cancer du sein varie en fonction de lge : les taux augmentent rgulirement depuis lge de 30 ans jusqu environ 65 ans et ce taux reste lev jusqu 85 ans. Ainsi, seuls 29% des cas de cancer du sein apparaissent avant 50 ans et 56% entre 50 et 74 ans [1]. En Europe, la survie relative est de 94% un an, 84% 3 ans et 77% 5 ans. La France prsente avec la Sude le meilleur taux de survie, avec plus de 80% 5 ans. Lamlioration de la survie dans les vingt dernires annes peut tre attribue la plus grande prcocit du diagnostic via le dpistage organis et au dveloppement des traitements adjuvants [1].
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2.1.2 Facteurs de risque

Le sexe est le principal facteur de risque de cancer du sein car il concerne 99% de femmes contre 1% dhommes. Lge est un des facteurs de risque les plus importants de cancer du sein. Lincidence du cancer du sein a une courbe ge-dpendant : plus lge augmente et plus le risque augmente. partir de 50 ans, une femme sur 10 aura un cancer du sein durant les 30 annes qui lui restent vivre [3]. La nulliparit, lge tardif au premier enfant, une pubert prcoce (avant 11 ans) et une mnopause tardive (aprs 55 ans) sont des facteurs de risque de cancer du sein actuellement bien tablis (RR = 2). Lensemble de ces facteurs voque une augmentation de risque lie une surexposition aux oestrognes endognes : on parle de cancer hormono-dpendant [1, 3]. Le rle pjoratif de la contraception orale oestroprogestative, de mme que le rle protecteur de lallaitement restent controverss et probablement de faible ampleur (RR = 11,5) [1, 3]. Le traitement hormonal substitutif de la mnopause a fait couler beaucoup dencre ces dernires annes. Ltude cas tmoins E3N [4], en population franaise, retrouve un risque relatif de 1,3 en cas de prise doestrognes seuls. Le sur-risque des traitements combins dpend principalement du choix du type de progestatifs : absence de risque significatif pour la progestrone micronise ou la dydrogestrone, RR de 1,7 avec les autres progestatifs de synthse. Le risque de cancer augmente avec la dure dutilisation du traitement. Les recommandations de la Haute Autorit de Sant publies en 2004 restent toujours dactualit : le THS est un traitement mdical devant tre prescrit bon escient (balance bnfices/risques), sur une dure limite (2-3 ans) et dose minimale efficace [5].
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La dcouverte de certaines lsions histologiques sur biopsie chirurgicale place les femmes porteuses dans un groupe risque de cancer du sein. Ces lsions sont un marqueur du tissu mammaire en gnral et pas seulement du tissu proche de la rgion biopsie. On peut ainsi citer lhyperplasie canalaire atypique et la noplasie lobulaire in situ [3]. La densit mammaire augmente le risque de cancer du sein. Les femmes qui prsentent une trs forte densit mammaire ont un risque 4 6 fois plus lev de cancer [6]. Le mode de vie influe sur le risque de cancer du sein. Ainsi, la quantit totale de calories consommes, lobsit dautant plus quelle est post-mnopausique et la consommation dalcool sont des facteurs de risque tablis (RR = 2-3). Le lien entre tabagisme et cancer du sein apparat de plus en plus probable tout en restant relativement limit. Il augmente chez les femmes ayant commenc fumer jeune [1, 3]. Lirradiation du thorax, particulirement dans le cadre dune maladie de Hodgkin, et la prsence dune mastopathie bnigne prolifrante augmentent nettement les risques de cancer du sein (RR = 3-5) [1]. Les femmes avec une histoire familiale de cancer du sein (que ce soit dans la branche maternelle ou paternelle) ont un risque accru dtre atteintes. On retrouve un facteur familial chez environ 10 15% des patientes mais la transmission dun gne mut nest identifi que dans la moiti de ces cas familiaux. Actuellement, deux gnes principaux ont t identifis : les gnes BRCA1 (sur le bras long du chromosome 17) et BRCA2 (sur le bras long du chromosome 13) [1, 3]. La consommation importante de fruits et de crales ainsi que la pratique rgulire dune activit physique semblent tre protectrices (RR = 0,6) [1, 3].
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2.2 Anatomopathologie
Le type histologique des cancers est un lment important pour la conduite thrapeutique et le pronostic. La classification utilise par les pathologistes est celle de lOMS, mise jour en 2002-2003 (annexe 1).
2.2.1 Quelques dfinitions

Les carcinomes sont des prolifrations malignes de nature pithliale.
2.2.1.1 Carcinome intrapithlial ou in situ

Prolifration de cellules cancreuses lintrieur et le long de l'arbre canalaire. La prsence de la membrane basale empche tout contact avec les vaisseaux et le tissu conjonctif environnant, d'o un risque mtastatique nul.
2.2.1.2 Carcinome micro-invasif

Prsence de rares zones carcinomateuses invasives dans un carcinome intracanalaire. Le plus grand diamtre de ces zones invasives doit tre infrieur 1 mm, ou ne reprsenter que 5 10% de la surface tumorale totale. Cette catgorie, non individualise par l'OMS, entre dans le groupe des carcinomes canalaires infiltrants avec composante intracanalaire prdominante.
2.2.1.3 Carcinome infiltrant avec composante intra-canalaire prdominante

Tumeur o la composante invasive reprsente entre 10 et 25% du volume tumoral total.
32
2.2.1.4 Carcinome infiltrant

Tumeur o la composante invasive est suprieure 25% du volume tumoral total.
2.2.2 Tumeurs pithliales non infiltrantes
2.2.2.1 Carcinome canalaire in situ (CCIS)

Encore appel carcinome intracanalaire, ou carcinome intraductal, il est dfini par une prolifration de cellules pithliales malignes de type canalaire, confines lintrieur des structures canalaires. Il peut s'tendre aux lobules et l'piderme mamelonnaire sans signe d'invasion du tissu mammaire adjacent. Il sagit dun groupe de lsions htrognes de traductions clinique et radiologique trs varies : Tumeur palpable ou visible radiologiquement sous la forme de micro calcifications : mode de rvlation de plus en plus frquent grce au dpistage systmatique Lsion cutane du mamelon (maladie de Paget), coulement mamelonnaire parfois
La classification des CCIS tait anciennement base sur larchitecture des lsions, sans valeur pronostique. Elle distingait les formes massives, papillaires, cribriformes, micropapillaires et les comdocarcinomes. Lhtrognit architecturale de ces lsions intracanalaires aboutit frquemment un type mixte associant diffrents types architecturaux dans la mme lsion. Actuellement il existe une volution vers une classification plus pronostique base sur lvaluation du grade nuclaire (haut, bas ou intermdiaire) et la prsence ou non de ncrose, larchitecture tant secondaire [7].
Les CCIS reprsentaient il y a une vingtaine dannes 1 3% des cancers du sein. Dans tous les pays occidentaux grce au dveloppement du dpistage mammographique, lincidence a t multiplie par 3 ou 4. Les CCIS reprsentent dsormais 15 20% de lensemble des 33
cancers du sein et environ 25 30% des cancers dtects par mammographie. Les facteurs de risque de dveloppement des CCIS sont comparables ceux des cancers infiltrants [1].
Au dbut, il sagit donc dune maladie strictement intracanalaire, thoriquement gurissable 100%. Son risque volutif est reprsent par la progression vers un cancer invasif qui peut donner une atteinte ganglionnaire et des mtastases.
2.2.2.2 Carcinome lobulaire in situ (CLIS)
Lsion caractrise par la prsence d'acini distendus, combls par une prolifration de petites cellules arrondies, relativement rgulires et peu cohsives. La distinction peut tre difficile avec les hyperplasies lobulaires atypiques, d'o le terme de noplasie lobulaire utilis par certains pour dsigner ces deux entits. Il s'agit d'une lsion pr-mnopausique, de dcouverte histologique fortuite, sans traduction clinique ou radiologique, souvent multicentrique (50 70%) et bilatrale (30%). Cette lsion est considre plus, comme un facteur de risque de cancer ultrieur, que comme une lsion cancreuse authentique [7].
2.2.3 Tumeurs pithliales infiltrantes

Elles reprsentent 98% de lensemble des cancers du sein. La classification de lOMS 2002-2003 (annexe 1) dfinit de nombreuses entits, pour certaines classiques, pour dautres trs rares. Seuls les 2 types de carcinomes les plus frquents seront dvelopps dans ce chapitre : Carcinome canalaire infiltrant de type non spcifique (canalaire TNS ou SAI) Carcinome lobulaire infiltrant
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2.2.3.1 Carcinome canalaire infiltrant (CCI)

Il sagit de la forme la plus frquente de cancers du sein, reprsentant environ 80% des carcinomes mammaires infiltrants. Les termes de type non spcifique (TNS) ou sans autre indication (SAI) correspondent au fait que ces tumeurs ne prsentent pas de caractristiques morphologiques suffisantes pour les classer dans une autre catgorie. Ces tumeurs reprsentent donc un groupe htrogne de morphologies trs variables. Il sagit le plus souvent dune tumeur palpable, visualise sous la forme dune opacit stellaire en mammographie. Macroscopiquement, on retrouve le plus souvent une tumeur contours toils, daspect stri blanchtre et dure la coupe. Au microscope, les aspects sont trs varis en fonction du degr de diffrenciation, de la taille des cellules, des atypies nuclaires et de la quantit de stroma, confrant un aspect morphologique diffrent chaque tumeur. La prsence dune composante intracanalaire parfois trs dveloppe modifie galement laspect de la tumeur. Le degr de diffrenciation, danisocaryose et le compte des mitoses interviennent dans ltablissement du grade histopronostique de Scarff Bloom Richardson (SBR I, II ou III) (annexe 2). Lagressivit de la tumeur est proportionnelle au grade SBR. L'valuation du grade SBR est actuellement recommande pour tous les sous-types histologiques de carcinomes mammaires infiltrants excepts les carcinomes mdullaires [7].
2.2.3.2 Carcinome lobulaire infiltrant (CLI)

Ils reprsentent 5 15% des carcinomes infiltrants. Lge moyen de survenue est lgrement suprieur celui des carcinomes canalaires infiltrants. Cliniquement, il peut sagir dune masse palpable associe une image mammographique ou dune distorsion architecturale. Les formes bilatrales et multicentriques sont frquentes.
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Macroscopiquement, ces tumeurs sont mal dfinies, de contours irrguliers, palpables mais difficilement visibles. Au microscope, il est dfini par laspect morphologique des cellules invasives comparables aux cellules du carcinome lobulaire in situ : cellules de petite taille, peu cohsives, avec peu de mitoses, disperses ou arranges en file indienne au sein dun stroma fibreux. On dcrit plusieurs variantes : solide, alvolaire, plomorphe ou encore cellules en bagues chaton [7]. Ces cellules prsentent une inactivation de lE-Cadhrine. Dans 90% des cas de lobulaire infiltrant de type classique, il existe une composante de lobulaire in situ.
2.2.4 Autres tumeurs malignes du sein

Les tumeurs phyllodes Les tumeurs phyllodes sont des tumeurs fibropithliales dont l'architecture ressemble celle des fibroadnomes mais dont elles diffrent par une cellularit plus importante de leur composante conjonctive, une plus grande frquence des rcidives et une volution parfois maligne. Il existe un grading de ces tumeurs allant de la tumeur bnigne jusquau sarcome phyllode. Leur incidence est faible puisqu'elle reprsente 0,3 0,9 % de toutes les tumeurs primitives du sein [8]. Les sarcomes mammaires Les sarcomes du sein sont rares et ne reprsentent qu1 % des tumeurs malignes. Plusieurs varits histologiques peuvent tre rencontres, domines par les fibrosarcomes et les fibrohistiocytomes malins. L'envahissement ganglionnaire reste exceptionnel et la dissmination se fait comme pour les autres sarcomes prfrentiellement par voie hmatogne. Les facteurs pronostiques majeurs sont le grade histologique et l'activit mitotique. La chirurgie demeure un traitement de choix de ces tumeurs, ventuellement complte par une irradiation.
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Les lymphomes malins non hodgkiniens primitifs du sein Malgr leur raret (0,12 1,1 % des tumeurs mammaires), les lymphomes malins primitifs du sein tiennent une place part parmi les tumeurs primitives mammaires. Il convient d'en faire le diagnostic afin de ne pas tre inutilement excessif au plan chirurgical. Les tudes cytologiques ont leur place en voquant le diagnostic. Les biopsies permettent avec le concours d'une tude immunohistochimique de faire le diagnostic prcis du type de lymphome. La chirurgie radicale peut ainsi tre vite. Le bilan d'extension et les modalits thrapeutiques sont trs diffrents des tumeurs pithliales malignes, rejoignant ceux des lymphomes en gnral.
2.2.5 valuation des rcepteurs hormonaux

La connaissance du statut des rcepteurs hormonaux (RH) est indispensable ds le diagnostic pour toute tumeur invasive (valeur prdictive de rponse aux traitements antihormonaux). L'valuation par immunohistochimie est maintenant le standard et remplace le dosage biochimique. La dtermination des RH s'effectue partir de blocs de paraffine reprsentatifs de la tumeur et peut tre ralise posteriori sur du matriel d'archive. L'valuation s'effectue au niveau des structures tumorales invasives pour les deux rcepteurs, oestrognes (RE) et progestrone (RP). Les rsultats sont exprims en pourcentage et intensit moyenne de noyaux marqus. Le seuil de positivit est fix 10 % de cellules marques (quelle que soit l'intensit du signal). Ce seuil est discut par certains [9].
2.2.6 valuation du statut HER2

Actuellement, pour tout nouveau cas de cancer du sein invasif, la connaissance du statut HER2 de la tumeur est indispensable pour tablir le plan thrapeutique de la patiente. L'valuation du statut HER2 est effectue sur un bloc de paraffine reprsentatif de la tumeur. Elle peut tre ralise a posteriori sur du matriel d'archive. Une fixation permettant la ralisation des techniques d'hybridation est indispensable (formol ou substitut). 37
Trois mthodes sont disponibles, recherchant : La surexpression de la protine HER2 par Immunohistochimie Hybridation in situ en fluorescence (FISH) Hybridation in situ par sonde chromogne (CISH) ou sonde marque largent (SISH) Lamplification du gne par
Critres de positivit en immunohistochimie : Ralisable en routine et de faible cot, la mthode immunohistochimique est considre comme la premire option pour l'valuation du statut HER2.
Critres de positivit en Hybridation HER2 : La technique FISH (et CISH ou SISH) dtecte l'amplification du gne. Les acides nucliques tant moins sensibles la fixation que les pitopes antigniques, ils permettent de contrler les cas 2+ ou d'interprtation difficile en immunohistochimie. Score 0 1+ 2+ 3+ Marquage Indication thorique anti HER2 Absence de marquage ou marquage Non membranaire < 10% des cellules invasives Marquage membranaire faible et Non incomplet de > 10% des cellules invasives Marquage membranaire faible Oui, seulement si amplification modr et complet de 10% des prouve par FISH/CISH/SISH cellules invasives Marquage membranaire fort et complet Oui > 30% des cellules invasives
Au total, seules les tumeurs 3+ et les tumeurs 2+ et FISH ou CISH/SISH+ sont ligibles pour le traitement par thrapie cible anti-HER2 [9].
38
2.3 Histoire naturelle

Les carcinomes infiltrants peuvent se propager vers les ganglions ou vers dautres parties du corps.
2.3.1 volution ganglionnaire

Le drainage lymphatique du cancer du sein se dirige essentiellement vers les ganglions axillaires. La diffusion ganglionnaire axillaire se fait de proche en proche partir des ganglions les plus proches de la tumeur pour ensuite atteindre les ganglions situs sous la veine axillaire et gagner les ganglions sous-claviculaires. Cette progression de proche en proche a t illustre par les travaux de Berg en 1955 [10]. Classification anatomo-chirurgicale de Berg Les tages de Berg dfinissent les diffrents lymphocentres constitus par les lymphatiques axillaires. - L'tage I de Berg comporte les ganglions situs en dehors du bord du muscle petit pectoral - L'tage II de Berg est form des ganglions situs en arrire du muscle petit pectoral - L'tage III de Berg est reprsent par les ganglions situs en dedans du bord interne du muscle petit pectoral En thorie, la diffusion des mtastases se fait dans l'ordre de ces diffrents tages sans sauter de relais comme le montre l'tude de Kapteijn et al en 1998 [11]. Dans moins de 4% des cas, on peut avoir des skip mtastases, le drainage se faisant directement au niveau de l'tage II ou III de Berg sans passer par l'tage I. Le drainage lymphatique direct exclusif vers la chane mammaire interne est rare et son exploitation en termes dinformation pronostique est controverse.
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Plus la tumeur augmente de taille et plus le risque denvahissement axillaire augmente [10].
2.3.2 volution mtastatique

Les mtastases des cancers du sein intressent essentiellement le squelette, les poumons, la plvre et le foie. Au total, 8 12 % des cancers du sein traits en France actuellement sont dj mtastatiques au moment du diagnostic [1].
2.4 Diagnostic
2.4.1 Diagnostic clinique

