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AEMPS

Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Cmo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en Espaa

AEMPS

Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios

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Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios

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ndice

1.

La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS Misin y visin Resumen de actividad El equipo humano Organizacin

2.

La evaluacin y autorizacin de los medicamentos El expediente de autorizacin Las etapas de investigacin de un medicamento La autorizacin La ficha tcnica y el prospecto Los medicamentos veterinarios: el establecimiento de los lmites mximos de residuos y los tiempos de espera El acceso a medicamentos en situaciones especiales

3.

Seguimiento e informacin de los medicamentos ya autorizados El sistema de farmacovigilancia El control de calidad. Las inspecciones La lucha contra los medicamentos ilegales La ausencia de garantas en la venta de medicamentos a travs de Internet

4. 5. 6. 7.

Los productos sanitarios Los cosmticos y productos de higiene La AEMPS el mbito internacional en Informacin a ciudadanos y profesionales
Primera edicin: 2010 Edita y distribuye: MINISTERIO DE SANIDAD Y POLTICA SOCIAL. AGENCIA ESPOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANIT A ARIOS C/ Campezo 1. 28022. Madrid NIPO: 844-09-001-0 Imprime: TF Artes Grficas S.A.

La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS


La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) es el organismo del Ministerio de Sanidad y Poltica Social que garantiza a los ciudadanos y a los profesionales sanitarios la calidad, seguridad, eficacia y correcta informacin de los medicamentos y productos sanitarios que se comercializan en Espaa.

La AEMPS inici su funcionamiento en 1999 aunando las actividades y responsabilidades hasta ese momento realizadas por otras unidades como la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios o el desaparecido Centro Nacional de Farmacobiologa. Desde entonces y hasta hoy, la AEMPS ha experimentado un gran aumento en su actividad asumiendo nuevas competencias (tanto en el mbito nacional como europeo) y consolidndose como el organismo de referencia para la sociedad espaola en materia de medicamentos y productos sanitarios. Como norma destacada que rige las actividades de la AEMPS se encuentra la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios y los diferentes reales decretos que regulan cada rea de intervencin.

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La AEMPS protege la salud pblica a travs de las autorizaciones y controles que ejerce sobre los medicamentos de uso humano, los medicamentos veterinarios, los productos sanitarios, los cosmticos y productos de higiene personal, la investigacin clnica o los laboratorios y empresas fabricantes.
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Misin y Visin La AEMPS tiene como misin garantizar a la sociedad, desde la perspectiva de servicio pblico, la calidad, seguridad, eficacia y correcta informacin de los medicamentos y productos sanitarios, en el ms amplio sentido, desde su investigacin hasta su utilizacin, en inters de la proteccin y promocin de la salud de las personas y de los animales. Su visin es consolidarse como la autoridad sanitaria de referencia para ciudadanos y profesionales sanitarios en materia de garantas de calidad, seguridad, eficacia, informacin y accesibilidad de los medicamentos y productos sanitarios. Resumen de actividad
La AEMPS desarrolla un amplio abanico de actividades encuadradas en la evaluacin y autorizacin de medicamentos de uso humano y veterinario, la autorizacin de ensayos clnicos, el seguimiento continuo de la seguridad de los medicamentos una vez comercializados, el control de su calidad, la autorizacin e inspeccin de los laboratorios farmacuticos, la supervisin del suministro y el abastecimiento de los medicamentos a la sociedad, la certificacin, control y vigilancia de los productos sanitarios, la lucha contra los medicamentos y productos sanitarios ilegales y falsificados, el seguimiento de la seguridad de los cosmticos y productos de higiene personal y la informacin de todo lo que tenga que ver con estos aspectos a los ciudadanos y profesionales sanitarios. La salud pblica y el bienestar de los ciudadanos son el objetivo fundamental que gua todas las actuaciones de la AEMPS. En su actividad, la AEMPS interacta con una gran variedad de agentes: los pacientes, los profesionales sanitarios, la industria farmacutica y de la tecnologa sanitaria, otras autoridades sanitarias y no sanitarias espaolas y extranjeras, los investigadores, las sociedades cientficas, los medios de comunicacin y la ciudadana en general.

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SEGUIMIENTO CONTINUO DEL BALANCE BENEFICIO-RIESGO DE LOS MEDICAMENTOS AUTORIZADOS:


Resumen de la actividad anual

15.557 170
Investigaciones de defectos de calidad Variaciones de medicamentos autorizados