Lexamen clinique des seins doit tre aussi systmatique et strotyp que possible afin de ne pas oublier dlments pertinents. Linterrogatoire reste un temps trs important, permettant de recueillir les antcdents personnels et familiaux, la prsence, lanciennet et lvolutivit dun cancer (classification PEV) (annexe 3) ou dune symptomatologie dcrite par la patiente. Lexamen clinique seffectue dans plusieurs positions (patiente debout ou assise puis en position couche), de manire bilatrale, symtrique et comparative, les doigts bien plat. linspection, on recherche les signes cliniques vocateurs de cancers que sont lasymtrie rcente, les anomalies de la plaque arolo-mamelonnaire (paississement, aspect eczmatiforme, rtraction, coulement sanglant spontan) ou du plan cutan (mplat, bombement, rtraction, aspect peau dorange, inflammation localise ou diffuse), la prsence de nodules enchsss dans le derme. la palpation, un nodule mal limit, irrgulier, de consistance ferme ou dure, peu ou non mobile par rapport au plan cutan ou profond voque la malignit. Les aires ganglionnaires de drainage sont systmatiquement examines : creux axillaires, sous et sus-claviculaires.
40
La synthse de ces donnes cliniques est rsume laide dun schma dat dtaillant la localisation de la (des) lsion (s) (rayon horaire, distance/mamelon), sa taille, la prsence de ganglions palpables et les signes cliniques associs. Le compte-rendu de consultation classe la lsion selon la classification TNM (annexe 4) [3].
2.4.2 Diagnostic radiologique
2.4.2.1 La mammographie
La mammographie est lexamen dimagerie de rfrence quelle soit ralise dans le cadre dun dpistage (femme asymptomatique) ou lors dun bilan diagnostique (examen clinique anormal). Elle comporte au minimum deux incidences par sein (face et oblique externe) et peut tre complte, en cas danomalie, par dautres incidences (profil strict, compression localise) et par des clichs en agrandissement. Lanalyse doit toujours dbuter par la validation des critres de qualit des clichs. La recherche danomalies est facilite par la lecture en miroir et la comparaison avec les clichs antrieurs. Trois types dimages sont rechercher : les opacits, les calcifications et les ruptures darchitecture [3]. La codification du risque radiologique de carcinome est apprcie par la classification ACR, version franaise de la classification Bi-RADS (Breast Imaging Reporting And Data System) de lACR (American College of Radiology). Elle dcrit 5 niveaux de risque : ACR 0 ncessite une valuation additionnelle, classification dattente ACR 1 normal, aucun commentaire ACR 2 valuation normale avec particularit bnigne ACR 3 bnin probable avec proposition de surveillance court terme (6 mois) ACR 4 anomalie suspecte, une biopsie doit tre envisage ACR 5 haute probabilit de malignit, une chirurgie sans biopsie est envisageable
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2.4.2.2 Lchographie
Lchographie mammaire ncessite des sondes de haute frquence (minimum 7,5 MHz) avec un rglage optimal du gain et de la focalisation des ultrasons. Elle est tout particulirement indique pour la caractrisation des masses dtectes en mammographie (diffrentiation solide-liquide) et dans le bilan de lsions palpables quel que soit le rsultat de la mammographie. Dans certains contextes cliniques particuliers, cest le premier examen dimagerie tre ralis : femmes jeunes (moins de 30 ans), femmes enceintes, priode postopratoire immdiate. Dans le cas de seins denses, elle complte le bilan du fait de la perte de sensibilit de la mammographie [3].
2.4.2.3 Limagerie par rsonance magntique (IRM)

LIRM mammaire doit tre bilatrale avec utilisation dantennes ddies au sein. Elle a pour but de dtecter une noangiognse anormale que dveloppe la tumeur maligne pour assurer sa croissance, la smiologie des carcinomes repose donc sur la prise de contraste Les novaisseaux tant anormalement nombreux, linjection de sels de gadolinium va mettre en vidence une prise de contraste focale anormale, prcoce et intense. Du fait de leur hyperpermabilit, un transfert rapide du produit de contraste va seffectuer vers lespace interstitiel tumoral participant au rehaussement anormal et permettant de dcrire la morphologie de la tumeur. Aux temps plus tardifs aprs injection, lintensit du signal de la lsion peut dcrotre du fait de lexistence anormale de shunts artrio-veineux (phnomne de lavage ou washout ) [3]. Le moment de lexamen est important. Il sagira dviter la priode du cycle menstruel o la congestion mammaire est la plus marque. Idalement, cest en 2me semaine du cycle quil faudrait raliser lIRM. En dehors de cette priode, on peut trouver une prise de contraste diffuse non spcifique, mais galement focale qui peut conduire des erreurs dinterprtation.
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La place de lIRM mammaire dans le bilan dextension locorgionale du cancer du sein a t value par la Haute Autorit de Sant (HAS) en mars 2010 et doit tre rserv aux situations suivantes [6] : Sur le sein homolatral : Discordance entre la clinique, la mammographie et lchographie pouvant entraner une modification de la prise en charge thrapeutique Choix thrapeutiques difficiles (chirurgie oncoplastique, traitement conservateur ou mastectomie, traitement no-adjuvant, risque de multifocalit) Femmes de moins de 40 ans Femmes haut risque familial de cancer du sein Sur le sein controlatral, aucune donne ne permet daffirmer ni dinfirmer lutilit de la ralisation dune IRM mammaire pour ltude du sein controlatral.
2.4.2.4 Dpistage organis du cancer du sein

Le dpistage du cancer du sein en France sadresse aux femmes de 50 74 ans et sest gnralis en 2004. Les femmes sont invites par courrier bnficier dun test tous les 2 ans. Ce test comprend 2 incidences face et oblique externe avec examen clinique par le radiologue premier lecteur qui reoit la femme. Les clichs classs ngatifs la premire lecture sont relus en deuxime lecture centralise. En cas de mammographie ou dexamen clinique anormal, un examen diagnostique immdiat peut tre pratiqu. Un examen diagnostique diffr est pratiqu dans les cas positivs par le deuxime lecteur [1]. En 2009, prs de 2 344 000 femmes ont particip au dpistage dans le cadre du programme, soit 53% de la population cible des femmes de 50 74 ans. Ce pourcentage conforte laugmentation de la participation observe depuis la gnralisation du dpistage : 40 % en 2004, 45 % en 2005, 49 % en 2006 et 50,7% en 2007 [12].
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La participation au dpistage organis varie selon lge des femmes avec, notamment, une diminution rgulire aprs 65 ans alors que lincidence de ce cancer reste trs leve entre 65 et 74 ans. Elle est ingale selon les rgions : certaines rgions prsentent, pour les annes 2008 et 2009, des taux de participation suprieurs 60 % (Aquitaine, Bretagne, Centre, Champagne-Ardenne, Limousin et Pays de la Loire) tandis que d'autres ont des taux infrieurs 45 % (Ile-de-France, Corse). La Haute-Vienne est le seul dpartement franais qui atteint, pour les annes 2008 et 2009, le seuil de rfrence de 70 % prconis au niveau europen pour pouvoir rduire, par une prise en charge prcoce, la mortalit par cancer du sein [12].
Les cancers dpists par le programme reprsentent 42 % des nouveaux cas de cancers chez les femmes franaises de 50 74 ans, estims par le rseau FRANCIM (FRANce Cancer Incidence et Mortalit) [12].
Le dpistage des cancers un stade prcoce, associ au dveloppement des traitements adjuvants, a permis lextension des indications du traitement conservateur du cancer du sein.
2.4.2.5 Bilan dextension mtastatique

Il nexiste pas de consensus quant aux examens pratiquer (radiographie du thorax, chographie abdominale, scintigraphie osseuse, scanner thoraco-abdominal). Ils sont donc prescrits en fonction de lge de la patiente, de son tat gnral, du stade clinique de la maladie et en fonction des habitudes des quipes prenant en charge la patiente [6]. La 18F-FDG TEP-TDM nest pas recommande en routine lors du diagnostic initial de cancer du sein. Toutefois, conformment aux recommandations des SOR (programme Standards, Options et Recommandations) de 2005, elle peut tre propose pour le bilan dinvasion locorgionale et mtastatique des tumeurs du sein localement avances haut risque mtastatique (Option, niveau de preuve B2) [13]. lavenir, dautres radiopharmaceutiques que le 18F-FDG prsenteront probablement un intrt en snologie [14].
44
2.4.3 Diagnostic histologique

Le bilan pr-thrapeutique histologique par prlvements transcutans concerne toute image suspecte classe ACR 3 chez une patiente risque (antcdents familiaux, surveillance difficile, avant mise en route dun traitement hormonal substitutif), ACR 4 ou ACR 5 surtout si cela modifie la prise en charge thrapeutique [6]. Trois techniques de prlvements peuvent tre utilises : la cytoponction laiguille fine, la microbiopsie transcutane et la macrobiopsie transcutane.
2.4.3.1 Cytoponction laiguille fine

La cytoponction se pratique avec une seringue monte dune aiguille fine (21 ou 22 Gauge), le plus souvent sous contrle chographique. Cette technique de prlvement est indique en cas dimage kystique ou de nodule palpable. Trs oprateur et cytologiste dpendante, elle peut tre utilise pour confirmer une cellularit anormale sur image trs suspecte (ACR5) [6]. Elle na de valeur que positive.
2.4.3.2 Microbiopsie
La microbiopsie transcutane est une technique de prlvement plus lourde que la cytoponction, car elle ncessite une anesthsie locale et un matriel plus sophistiqu : une aiguille plus grosse (18 14 Gauge) prlevant une carotte tissulaire. Elle est ralise sous contrle chographique en cas de lsion individualisable lchographie [6].
2.4.3.3 Macrobiopsie assiste par le vide

La macrobiopsie percutane est ralise avec une aiguille plus grosse (8 11 Gauge). Un systme daspiration permet damliorer la quantit de tissu prleve. Elle est indique pour le prlvement sous guidage strotaxique de microcalcifications isoles et dans le cas de nodules tissulaires sous chographie que lon souhaite chantillonner de manire exhaustive ou prlever en totalit [6, 15]. 45
Ce nest qu lissue dun prlvement biopsique quun diagnostic histologique de cancer peut tre affirm.
2.5 Modalits thrapeutiques

2.5.1 Traitement chirurgical
Le traitement chirurgical du cancer du sein assure un rle essentiel dans le contrle mammaire de la maladie. Il rpond plusieurs objectifs [1] : Le premier est dordre cancrologique : raliser lexrse macroscopique et microscopique de la tumeur, cet objectif dfinissant ltendue du geste chirurgical Le deuxime est dordre esthtique et fonctionnel : prserver dans la mesure du possible lesthtique du sein ou de la paroi thoracique Lobjectif esthtique ne doit jamais tre obtenu au dtriment de lobjectif cancrologique La patiente est installe en dcubitus dorsal, proximit du bord latral de la table. Le bras homolatral repose angle droit sur un appuie-bras, avec un lger roulis vers le ct oppos.
2.5.1.1 Mastectomie totale

Les mastectomies totales sopposent aux traitements conservateurs par le caractre quasi complet et radical de lexrse glandulaire. Les principales indications de ralisation dune mastectomie sont la taille de la tumeur par rapport au volume mammaire et la plurifocalit des lsions. Lintervention de Halsted dcrite en 1907 (mastectomie radicale largie) ralisait une ablation des deux muscles pectoraux et un large videmment axillaire [16]. Elle est actuellement abandonne en routine. Patey dcrivit en 1948 la mastectomie conservant le grand pectoral, mais rsquant le petit pectoral et ralisant un curage des trois tages de Berg [17]. Cest Madden en 1972 qui proposa la mastectomie radicale modifie telle quelle est pratique
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actuellement, cest--dire conservant les deux pectoraux et ralisant un curage axillaire des deux premiers tages de Berg [18, 19]. Malgr le caractre mutilant dune mastectomie, les objectifs cosmtiques et fonctionnels sont importants. Laxe de la voie dabord est horizontal ou oblique de dehors en dedans et de haut en bas, elle doit tre suffisamment large pour permettre une exrse glandulaire complte. Les cicatrices antrieures, en particulier celles dun traitement conservateur initial, doivent tre prises dans laire de mastectomie. La peau proximit de la tumeur doit tre enleve ainsi que la plaque arolo-mamelonnaire. Le dcollement cutano-glandullaire est men en haut juquau sillon sus-mammaire, non loin de la clavicule ; en bas, jusquau sillon sous-mammaire ; en dedans jusqu laplomb du bord du sternum ; en dehors, jusqu lextrmit de la glande sur la ligne axillaire antrieure. Laponvrose recouvrant le muscle pectoral doit tre enleve avec la glande. Une atteinte musculaire justifie lexrse complmentaire des fibres en regard de la tumeur. La pice de mastectomie doit tre oriente pour lexamen anatomopathologique. La section de multiples voies lymphatiques justifie un drainage aspiratif.
2.5.1.2 Tumorectomie ou mastectomie partielle

Elle ralise lexrse au large de la tumeur (1 2 cm de marges latrales macroscopiquement saines) en conservant le reste du parenchyme mammaire. Le choix de lincision doit se faire en fonction de la taille et de la localisation de la tumeur. Lexrse en bloc stend depuis la peau jusquau fascia pr-pectoral. Au CAV, la rsection en pleine paisseur emportant la peau en regard est le plus souvent privilgie, pour dautres quipes, les rsections cutanes sont rarement ncessaires sauf en cas de doute sur une atteinte de la peau. Le site opratoire doit tre systmatiquement remodel pour limiter le risque de squelles esthtiques. La mise en place de clips non rsorbables dans la zone dexrse est un artifice encourag par les radiothrapeutes, permettant daider le centrage pour complment de dose [20]. 47
La pice opratoire est systmatiquement oriente selon une technique valide au pralable avec les mdecins radiologues et anatomopathologistes. En cas de lsion non palpable, repre au pralable par les radiologues, une radiographie de la pice opratoire oriente sera systmatiquement ralise, permettant de confirmer la prsence de la lsion et de donner une premire ide des marges dexrse.
2.5.1.3 Le curage axillaire

Le curage axillaire fonctionnel est une intervention chirurgicale qui consiste prlever les ganglions de la chane ganglionnaire axillaire situs au niveau des 1er et 2e tages de Berg, cest dire en dessous du muscle petit pectoral, en respectant le nerf du grand dentel, le nerf du grand dorsal avec le pdicule vasculaire qui laccompagne, et si possible les 1er et 2e nerfs perforants intercostaux. En cas de traitement conservateur, lartre et la veine mammaires externes peuvent galement tre dissques et respectes [21]. Le curage se termine par la recherche de ganglions suspects rsiduels, en particulier au niveau du 3e tage de Berg et de la loge interpectorale de Rotter. Tout ganglion suspect doit tre prlev. Si les deux premiers tages sont manifestement envahis, il convient denlever les ganglions du 3e tage de Berg. Le nombre optimal de ganglions retirer reste controvers. Plus le nombre est lev et plus la morbidit et notamment le risque de lymphocle augmente [22]. Au-del de 10 ganglions, les ganglions supplmentaires apportent peu dinformations [23]. Pour Kuehn et al, le nombre de 10 ganglions prlever est un compromis entre le risque de morbidit et la qualit dinformation de la stadification [24]. Le drainage aspiratif, quasi systmatique, sera extrioris par le bas de laisselle.
2.5.1.4 Le ganglion sentinelle axillaire (GS)

La recherche du ganglion sentinelle a t dveloppe pour viter un curage inutile sur le plan thrapeutique des patientes ne prsentant aucun envahissement axillaire, tout en ne mconnaissant pas leur statut ganglionnaire.
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Initialement dcrit en 1977 par Cabanas pour orienter le prlvement ganglionnaire dans la prise en charge du cancer de la verge [25], ce concept a ensuite t appliqu en 1992 par Morton en al au mlanome malin [26]. En 1994, Giuliano et al lont appliqu la prise en charge du cancer du sein [27]. La premire publication franaise date de 1998, Rodier et al y dcrivait lexprience des Centres de lutte contre le cancer de Lyon et Strasbourg [28]. Dun point de vue physiologique, les ganglions sentinelles sont les ganglions drainant directement la tumeur, ils sont donc susceptibles dtre atteints les premiers par une diffusion mtastatique. Le concept est bas sur lhypothse dun GS informatif du statut des autres ganglions de laisselle : si le GS est indemne alors les ganglions non-sentinelles, situs en aval, le sont aussi. La mise en vidence du GS fait appel linjection pritumorale ou priarolaire dun produit lymphotrope, colorant (bleu patent) et/ou radiocollode marqu au techntium 99 mtastable, qui va migrer des lymphatiques du sein vers le GS. Trois mthodes de dtection sont donc disponibles : colorimtrique, isotopique ou combine. Par dfinition, les ganglions sont sentinelles sils sont bleus et/ou radio dtects. La mthode colorimtrique doit tre vite en cas de terrain allergique. Les recommandations franaises - Recommandations pour la pratique clinique (RPC) de Saint Paul de Vence 2005 - prcisent les indications et les conditions de ralisation de la procdure sentinelle : elle est ralise chez des patientes informes et consentantes, prsentant un carcinome infiltrant unifocal de moins de 2cm, sans envahissement ganglionnaire axillaire clinique, sans traitement noadjuvant et nayant eu aucune chirurgie pralable au niveau du sein. Le nombre optimal de ganglions prlevs est compris entre 2 et 4. Un curage axillaire complmentaire devra tre ralis en cas dchec de dtection du GS et de la mise en vidence du caractre mtastatique de celui-ci, il devra tre discut en cas de taille histologique suprieure 20mm et de dcouverte dune tumeur multifocale sur la pice opratoire [29]. La taille tumorale > 2cm, la prescription dun traitement noadjuvant ou lexistence dun sein cicatriciel ne contre-indiquent pas formellement la procdure sentinelle cependant, elles augmentent le risque dchec, de faux ngatif ou de positivit du GS.
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La place de lexamen extemporan des ganglions sentinelles reste controverse. Au Centre Alexis Vautrin, l'analyse extemporane des ganglions sentinelles n'a pas t retenue en pratique standard : sa sensibilit est faible, l'examen dpend de la taille des mtastases et il est de ralisation difficile pour les petits ganglions. De plus, il existe un risque d'altration du matriel tissulaire pralablement l'analyse dfinitive. Par ailleurs, la technique est coteuse et chronophage. Il existe galement un risque de faux ngatifs entre deux niveaux de coupes. En pratique, lanalyse extemporane est gnralement pratique pour 1es ganglions indurs ou suspect en per-opratoire [30]. La technique par RT-PCR, OSNA (One-step Nucleic Acid Amplification), qui se met actuellement en place permettra de rsoudre ce problme [30, 31].
2.5.2 Traitements adjuvants
2.5.2.1 La radiothrapie
La radiothrapie occupe une place importante dans le traitement des cancers du sein, quel que soit le stade dvolution de la tumeur et quel que soit le protocole thrapeutique, car elle limite le risque de rcidive locale et rduit la mortalit long terme [32]. Quelle que soit lindication de la radiothrapie, la technique dirradiation est la mme, seuls varient les volumes cible traits ainsi que les doses dlivres [33].
2.5.2.1.1 Volumes cible et organes critiques

La glande mammaire in toto reprsente le volume cible principal aprs chirurgie conservatrice. Il inclut galement la peau et laponvrose du muscle grand pectoral. Le lit tumoral constitue, dans certaines indications, un deuxime volume cible mammaire. Il reoit alors un complment dirradiation ou boost . Il englobe la cavit de tumorectomie avec une marge de scurit dau moins 2cm. Son reprage est facilit par la mise en place de clips non rsorbables au cours du geste chirurgical, clips dont le positionnement devra tre prcis dans le compte rendu opratoire.
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La paroi thoracique, incluant la peau, les muscles pectoraux et surtout la cicatrice, constitue le volume cible mammaire aprs mastectomie totale. Les aires axillaires, sus claviculaires et mammaires internes reprsentent les volumes cible ganglionnaires. Les principaux organes critiques sont les poumons, le larynx et le cur en particulier pour les localisations gauches.
2.5.2.1.2 Technique dirradiation et dosimtrie

La technique la plus utilise est une irradiation en dcubitus dorsal, bras en abduction 90. La patiente est allonge sur un plan inclin permettant lhorizontalit du thorax. La position est maintenue par un appui-bras. Le choix des volumes cible dpend Du type de chirurgie (radicale ou conservatrice) De la localisation de la tumeur (quadrant mammaire) Des donnes anatomopathologiques (taille, grade SBR, emboles, marges dexrse) De lenvahissement ganglionnaire De lge de la patiente.
La dose totale dlivre est de 45 50 Gy dans tous les volumes cible, en fractionnement et talement classique de 5 sances de 2 Gy par semaine. Dans le volume du boost , la dose supplmentaire dlivre est de 10 16 Gy quand la glande mammaire a reu 50 Gy. Les analyses rtrospectives du risque de rcidive locale en fonction du dlai post-chirurgie sont contradictoires. Une majorit dauteurs saccordent penser quelle doit intervenir ds que possible, dans un dlai de 4 8 semaines, aprs la chirurgie ou dans un schma squentiel aprs une ventuelle chimiothrapie adjuvante [1, 33, 34].
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2.5.2.2 Le traitement mdical adjuvant

Le traitement mdical adjuvant comporte trois modalits possibles : la chimiothrapie, les anticorps monoclonaux et l'hormonothrapie. La prescription dun traitement mdical adjuvant dpend actuellement de la surexpression ou non de HER2 et de la prsence des rcepteurs hormonaux. Il doit tre discut en fonction des bnfices et des risques.
2.5.2.2.1 La chimiothrapie adjuvante

Une chimiothrapie adjuvante est classiquement recommande aprs le traitement chirurgical quand il existe au moins lun des facteurs pjoratifs suivants : une atteinte mtastatique ganglionnaire axillaire, une taille tumorale suprieure ou gale 2 cm, un grade histologique lev (SBR II ou III), labsence dexpression des rcepteurs hormonaux, un ge au diagnostic de moins de 35 ans. Grce ces facteurs pronostiques simples, il est possible de calculer le risque de dcs 10 ans, en rapport avec lvolution du cancer, au moyen du programme ADJUVANT ONLINE disponible sur Internet (www.adjuvantonline.com). Les RPC de Saint-Paul-de-Vence en 2005 ont retenu lindication dune chimiothrapie adjuvante quand ce risque calcul de dcs tait suprieur 10% 10 ans [29]. La mta-analyse dOxford de 2005, portant sur le suivi 15 ans de plus de 35 000 patientes ayant bnfici dun traitement mdical adjuvant, conclue la rduction du risque annuel de dcs de 38% pour une patiente de moins de 50 ans et de 20% pour une patiente ge de 50 69 ans grce une chimiothrapie adjuvante. Les donnes sont insuffisantes pour conclure en ce qui concerne les patientes ges de plus de 70 ans qui sont trop peu nombreuses dans ces tudes [35].
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Il sagit actuellement dune polychimiothrapie de 4 8 cycles comportant une anthracycline (adriamycine, pirubicine) et/ou un taxane (docetaxel, paclitaxel) selon un schma squentiel ou concomitant. Un taxane est privilgier en cas de triple ngatif (RE-, RP-, cerb2-) quel que soit le statut ganglionnaire. Lorsquun schma associant anthracycline et taxane est choisi, lutilisation squentielle des taxanes est mieux supporte. Le type de protocoles est adapter l'ge physiologique de la patiente [9].
2.5.2.2.2 Les anticorps monoclonaux

Le TRASTUZUMAB ou HERCEPTIN est un anticorps monoclonal humanis dirig contre HER2. La recherche de la surexpression dHER2 par la tumeur est systmatiquement pratique sur lexamen anatomopathologique ds le diagnostic (biopsie propratoire) et seules les tumeurs 3+ et les tumeurs 2+ et FISH ou CISH/SISH+ sont ligibles pour le traitement par thrapie cible anti-HER2. Il ny a pas dindication un traitement par TRASTUZUMAB sans chimiothrapie associe. La dure du traitement est de 52 semaines au total, raison dune perfusion toutes les 3 semaines. Le TRASTUZUMAB adjuvant diminue le risque de rechute dans une proportion de 40 58%, et le risque de dcs de 30 59% 2 ou 4 ans de recul selon les essais [36-40]. Il amliore galement le devenir des cancer du sein HER2+ en situation mtastatique et en noadjuvant. Ce traitement cardio-toxique ncessite le contrle de la fonction ventriculaire gauche tous les trois mois pendant le traitement, surveillance qui doit se poursuivre pendant 4 ans [41]. Pour cette mme raison, lassociation avec une anthracycline ne peut tre que squentielle.
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2.5.2.2.3 Lhormonothrapie
Une hormonothrapie est indique dans le traitement adjuvant des cancers du sein hormonosensibles [29]. Une tumeur est considre comme hormonosensible (RH+) lorsque les cellules tumorales expriment des rcepteurs pour les oestrognes (RE+) et/ou pour la progestrone (RP+). Environ 70% des tumeurs du sein sont hormonosensibles.
2.5.2.2.3.1
Le TAMOXIFNE
Lhormonothrapie adjuvante de rfrence a longtemps t le TAMOXIFNE (TAM) aussi bien chez la femme non mnopause que chez la femme mnopause. Le TAM est un antioestrogne prescrit la dose de 20mg/j. Lefficacit de cette molcule est tudie rgulirement depuis 20 ans par les mta-analyses dOxford portant sur plusieurs dizaines de milliers de patientes [35]. Le TAM permet une diminution du risque annuel de rechute de 41%, une diminution du risque annuel de dcs de 34% observe encore 15 ans aprs le diagnostic, indpendamment de lge, du statut mnopausique, du statut ganglionnaire et de ladministration dune chimiothrapie adjuvante. Le TAM en adjuvant permet galement une diminution de 39% du risque de cancer controlatral. Le risque de cancer de lendomtre et le risque thrombo-embolique ont t les principaux effets secondaires observs. Il est protecteur vis--vis de lostoporose. Rcemment, le TAM a t mis au second plan chez les patientes mnopauses par larrive des inhibiteurs de laromatase.
54
2.5.2.2.3.2
Les inhibiteurs de laromatase
Laromatase est lenzyme responsable de la conversion des prcurseurs strodiens sexuels en oestrognes. Les inhibiteurs de laromatase (IA) inhibent puissamment la conversion des prcurseurs surrnaliens en oestrognes au niveau des tissus priphriques. Les molcules commercialises sont les suivantes : o ANASTROZOLE (ANA) 1mg/J o LETROZOLE (LET) 2,5mg/j o EXEMESTANE (EXE) 25mg/j Lensemble des tudes publies ce jour [42-48] montre que les IA sont suprieurs au TAM en terme de survie sans rcidive et de survie sans mtastase chez les patientes mnopauses, quils soient prescrits demble ou aprs 5 ans de TAM. Les arthralgies et lostoporose ont t les principaux effets secondaires observs [49].
2.5.2.2.3.3
Principes de prescription
Le TAM est utilis chez les patientes non mnopauses au moment du diagnostic, mme en cas damnorrhe chimio-induite. Le traitement standard est de 5 ans. La suppression ovarienne par analogues de la LH-RH peut y tre associe chez les patientes de moins de 40 ans pour une dure de 2 3 ans. Le relais par un IA au bout de 5 ans de traitement est recommand chez les patientes mauvais pronostic [29]. Les IA constituent le traitement de rfrence chez les femmes mnopauses. Le traitement est prescrit pour au moins 5 ans. En cas de mauvaise tolrance du traitement, un switch vers le TAM reste une option [29].
55
2.5.2.3 Squence des traitements adjuvants

Le traitement adjuvant associe souvent chimiothrapie, hormonothrapie et radiothrapie. Pour optimiser ces traitements, le dlai dintroduction de ces diffrentes modalits thrapeutiques aprs la chirurgie et leur squence ont fait lobjet de plusieurs tudes rtrospectives et prospectives [1]. Il parat raisonnable dorganiser le traitement adjuvant de manire squentielle avec successivement la chimiothrapie, puis lirradiation, et enfin lhormonothrapie si elle est indique [1].
56
3 Traitement conservateur du cancer du sein

Le traitement conservateur du cancer du sein associe une exrse de la tumeur, le traitement des adnopathies axillaires et une irradiation du sein conserv. Il doit rpondre trois conditions : Une survie identique celle obtenue par mastectomie totale Un risque de rcidive locale faible Un rsultat esthtique satisfaisant
3.1 Historique
Le traitement du cancer du sein a beaucoup volu durant les quarante dernires annes. Ces changements sont dus aux progrs des thrapeutiques mdicales, aux rsultats du dpistage, mais aussi une meilleure comprhension de l'histoire naturelle du cancer du sein. Le concept de Halsted, qui considrait le cancer du sein dabord comme une maladie locorgionale ncessitant une chirurgie dexrse large, a longtemps prvalu. La mastectomie totale a donc t pendant plus de 100 ans le seul traitement du cancer du sein, elle tait efficace et a sauv de nombreuses vies. Cest en 1894 quHalsted a rapport les rsultats des 50 premires patientes traites par mastectomie radicale au Johns Hopkins hospital de Baltimore : le taux de rcidive locale ne dpassait pas 6% 3 ans [50]. Cependant, une tude ultrieure reprenant cette srie originelle et tenant compte du suivi additionnel, a rapport un taux de rcidive locale se situant plutt aux alentours de 32% [51]. La mastectomie radicale comme traitement de rfrence du cancer du sein navait donc pas rsolu le problme de la rcidive locale surtout lorsquil sagissait de tumeurs volues et tendues.
57
Fisher, en 1966, montra que les lymphatiques rgionaux n'taient pas des barrires contre la progression tumorale, et qu'il fallait considrer le cancer du sein comme une maladie gnrale expression locale [52]. Sur un plan chirurgical, cette thorie trouva sa confirmation dans les rsultats de l'tude randomise du NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) conduite entre 1971 et 1974 sur 1765 patientes : il n'y avait aucune diffrence de survie globale ou sans vnement entre les deux groupes de femmes prsentant des cancers de stades I et II traites soit par mastectomie radicale, soit par mastectomie simple [53, 54].
Paralllement et sappuyant sur les donnes prliminaires de Baclesse [55] concernant la radiosensibilit des cancers du sein, une srie dessais randomiss a valu le rle de la radiothrapie adjuvante aprs mastectomie totale. Ces tudes ont montr une diminution du taux de rcidive locale de 35 80% [56, 57]. Il ny avait quun pas vers le traitement conservateur radio-chirurgical. Le problme majeur restait celui de la maladie mtastatique quon ne savait pas grer, faute de moyens.
58
3.2 Validation du traitement conservateur

De nombreux essais ont t mens avec pour objectif de comparer le traitement conservateur la mastectomie en termes de rcidive locale et de survie. Sept tudes randomises comparant mastectomie totale et mastectomie partielle avec radiothrapie ont t publis sur les trente dernires annes [53, 58-63]. Elles retrouvent des survies globales quivalentes pour les deux traitements avec des tumeurs allant jusqu 5cm. Deux de ces sries ont t publis avec un recul de vingt ans et ont confirm ces rsultats sur le long terme : Veronesi a inclus de 1973 1980, dans lessai Milan II, 701 patientes prsentant des tumeurs mammaires de moins de 2cm. Elles taient randomises entre mastectomie (349) et traitement conservateur (352 quadrantectomies , selon la dfinition de lInstitut du cancer de Milan : marge saine 2cm). La radiothrapie comportait 50Gy lensemble du sein suivie dun boost de 10Gy dans le lit opratoire. Le taux de rechute locale 20 ans tait significativement plus important dans le groupe traitement conservateur avec 8,8% contre 2,3% pour la mastectomie (p<0,001). La mortalit spcifique par cancer 20 ans ntait pas diffrente dans les deux groupes avec respectivement 26,1% et 24,3% (p=0,8). Il ntait pas not non plus de diffrence significative en termes de survie globale, de mtastases, de second cancer ou de cancer controlatral [63]. Fisher a publi en 2002 les rsultats 20 ans de lessai NSABP (National Surgical Adjuvant Breast Cancer) conduit de 1976 1984. Il a inclus 1851 femmes avec des tumeurs de 4cm ou moins, qui ont t randomises entre mastectomie totale (589), tumorectomie seule (634) et tumorectomie suivie dune irradiation (628). Aucune diffrence na t note entre les trois groupes en termes de survie sans mtastase distance et de survie globale. Les taux cumuls de rcidive locale 20 ans taient de 39,2% dans le groupe tumorectomie seule et de 14,3% dans le groupe tumorectomie suivie dirradiation. Un taux de 14,8% de rcidives locales ou rgionales est rapport dans le groupe mastectomie [64].
59
La mta-analyse de lEBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group dOxford) parue en 1995 a montr, sur une population de 28 405 femmes, une quivalence de la survie globale 10 ans entre les deux traitements [65]. Une mta-analyse des 6 principaux essais thrapeutiques randomisant une association radiochirurgicale conservatrice contre une mastectomie a t publie en 2005 par Jatoi. Plus de 4000 patientes ont t incluses avec un recul moyen de 14,7 ans. Elle a confirm labsence de diffrence significative sur la survie globale (OR : 1,07 IC=0,93-1,22) mais une diffrence significative sur le risque de rcidive locale en faveur de la mastectomie (OR : 1,56 IC=1,281,89) [66]. La mta-analyse de Yang parue en 2008 et portant sur 9 388 patientes retrouvait une survie globale identique 3,5,10, 15 et 20 ans de recul. Le taux de rcidive locale tait augment dans le groupe traitement conservateur 10 ans, cette diffrence ntait pas significative 3,5,15 et 20 ans de recul [67]. Lquivalence, en termes de survie, entre le traitement conservateur et la mastectomie est donc bien documente. Nanmoins, les taux de rechute locale sont plus importants aprs traitement conservateur.
60
3.3 Lapport de la radiothrapie

Tout traitement conservateur associe actuellement chirurgie dexrse et radiothrapie postopratoire du sein dans sa totalit, avec un ventuel complment de dose sur le lit tumoral.
3.3.1 Rle de la radiothrapie dans le traitement conservateur

Plusieurs essais randomiss ont dmontr que la radiothrapie adjuvante rduisait le risque de rcidive locale aprs chirurgie conservatrice sans pour autant modifier la survie globale [68, 69]. Pour Veronesi, en 2001, la diminution du taux de rcidive mammaire est importante avant 45 ans et tend diminuer avec lge pour devenir nulle chez les patientes de plus de 65 ans [70]. La diminution des rcidives locales est aussi confirme pour les tumeurs de bon pronostic (tumeurs < 2cm, SBR 1 ou II, RH+, N-) par lessai de Holli en 2008 [71]. La mta-analyse de Vinh-Hung, parue en 2004, a revu les rsultats de la radiothrapie sur le risque de rcidive et la mortalit partir de 15 essais thrapeutiques (9422 patientes). Cette tude fait tat dune augmentation de la mortalit par cancer du sein de 8,6% (RR :1,086; IC 95% : 1,003-1,175) et dune augmentation du risque relatif de rcidive locorgionale de 300% (RR : 3, IC 95% : 2,65-3,40) en labsence de radiothrapie [72]. La mta-analyse de Clarke, publie en 2005, incluait 25000 patientes dont 7300 traitements conservateurs. Elle a montr que les trois quarts des rechutes locales apparaissaient durant les 5 premires annes. Le taux de rechute locale 5 ans tait de 7% dans le groupe radiothrapie contre 26% dans les groupes contrles. La mortalit par cancer du sein tait rduite de 5,4% (2p=0,0002) et la mortalit globale de 5,3% (2p=0,005). Ces rsultats suggraient donc quun dcs tait vit pour quatre rechutes locales vites [73].
61
Les mta-analyses de lEBCTCG dOxford restent l encore des rfrences en matire de mthodologie car elles recueillent les donnes individuelles de chaque patiente incluse dans chaque tude [32]. Elles ont conclu la rduction significative du risque de rcidive locorgionale et de la mortalit long terme. Le bnfice absolu de la radiothrapie en termes de rcidive et de mortalit est dautant plus important que le risque de base est lev. Elles ont aussi montr que leffet de la radiothrapie tait indpendant de lge et des autres facteurs de risque, ainsi que de ladministration ou non de traitements mdicaux adjuvants [65, 74]. Lirradiation du sein est recommande aprs toute chirurgie conservatrice. Elle peut se discuter en RCP pour les patientes ges prsentant des tumeurs de bon pronostic, dont lexrse a t faite avec une large marge et lorsque lirradiation peut perturber la qualit de vie ou avoir un risque de morbidit (niveau 1, grade A) [75].
3.3.2 Le complment de dose au lit opratoire ou boost