738
Suspensiones y revocaciones

15.099
Reacciones adversas medicamentos autorizados

13.000 autorizados en el mercado 1.700 principios activos


2.056
Actuaciones del Laboratorio Oficial Control de Medicamentos

medicamentos distintos

1.165
Nuevos medicamentos evaluados y autorizados

403
Informes sobre uso ilegal

Medicamentos de uso humano

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS ao 2009, www.aemps.es

En sus actuaciones, la AEMPS se basa en el conocimiento cientfico ms avanzado y riguroso y sigue principios de objetividad e independencia. La AEMPS presta apoyo a la I+D+i en medicamentos y productos sanitarios, facilitando la aparicin de nuevos productos tiles para enfermedades en las que los tratamientos disponibles todava resultan insuficientes y asesorando en todas las etapas de investigacin. La informacin a ciudadanos y profesionales sanitarios e

investigadores sobre todos los aspectos relacionados con los medicamentos y productos sanitarios y cualquier incidencia en su comercializacin es otra de las tareas importantes de la AEMPS. La web www.aemps.es es la herramienta principal para esta actividad. Para mejorar en el ejercicio de su cometido, la AEMPS ha elaborado su Plan Estratgico General 20092012 con seis objetivos generales apoyados en estrategias especficas y desarrollados en ms de cien proyectos. La finalidad del plan es

mantener una regulacin de los medicamentos y productos sanitarios del mayor rigor cientfico y que sea proporcionada a los riesgos, gil, transparente y previsible en sus plazos de respuesta, garantizando la salud pblica ante los retos que plantean las nuevas terapias y las nuevas metodologas de evaluacin, los nuevos retos en materia de seguridad o los relacionados con la globalizacin en materia de fabricacin de medicamentos y productos sanitarios.

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El equipo humano El equipo humano de la AEMPS est formado por ms de 500 profesionales altamente cualificados, entre los que destacan licenciados y doctores en Farmacia, Medicina, Veterinaria, Biologa, Qumica, Derecho, Ingenieros informticos...
La AEMPS cuenta, adems, con comits cientficos y comits de coordinacin especializados en las principales reas de intervencin. Los comits cientficos son rganos de asesoramiento que garantizan la transparencia e independencia en las actuaciones de la AEMPS. Se trata de rganos de naturaleza mixta, con participacin de responsables de la AEMPS y otros expertos de reconocido prestigio as como representantes de las asociaciones de consumidores y usuarios o asociaciones profesionales de mdicos, farmacuticos o veterinarios. Tambin existen comits de coordinacin de la AEMPS con las autoridades de las comunidades autnomas y con los servicios perifricos de inspeccin farmacutica. Una de las fortalezas de la AEMPS es sin duda la interaccin con los excelentes profesionales del Sistema Nacional de Salud y de las universidades espaolas, a travs de la Red de expertos de la AEMPS, que le presta asesoramiento cientfico y clnico en reas especficas de conocimiento. Ms de un centenar de estos especialistas han sido designados a su vez, expertos de la Agencia Europea de Medicamentos.

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Organizacin
Esquema organizativo de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Presidente Vicepresidente
Consejo Asesor

Director
Unidad de Apoyo a la Direccin

Secretara General

Subdireccin Gral. de Inspeccin y Control de Medicamentos CSMUH Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano

Subdireccin Gral. de Medicamentos de Uso Humano

Subdireccin Gral. de Medicamentos de Uso Veterinario

Subdireccin Gral. de Productos Sanitarios

CODEM Comit de Evaluacin de Medicamentos de Uso Humano

CODEM-VET Comit de Evaluacin de Medicamentos de Uso Veterinario

CSMUV Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Veterinario

CTI Comit Tcnico de Inspeccin

CTFV Comit Tcnico de Farmacovigilancia

Red Nacional de Expertos Sistema Espaol de Farmacovigilancia Servicios Perifricos de Inspeccin Farmacutica

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2. La evaluacin y autorizacin de los medicamentos


Un medicamento es toda sustancia o combinacin de sustancias que se presenta como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevencin de enfermedades en seres humanos o animales o que puede usarse con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiolgicas ejerciendo una accin farmacolgica, inmunolgica o metablica, o de establecer un diagnstico mdico.
Los medicamentos estn regulados a lo largo de todo su ciclo de vida. As, deben tener una autorizacin de comercializacin que concede la AEMPS tras la evaluacin de su calidad, seguridad y eficacia, y cualquier variacin que se produzca debe igualmente ser autorizada o notificada a la AEMPS. Estas evaluaciones permiten asegurar que se mantiene una relacin positiva entre el beneficio y el riesgo del medicamento a lo largo de toda su trayectoria en el mercado. Los medicamentos regulados por la AEMPS incluyen productos tan diversos como los medicamentos de origen qumico o de origen biotecnolgico, hemoderivados, vacunas, medicamentos a base de plantas, homeopticos, medios de contraste para exploraciones radiolgicas o terapias celulares. Todos los medicamentos autorizados por la AEMPS se pueden encontrar en el Centro de Informacin Online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), disponible en Internet en http://www.aemps.es, que ofrece una informacin permanentemente actualizada.