Le boost consiste dlivrer un complment de dose dans le lit opratoire en plus de lirradiation de la glande mammaire dans sa totalit. Ce complment de dose, de 10 16Gy, est le plus souvent ralis par deux faisceaux tangentiels de photons ou dlectrons. Un des premiers essais a t men Lyon par la Socit Franaise de Radiothrapie Oncologique. 1024 patientes dont les tumeurs initiales mesuraient moins de 3cm ont t incluses. Elles recevaient toutes une irradiation de 50Gy lensemble du sein, suivie ou non dun boost de 10Gy dans le lit tumoral par une technique comportant des lectrons. 5 ans, 3,6% des patientes recevant le boost et 4,5% des patientes ne le recevant pas ont prsent une rechute locale (p=0,044). La survie sans rcidive tait respectivement de 86% et 82,2% (p=0,011). Aprs lajustement aux facteurs pronostiques, le risque relatif de rechute locale tait de 0,3 dans le bras boost (IC 95% : 0,12-0,95). Il na pas t mis en vidence de diffrence de survie globale entre les deux groupes. Les tlangectasies taient plus marques dans le groupe boost avec 12,4% contre 5,9% (p=0,003) [76].
62
LEORTC (European Organization for Research and Treatment of cancer) a men un essai du mme type incluant un plus grand nombre de patientes. Cette tude a inclus 5318 patientes avec des tumeurs de stade I ou II ayant bnfici dune chirurgie conservatrice. Elles recevaient une irradiation de 50Gy sur lensemble de la glande suivie ou non dun boost de 16Gy. cinq ans, les taux de rechute locale taient de 7,3% sans le boost et de 4,3% avec le boost (p=0,001). Le bnfice le plus important concernait les femmes de moins de 40 ans et sannulait aprs 60 ans. Il ny avait pas de diffrence significative en termes de survie globale et sans mtastase [77]. Une actualisation 10 ans a t publie en 2007. Elle a montr un taux de rechute locale de 10,2% dans le groupe ne recevant pas le boost versus 6,2% (p<0,0001). Le bnfice le plus important tait toujours retrouv chez les femmes de moins de 40 ans avec une diminution absolue du taux de rechute locale de 23,9% 13,5%. Contrairement aux rsultats 5 ans, le bnfice a t prouv pour toutes les catgories dge. Le nombre de mastectomies de rattrapage a t ainsi diminu de 41%. Le taux de fibrose svre tait en revanche augment dans le groupe boost avec 4,4% versus 1,6% (p<0,0001) [78]. La surimpression du lit opratoire est recommande pour les patientes de moins de 60 ans. Pour les patientes plus ges, elle se discute en fonction des facteurs pronostiques et de ltat gnral (niveau 1, grade A) [75].
63
3.4 Indications et limites du traitement conservateur

Le traitement conservateur est actuellement le traitement de rfrence des cancers du sein T1 et T2 de petite taille, non inflammatoires [79].
3.4.1 Les RPC de Saint Paul de Vence (2007)

Ces recommandations se limitent aux cancers pithliaux invasifs du sein relevant dune chirurgie conservatrice initiale, excluant ainsi les carcinomes intracanalaires, les cancers inflammatoires ou mtastatiques et les traitements conservateurs aprs traitement noadjuvant [75]. La patiente doit tre informe (accords dexperts) Ne sont pas des contre-indications (niveau 1, grade A) La taille tumorale jusqu 5cm si le volume du sein le permet La topographie lsionnelle (centrale) Le type histologique (lobulaire infiltrant) De la possibilit dune reprise chirurgicale en cas de berges non saines De la ncessit dune irradiation postopratoire Du risque plus lev de rcidive locale par rapport la mastectomie De lquivalence des 2 traitements en termes de survie et de risque de mtastase
Sont une contre-indication (accord dexperts) Les tumeurs multiples inaccessibles une exrse monobloc
Sont des indications discuter au cas par cas (accord dexperts) Patientes porteuses dune mutation gntique Faisabilit de lirradiation
64
3.4.2 Les extensions du traitement conservateur

On assiste actuellement un dveloppement et une extension des indications du traitement conservateur, rendu possible par plusieurs progrs majeurs : le dpistage des lsions infracliniques, le diagnostic prcoce des lsions de petite taille et lapport des traitements noadjuvants dans la rduction de la taille tumorale. Paralllement, depuis une dizaine dannes, de nouvelles approches permettent dtendre le concept de traitement conservateur en introduisant de nouvelles techniques chirurgicales. Il sagit tout dabord de la modification de la prise en charge de laisselle par la technique du ganglion sentinelle puis du dveloppement de la chirurgie oncoplastique [79].
65
3.5 Rcidive locale aprs traitement conservateur

Le traitement conservateur du cancer du sein est prsent le traitement de choix pour la majorit des patientes atteintes dun cancer un stade prcoce. La plupart des essais randomiss na pas montr de diffrence significative en termes de survie globale par rapport la mastectomie. En revanche, le taux de rechute locale est plus lev en cas de conservation du sein [62, 64]. Les taux de rcidives locales aprs traitement conservateur varient de 4 20% 10 ans en fonction des tudes [58, 62, 68, 80-84]. La rechute locale est le plus souvent traite par mastectomie totale rduisant ainsi le bnfice esthtique. Le choix dune stratgie conservatrice doit donc tenir compte des facteurs de risque de rechute locale pour chaque patiente.
3.5.1 Les facteurs de risque de rechute locale

De nombreux facteurs de risque, cliniques et anatomo-pathologiques, ont t analyss pour tenter de prdire le risque de rcidive locale aprs association radiochirurgicale [79].
3.5.1.1 Lge
Lge constitue le facteur de risque de rechute locale le plus important. Reste dterminer lge considr comme limite pour dfinir la catgorie des patientes jeunes : cet ge varie selon les tudes. Dans une tude rcente, portant sur des tumeurs de moins de 5cm, il a t montr un taux de rechute locale multipli par 2 10 ans pour les patientes de moins de 41 ans soit 15,6% contre 7,7% chez les autres patientes (p=0,0012) [85]. De la mme faon, concernant les tumeurs de taille infrieure 3cm, Touboul et al ont dcrit un ge limite 40 ans. En analyse multi varie, lge tait un facteur indpendant de rechute locale avec un risque relatif de 3,15 [83]. Une autre tude, portant sur 1085 tumeurs T1, a montr elle aussi un taux de rechute locale multipli par 3 chez les patientes de moins de 40 ans. Par ailleurs, le dlai moyen de survenue de rechute locale tait de 43 mois chez les femmes plus jeunes contre 58 mois pour les patientes plus ges [86]. 66
Bollet et al ont tudi uniquement des patientes de moins de 40 ans. Le taux de rechute locale tait de 38% 10 ans. Le risque relatif de rcidive augmentait de 7% chaque anne dge en moins [87]. Dans une tude avec un suivi mdian de 20 ans, portant sur 2006 patientes avec des tumeurs de moins de 25mm traites soit par mastectomie soit par traitement conservateur, lge infrieur 40 ans apparaissait comme un facteur de risque indpendant uniquement chez les patientes ayant bnfici dun traitement conservateur. En cas de stratgie conservatrice, il tait prouv que le risque relatif de rechute locale tait 5 fois plus lev chez les patientes de moins de 40 ans par rapport celles de 60 ans [88]. Voogd et al ont tudi 1772 patientes randomises pour un traitement radical ou conservateur, avec un recul de 10 ans. Les patientes de moins de 35 ans avaient un risque 9,24 fois plus lev de dvelopper une rcidive locale aprs traitement conservateur que les patientes de plus de 60 ans (IC 95% 3,74-22,81) [89]. Le taux de rechute locale dcrot avec lge des patientes. En comparant les taux de rcidive locale dans plusieurs classes dge, il a t montr dans une tude portant sur 802 cas, avec un recul mdian de 63 mois, des taux de rechute de 9,8% dans la classe dge infrieure 50 ans, de 4,1% dans la classe dge 50-64 ans et de 2% chez les plus de 65 ans (p<0,001) [90]. Mme conclusion pour une srie de 3834 patientes prsentant des tumeurs T1 et T2, avec des risques relatifs de rcidive locale respectivement de 0,36 et 0,32 dans les tranches dge 50-60 ans et plus de 60 ans par rapport aux patientes de moins de 50 ans [91]. Le cancer du sein reste rare chez les femmes jeunes mais son incidence est remarquablement constante depuis les 10 dernires annes contrairement ce qui est observ pour les patientes plus ges. Les facteurs histologiques de mauvais pronostic souvent lis aux cancers du sein des femmes jeunes ne suffisent pas expliquer limpact de lge sur le contrle local. Certaines donnes rcentes laissent penser que les cancers du sein chez ces patientes jeunes seraient des entits biologiques distinctes [92]. On peut donc douter du caractre indpendant de lge.
67
3.5.1.2 Les emboles tumoraux

La prsence dune invasion vasculaire (sanguine ou lymphatique) est galement associe un moins bon contrle local [93, 94]. Le risque de rcidive locale est de 25% 10 ans contre 8% lorsquil nexiste pas demboles [79]. Dans ltude de Kreike, avec un risque relatif de 2 (IC 95% 1,2-3,2), ctait un facteur de risque indpendant de rcidive locale. Avec un recul de 13,3 ans, ctait le facteur de risque le plus important [85]. Ce facteur de risque est galement retrouv dans la srie randomise de Voogd et al. La prsence demboles tant ici identifie comme facteur de risque de rechute dans le groupe traitement conservateur comme dans le groupe traitement radical [89].
3.5.1.3 Le statut de la marge dexrse

Le taux de rechute mammaire est au moins multipli par 2, en cas dexrse incomplte, dans la majorit des tudes [81, 95-99]. La dfinition des marges dexrse nest cependant pas uniforme dans la littrature car il nexiste pas actuellement de consensus. Une berge saine tant parfois dfinie par la prsence dune marge de tissu sain suprieure 1mm, 2mm, 5mm, 10mm ou encore suprieure 20mm [79, 100]. Dans tous les cas, la pice opratoire doit tre oriente intacte (sans avoir t pralablement ouverte), puis sa surface encre. On parle de berge dexrse atteinte lorsquil existe des cellules carcinomateuses au contact dune tranche de section chirurgicale pralablement repre par de lencre de Chine [101]. La marge de tissu sain sera dfinie par la distance en millimtres sparant les cellules tumorales des tranches de section chirurgicale et devra toujours tre prcise dans le compte-rendu anatomopathologique dfinitif. Malgr les progrs des techniques anatomopathologiques, il persiste une part dincertitude de mesure inhrente la technique elle-mme. Par ailleurs, compte tenu du mode dextension des carcinomes intracanalaires et de lexistence de gaps discontinus entre les foyers tumoraux, il existe une difficult dapprciation des CIC isols ou associs du CCI [79]. 68
Sil apparat quune marge positive augmente le risque de rechute locale, toutes les marges non saines nont pas la mme signification. Une tude, certes de faible puissance, portant sur 200 patientes a montr que la positivit dune marge en superficie ou en profondeur navait pas les mmes consquences en termes de rechute locale que latteinte dune marge latrale. En effet, les taux de rechutes 5 et 10 ans, en cas de marges positives superficielles ou profondes, taient respectivement de 3% et 5%, comparables ceux des marges saines dans la littrature [102]. Il est ncessaire de considrer non seulement les limites dexrse, mais surtout limportance de la maladie rsiduelle dans le sein aprs tumorectomie. Cette maladie rsiduelle a t value par Holland et al en 1985 sur 264 pices de mastectomies ralises pour un cancer unifocal de moins de 4cm. Lobjectif de ltude tait la recherche dune tumeur rsiduelle distance de la tumeur principale. Dans 40% des cas, aucune lsion rsiduelle na t observe. Dans 19% des cas, il persistait des lsions rsiduelles moins de 2cm de la lsion initiale. Dans 2/3 des cas, il sagissait dun carcinome intracanalaire, et dans 1/3 des cas de lsions de carcinome infiltrant. Quarante et un pour cent de ces lsions taient situes plus de 2cm de la tumeur principale [103]. Plusieurs tudes ont montr que le taux de reliquat tumoral, aprs reprise chirurgicale des berges, tait dautant plus important que la distance la berge minimale tait faible [103-107]. Le caractre focal ou tendu de latteinte de la berge dexrse semble lui aussi avoir un impact sur le taux de rechute mammaire. Le risque de rcidive est dautant plus important que la berge est massivement atteinte [96, 99, 107, 108]. Le type de tumeur, invasive ou in situ, au contact de la marge ou tangente celle-ci ne semble pas avoir dinfluence sur le taux de rechute locale [109]. noter que la prsence dun contingent extensif de CIC au sein de la tumeur semble augmenter le risque de rechute en cas de berges non saines [96, 108]. Lobtention dune marge saine demble ou aprs reprise chirurgicale des berges ne semble pas influer sur le taux de rechute locale 10 ans [109].
69
3.5.1.4 La taille tumorale

La taille tumorale est un facteur de risque de rechute retrouv dans plusieurs tudes. Dans un travail rcent portant sur 802 traitements conservateurs avec un recul mdian de 8 ans, la taille tumorale a t spare en plusieurs catgories. Le taux de rechute locale augmentait avec la taille tumorale. Il tait de 1,48% pour les tumeurs de moins de 1cm, de 2,62% pour les tumeurs infrieures 2cm, de 4,78% pour les tumeurs infrieures 3cm et de 15,74% pour celles de plus de 3cm [90]. Livi et al ont dcrit une diffrence entre les T1 et les T2, avec un taux cumul de rechute 7,4 ans de 8% contre 29% respectivement (p=0,002) [91]. Cependant, linfluence de la taille tumorale sur le taux de rechute locale nest pas retrouve dans nombre dtudes [83, 88, 89, 93].
3.5.1.5 Le grade histopronostique

Le grade SBR de la tumeur est un autre facteur de risque de rechute retrouv dans quelques sries. Ainsi, Komoike et al ont tudi les facteur de risque de rechute chez 1901 patientes ayant bnfici dun traitement conservateur. Le grade SBR III apparaissait comme un facteur de risque de rcidive locale en analyse univarie (grade 1-2 vs grade 3, p=0,065) mais napparaissait plus comme facteur indpendant en analyse multivarie [81]. Mme conclusion pour Touboul et al sur 528 patientes (grade 1-2 vs grade 3, p=0,012) [83]. Ceci suggre que ce facteur de risque est associ dautres, en particulier lge. Les patientes jeunes prsentaient dans ces tudes des tumeurs de grade histopronostic plus lev.
70
3.5.1.6 La prsence de carcinome in situ

La prsence dune composante intra-canalaire extensive est retrouve comme facteur de rechute locale dans certaines tudes. Pour Voogd et al, le risque de rcidive locale aprs traitement conservateur dun carcinome canalaire infiltrant est 2,52 fois suprieur quand il existe une composante intra canalaire tendue associe (IC 95% 1,26-5) [89]. Dans ltude de Touboul et al, la prsence dune composante intra canalaire suprieure 25% a t tudie. Le risque relatif de rechute locale tait de 2,6 dans ce dernier cas (IC 95% 1,35,2) (p=0,0075) [83]. La prsence dune composante lobulaire in situ est un facteur de risque plus discut. Ben David et al ont analys une srie de 64 patientes ayant bnfici dun traitement conservateur et prsentant une composante lobulaire in situ. Cette srie a t appari une srie contrle en fonction notamment de lge et du stade initial de la maladie. Il na pas t mis en vidence de diffrence en termes de contrle local entre les deux groupes.[110] Dans une autre tude, Sasson et al, dcrivent un taux de rcidive locale 10 ans de 29% dans le groupe prsentant une composante lobulaire in situ versus 6% dans lautre groupe (p=0,0003). Cette diffrence tait supprime en cas de prescription dun traitement adjuvant par Tamoxifne [111].
71
3.5.1.7 Le type histologique

Les carcinomes lobulaires infiltrants (CLI) comportent, pour certains, un risque plus lev de rcidive locale que les carcinomes canalaires infiltrants (CCI) en raison de leur caractre diffus et multicentrique plus frquent. Cependant, stade quivalent, le traitement conservateur peut tre appliqu au CLI avec les mmes perspectives de rsultats en termes de survie globale et de survie sans rcidive quen cas de CCI condition de respecter les mmes critres dindication de conservation mammaire pour le CLI que pour le CCI [112, 113].
3.5.1.8 Le caractre multifocal de la tumeur

Le caractre multifocal des tumeurs infiltrantes du sein est un facteur de risque de rcidive locale aprs traitement conservateur [114, 115]. Dans la srie de Touboul et al, le risque relatif de rechute mammaire en cas de tumeur multifocale tait de 2,7 (IC 95% 2,6-2,7) (p=0,018) [83]. Le risque relatif tait comparable dans la srie de Neri et al soit 2,96 (IC 95% 1,09-8,04) (p<0,05) [94].
3.5.1.9 Le statut des rcepteurs hormonaux

La positivit des rcepteurs hormonaux est un facteur protecteur de la rcidive locale. Ceci est particulirement vrai pour les rcepteurs aux oestrognes [93]. Le risque relatif de rechute locale peut aller jusqu 3,23 en labsence de ces rcepteurs [94]. Ce phnomne est en partie li lexistence dun traitement cibl contre ces rcepteurs. Ainsi, lutilisation de Tamoxifne entrane un risque relatif de rechute de 0,42 (IC 95% 0,25-0,71) par rapport aux patientes ne recevant pas ce traitement [91].
72
3.5.2 Pronostic de la rcidive locale

Le traitement conservateur radiochirurgical expose donc un risque de rcidive locale compris entre 1 et 2% par an pendant les dix premires annes. Lidentification dun ou plusieurs facteurs de risque de rcidive locale doit rendre la surveillance encore plus attentive. Les deux consquences principales de la rechute tumorale locale aprs traitement conservateur sont dune part, psychologique et dautre part, pronostique. En effet, elle est considre comme une reprise volutive de la maladie qui tait considre comme gurie pour la patiente et aboutit dans la majorit des cas une amputation mammaire. De plus, sil est admis que le traitement conservateur ne modifie pas la survie globale par rapport au traitement radical initial, certaines rechutes locales paraissent grever le pronostic vital [116].
3.5.2.1 Impact de la rcidive locale sur la survie

Aprs une rcidive locale, quel quen soit le traitement, les taux de survie globale 5 ans sont compris entre 59 et 91,8% [117-121], avec des taux de survie spcifique 5 ans aux alentours de 78% [122, 123]. Les taux de survie globale 10 ans sont compris entre 39 et 69% [117, 119, 124-127], avec des taux de survie spcifique 10 ans aux alentours de 64% [122, 123]. Cependant, ces sries sont htrognes et peuvent inclure des rcidives locales non isoles. Le risque relatif de dcs associ au cancer du sein augmente dun facteur 2,6 4,6 aprs rcidive locale [128-130]. Mc Bain et al ont montr un taux de survie globale 5 ans aprs la rechute locale identique ceux observs sans rechute locale, dans une srie de 161 patientes. Cependant, 8 ans, ce taux devenait significativement diffrent en faveur des patientes dont la tumeur navait jamais rechut (80 contre 61%, p<0,001) [131].
73
3.5.2.1.1 Dlai dapparition de la rcidive

Plusieurs quipes ont tudi les facteurs pronostiques de survie aprs rcidive locale isole. Un facteur pronostique fait lunanimit, il sagit du dlai dapparition de la rcidive aprs le traitement initial. Les rcidives mammaires prcoces rduisent la survie [117, 118]. Si le dlai dapparition de la rcidive est un facteur pronostique significatif dans la plupart des tudes, le dlai limite diffre en fonction des publications. Kurtz et al en 1990 ont publi une srie de 178 rcurrences locales, 71 dentre elles avaient t diagnostiques plus de 5 ans aprs le premier traitement. Ces rcidives tardives ont t compares aux 107 rcidives survenues dans les 60 premiers mois suivant le traitement initial. Les rcidives tardives avaient un pronostic plus favorable (survie globale 5 ans 84% versus 61% pour les rcidives tardives et prcoces oprables respectivement, p=0,05). Ces rcidives tardives taient moins souvent inoprables (1/71, 1,4% versus 18/107, 17%, p<0,001) et se trouvaient plus souvent distance du premier foyer tumoral (23/71, 32% versus 15 :106, 14%, p=0,005). Alors que les rcurrences prcoces affectaient la survie, les patientes ayant prsente une rcidive tardive avaient la mme survie 15 ans que les patientes nayant pas rcidiv [122]. Touboul et al en 1998, ont tudi 44 rcidives locales aprs traitement conservateur. Seul le dlai de rcidive tait retrouv comme facteur prdictif de la survie spcifique 5 ans en analyse multivarie (2 ans versus >2 ans, RR 4,8, CI 95% 1,2-19, p=0,026) [83].Mme dlai pour Doyle et al en 2001, sur une srie de 112 rcidives locales. Un dlai dapparition de la rcidive infrieur 2 ans tait un facteur pjoratif indpendant de survie globale en analyse multivarie (p=0,03) [125]. La rcidive locale prcoce est un facteur de mauvais pronostic aprs traitement conservateur initial, mais elle lest aussi aprs traitement radical. En effet, dans une tude incluant 1807 patientes randomises pour un traitement radical (847) ou conservateur (851), il a t constat 133 rcidives locales isoles (67 aprs mastectomie et 66 aprs traitement conservateur). La majorit des rechutes tait apparue dans les 5 premires annes aprs le traitement initial. La survie globale 5 ans tait de 58% dans les groupes traitement radical et de 59% dans le 74
groupe traitement conservateur (p=0,73) [120]. La conclusion est identique pour la srie de L en 2002 [126].
3.5.2.1.2 Vraie rcidive locale versus nouvelle tumeur primitive

De nombreux auteurs diffrencient les rechutes locales en fonction du site de rechute : dans le lit de tumorectomie ou en dehors de celui-ci. Les rcidives locales situes distance du premier foyer tumoral semblent tre de meilleur pronostic [118, 122]. Huang et al en 2002, ont tudi 126 patientes ayant bnfici dun traitement conservateur et prsentant une nouvelle tumeur au niveau du sein trait. Quarante-huit patientes (38%) ont t classes dans le groupe nouvelle tumeur primitive (NP) et 78 (62%) dans le groupe vraie rcurrence (TR). Les rcidives taient classes comme TR si elles taient situes moins de 3cm du lit tumoral initial et si elles prsentaient la mme histologie, toutes les autres tumeurs taient classes en NP. Le dlai dapparition tait significativement plus court pour les TR (TR 5,6 ans vs NP 7,3 ans, p=0,0669). La survie globale 10 ans tait significativement allonge pour les patientes du groupe NP (NP 77% vs 46%, p=0,0002). Mmes constatations pour les survies spcifiques (NP 83% vs TR 49%, p=0,0001) et sans mtastase (NP 77% vs TR 26%, p<0,0001). Dans le groupe NP, on constatait un taux suprieur de cancers du sein controlatral ( 10 ans, NP 29% vs TR 8%, p=0,0043) mais moins de deuximes rcidives aprs traitement de sauvetage (NP 2% vs TR 18%, p=0,008) [132]. Parmi les 172 rcidives locales regroupes dans la srie de Komoike et al, parue en 2005, 135 ont t classes en TR et 26 en NP. Les tumeurs initiales du groupe TR taient caractrises par un taux suprieur de N+ (37,8% vs 8,7%) et un dlai de rcidive plus court (46,6 mois vs 62,1 mois). La survie globale 5 ans aprs rcidive tait de 71% dans le groupe TR contre 94,7% dans le groupe NP (p=0,022) [133].
75
Dans la srie de Nishimura en 2005, 83 rcidives ont t classes en 42 TR et 41 NP. Les critres de classement taient diffrents: la rcurrence mammaire tait considre comme une nouvelle tumeur primitive lorsquelle prsentait un contingent in situ et que les marges de la tumeur initiale taient saines. Le dlai moyen de rechute tait l encore plus faible dans le groupe TR (37 mois vs 55 mois, p=0,031). Les rcidives prcoces dans les 2 ans reprsentaient 52% des TR et seulement 19% des NP. Aucune NP ntait inoprable. La survie globale (NP 91% vs TR 76%, p=0,0627) et sans mtastases (NP 93% vs TR 61%, p=0,0028) 5 ans tait significativement meilleure dans le groupe NP. Le taux de cancer controlatral tait l encore suprieur dans le groupe NP [134]. Dans la srie de Smith et al, parue en 2000, on retrouve les mmes rsultats. Lanalyse de 136 rechutes locales montre que les nouvelles tumeurs apparaissent plus tardivement que les vraies rechutes (7,3 contre 3,7 ans) et touchent des patientes plus jeunes (48,9 contre 54,5 ans en moyenne). Les patientes ayant une nouvelle tumeur ont, par rapport aux rechutes vraies, un taux de survie globale 10 ans plus lev (75% vs 55%, p<0,0001) et un taux de survie sans mtastase plus lev (85% vs 41%, p<0,0001). noter que les patientes mutes BRCA1 ou 2 sont toutes retrouves dans le groupe NP [135]. Dans une srie de 1 169 patientes traites de manire conservatrice et prsentant un taux de rechute locale 12 ans de 11%, Vicini et al nont pas rapport deffet ngatif sur la survie quand la rechute avait lieu hors du lit de tumorectomie initiale [130]. Huston, dans une revue de la littrature parue en 2005, classaient les rcidives locales selon 3 catgories en fonction de leur localisation [136]: Le premier type (57 88%) tait reprsent par les tumeurs dveloppes dans le lit tumoral initial, lhypothse tait celle dune rsection incomplte de la tumeur primitive Le deuxime type (22 28%) tait reprsent par les tumeurs dveloppes dans le mme quadrant mammaire, lhypothse tait celle dune volution secondaire dun CIC multifocal dj prsent la premire chirurgie Le troisime type (10 12%) tait reprsent par les nouvelles tumeurs primitives dveloppes distance du quadrant initial
76
3.5.2.1.3 Autres facteurs pronostiques

Le degr dextension de la rechute locale (taille, invasion ou non du derme) est un facteur pronostique frquemment rapport pour le contrle tumoral local. Pour Haffty et al, les taux de survie passent de 90% 13% 5 ans selon que la taille de la tumeur est infrieure ou suprieure 3cm ou quil existe une infiltration du derme [118]. Pour Van Tienhoven et al, lextension de la rcidive constitue en analyse multivarie un facteur puissant du contrle locorgional, quelle survienne avant ou aprs 2 ans du traitement initial (p<0,001) [120]. Pour certains auteurs, la rcidive sous forme de composante infiltrante versus in situ influence de manire pjorative lapparition de nouvelles rcidives locales ou distance, quel que soit le traitement de la rcidive locale [125, 127, 137, 138].
3.5.2.2 Impact de la rcidive locale sur la survenue de mtastases

Il est admis dans la plupart des tudes que la survenue dune rcidive locale aprs traitement conservateur est associe un risque mtastatique entre 2 et 3 fois plus lev [129, 139-142] Tout comme la survie, le risque mtastatique aprs rechute locale est corrl au dlai sparant la rcidive du premier traitement. La rechute prcoce tant l encore retrouve comme un facteur pjoratif dvolution mtastatique [127, 139, 141, 143]. Certains auteurs mettent lhypothse suivante : la rcidive locale, dautant plus quelle est prcoce, serait le tmoin de lagressivit de la tumeur et non la cause directe de lvolution mtastatique [120, 140, 144].
77
3.5.3 Traitement de la rcidive locale

Le traitement des rcidives locales est avant tout chirurgical.
3.5.3.1 Bilan pr-thrapeutique
3.5.3.1.1 Surveillance aprs traitement conservateur

La mammographie reprsente lunique examen dimagerie systmatique dans le suivi aprs traitement conservateur dun cancer du sein. La premire mammographie de surveillance doit tre ralise entre 6 mois et 1 an aprs la fin de la radiothrapie. Lchographie est utile titre de complment en cas de sein dense, prothse en place ou pour les patientes ayant une anomalie radiologique ou clinique quil faut prciser [145]. LIRM est un examen de deuxime intention. Son intrt dans la surveillance des seins traits rside dans sa valeur prdictive ngative trs leve, suprieure 90% [1]. Elle est tout particulirement indique chez les patientes porteuses de mutations BRCA1 ou 2 compte tenu du risque trs lev de nouvelles localisations. Les rcidives locales sont dtectes par mammographie seule dans 42 75% des cas, par lexamen clinique seul dans 10 33% des cas, par la combinaison des deux dans 12 25% des cas, et par dautres mthodes dimagerie comme lIRM dans 5% des cas [1].
78
3.5.3.1.2 Bilan dextension mtastatique

Un bilan complet la recherche de localisations secondaires doit tre systmatiquement pratiqu avant toute dcision thrapeutique. Le scanner thoraco-abdomino-pelvien et la scintigraphie osseuse sont les examens de routine dans cette indication. Un scanner crbral sera ralis en cas de signes dappel uniquement. La rcidive locale apparat isole dans 85 90% des cas [116].
3.5.3.1.3 Place de la TEP-TDM

Ralise en raison de laugmentation dun marqueur (CA 15.3 et/ou ACE) ou cause dun signe dappel clinique ou radioclinique, la 18F-FDG TEP-TDM est un examen performant pour mettre en vidence la rcidive dun cancer du sein. Dans un groupe de 808 patientes, la mta-analyse dIsasi a permis de calculer une sensibilit de 90% et une spcificit de 87% de la TEP-TDM dans cette indication [146]. La TEP-TDM est performante pour mettre en vidence les rcidives loco-rgionales de la paroi thoracique (notamment au niveau des muscles pectoraux), hauteur du creux axillaire et au niveau des aires ganglionnaires extra-axillaires [14]. Cest un examen corps entier trs efficace pour rechercher un envahissement pleural, les mtastases pulmonaires supracentimtriques ou pour mettre en vidence latteinte dun viscre abdominal (foie, rate, surrnale ). Elle est plus performante que le TDM ou la scintigraphie osseuse pour rechercher des mtastases osseuses de forme lytique ou mixte. Le grand cueil de la 18F-FDG TEP-TDM reste la recherche de localisations secondaires crbrales [14]. Ainsi, en conformit avec les recommandations actuelles tablies par les experts des SOR en 2005, lexamen par 18F-FDG TEP-TDM peut tre propos en cas de suspicion de rcidive locale ou mtastatique (Option, niveau de preuve A) [13].
79
3.5.3.2 Traitement chirurgical de la rcidive

La plupart des rechutes se limitent des tumfactions accessibles un nouveau traitement chirurgical. En effet, les tumeurs inoprables reprsentent seulement 5 10% des rcidives en fonction des tudes [119, 138].
3.5.3.2.1 La mammectomie
La mastectomie totale reste encore actuellement le traitement habituel de la rcidive mammaire aprs prise en charge conservatrice. Elle est pratique dans plus de 80% des cas. Ce consensus thrapeutique est bas sur trois arguments principaux [147] : Le taux de rcidive locale aprs 2e chirurgie conservatrice nest pas acceptable Le bnfice cosmtique aprs 2e chirurgie conservatrice nest pas suffisant La r-irradiation de lensemble du sein nest pas faisable pour des raisons de toxicit
Les principes techniques de la mastectomie de rattrapage sont les suivants : Une exrse cutano-glandulaire large emportant la cicatrice de tumorectomie initiale Une conservation des muscles pectoraux sauf envahissement musculaire Une fermeture cutane sans tension
La reconstruction mammaire immdiate (RMI) par lambeau musculo-cutan et prothse, dans le mme temps que la mammectomie, trouve ici une excellente indication. Les rcidives locales aprs RMI ne sont pas plus frquentes quen labsence de reconstruction, le taux tant de 2,3% (39 rcidives sur 1694 reconstructions immdiates) 10 ans dans limportante srie de Langstein [148].
80
3.5.3.2.2 Exploration ganglionnaire axillaire

Le creux axillaire nest abord que si un curage navait pas t pralablement ralis ou si celui-ci avait t incomplet (moins de 8 10 ganglions prlevs lors du curage initial), ou encore sil existe une adnopathie palpable. La question nest pas tranche aprs ganglion sentinelle initial.
3.5.3.2.3 La chirurgie conservatrice de rattrapage aprs rcidive locale

La technique rpond aux mmes principes que la tumorectomie initiale et garde les mmes objectifs : enlever la rcidive en passant en tissus sains et prserver le mieux possible le rsultat esthtique. Ce dernier est fonction du rsultat esthtique de la premire intervention, des squelles ventuelles de la radiothrapie (tlangiectasies, fibrose, rtraction), du sige de la rcidive et du volume du sein. La possibilit de raliser un deuxime traitement conservateur au moment de la rcidive locale reste encore controvers aujourdhui. Il est globalement peu ralis. Bien que plusieurs quipes, en Europe et dans le monde, pratiquent des exrses limites de rcidives locales, les rsultats disponibles sur ce type de traitement sont issus de quelques sries rtrospectives dont le recul et les effectifs sont faibles. Il nexiste aucune tude prospective randomise comparant la chirurgie conservatrice (dans la limite de ses indications) et la chirurgie radicale dans le traitement des rechutes mammaires. Bien que le contrle local semble moins bon, aucun auteur na pu constater dimpact ngatif sur la survie dune deuxime chirurgie conservatrice aprs une premire rechute locale (Tableaux 1 et 2) [82, 119, 124, 137, 138, 149-159]. Une r-irradiation partielle du sein a t propose par quelques quipes en complment de la deuxime chirurgie conservatrice. Le volume cible tait constitu par le lit tumoral et les 45 50Gy tait apports par radiothrapie externe ou par curiethrapie. Malgr les faibles effectifs et le faible recul de ces sries, les rsultats semblent encourageants en termes de contrle local et de tolrance [160-163].
81
3.5.3.2.4 Traitements mdicaux complmentaires

Un traitement mdical complmentaire nest justifi que sil amliore la survie des patientes aprs le traitement chirurgical de la rcidive. La slection de ces femmes fait lobjet de dcisions au cas par cas en RCP [1]. Il nexiste pas de standards, on tient compte de lanatomopathologie, de la positivit ou non des rcepteurs hormonaux, de lge et des traitements mdicaux antrieurs.
82
4 Matriel et mthode
La conservation du sein lors dune premire rechute locale aprs traitement conservateur initial reste encore aujourdhui une question dbattue. Lhypothse de ce travail est quun second traitement conservateur peut tre propos aux patientes prsentant une rcidive locale sans facteurs pronostiques pjoratifs.
4.1 Objectifs de ltude

Lobjectif principal de notre tude tait de comparer la survie globale, spcifique et sans rcidive des patientes traites par chirurgie radicale ou conservatrice pour une premire rcidive mammaire isole aprs traitement conservateur initial. Lobjectif secondaire de notre tude tait didentifier les facteurs pronostiques de survie et de rechute aprs cette premire rcidive mammaire.
4.2 Type dtude

Ce travail est une tude rtrospective monocentrique, qui porte sur toutes les rcidives locales survenues chez les patientes initialement traites par traitement conservateur radiochirurgical entre le 1er janvier 1978 et le 31 dcembre 1996 au CAV. Les donnes ont t extraites du programme 4D. Cette base de donnes regroupe les donnes administratives, cliniques, paracliniques et anatomopathologiques des patientes suivies et traites au Centre Alexis Vautrin pour un carcinome mammaire.
83
4.3 Population
4.3.1 Critres dinclusion

Sont incluses, toutes les patientes prsentant lensemble des caractristiques suivantes : Pas dantcdent personnel de cancer Tumeur primitive infiltrante classe T1 ou T2, Nx, M0 Traitement conservateur initial entre le 1er janvier 1978 et le 31 dcembre 1996 Rcidive mammaire homolatrale comme premier vnement volutif Traitement chirurgical de la rcidive
4.3.2 Critres dexclusion