El ciclo del medicamento

Etapas

1. Etapa de investigacin bsica 2. Investigacin preclnica 3. Investigacin clnica 4. Autorizacin de comercializacin 5. Vigilancia continua poscomercializacin
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El expediente de autorizacin
Cuando se solicita una autorizacin para comercializar un medicamento, es preciso aportar un expediente con todos los resultados de la investigacin sobre el medicamento, los datos sobre su fabricacin, un plan de gestin de riesgos y, en general, toda la documentacin que demuestra el cumplimiento de todos los requisitos necesarios para su autorizacin. Durante el proceso de evaluacin, la AEMPS revisa los datos disponibles procedentes tanto de la fase preclnica como de los ensayos clnicos y la informacin sobre su fabricacin y controles qumicos y farmacuticos, pudiendo someter a anlisis al medicamento, sus materias primas o producto intermedio en los laboratorios oficiales de control de la propia agencia o a inspeccin las instalaciones donde se fabrique el medicamento de que se trate. Cuando la evaluacin de un medicamento concluye favorablemente, se emite una autorizacin para su comercializacin que incluye las condiciones establecidas por la AEMPS para su uso adecuado (dosis, precauciones, contraindicaciones,). Estas condiciones quedan recogidas en la informacin sobre el uso del medicamento destinada a los profesionales sanitarios (disponible en la ficha tcnica) y a los pacientes (en el prospecto de cada medicamento).

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Las etapas de investigacin de un medicamento


Para que un medicamento sea autorizado tiene que pasar por varias etapas de investigacin que tienen como objetivo demostrar la calidad, eficacia y seguridad del medicamento. Las fases de la investigacin con medicamentos abarcan la investigacin bsica, los ensayos preclnicos o en animales, y los ensayos clnicos en humanos. Cualquier ensayo clnico en humanos tiene que ser autorizado por la AEMPS antes de su realizacin. Investigacin bsica El descubrimiento de un nuevo medicamento implica procesos como la identificacin de candidatos, su sntesis, caracterizacin, rastreo y pruebas de eficacia teraputica. A pesar de los avances en tecnologa y en conocimiento de los sistemas biolgicos se trata de un proceso largo y con una tasa de xito muy baja. De forma aproximada, se estima que por cada 10.000 molculas en la etapa de investigacin bsica slo 250 entrarn en la siguiente etapa de investigacin preclnica. Estudios preclnicos Tras la investigacin bsica, las molculas que resultan ms prometedoras son estudiadas en animales y en modelos de laboratorio para evaluar su seguridad y actividad biolgica. Estos estudios pretenden conocer los efectos del medicamento a distintas dosis en diferentes rganos y sistemas, o cmo se va a distribuir o eliminar el medicamento en el organismo. Se hacen estudios qumicos y farmacuticos sobre el compuesto para conocer su estabilidad o pureza, pruebas de fabricacin para determinar si ser posible fabricarlo a gran escala, y estudios para preparar la formulacin adecuada para su administracin. El principal objetivo de estos estudios es evaluar de forma rigurosa la seguridad del compuesto y las expectativas de eficacia antes de empezar los estudios en humanos. Esta fase puede llegar a durar 3 aos o ms y hay miles de compuestos que nunca pasan a la siguiente. Se estima que por cada 250 compuestos en preclnica, slo 5 entrarn en la siguiente etapa de investigacin clnica. En su conjunto el periodo de tiempo requerido en las etapas de investigacin bsica y preclnica es de unos 6 aos. Ensayos clnicos Los ensayos clnicos son necesarios para conocer si el comportamiento del medicamento en los humanos es adecuado y si consigue realmente eficacia en el tratamiento de la enfermedad para la que se dirige con un perfil aceptable de reacciones adversas. Para comenzar con los diferentes estudios clnicos en personas, las compaas deben presentar ante las agencias reguladoras, como la AEMPS en Espaa, sus solicitudes de autorizacin. En ellas incluyen los resultados de las etapas anteriores de

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investigacin y un plan detallado de cmo se van a realizar los estudios clnicos. Adems de la autorizacin de la AEMPS, tanto el diseo como la forma en la que los ensayos se llevan cabo son supervisados por comits ticos de investigacin clnica que garantizan el respeto a los derechos y el bienestar de los participantes. En la etapa de investigacin clnica se distinguen tres fases: Ensayos de farmacologa humana (fase I). Clsicamente se realizan en un nmero pequeo de voluntarios sanos (entre 20 y 100), con el objetivo de conocer el rango de dosis (dosis ms baja a la que acta y la ms alta a la que puede ser tomada sin causar dao) y cmo se comporta el

medicamento en el organismo: absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin. Ensayos exploratorios de eficacia (fase II). Se realizan en varios cientos de pacientes y su objetivo es establecer una prueba de si el tratamiento es eficaz, a la vez que se evalan los efectos secundarios, bsqueda de dosis adecuadas y duracin necesaria de tratamiento. Ensayos confirmatorios de eficacia (fase III). Son ensayos que se realizan en un nmero importante de pacientes (varios miles), distribuidos en grupos segn estn expuestos al nuevo medicamento o a un medicamento ya conocido para tratar esa enfermedad (o a placebo) para obtener evidencia o pruebas definitivas sobre su eficacia y seguridad. Suelen durar entre 1 y 4 aos.

La autorizacin
Ningn medicamento puede comercializarse en Espaa sin la autorizacin previa de la AEMPS o de la Comisin Europea. La autorizacin de comercializacin se concede en base a criterios cientficos sobre la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento de que se trate. Estos tres criterios permiten evaluar la relacin entre los beneficios y los riesgos del medicamento para las enfermedades y situaciones para las cuales es aprobado. Desde hace aos, existen criterios tcnicos comunes en la Unin Europea para la evaluacin y autorizacin de los medicamentos. Ello permite que existan procedimientos de autorizacin de mbito europeo y que los medicamentos puedan optar bien a una autorizacin nacional con validez para un solo pas o a una autorizacin vlida para ms pases dentro de la Unin Europea aumentando la eficacia y eficiencia de la red de agencias europeas de medicamentos. Tras su autorizacin, el medicamento queda sometido a una supervisin constante de las novedades en materia de riesgos y nuevos usos, de modo que en cualquier momento puede revisarse dicha autorizacin. Cualquier cambio que se quiera introducir en un medicamento una vez autorizado tiene que ser evaluado siguiendo el mismo procedimiento de su autorizacin original.

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Procedimientos de autorizacin
1. Procedimiento nacional 2. Procedimiento descentralizado 3. Procedimiento de reconocimiento mutuo 4. Procedimiento centralizado

Estados miembros de la UE debiendo comunicar este particular tanto al Estado miembro que le concedi la autorizacin (Estado miembro de referencia), como a la Agencia Europea de Medicamentos. El Estado miembro de referencia remite el informe de evaluacin del medicamento a los Estados implicados quienes reconocen, si procede, la autorizacin de comercializacin inicial. Procedimiento centralizado: El solicitante opta a una autorizacin para todos los Estados miembros de la Unin Europea al mismo tiempo. En este caso, el proceso administrativo recae sobre la Agencia Europea del Medicamento y las evaluaciones cientficas son asumidas por dos Estados miembros (ponente y co-ponente), que envan sus informes a los dems Estados miembros. Un comit cientfico, que depende de la Agencia Europea de Medicamentos, se encarga de preparar los dictmenes de esta sobre cualquier cuestin relativa a la evaluacin de los medicamentos. Una vez emitido un dictamen tcnico positivo es la Comisin Europea quien concede al solicitante la autorizacin de comercializacin vlida para toda la Unin Europea. De las aproximadamente 1.000 nuevas autorizaciones anuales de medicamentos en Espaa, cerca del 50% siguen el procedimiento nacional, algo ms del 35% los procedimientos descentralizados o de reconocimiento mutuo y en torno al 15% el procedimiento centralizado. En todos los procedimientos actan los mismos equipos evaluadores y se utilizan los mismos criterios tcnicos.

Procedimiento nacional. El solicitante presenta a la AEMPS el expediente con toda la informacin para la autorizacin de comercializacin del medicamento en Espaa. Procedimiento descentralizado: El solicitante presenta su solicitud de autorizacin de forma simultnea en varios pases de la Unin Europea. Las distintas agencias evalan el medicamento de forma coordinada, actuando una de ellas como agencia coordinadora o de referencia y, al final del proceso, todas las agencias emiten una autorizacin idntica y vlida para su territorio de competencia. Procedimiento de reconocimiento mutuo: Es el que se utiliza cuando un medicamento tiene ya una autorizacin de comercializacin comunitaria. El titular de esta autorizacin puede presentar una solicitud de reconocimiento de la misma en otros

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La ficha tcnica y el prospecto


A partir de la evaluacin de toda la informacin que existe sobre el medicamento, la AEMPS desarrolla dos documentos destinados a informar sobre su uso: la ficha tcnica y el prospecto. La ficha tcnica es el documento autorizado por la AEMPS donde se reflejan las condiciones de uso autorizadas para el medicamento y recoge la informacin cientfica esencial para los mdicos y otros profesionales sanitarios. Aporta la informacin necesaria para su aplicacin teraputica: indicaciones, posologa, precauciones, contraindicaciones, reacciones adversas, uso en condiciones especiales (nios, embarazo, lactancia,..) y tambin resume los datos clnicos, propiedades farmacolgicas o datos preclnicos sobre seguridad. El prospecto es la informacin escrita que acompaa al medicamento, dirigida al paciente o usuario. Incluye su composicin completa y contiene instrucciones para su administracin, empleo y conservacin; asimismo en el prospecto se especifican los efectos adversos del medicamento, sus interacciones y contraindicaciones, todo ello con el fin de conseguir su correcta utilizacin y la observancia del tratamiento prescrito. Est redactado de forma clara y comprensible para permitir que los pacientes y usuarios acten de forma adecuada, cuando sea necesario con ayuda de los profesionales sanitarios. Los textos y dems caractersticas del etiquetado y del prospecto requieren autorizacin de la AEMPS. Cualquier modificacin en la ficha tcnica y en el prospecto tambin es evaluada y autorizada por la AEMPS y todos estn disponibles, con sus actualizaciones ms recientes, en su web dentro del Centro de Informacin Online de Medicamentos de la AEMPS, CIMA.