Sont exclues de ltude, toutes les patientes : Prsentant des mtastases au moment de la rcidive locale Ayant prsent une volution mtastatique antrieure la rcidive locale Ayant prsent une volution ganglionnaire antrieure la rcidive locale Ayant prsent un cancer controlatral antrieur la rcidive locale Nayant pas bnfici dun traitement chirurgical de la rcidive locale
4.3.3 Population de ltude

Parmi les 941 patientes ayant bnfici dun traitement conservateur radichirurgical initial du 1er janvier 1978 au 31 dcembre 1996, 150 dentre elles ont prsent ce jour une rcidive mammaire homolatrale. Cette rechute locale tait isole, oprable et constituait le premier vnement volutif chez 134 de ces patientes : elles constituent la population de ltude.
84
Rcidives locales
150
Rcidives locales Non isoles Abstention chirurgicale
12
Rcidives locales Isoles et oprables
134
MASTECTOMIE
TUMORECTOMIE
93
Figure 1 : Population de ltude
41
Le traitement chirurgical de la rcidive a t radical (M) pour 93 patientes et conservateur (T) pour 41 patientes, constituant les 2 groupes de ltude. Les mtastases dcouvertes dans les deux mois suivant le diagnostic de la rcidive ont t considres comme concomitantes, les patientes concernes ont t exclues. Parmi les 4 abstentions chirurgicales, trois patientes prsentaient des rcidives inflammatoires et une patiente a refus la chirurgie.
85
4.3.4 Le traitement conservateur initial

Toutes les patientes ont bnfici dune mastectomie partielle associe un curage axillaire ramenant en moyenne 15 ganglions. Le traitement chirurgical a t complt par une radiothrapie post-opratoire la dose moyenne de 49,6Gy sur lensemble de la glande mammaire avec un complment de dose de 10 16Gy sur le lit tumoral pour 37,6% dentre elles. La chane mammaire interne et le creux sus claviculaire ont t irradis respectivement chez 56,7 et 47,7% des patientes. Concernant le traitement mdical adjuvant, 23,8% des patientes ont reu une chimiothrapie et 7,4% ont dbut une hormonothrapie par TAMOXIFENE.
4.3.5 Vraies rcidives ou nouvelles tumeurs primitives

Les rcidives ont t spares en 2 groupes en fonction de leur localisation et de leur type histologique. Une rechute survenant dans le mme quadrant ou dans un des quadrants adjacents et dont lhistologie tait compatible avec lhistoire naturelle de la tumeur primitive tait considre comme une vraie rcidive (TR). Quand le quadrant clinique ntait pas rpertori dans le dossier mdical, le quadrant anatomopathologique tait pris en compte malgr les incertitudes lies lorientation de la pice. Une rechute dont la localisation et/ou lhistologie taient diffrentes de celles de la tumeur primitive tait considre comme une nouvelle tumeur primitive (NP). Les tumeurs dont le classement restait incertain ou impossible compte tenu des donnes manquantes ont t intgrs par dfaut au groupe des vraies rcidives.
86
4.4 Analyse statistique

Les comparaisons des caractristiques cliniques, pathologiques et thrapeutiques entre les groupes Mastectomie et Tumorectomie ont t ralises laide du test du Chi2 de Pearson. La survie globale, la survie spcifique, la survie sans rcidive locale, la survie sans mtastase et la survie sans maladie ont t estimes pour chacun des deux groupes (Mastectomie et Tumorectomie) par la mthode de Kaplan-Meier. Des modles de Cox univaris ont t utiliss afin dvaluer les effets (risques relatifs avec intervalles de confiance 95% et test de Wald) des caractristiques cliniques, pathologiques et thrapeutiques sur les diffrentes survies.
87
5 Rsultats
Le dlai mdian sparant le traitement initial de la rcidive tait de 84,2 mois (8-232 mois). Dans notre tude, le suivi mdian aprs la rcidive locale tait de 94 mois (2-235 mois).
5.1 Caractristiques de la population
5.1.1 Caractristiques des patientes

Lge moyen des patientes au moment du diagnostic initial tait de 49,8 ans, 20,1% dentre elles avaient moins de 40 ans et 42,3% taient mnopauses. Il existait une histoire familiale de cancer du sein (au moins 2 ATCD familiaux au 1er ou 2e degr) chez 4,5% des patientes.
5.1.2 Caractristiques tumorales

La surexpression dHER2 ntait pas recherche au moment de ltude. Le mode de rvlation de la rcidive a t clinique dans 50,7% des cas. Un sein inflammatoire tait retrouv chez 3 patientes et une atteinte cutane chez 10 dentre elles. Quarante et une rcidives soit 30,6% des rechutes ont t classes dans le groupe nouvelle tumeur primitive (NP) contre 69,4% de vraies rcidives (TR). Les dlais de rcidive taient de 94,5 mois (22,1-207,1) dans le groupe NP contre 77,3 mois (8,2-232,5) dans le groupe TR (p=0,09).
88
Les caractristiques anatomopathologiques des tumeurs initiales et des rcidives sont rsumes dans le Tableau 3.
Tumeurs primitives
Taille tumorale Taille moyenne (mm) T < 2cm (%) Type histologique (%) CCI CLI ou mixte (CLI + CCI) Autre tumeur pithliale Carcinome in situ isol Grade histopronostique (%) SBR I SBR II SBR III Emboles tumoraux (%) Rcepteurs hormonaux (%) RE + RP + Statut ganglionnaire (%) N+ N + > 4 ganglions 26,8 5,2 70,8 67,9 19,4 58,2 16,5 26,8 81,4 10,4 8,2 16,7 61,1
Rcidives
15,8 66,4 73,1 15,6 3,7 5,9 13,5 43,6 26,2 23,8 75,3 60,3 2,9 0
Tableau 3 : Caractristiques anatomopathologiques

Les pourcentages de ce tableau sont calculs en tenant compte des donnes manquantes
Onze (8,2%) patientes ont eu un curage de 2e intention ramenant en moyenne 5 ganglions. Ce curage tait positif chez 4 de ces patientes.
89
5.2 Comparaison des deux groupes (M vs T)

Le traitement chirurgical de la rcidive a t conservateur (T) pour 41 patientes (30,6%) et radical (M) pour 93 patientes (69,4%).
5.2.1.1 Caractristiques des tumeurs initiales

Il na pas t retrouv de diffrence significative entre les deux groupes concernant les paramtres cliniques et anatomopathologiques des tumeurs primitives. Il nexistait pas non plus de diffrence significative entre les deux groupes concernant les traitements adjuvants (chimiothrapie, hormonothrapie et ralisation dun complment de dose en radiothrapie).
5.2.1.2 Caractristiques des rcidives

Il ny avait aucune diffrence significative entre les deux groupes concernant la prescription dun traitement adjuvant mdical ou de radiothrapie. La taille tumorale des rcidives tait significativement plus leve dans le groupe mastectomie totale. Les rcidives, dans ce groupe, taient aussi plus frquemment multifocales et de rvlation clinique (Tableau 4). Dans le groupe Tumorectomie, la proportion de tumeurs SBR1 tait significativement plus leve (Tableau 4).
90
Mastectomie n=93 (%) Taille < 20 mm 20 mm SBR 1 2 3 RH Emboles Contingent CCIS Marges infiltrantes < 2 mm 2 mm Multifocale Atteinte cutane Mode de rvlation Clinique Radiologique Type de rcidive Nouvelle primitive Vraie rcidive Dlai de rcidive < 5 ans 5 ans 27 66 26 67 58 35 5 65 38 (40%) 7 8 (8,6%) 38 (41%) 19 (20%) 12 22 58 56 (60%) 32 (34%)
Tumorectomie n=41 (%)
p-value
33 (80%) 5 (12%) 9 (22%) 18 (43%) 9 (22%) 4 8 15 3 36 5 (12%) 3 15 26 15 26 18 23
0,016
0,02
0,896 0,742 0,007 0,781 0,002 0,753 0,01
0,426
0,139
Tableau 4 : Caractristiques cliniques et anatomopathologiques des rcidives
91
5.3 Survie globale aprs traitement de la rcidive

Il na pas t retrouv de diffrence significative entre les deux types de chirurgies concernant la survie globale (Tableau 6).
5.3.1 Courbes de survie globale
Figure 2 : Courbes de survie globale aprs traitement de la rcidive La survie globale 5 ans tait identique pour les deux traitements, 85,2% (IC 95%, 77,8-93,3) aprs mastectomie et de 85,2% (IC 95%, 75-96,9) aprs deuxime chirurgie conservatrice.
5.3.2 Facteurs pronostiques de survie globale
92
Certaines caractristiques des tumeurs initiales ont t identifies, en analyse univarie, comme des facteurs pjoratifs de survie globale aprs rcidive locale. Parmi elles, une taille tumorale 20 mm, la prise dune hormonothrapie et la ralisation dun complment de dose en radiothrapie (Tableau 5). RR Age < 40 ans 40 ans Taille < 20 mm 20 mm Pas de ttt adjuvant Chimiothrapie Hormonothrapie Les deux Pas de boost Boost 2,06 0,90 0,83 0,87 4,46 2,48 0,53 1,70 0,98 1,38 1,08 0,32 0,25 0,45 1,06 0,48 0,24 0,89 0,49 0,33 3,94 2,54 2,71 1,68 18,71 12,83 1,15 3,25 1,93 5,74 0,03 0,84 0,75 0,68 0,04 0,28 0,11 0,11 0,94 0,66 0,99 3,63 0,85 0,45 1,24 0,11 2,19 10,65 6,31 0,98 0,02 0,87 1,97 1,04 3,71 0,04 0,55 0,28 1,08 0,08 IC 95% p-value
Tumeur initiale
CCI CLI ou mixte Autre Mnopause : non Oui SBR 1 2 3 RH : non Oui Emboles : non Oui CCIS : non Oui Marges < 2 mm 2 mm
Tableau 5 : Caractristiques des tumeurs initiales influenant la survie globale
93

RR Mastectomie Tumorectomie Taille < 20 mm 20 mm SBR 1 2 3 RH : non Oui Emboles : non Oui CCIS : non Oui 0,74 0,59 2,29 1,17 2,83 0,41 1,03 1,49 0,98 2,57 0,39 0,18 0,86 0,55 1,24 0,20 0,54 0,70 0,49 1,36 1,40 1,94 6,12 2,49 6,45 0,85 1,97 3,15 1,93 4,82 0,35 0,39 0,10 0,68 0,01 0,02 0,93 0,30 0,95 0,00 2,34 1,23 4,43 0,01 1,23 0,47 3,26 0,67 6,32 6,18 0,85 0,78 47,23 48,94 0,07 0,08 2,23 1,15 4,33 0,02 0,74 0,37 1,48 0,39 IC 95% p-value
Rcidives
Marges < 2 mm 2 mm Pas de ttt adjuvant Chimiothrapie Hormonothrapie Atteinte cutane : non Oui Rvlation clinique Imagerie Dlai < 5 ans 5ans Radiothrapie : non Oui Nouvelle primitive Vraie rcidive Multifocale : non Oui
Tableau 6 : Caractristiques des rcidives influenant la survie globale 94
Une taille tumorale 20mm, la prsence demboles lymphatiques ou vasculaires, le caractre multifocal de la tumeur, latteinte cutane et la rvlation clinique ont t retrouvs comme facteurs pjoratifs de survie globale en analyse univarie (Tableau 6).
5.4 Survie spcifique aprs traitement de la rcidive

Il na pas t retrouv de diffrence significative entre les deux types de chirurgies concernant la survie spcifique (Tableau 7).
5.4.1 Courbes de survie spcifique
Figure 3 : Courbes de survie spcifique aprs traitement de la rcidive La survie spcifique 5 ans tait de 89% (IC 95%, 82,5-96,1) dans le groupe Mastectomie et de 87,5% (IC 95%, 77,8-98,4) dans le groupe Tumorectomie.
95
5.4.2 Facteurs pronostiques de survie spcifique

Aucune caractristique des tumeurs initiales na t retrouve comme facteur pjoratif de survie spcifique.

La prsence demboles, le caractre multifocal et la rvlation clinique de la rcidive ont t retrouvs comme facteurs pronostiques pjoratifs de survie spcifique en analyse univarie (Tableau 7).
96
RR Mastectomie Tumorectomie Taille < 20 mm 20 mm SBR 1 2 3 RH : non Oui Emboles : non Oui CCIS : non Oui 1,35 0,43 2,61 1,17 2,35 2,08 0,73 0,33 1,35 1,11 3,08 0,62 0,13 0,87 0,48 0,63 0,72 0,34 0,13 0,54 0,49 1,46 3,84 1,82 1,14 0,41 3,89 4,50 0,51 0,55 1,72 0,77 0,81 0,36
IC 95%
p-value
1,81 3,81 29,95 36,76 4,76 8,08 2,92 1,44 7,88 2,85 8,78 6,01 1,56 0,81 3,34 2,51 6,49
0,61 0,18 0,19 0,16 0,59 0,00 0,45 0,17 0,09 0,73 0,20 0,18 0,42 0,02 0,52 0,81 0,00
Rcidives
Marges < 2 mm 2 mm Pas de ttt adjuvant Chimiothrapie Hormonothrapie Les deux Atteinte cutane : non Oui Dlai < 5 ans 5 ans Rvlation clinique Imagerie Radiothrapie : non Oui Nouvelle primitive Vraie rcidive Multifocale : non Oui
Tableau 7 : Caractristiques des rcidives influenant la survie spcifique 97
5.5 Survie sans mtastases aprs traitement de la rcidive

Il na pas t retrouv de diffrence significative entre les deux types de chirurgies concernant la survie sans mtastase (Tableau 8).
5.5.1 Courbes de survie sans mtastase
Figure 4 : Courbes de survie sans mtastase aprs traitement de la rcidive La survie sans mtastase 5 ans tait de 79,9% (IC 95%, 71,8-88,9) dans le groupe Mastectomie et de 79,7% (IC 95%, 68-93,4) dans le groupe Tumorectomie.
5.5.2 Facteurs pronostiques de survie sans mtastase

Aucune caractristique des tumeurs initiales na t retrouve comme facteur pjoratif de survie sans mtastase. 98

RR Mastectomie Tumorectomie Taille < 20 mm 20 mm SBR 1 2 3 RH : non Oui Emboles : non Oui CCIS : non Oui 1,00 0,35 1,82 3,19 2,45 0,88 0,38 1,15 0,88 2,34 0,53 0,12 0,65 1,20 0,95 0,46 0,19 0,50 0,45 1,24 1,91 1,01 5,12 8,44 6,30 1,69 0,79 2,62 1,72 4,40 1,00 0,05 0,25 0,02 0,06 0,71 0,01 0,74 0,71 0,01 2,16 1,13 4,13 0,02 0,89 0,36 2,18 0,80 3,31 2,24 0,77 0,46 14,31 10,85 0,11 0,32 1,94 0,99 3,79 0,05 0,82 0,42 1,64 0,58 IC 95% p-value
Rcidives
Marges < 2 mm 2 mm Pas de ttt adjuvant Chimiothrapie Chimio + hormono Atteinte cutane : non Oui Dlai < 5ans 5 ans Rvlation clinique Imagerie Radiothrapie : non Oui Nouvelle primitive Vraie rcidive Multifocale : non Oui
Tableau 8 : Caractristiques des rcidives influenant la survie sans mtastase 99
La prsence demboles lymphatiques ou vasculaires, le caractre multifocal et la rvlation clinique de la rcidive ont t retrouvs comme facteur pjoratif de survie sans mtastase en analyse univarie. Un traitement adjuvant associant chimiothrapie et hormonothrapie tait aussi identifi comme facteur de mauvais pronostic (Tableau 8).
5.6 Contrle local aprs traitement de la rcidive

Le contrle local tait significativement moins bon dans le groupe Tumorectomie avec un risque relatif de rechute locale de 4,48 (IC 95%, 1,98-10,15, p=0,00) par rapport au groupe Mastectomie (Tableau 9). En effet, 25 patientes ont prsent une deuxime rcidive locale, 9 dans le groupe mastectomie totale (9,67%) et 16 dans le groupe Tumorectomie (39%). La reprise chirurgicale de cette nouvelle rechute a t possible dans tous les cas. Elle a t radicale pour 15 des 16 patientes du groupe Tumorectomie. Dans le groupe Tumorectomie, une patiente a eu recours une mastectomie secondaire pour un rsultat esthtique non satisfaisant. Le taux global de mastectomie secondaire aprs un deuxime traitement conservateur tait donc de 39%. Globalement, 18,6% (n=25) des patientes de ltude ont conserv leur sein. Les dlais mdians de deuxime rechute locale taient comparables dans les deux groupes, 30,7 mois dans le groupe Mastectomie et 31,2 mois dans le groupe Tumorectomie.
5.6.1 Courbes de survie sans nouvelle rcidive locale

La survie sans rcidive locale 5ans tait de 92,9% (IC 95%, 87,6-98,6) dans le groupe Mastectomie contre 66,2% (IC 95%, 52,8-83,1) dans le groupe Tumorectomie.
100
Figure 5 : Courbes de survie sans nouvelle rcidive locale
5.6.2 Facteurs pronostiques de contrle local

Une marge latrale infiltrante > 2mm au moment du traitement initial tait retrouve comme facteur de bon pronostic local en analyse univarie (RR 0,30-IC 95%, 0,10-0,87, p=0,03).