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Los medicamentos veterinarios: el establecimiento de los lmites mximos de residuos y los tiempos de espera
Los medicamentos veterinarios son los destinados a prevenir, tratar o diagnosticar las enfermedades que pueden padecer los animales. El procedimiento de evaluacin y autorizacin de estos medicamentos es el mismo que para los de uso humano, pero adems, los medicamentos veterinarios tienen que atender a efectos relativos a su uso con consecuencias sobre la salud pblica, la sanidad animal y el medio ambiente. Para garantizar la salud pblica, en los medicamentos veterinarios destinados a animales productores de alimentos, se establecen los Lmites Mximos de Residuos (LMR) y los tiempos de espera que deben transcurrir entre el tratamiento de los animales y la posible obtencin a partir de los mismos de alimentos aptos para el consumo.

SEGUIMIENTO DE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS AUTORIZADOS


Resumen de la actividad anual

1.648 158
Nuevos medicamentos evaluados y autorizados Reacciones adversas medicamentos autorizados

2.965 autorizados en el mercado 1.215 principios activos


780
Variaciones de medicamentos autorizados

medicamentos veterinarios distintos

1.038
Suspensiones y revocaciones

Medicamentos de uso veterinario

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS ao 2009, www.aemps.es

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La evaluacin del impacto ambiental de los medicamentos veterinarios y sus metabolitos es tambin un factor limitante para conceder su autorizacin de comercializacin. El sector farmacutico veterinario en Espaa representa el 13% de la facturacin global del sector farmacutico. El censo ganadero ocupa uno de los primeros puestos en la comunidad europea con una gran diversidad de especies explotadas y distintos sistemas de produccin.

Las necesidades del mercado de medicamentos inmunolgicos en este campo son muy amplias, como consecuencia de las distintas especies de destino y las diversas enfermedades infecciosas susceptibles de prevenirse mediante los correspondientes programas vacunales. Para ello se requiere una fuerte inversin en investigacin y desarrollo por parte de los laboratorios farmacuticos y un apoyo especializado y eficaz por parte de la AEMPS, que contribuye as a las necesidades de la sanidad animal.

El acceso a medicamentos en situaciones especiales


En casos excepcionales, la AEMPS puede autorizar el acceso a medicamentos todava no autorizados. Los pacientes con enfermedades gravemente debilitantes o que ponen en peligro su vida y carecen de alternativas teraputicas satisfactorias pueden acceder a medicamentos que estn en fase de investigacin clnica aunque no formen parte de un ensayo clnico. De forma similar, se autorizan de forma excepcional por razones de inters sanitario productos sanitarios no certificados necesarios para el tratamiento mdico o quirrgico de los pacientes. La AEMPS tambin regula el acceso a medicamentos que estn autorizados en otros pases pero no en Espaa. Para situaciones de emergencia y catstrofes, o para coordinacin internacional, mantiene un depsito estatal estratgico de medicamentos y productos sanitarios y, para campaas sanitarias, coordina el suministro de vacunas, medicamentos y productos sanitarios.

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3. Seguimiento e informacin de los medicamentos ya autorizados


Una vez comercializado el medicamento, la AEMPS contina garantizando la calidad, seguridad, eficacia y correcta informacin de los medicamentos a travs de los sistemas de farmacovigilancia, las inspecciones, los controles de calidad y la lucha contra los medicamentos ilegales y falsificados, aspectos sobre los que informa a los ciudadanos y profesionales sanitarios en una comunicacin continua.

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El sistema de farmacovigilancia
La farmacovigilancia se ocupa de la deteccin, coordinacin, estudio y prevencin de los efectos adversos y de cualquier problema relacionado con los medicamentos, incluidos los errores de medicacin que provocan daos en el paciente. Todos los medicamentos pueden producir efectos adversos. El objetivo de la AEMPS es intentar conocerlos lo ms precozmente posible, antes y despus de su comercializacin, para poder realizar en todo momento una evaluacin correcta de la relacin beneficio-riesgo. Gracias a la farmacovigilancia, se pueden llevar a cabo acciones informativas, actualizaciones en las fichas tcnicas y los prospectos, o incluso, de forma excepcional, retirar medicamentos del mercado. Medicamentos de uso humano El Sistema Espaol de Farmacovigilancia Humana (SEFV-H) est integrado por los 17 centros autonmicos de farmacovigilancia y la AEMPS. A su vez, la AEMPS comparte las reacciones adversas graves con la Agencia Europea de Medicamentos y las dems agencias nacionales de medicamentos de la Unin Europea. De esta forma existe una red de vigilancia que permite una comunicacin fluida facilitando la deteccin de los casos menos frecuentes. La informacin sobre las reacciones adversas que manejan las agencias procede de lo que publican o notifican quienes investigan sobre los medicamentos en hospitales, universidades, laboratorios, o la propia industria farmacutica, y de las notificaciones de los casos que profesionales sanitarios como mdicos, farmacuticos o enfermeras comunican al SEFV-H a travs de la tarjeta amarilla. Tambin las autoridades u organismos sanitarios internacionales o de otros pases envan comunicaciones. La aparicin de varios casos similares sirve para iniciar los estudios que buscan la causalidad entre la exposicin al medicamento y la concurrencia de la sospecha de la reaccin adversa. Adems, despus de la autorizacin de un medicamento, se siguen realizando estudios para conocer datos de seguridad en las condiciones de uso real en la prctica mdica o ampliar sus usos a otras poblaciones todava no estudiadas como nios o pacientes ms graves. Se pueden identificar nuevas reacciones adversas al medicamento de baja frecuencia, y a su vez, nuevas posibles indicaciones. Algunos medicamentos son autorizados con un plan de gestin de riesgos, quedando obligados a realizar estudios dirigidos a problemas concretos que se han detectado en su proceso de autorizacin. El Sistema Espaol de Farmacovigilancia que coordina la AEMPS recibe y analiza cada ao ms de 10.000 sospechas de reacciones adversas a medicamentos de uso humano.

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Medicamentos veterinarios Por otra parte, la AEMPS tambin coordina el Sistema Espaol de Farmacovigilancia Veterinaria (SEF-VET) y Farmacoepizootiologa especfico para los medicamentos de uso veterinario que adems de evaluar los posibles efectos adversos que puedan provocar a los animales tambin toma en consideracin las posibles consecuencias de sus usos sobre las personas, bien a travs de su presencia en los alimentos de consumo derivados de los mismos bien por exposicin accidental, as como

los efectos adversos en el medio ambiente. La informacin sobre las reacciones adversas a medicamentos veterinarios que se maneja en la Agencia procede de lo que notifica la propia industria farmacutica veterinaria y de las notificaciones que realizan profesionales sanitarios veterinarios al SEF-VET a travs de la tarjeta verde. Tambin envan comunicaciones las autoridades nacionales, comunidades autnomas y organismos sanitarios internacionales.

El control de calidad. Las inspecciones


El medicamento est sometido a estrictas garantas de calidad desde que se inicia su fabricacin hasta que se dispensa. Para garantizar el seguimiento de esos aspectos de calidad, la AEMPS realiza inspecciones a los fabricantes y campaas de control de medicamentos en el canal farmacutico. Adems, interviene de forma inmediata ante cualquier problema de calidad que se detecte, llegando a ordenar la retirada del medicamento del mercado cuando existe un riesgo para la salud. Estos controles exhaustivos del producto estn dirigidos a proteger la salud del ciudadano. Por otro lado, en coordinacin con las comunidades autnomas, la AEMPS vela por las garantas de abastecimiento iniciando, tan pronto como se detecta un problema en el suministro de un medicamento, las actuaciones oportunas para que se reanude el suministro lo antes posible. Inspecciones de Normas de Correcta Fabricacin Las Normas de Correcta Fabricacin (NCF) se definen como la parte de la garanta de calidad que asegura que los medicamentos son fabricados y controlados de acuerdo con los requisitos de calidad apropiados para el uso al que estn destinados. INSPECCIONES DE LAS NORMAS DE CORRECTA FABRICACIN (NCF)

387
Plantas de fabricacin autorizadas en Espaa

300

200

100

0 2006 2007 2008 2009

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS ao 2009, www.aemps.es

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La AEMPS y las comunidades autnomas con competencia en esta materia, confirman que se cumplen los parmetros de calidad recogidos en la Gua de NCF de medicamentos de uso humano y veterinario en los procesos de fabricacin a travs de las inspecciones a los fabricantes. Inspecciones de Normas de Buena Prctica Clnica y Farmacovigilancia Mediante estas inspecciones se verifica que los ensayos clnicos se realizan de acuerdo con la normativa vigente y siguiendo las normas de Buena Prctica Clnica (BPC). De esta manera se garantiza la seguridad y el bienestar de los sujetos participantes en los ensayos y la fiabilidad de los resultados. Tambin se comprueba la gestin de responsabilidades y obligaciones que establece la normativa de Farmacovigilancia. Programas de control de calidad Anualmente la AEMPS, en colaboracin con las comunidades autnomas, desarrolla un programa de control de medicamentos en el mercado para controlar la calidad de los medicamentos autorizados en la cadena de distribucin. La inclusin de medicamentos en dicho programa se realiza en base a criterios de riesgo. Son los Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos (LOCM) de la propia AEMPS los que analizan muestras recogidas adems de realizar las comprobaciones analticas precisas ante denuncias de problemas de calidad Catlogo de almacenes mayoristas Por otro lado, a travs del grupo de Buenas Prcticas de Distribucin del Comit Tcnico de Inspeccin de la AEMPS, se dispone de la

informacin correspondiente a los almacenes mayoristas autorizados por las comunidades autnomas y se mantiene un catlogo publicado en la web de la AEMPS. En el catlogo se incluyen los datos bsicos de identificacin de estos almacenes, informacin que tiene un gran inters para todos los agentes de la cadena de distribucin farmacutica. Su publicacin refuerza las garantas del canal de distribucin de medicamentos. Problemas de suministro de medicamentos Otra de las actividades de control que se lleva a cabo y que tiene una gran repercusin asistencial, es la puesta en marcha de medidas para garantizar la disponibilidad de los medicamentos. La AEMPS mantiene, en colaboracin con las comunidades autnomas, un sistema de informacin para la deteccin rpida de estos problemas y busca la solucin con los titulares de la autorizacin de comercializacin. Adems de informar a los profesionales sanitarios a travs de la web de los problemas, se estudian y comunican las alternativas teraputicas posibles, se impide, cuando es preciso, la exportacin de los medicamentos afectados y en caso necesario, se puede llegar a autorizar la entrada de medicamentos de otros pases. Todo ello con el fin de minimizar las consecuencias para los pacientes derivadas de la falta de un medicamento.