La conservation du sein et la prsence demboles lymphatiques ou vasculaires taient retrouves comme facteurs pjoratifs de contrle local en analyse univarie (Tableau 9).
101
RR Mastectomie Tumorectomie Taille < 20 mm 20 mm SBR 1 2 3 RH : non Oui Emboles : non Oui CCIS : non 3,01 0,77 0,78 0,85 2,03 0,60 0,64 0,92 0,84 0,75 1,37 0,35 0,17 0,37 0,61 0,27 0,28 0,32 0,37 0,30 3,20 0,43 0,86 1,28 0,23 0,33 1,20 0,51 4,48 1,98
IC 95%
p-value
10,15 2,79 3,17 4,94 23,98 6,65 1,68 3,54 1,92 6,80 1,31 1,45 2,69 1,89 1,89
0,00 0,68 0,82 0,72 0,26 0,01 0,51 0,75 0,69 0,25 0,20 0,28 0,88 0,67 0,54
Rcidives
Oui Pas de ttt adjuvant Chimiothrapie Hormonothrapie Atteinte cutane : non Oui Dlai < 5 ans 5ans Rvlation clinique Imagerie Radiothrapie : non Oui Nouvelle primitive Vraie rcidive Multifocale : non Oui
Tableau 9 : Caractristiques des rcidives influenant le contrle local
102
6 Discussion
Bien ququivalent en termes de survie la mastectomie radicale modifie, le traitement conservateur radiochirurgical est lorigine dun taux plus lev de rechutes locales. La rcidive mammaire homolatrale est une situation clinique non exceptionnelle quil convient donc de mettre en lumire. La rechute locale aprs traitement conservateur initial est le plus souvent isole et accessible la chirurgie, une mammectomie est propose dans plus de 80% des cas. Certaines quipes se sont intresses au traitement chirurgical des rcidives mammaires avec dans lide de proposer une seconde chirurgie conservatrice en labsence de facteurs pronostiques cliniques et anatomopathologiques pjoratifs. Ces tudes sont peu nombreuses, htrognes et incluent un nombre limit de femmes, nanmoins elles vont servir de base pour la discussion de nos rsultats (Tableau 2). Aucun auteur na pu constater un impact ngatif sur la survie dun second traitement conservateur aprs une premire rechute locale.
103
6.1 Survie globale aprs traitement de la rcidive
Dans notre tude, la survie globale 5 ans tait de 85,2% aprs les deux types de chirurgie, conservatrice et radicale. Ces rsultats sont conformes aux donnes de la littrature avec des survies globales 5 ans de 53 90,9% aprs mastectomie totale et de 70 90% aprs reprise partielle en fonction des sries (Tableaux 1 et 2). Les pourcentages de survie 5 ans les plus levs pour les deux types de chirurgie, sont issus de ltude de Komoike et al. Ils ont inclus 41 rcidives mammaires isoles aprs traitement conservateur initial, le traitement de la rechute a t radical pour 11 patientes et conservateur pour 30 patientes. Ces trs bons chiffres de survie globale sexpliquent par les caractristiques anatomopathologiques des rcidives dans cette srie : la majorit des rechutes mesuraient moins de 1cm, taient de bas grade histologique et ne prsentaient pas demboles tumoraux. De plus, 17% des rcidives taient des carcinomes in situ [119]. Dans notre tude, seules 5,9% des rcidives taient des carcinomes in situ.
6.1.1 Impact du type de chirurgie sur la survie globale

Dans notre tude, le choix du type de chirurgie navait pas dimpact significatif sur la survie globale en analyse univarie. Lquivalence des deux traitements en termes de survie est retrouve dans toutes les sries rtrospectives comparatives publies ce jour sauf une. Komoike et al, en 2003, bien que sur un effectif total faible de 41 patientes, retrouvaient des taux de survie globale 5 ans de 90,9% dans le groupe Mastectomie (n=11) contre 90% dans le groupe Tumorectomie (n=30). La proportion de tumeurs infrieures 1cm tait plus importante dans le groupe Tumorectomie [119].
104
Alpert et al, en 2005, ont publi une srie avec un suivi mdian de 13,8 ans aprs la rcidive. La survie 10 ans tait de 64,5% sans diffrence significative entre les deux types de chirurgie, 65,7% dans le groupe Mastectomie (n=116) contre 58% dans le groupe Tumorectomie (n=30). noter que plus de 65% des patientes du groupe Mastectomie taient ligibles dun traitement conservateur au moment de la rcidive [124]. Dans ltude de Salvadori et al, regroupant 197 rcidives locales, publie en 1999, les taux de survie globale 60 mois taient respectivement de 70% dans le groupe Mastectomie (n=134) contre 85% dans le groupe Tumorectomie (n=57). Il existait cependant des diffrences non ngligeables entre les deux groupes de traitement : les rcidives des patientes traites par chirurgie radicale taient de plus grande taille, plus souvent multifocales mais surtout, 45% dentre elles taient apparues moins de 4 ans aprs le premier traitement [138]. Seuls Chen et al, en 2008, dcourageaient la pratique dun second traitement conservateur au moment de la rechute locale. Il sagissait dune srie rtrospective regroupant les donnes issues de 17 registres rgionaux du cancer (1998-2004) et regroupant 747 rcidives locales avec 24% de seconds traitements conservateurs. Les survies 5 et 10 ans donnaient un avantage significatif la mastectomie, 78% contre 67% et 62% contre 57% (p=0,03). Dans un sous-groupe regroupant les tumeurs de bon pronostic (T1, RE+, N0, M0), cette diffrence ntait plus significative. La ralisation dune mastectomie amliorait la survie en analyses uni et multivarie (HR 0,5, IC 95% 0,3-0,8). Cependant, cette tude incluait des patientes mtastatiques au moment de la rcidive locale, ce qui la rend difficilement comparable aux autres publications et notre tude nincluant que des rcidives locales isoles qui constituent le premier vnement volutif de la maladie [164]. Cette tude a valu un droit de rponse lditeur de lAmerican Journal of Surgery manant de lquipe de Milan (Gentilini et al). En effet, les groupes compars dans cette srie taient diffrents, au regard des caractristiques tumorales, de lge des patientes mais aussi de la prescription des traitements adjuvants. Les donnes manquantes concernant le statut hormonal taient nombreuses avec exclusion de prs dun quart des patientes de chaque groupe [165].
105
Les taux de survie globale et e survie spcifique sont trs proches dans notre tude, 85,2 contre 89% dans le groupe Mastectomie et 85,2 contre 87,5% dans le groupe Tumorectomie. Ces patientes, encore jeunes au moment du diagnostic (ge mdian 49,8 ans) dcdent de leur cancer dans la majorit des cas. La survie aprs traitement de la rcidive est suffisamment longue pour porter un regard attentif sur la qualit de vie de ces patientes, le choix du traitement chirurgical en est un facteur dterminant.
6.1.2 Facteurs pronostiques de la survie globale
Dans notre tude, les facteurs pronostiques de survie globale et de survie spcifique aprs traitement de la rcidive taient sensiblement les mmes. Ils taient lis, pour la plupart, ltendue de la rcidive locale : taille tumorale > 2cm, mode de rvlation clinique, atteinte cutane et caractre multifocal. Sy ajoutait la prsence demboles tumoraux. Le degr dextension de la rechute locale tait habituellement dcrit dans la littrature comme un facteur pronostique pjoratif de contrle local et locorgional plus que de survie [118, 120, 155]. La prsence demboles vasculaires ou lymphatiques avait galement un impact ngatif sur la survie globale dans la srie de Botteri et al qui ne regroupait que des seconds traitements conservateurs [149].
106
6.2 Contrle local aprs traitement de la rcidive
Dans notre srie, le contrle local tait moins bon dans le groupe Tumorectomie. La survie sans rechute locale 5 ans tait de 92,9% dans le groupe Mastectomie contre 66,2% dans le groupe second traitement conservateur avec un risque relatif de rcidive locale aprs reprise partielle de 4,48 (IC 1,98-10,15, p=0). En effet, 39% des patientes ont prsent une 2e rcidive locale dans le groupe Tumorectomie contre 9,6% dans le groupe Mastectomie. Les dlais mdians de deuxime rcidive taient comparables dans les deux groupes, aux alentours de 30 mois. Ces rsultats sont conformes aux donnes de la littrature.
6.2.1 Rcidive locale aprs second traitement conservateur

Kurtz et al, dans une tude rtrospective parue en 1991 et regroupant 50 reprises partielles aprs rcidive mammaire isole, dcrivent 32% de deuxime rcidive locale soit un contrle local de 62% 5 ans. En analyse multivarie, les marges chirurgicales et le dlai de rcidive taient identifis comme facteurs pronostiques du contrle local. En effet, le contrle local 5 ans tait de 92% contre 49% selon que le dlai de rcidive tait suprieur ou infrieur 5 ans, et de 73% contre 36% selon que les marges chirurgicales taient saines ou non [157]. Gentilini et al, dans une srie parue en 2007 et regroupant 161 rcidives locales traites par chirurgie conservatrice retrouvaient 31,4% de deuxime rechute 5 ans. La taille tumorale et le dlai de rcidive taient des facteurs pronostiques en analyse multivarie. En effet, le taux de rechute mammaire 5 ans ntait plus que de 12,8% si lon tudiait les tumeurs de moins de 2cm ayant rcidives aprs plus de 2 ans [155]. Pour Komoike, le taux de rcidive locale aprs reprise partielle tait de 30%. Lge < 35 ans au moment du diagnostic initial, une histoire familiale de cancer du sein et labsence de traitement mdical adjuvant taient retrouvs comme facteurs pronostiques pjoratifs de contrle local [119]. 107
Dans une tude rtrospective portant sur la prise en charge de 57 rcidives locales isoles, Deniaud-Alexandre et al retrouvaient des taux de contrle tumoral local 5 et 10 ans de respectivement 68 +/- 7,6% et 55 +/- 10,2%. Aprs traitement chirurgical conservateur de la rechute mammaire isole, le taux de contrle local 5 ans tait de 29% contre 70% en cas de mastectomie. Aprs analyse multifactorielle, seul le traitement chirurgical de rattrapage avait une influence statistiquement significative sur le taux de contrle local (RR 2,79, IC 95% 0,42, p=0,04) [152]. Dans notre srie, seule la prsence demboles tumoraux (RR 3,01, IC 95% 1,37-6,65, p=0,01) tait retrouve comme facteur pronostique pjoratif de contrle local en analyse univarie en plus de la conservation du sein.
108
6.2.2 Traitement de la nouvelle rcidive

Dans notre srie, toutes les nouvelles rechutes (16) du groupe Tumorectomie ont pu tre reprises chirurgicalement. La reprise chirurgicale a t radicale pour 15 dentre elles. La reprise chirurgicale des rechutes locales aprs un second traitement conservateur est le plus souvent possible [119, 124, 156]. Il existe cependant quelques cas de maladie incontrlable localement (ULD pour Uncontrolled Local Disease) dont le pronostic est sombre. Cest le sujet quont choisi Dalberg et al pour deux tudes parues respectivement en 1998 et 2003 [149, 151]. Dans la srie parue en 1998, Dalberg et al ont tudi 79 rcidives locales aprs traitement conservateur. Le traitement chirurgical de ces rcidives a t radical pour 65 patientes et conservateur pour 14 patientes. Lincidence des ULD 5 ans tait de 24%. Les patientes traites de faon conservatrice avaient 4 fois plus de risque de dvelopper une ULD (p=0,0001). Le pronostic des ULD tait sombre avec 78% de dcs par maladie mtastatique dissmine contre 10% en labsence dULD. Le taux de radiothrapie adjuvante au moment du traitement conservateur initial tait seulement de 79%. Les taux dULD taient de 1% en cas de radiothrapie initiale contre 4% en labsence de celle-ci mais cette diffrence ntait pas significative [151]. Ltude parue en 2003 portait sur 307 rcidives locales. Dans le groupe Mastectomie (n=209), 10% des patientes ont dvelopp une ULD contre 16% dans le groupe Tumorectomie (n=62), cette diffrence 5 ans ntait pas significative. Le taux dULD slevait 32% 5 ans en labsence de chirurgie de rattrapage. La survie globale 5 ans chez les patientes contrles chirurgicalement tait de 78% contre 21% en cas dULD. Les 5 facteurs de risques significatifs dULD identifis en analyse multivarie taient labsence de chirurgie au moment de la rcidive locale, lexistence dune volution mtastatique concomitante, un envahissement ganglionnaire au moment du traitement initial, labsence de prescription de traitement mdical adjuvant et le dlai de rcidive < 3 ans [166].
109
6.2.3 Irradiation partielle du sein

Le bnfice de la radiothrapie conventionnelle (sein + complment de dose sur le lit tumoral) en termes de contrle local aprs une premire chirurgie conservatrice nest plus dmontrer [74]. Les taux de rechute locale 5 ans aprs un deuxime traitement conservateur varient de 6 50% dans la littrature avec une moyenne de 30% (Tableau 2), ces chiffres rappellent les taux de rcidive mammaire observs en labsence de radiothrapie adjuvante au moment du traitement initial. Forts de cette constatation, certains auteurs ont propos une irradiation partielle du sein (lit tumoral) aprs la seconde chirurgie conservatrice. Plusieurs modalits dirradiation ont t dcrites dans cette indication (Tableau 12).
Deutsch [160] Patientes (n) 1er traitement Dose initiale (Gy) Traitement rcidive Dose rcidive (Gy) 2e rcidive (%) Survie globale 5 ans (%) Squelles tardives Grade 2-3 (%) 0 39 T+RTE 50+10 T+RTE 50 20,5 77,9
Maulard [167] 15 45+20 T+CU (BDD) 30 26,6 61 13 CU (BDD) 30 x 2 17,4 50 15 0 23 9 T+RTE ou RTE
Resch [162] 8 T+RTE 50+10 T+CU (PDR) 60 0 T+RTE+ CU(PDR) 19,5+26,6 29,4
Hannoun-Levi [161] 24 T+RTE 50+10 T+CU (BDD) 30 43,8 95,1 0 7 46 5,3 97,2 11 45
Tableau 12 : Second traitement conservateur radiochirurgical T=tumorectomie, RTE=radiothrapie externe, CU=curiethrapie, BDD=bas dbit de dose, PDR=dbit puls
110
Dans ltude de Hannoun-Levi et al, parue en 2004, onze des 69 patientes avaient prsent une 2e rcidive aprs un dlai mdian de 24,3 mois soit une survie sans rcidive locale 5 ans de 77,4%. La survie sans rcidive locale 5 ans tait de 85.5% contre 74.7% quand les doses dlivres en curiethrapie taient respectivement de 50Gy et plus ou moins de 50Gy (p=0,095) et le risque relatif de seconde rcidive tait de 3,8 quand le dlai de rechute tait < 36 mois (CI 1,1-12,5%, p=0,03). La tolrance immdiate du traitement avait t bonne pour toutes les patientes cependant 22% dentre elles avaient prsent des toxicits tardives de Grade 2 et 3. Le taux de complications de Grades 2 et 3 tait significativement augments quand la dose cumule des deux irradiations tait de 100Gy ou plus (4% vs 32.5%, p=0,005) et quand la dose de curiethrapie tait de 46Gy ou plus (13,6 vs 36%, p=0,007) [161]. Il est difficile de conclure sur les bnfices ventuels dune radiothrapie partielle du sein dans cette indication. Les tudes sont peu nombreuses et incluent un nombre limit de patientes. Il nexiste pas dtude comparant les reprises conservatrices avec et sans radiothrapie partielle adjuvante. Il est probable que cette attitude ne reste rserve qu des cas particuliers, aprs information claire et chez des patientes refusant lamputation du sein. Lirradiation partielle du sein reste une question dbattue en ce qui concerne le traitement conservateur initial des cancers du sein. Elle peut tre ralise par plusieurs techniques : curiethrapie interstitielle ou endocavitaire, RTE conformationnelle ou par modulation dintensit [168]. Les tudes publies les plus anciennes ont plus de 12 ans de recul et montrent un taux de contrle local trs lev chez des patientes bien slectionnes. Un essai de phase III est en cours aux USA, mais en France lirradiation partielle du sein nest actuellement pas propose en dehors dun essai thrapeutique.
111
Une autre technique de radiothrapie partielle per-opratoire est en cours dvaluation (Intrabeam). Les premiers rsultats 5 ans sont parus en juin 2010 dans le Lancet sous la forme dune tude prospective randomise de phase III : TARGIT-A. Une dose unique de 20Gy est dlivre en priphrie du lit opratoire (20 35 minutes de traitement). Cette technique ncessite la ralisation dun examen extemporan pour slectionner les patientes pouvant recevoir le traitement, mais malgr cela, 14% des patientes ont ncessit une RTE complmentaire suite lanalyse anatomopathologique dfinitive. Les rsultats prliminaires montrent un contrle local quivalent la RTE conventionnelle avec un peu moins de toxicits svres. Cependant, ces rsultats doivent tres interprts avec prudence car le suivi de ces patientes est trop court pour conclure en termes de rcidive locale et de complications tardives de la radiothrapie [169].
6.2.4 Rcidive locale aprs mastectomie de sauvetage

Lchec du contrle local en cas de mastectomie totale est observ chez 4 37% des patientes en fonction des sries (Tableau 1). La ralisation dune mastectomie totale ne fait pas disparatre le risque de rechute locale, ce sont certainement les cas les plus graves.
112
6.3 Survie sans mtastase aprs traitement de la rcidive
Dans notre tude, la survie sans mtastase 5 ans tait de 79,9% dans le groupe Mastectomie contre 79,7% dans le groupe Tumorectomie. Ces donnes sont retrouves dans la littrature avec des taux de survie sans rcidive distance de 70 80% aprs Mastectomie contre 83% aprs Tumorectomie [119, 152]. Dans notre srie, le choix du traitement chirurgical au moment de la rcidive navait pas dimpact significatif sur la survie sans mtastase. taient identifis comme facteurs pronostiques pjoratifs de survie sans mtastases, la prsence demboles tumoraux, le caractre multifocal et la rvlation clinique de la rcidive locale. Aucune caractristique des tumeurs initiales na t retrouve comme facteur pjoratif de survie sans mtastase. Il ny avait pas de diffrence significative entre les deux traitement, en termes de survie sans mtastase, dans la plupart des sries [119, 124]. Cependant, dans la srie de Salvadori et al, le risque mtastatique tait trs diffrent dans les deux groupes, 47% aprs mastectomie et 20% aprs reprise partielle. Les deux groupes taient peu comparables dans cette tude [138]. Dans la srie de Deniaud-Alexandre et al, la prsence demboles tumoraux intravasculaires au moment de la rechute locale tait le seul facteur pjoratif de survie sans mtastase en analyse multivarie (p=0,0052, RR 2,78, IC 95%=0,37). Une deuxime rechute locale naugmentait pas le risque mtastatique 5 ans, 11% en cas de 2e rechute contre 7% en labsence de 2e rechute (p=0,8) [152].
113
6.4 Dlai de rcidive
Le dlai mdian dapparition de la rcidive tait de 84,2 mois (8-232) dans notre srie. La rechute mammaire prcoce ntait un facteur pronostique pjoratif ni de survie ni de contrle local ou distance dans notre tude. Dans la littrature, le dlai dapparition de la rcidive mammaire tait pourtant le facteur pronostique de survie globale le plus frquemment rapport [83, 117, 118, 122, 125, 149]. On note que le dlai mdian de rcidive tait plus court (environ 40 mois) dans la plupart des sries [119, 124, 149, 155]. Dans la srie de Deniaud-Alexandre, le dlai mdian de rechute tait de 84 mois, proche de celui observ dans notre travail. Ils ne retrouvaient pas non plus dimpact significatif du dlai sur le pronostic de la rechute [152].
6.5 Nouvelles tumeurs primitives et vraies rcidives
De nombreux auteurs diffrencient la rechute locale en fonction du site de rcidive, dans le lit de tumorectomie ou en dehors de celui-ci. La rechute distance du premier site opratoire correspondrait un nouveau cancer. Son pronostic en termes de survie ou de contrle local et distance serait plus favorable quune vraie rechute dans le lit de tumorectomie et de mme histologie que la tumeur initiale [118, 122, 130, 132-135]. Dans notre tude, les vraies rechutes (TR pour True Recurrence) taient plus nombreuses que les nouvelles tumeurs primitives (NP pour New Primitive), respectivement 69,4 et 30,6%. Les dlais de rechute locale taient de 94,5 mois en cas de NP contre 77,3 mois en cas de TR (p=0,09). Le type de rcidive navait pas dimpact pronostique en termes de survie ou de rechute dans notre travail.
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Ces proportions taient retrouves dans la plupart des tudes avec 60 80% de TR contre 20 40% de NP. Les dlais de rcidive taient significativement plus longs en cas de nouvelle tumeur [132-135]. Dans la srie de Deniaud-Alexandre, la rpartition des rcidives en NP et TR ainsi que leurs dlais mdians dapparition respectifs taient en contradiction avec la littrature. En effet, ils observaient plus de NP que de TR (55 vs 45%) et les dlais moyens de rechute locale taient plus longs pour les TR (92,2 mois contre 84,2 mois, p=0,6). Ils ne retrouvaient aucune diffrence significative de survie globale, sans rcidive locale ou distance en fonction du site de la rcidive [152]. Pour Dalberg et al en 1998, ni le dlai de rcidive, ni le type de rechute (NP ou TR) navait deffet sur la survenue dune maladie localement incontrlable [151]. Le classement des tumeurs en NP et TR est bas, dans la plupart des sries dont la ntre, sur des critres cliniques (localisation, dlai de rcidive) et anatomopathologiques. Bien quimprcis, ce systme reste simple et accessible en pratique clinique quotidienne. Des systmes plus prcis, bass sur la gntique des tumeurs sont en cours dtude, notamment la cartographie des points de cassure de lADN dans les cellules tumorales. Ils permettront peut tre de classer les tumeurs avec plus de certitude et ainsi destimer au mieux le pronostic de certaines rcidives [170].
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6.6 Les limites de ltude

Notre tude est une tude rtrospective dobservation, nous avons de ce fait des donnes manquantes quil nous a t impossible de rcuprer. Il sagit dune tude monocentrique, leffectif est ainsi limit mais comparable aux sries publies dans la littrature. On ne peut pas gnraliser les rsultats de ce travail lchelle dune population car ils sont spcifiques dun tablissement de sant. La priode tudie est ancienne, les modalits du traitement initial ont toutes volu depuis 1996 avec un impact non ngligeable sur la survie : Chirurgie : gnralisation de la procdure sentinelle et dveloppement de loncoplastie Radiothrapie : validation et gnralisation du boost Hormonothrapie : prescription des anti-aromatases chez les patientes mnopauses Chimiothrapie : association ds que possible avec les thrapies cibles anti-HER2
Cependant, lanciennet de cette srie nous permet davoir un suivi mdian de presque 8 ans. Il existait des diffrences statistiquement significatives entre les deux groupes (M vs T). Ces diffrences portaient sur la taille, le caractre multifocal et le mode de rvlation clinique de la rcidive qui taient plus levs dans le groupe Mastectomie. Ces donnes restent cependant cohrentes avec les critres habituels dligibilit au traitement conservateur, en effet, le choix du type de chirurgie au moment de la rcidive tait lapprciation du chirurgien dans notre tude.
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7 Conclusion
La rcidive mammaire aprs traitement conservateur radiochirurgical initial est une situation clinique non exceptionnelle. Le traitement chirurgical de cette rcidive locale reste classiquement la mastectomie mme si aucune tude na pu mettre en vidence de diffrence en termes de survie entre mastectomie totale de rattrapage et second traitement conservateur. Dans notre tude et conformment la littrature, les survies globale, spcifique et sans mtastase taient quivalentes pour les deux types de chirurgies de rattrapage, radicale et conservatrice. Le contrle local tait cependant moins bon aprs reprise partielle de la rcidive, avec 30% de nouvelles rcidives locales. Lextension locale de la tumeur, son caractre multifocal ainsi que la prsence demboles tumoraux taient identifis comme des facteurs pronostiques pjoratifs de survies globale, spcifique et sans mtastase aprs traitement de la rcidive. Seules, la conservation du sein et la prsence demboles tumoraux taient considres comme des facteurs de risque de nouvelle rcidive locale dans notre tude. Bien que trs frquemment mis en cause dans la littrature, le dlai de rcidive ainsi que le type de rechute (vraie rcidive ou nouvelle tumeur primitive) navaient pas dimpact sur les diffrentes survies dans notre population. Le choix du type de chirurgie au moment de la rcidive locale naffectant pas la survie, un traitement conservateur itratif semble pouvoir tre propos des patientes demandeuses et informes du risque de nouvelle rcidive locale. La slection des patientes doit tre stricte, rservant ce type de traitement aux rcidives de bon pronostic local (rcidives unifocales tardives, de petite taille, sans emboles tumoraux ni atteinte cutane et survenant distance du lit opratoire initial).
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Carcinome mammaire infiltrant non inflammatoire Choix du traitement chirurgical initial
Taille tumorale
5 cm (T1 T2)
> 5 cm (T3)
oui
Chimiothrapie no-adjuvante Rduction de la taille tumorale

non
Mastectomie totale
Rsultat esthtique attendu Volume mammaire
Insuffisant
Suffisant
Exrse monobloc impossible
Tumeur unifocale
non
Tumeur multifocale
oui
Exrse monobloc possible
Traitement conservateur
Figure 6 : Arbre dcisionnel pour le choix du traitement chirurgical initial
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Rcidive mammaire isole aprs traitement conservateur
Prcoce < 2 ans Mastectomie Totale

non
Dlai de rcidive Tardive 5ans
2 ans < dlai < 5 ans
Patiente demandeuse dune conservation du sein
oui
Type de tumeur
Conservation mammaire non contre indique formellement mais dconseille
Dans le lit tumoral initial (TR)
distance du lit tumoral initial (NP)
Dcouverte clinique Taille > 2 cm Atteinte cutane Nodule de permation
Mode de dcouverte Taille tumorale
Dcouverte par imagerie Taille 2 cm
non
Tumeur unifocale
Emboles tumoraux Rsultats esthtiques mdiocres Surveillance difficile
Conservation du sein
Information claire sur le risque de nouvelle rcidive locale Figure 7 : Arbre dcisionnel pour le choix du traitement chirurgical initial 119
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9 Annexes
Annexe 1 Classification histologique des cancers du sein selon lOMS 2002-2003
Tumeurs pithliales non infiltrantes Carcinome canalaire in situ (intracanalaire) (CCIS) Carcinome lobulaire in situ (CLIS) Tumeurs pithliales infiltrantes Carcinome infiltrant de type non spcifique (canalaire TNS) Carcinome de type mixte Carcinome plomorphe Carcinome avec cellules gantes ostoclastiques Carcinome avec aspects choriocarcinomateux Carcinome avec aspects mlanocytaires Carcinome lobulaire infiltrant Carcinome tubuleux Carcinome cribriforme infiltrant Carcinome mdullaire Carcinome produisant de la mucine Carcinome mucineux Cystadnocarcinome et carcinome cellules cylindriques scrtantes Carcinome cellules en bague chaton Tumeurs neuroendocrines du sein Carcinome neuroendocrine de type solide Carcinode atypique Carcinome petites cellules Carcinome neuroendocrine grandes cellules Carcinome papillaire infiltrant 137
Carcinome micropapillaire infiltrant Carcinome apocrine Carcinome mtaplasique Carcinome mtaplasique de type pithlial pur Carcinome pidermode Adnocarcinome avec mtaplasie cellules fusiformes Carcinome adnosquameux Carcinome mucopidermode
Carcinome mtaplasique mixte composante pithliale et conjonctive Carcinome cellules riches en lipides Carcinome scrtant Carcinome oncocytique Carcinome adnode kystique Carcinome cellules acineuses Carcinome cellules claires (riches en glycogne) Carcinome sbac Carcinome inflammatoire Maladie de Paget du mamelon
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Annexe 2 Grading histopronostique de Scarff Bloom Richardson (SBR) (modifi selon Elston et Ellis)
Diffrenciation tubulo-glandulaire Proportion de tubes ou glandes dans la tumeur (en % de surface tumorale) > 75% : tumeur bien diffrencie : 1 10-75% : tumeur moyennement diffrencie : 2 < 10% : tumeur peu diffrencie : 3
Plomorphisme nuclaire : degr datypie Apprci sur la population tumorale prdominante Noyaux petits, rguliers, uniformes : 1 Plomorphisme modr : 2 Variation marque de taille, de forme, avec nucloles prominents : 3
Nombre de mitoses compter sur 10 champs au grossissement x 400 ; valeurs dfinies pour un champ de 0,48 mm de diamtre ; calibrage du microscope ncessaire pour des champs diffrents) 1 sur quelques champs : 1 2-3 sur la majorit des champs : 2 > 2-3 sur la majorit des champs : 3
Score total par addition des 3 paramtres

3-4-5 : Grade I 6-7 : Grade II 8-9 : Grade III
Annexe 3 Classification PEV (Pousse EVolutive)

PEV 0 : Absence de signe volutif PEV 1 : Existence dune tumeur temps de croissance rapide PEV 2 : Signes inflammatoires localiss PEV 3 : Signes inflammatoires tendus lensemble du sein (mastite carcinomateuse) 139
Annexe 4 Classification TNM du cancer du sein

Classification de la tumeur primitive (T) TX : Tumeur ne pouvant tre apprcie par dfaut de renseignement T0 : La tumeur primitive nest pas palpable Tis : Carcinome in situ (CCIS ou CLIS ou Paget du mamelon sans tumeur dcelable) T1 : Tumeur < 2 cm T1mic : Micro-invasion < 1 mm T1a : Invasion > 1 mm et < 5 mm T1b : Invasion > 5 mm et < 1 cm T1c : Invasion > 1 cm et 2 cm T2 : Tumeur > 2 cm et < 5 cm T3 : Tumeur > 5 cm T4 : Tumeur, de toute taille, avec extension directe la paroi thoracique (a) ou la peau (b). T4a : Extension la paroi thoracique en excluant le muscle pectoral T4b : dme ou ulcration de la peau ou nodule de permation T4c : 4a + 4b. T4d : Carcinome inflammatoire Classification des adnopathies (N) NX : valuation ganglionnaire impossible N0 : Absence de ganglion lymphatique rgional suspect N1 : Ganglions axillaires homolatraux suspects qui restent mobiles N2 : N2a : Ganglions axillaires homolatraux suspects, fixs entre eux ou dautres structures N2b: Ganglions mammaires internes homolatraux suspects, sans ganglion axillaire suspect N3 : N3a : Ganglions suspects axillaires et sous-claviculaires homolatraux N3b : Ganglions mammaires internes homolatraux suspects et ganglions axillaires suspects N3c : Ganglions sus-claviculaires homolatraux suspects
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Classification anatomopathologique des adnopathies (pN) pNx : Apprciation impossible de l'atteinte ganglionnaire (pas de contrle ou exrse antrieure) pN0 : Absence de signe d'envahissement ganglionnaire rgional histologique +/- recherche de cellules isoles positive (< 0.2 mm) pN1Mi : Prsence de micromtastases (> 0,2 mm, aucune > 2 mm) pN1 Mtastase dans 1 3 ganglions axillaires et/ou mammaires internes avec envahissement microscopique dtect par la technique du ganglion sentinelle sans signe clinique pN2 : Mtastase ganglionnaire axillaire dans 4 9 ganglions ou prsence clinique d'adnopathies mammaires internes en l'absence d'adnopathies cliniques axillaires pN3 : Mtastase ganglionnaire axillaire touchant au moins 10 ganglions, ou envahissement sous-claviculaire (niveau III), ou envahissement mammaire interne homolatral et axillaire concomitant, ou envahissement axillaire touchant plus de 3 ganglions avec prsence de mtastases mammaires internes dtectes par la technique du ganglion sentinelle sans signe clinique ou ganglion sus-claviculaire envahi Classification des mtastases distance (M) Mx : Renseignements insuffisants pour classer les mtastases distance M0 : Absence de mtastase distance M1 : Prsence de mtastase(s) distance
Stades de la maladie
Stade 0 Tis N0 M0 Stade I T1N0M0 Stade IIA T0N1M0 T1 N1 M0 T2 N0 M0 Stade IIB T2N1M0 T3 N0 M0 Stade IIIA T0N2M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Stade IIIB T4N0M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0 Stade IIIC tout T N3 M0 Stade IV tout T tout N M1
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VU NANCY, le 27 septembre 2010 Le Prsident de Thse NANCY, le 28 septembre 2010 Le Doyen de la Facult de Mdecine Par dlgation,
9.1
9.2 9.3 Professeur Franois GUILLEMIN Mme le Professeur M.C. BN
AUTORISE SOUTENIR ET IMPRIMER LA THSE NANCY, le 1er octobre 2010 LE PRSIDENT DE L'UNIVERSIT DE NANCY 1 Par dlgation
Madame C. CAPDEVILLE-ATKINSON
142
RESUME DE LA THESE Objectif : Lhypothse de ce travail tait quun second traitement conservateur pouvait tre propos aux patientes prsentant une rcidive mammaire aprs traitement conservateur initial. Matriel et mthode : Parmi les 941 patientes ayant bnfici dun traitement conservateur initial du 1er janvier 1978 au 31 dcembre 1996 au CAV, 134 ont prsent une rcidive mammaire homolatrale isole et oprable. Le traitement chirurgical de cette rcidive a t radical (M) pour 93 patientes et conservateur (T) pour 41 patientes, constituant les deux groupes de ltude. Nous avons compar les survies globale, spcifique et sans rcidive locale ou distance dans les 2 groupes puis nous avons recherch les facteurs pronostiques de survie et de rechute aprs le traitement de la rcidive. Rsultats : Le suivi mdian aprs la rcidive locale tait de 94 mois (2-235). Le dlai mdian de rcidive aprs traitement initial tait de 84,2 mois (8-232). Les rcidives dans le groupe mastectomie taient plus frquemment multifocales (p=0,002), > 2cm (p=0,016) et de grade SBR lev (p=0,02) que dans le groupe second traitement conservateur. La survie globale 5 ans tait de 85,2% pour les 2 traitements. La survie sans mtastase 5 ans tait de 79,9% dans le groupe M contre 79,7% dans le groupe T (ns). Le contrle local 5 ans tait de 92,9% dans le groupe M contre 66,2% dans le groupe T, avec un RR de nouvelle rechute de 4,48 (IC 95% 1,98-10,15, p=0,00) aprs un second traitement conservateur. La prsence demboles tumoraux, lextension locale et le caractre multifocal de la rcidive taient retrouvs comme facteurs pjoratifs de survie globale et de survie sans mtastase. Seules, la conservation du sein et la prsence demboles tumoraux taient identifies comme facteurs pjoratifs de contrle local. Conclusion : Le choix du type de chirurgie au moment de la rcidive locale naffecte pas la survie. Un traitement conservateur itratif semble pouvoir tre propos des patientes demandeuses et informes du risque de nouvelle rcidive locale. La slection des patientes doit tre stricte, rservant ce type de traitement aux rcidives de bon pronostic local.
Titre en Anglais SURGICAL TREATMENT OF IPSILATERAL BREAST TUMOR RECURRENCE AFTER INITIAL BREAST CONSERVING THERAPY THESE : MEDECINE SPECIALISEE ANNEE 2010 Mots cls: Cancer du sein, traitement conservateur, rcidive locale homolatrale Intitul et adresse de lUFR : Facult de Mdecine de Nancy 9, avenue de la Fort de Haye 54505 VANDOEUVRE LES NANCY Cedex
143

Scdmed T 2010 Geffroy Bellan Marine

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MATRES DE CONFRENCES ASSOCIS

ceux qui mont guid dans ce travail de thse,

TABLE DES MATIRES

Tumeurs pithliales non infiltrantes ................................................................................................... 33 Tumeurs pithliales infiltrantes .......................................................................................................... 34

2.2.2.1 2.2.2.2 2.2.3.1 2.2.3.2

Diagnostic histologique ........................................................................................................................ 45

2.4.3.1 2.4.3.2 2.4.3.3

Traitements adjuvants ........................................................................................................................... 50