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La lucha contra los medicamentos ilegales


Medicamentos ilegales son los productos que se ofrecen con pretendidas propiedades teraputicas pero que no han sido autorizados como medicamentos por la AEMPS. La AEMPS es el nico organismo capacitado legalmente en Espaa para otorgar la consideracin de medicamento a un producto. Cualquier medicamento no autorizado por la AEMPS es un medicamento ilegal. A veces, son medicamentos que imitan al autntico y pretenden hacerse pasar por l, son los llamados medicamentos falsificados. La AEMPS en colaboracin con los cuerpos y fuerzas de seguridad del Estado, desarrolla las actuaciones oportunas para evitar la comercializacin de los medicamentos ilegales y ordena su retirada del mercado. En Espaa, no se ha detectado dentro del canal de distribucin legal ningn caso de falsificacin de medicamentos hasta la fecha. Sin embargo, la AEMPS ha colaborado en distintas investigaciones en relacin con casos detectados en la red de distribucin en otros pases europeos y sudamericanos. Para aunar los esfuerzos de todos los agentes implicados frente a esta nueva amenaza para la salud pblica, la AEMPS ha desarrollado la Estrategia Frente a Medicamentos Falsificados 2008-2011

La ausencia de garantas en la venta de medicamentos a travs de Internet


La venta por Internet de medicamentos es un fenmeno extendido a nivel mundial que supone un motivo de preocupacin para todas las autoridades sanitarias. La normativa aplicable en Espaa prohbe la venta de medicamentos de prescripcin por procedimientos telemticos. Para los medicamentos sin receta est previsto un desarrollo normativo que establezca los requisitos a cumplir y mientras este desarrollo no exista, es un sistema de venta carente de garantas. Los productos que se ofrecen por Internet u otros medios alegando propiedades curativas y no han sido evaluados ni autorizados por la AEMPS son ilegales. Se carece de datos acerca de su composicin real y sus efectos y es posible que los riesgos derivados de su uso superen el supuesto beneficio que pudiera obtenerse. Desde la AEMPS se desarrollan actuaciones especficas cuando se detecta este tipo de comercio contando con la colaboracin de los servicios de inspeccin de gneros medicinales de las aduanas, las comunidades autnomas, las fuerzas y cuerpos de seguridad del Estado y la Secretaria de Estado para la Sociedad y el Comercio Electrnico. Ante la complejidad y dificultades de las actuaciones sobre el comercio electrnico de medicamentos y la sencillez de la apertura de nuevas pginas web, la concienciacin de los ciudadanos sobre los riesgos de adquirir medicamentos por Internet o cualquier otro medio ajeno al canal farmacutico se convierte en la mejor arma para luchar contra este riesgo.

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4. Los productos sanitarios


La definicin de productos sanitarios incluye, de forma simplificada, todos los productos utilizados en la asistencia sanitaria que no son medicamentos, de muy diferente naturaleza y finalidad: desde aparatos utilizados para corregir deficiencias (como gafas, audfonos y otros), a equipos de diagnstico, productos implantables activos (como marcapasos) o no activos (como las vlvulas cardacas), reactivos de diagnstico o programas informticos utilizados en asistencia sanitaria.
Los productos sanitarios se clasifican en doce categoras generales: 1. Productos sanitarios para diagnstico in vitro, que se aplican a muestras extradas del organismo. 2. Productos sanitarios implantables activos, que se implantan en el cuerpo humano y funcionan con una fuente de energa, como marcapasos, desfibriladores o implantes cocleares. 3. Productos sanitarios implantables no activos, como vlvulas cardacas, prtesis de mama, de cadera o suturas. 4. Productos dentales. 5. Productos oftlmicos y pticos. 20 6. Productos que utilizan radiacin para diagnstico y teraputica. 7. Productos para anestesia y respiracin. 8. Productos electromdicos/mecnicos, como monitores de vigilancia en cuidados intensivos. 9. Instrumentos reutilizables, como los instrumentos quirrgicos. 10. Productos de un solo uso como preservativos o dializadores. 11. Ayudas tcnicas para discapacitados. 12. Equipamiento hospitalario.

La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

Estos productos se regulan por una reglamentacin sanitaria armonizada en la Unin Europea. El fabricante, europeo o no, que quiere comercializar uno de estos productos sanitarios en Europa, se dirige a un organismo de evaluacin presentando una documentacin sobre el diseo, los procesos de fabricacin y esterilizacin, las pruebas de funcionamiento, los ensayos clnicos, los materiales de envasado, las normas tcnicas que cumplen y la informacin que acompaa al producto. La AEMPS, como organismo notificado nmero 0318 designado por el Ministerio de Sanidad y Poltica Social, evala esa documentacin adems de efectuar una auditora en las instalaciones donde se fabrica el producto. Si el resultado de las comprobaciones es favorable, emite un certificado de conformidad que permite colocar el nmero de organismo notificado junto con el distintivo CE en el producto, lo que indica que cumple con los requisitos de la reglamentacin. Con este marcado puede comercializarse en todos los pases de la Unin Europea sin necesidad de nuevas evaluaciones. Los productos sanitarios tambin son controlados una vez comercializados a travs del Sistema de Vigilancia de Productos Sanitarios, que tiene dimensin internacional. Adems de la Unin Europea, participan en l Estados Unidos, Canad, Australia y Japn. A nivel nacional, funciona una Red de Alerta, constituida por la AEMPS y los puntos de vigilancia de las comunidades autnomas, a travs de la cual se transmite la informacin, recomendaciones y medidas a adoptar a los profesionales y centros sanitarios. La AEMPS vela por la proteccin de la salud y la seguridad previniendo nuevos incidentes adversos a travs del Sistema de Vigilancia y

ejecutando las acciones necesarias para cesar la comercializacin o retirar del mercado los productos que pueden originar riesgos. Cada ao se registran cerca de 5.000 actuaciones en el sistema de vigilancia de productos sanitarios. Las actuaciones que ejerce la AEMPS sobre los productos sanitarios se completan con las autorizaciones de las investigaciones clnicas, las autorizaciones e inspecciones de las instalaciones donde se fabrican, importan o esterilizan los productos, los controles que ejercen los inspectores farmacuticos en frontera a la entrada de los productos y la coordinacin con los servicios de inspeccin de las comunidades autnomas para el control del mercado.

SEGUIMIENTO DE LOS PRODUCTOS SANITARIOS Resumen de la actividad anual

138
Autorizaciones de nuevas empresas

364
Productos Sanitarios Certificados CE

Sistema de vigilancia
productos sanitarios

5.474
Actuaciones

Control de mercado

1.762
Incidentes adversos notificados

109
No conformidades detectadas

283
Actuaciones
Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS ao 2009, www.aemps.es

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Cmo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en Espaa

5. Los cosmticos y productos de higiene


Los cosmticos son productos que entran en contacto, aunque sea externo, con el organismo. Actan por presencia, cesin o absorcin de componentes en la piel, el cabello, los dientes o las mucosas bucales. Este contacto puede dar lugar a efectos no deseados como toxicidad, irritacin o sensibilizacin, afectando a la salud.

Teniendo en cuenta estas caractersticas, la regulacin de los cosmticos est basada en las garantas de inocuidad e informacin al consumidor. Tambin atiende a otros objetivos como la proteccin de los animales y la proteccin del medio ambiente. Por otro lado, los cosmticos y productos de higiene son objeto de inspeccin farmacutica en frontera para evitar la entrada de productos ilegales. La AEMPS autoriza las actividades de fabricacin e importacin de estos productos, as como la comercializacin de los productos de higiene personal y lleva a cabo distintas actuaciones para evitar la presencia de productos no conformes en el mercado, evaluando la documentacin tcnica de los productos, recibiendo las reclamaciones o denuncias, coordinando

con las autoridades sanitarias de las comunidades autnomas la realizacin de inspecciones y gestionando la red de alerta sanitaria de productos cosmticos. La legislacin cosmtica se encuentra armonizada en la Unin Europea mediante directivas del Consejo, del Parlamento y de la Comisin Europea. De esta manera se garantiza que slo circulen en territorio europeo cosmticos seguros y con una informacin correcta sobre su composicin y propiedades.

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La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

SEGUIMIENTO DE LOS COSMTICOS Y PRODUCTOS DE HIGIENE Resumen de la actividad anual

Control de mercado 165


No conformidades detectadas

62
Autorizaciones de nuevas empresas

104
Nuevos productos de higiene autorizados

136
Alertas internacionales

27.184
Informaciones a efectos de tratamiento mdico presentadas sobre cosmticos

Vigilancia 18
Efectos adversos notificados

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS ao 2009, www.aemps.es

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Cmo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en Espaa

6. La AEMPS en el mbito internacional


La AEMPS acta como autoridad nacional que vela por la proteccin de la salud pblica en Espaa en materia de medicamentos y productos sanitarios, pero tambin a menudo acta en nombre de la red de agencias europeas y de la Agencia Europea de Medicamentos en los procedimientos de autorizacin de medicamentos o como organismo certificador de productos sanitarios en la UE.

La Agencia Europea de Medicamentos es un organismo europeo en el que se integran todas las agencias nacionales para poner en comn decisiones y autorizaciones vlidas para toda la Unin Europea. La AEMPS es una de las agencias europeas que acta de forma destacada en las evaluaciones e inspecciones que se coordinan por la Agencia Europea de Medicamentos. Por otra parte, la AEMPS tambin participa activamente en las reuniones tcnicas y especializadas del Consejo de Europa, en particular las relacionadas con la Farmacopea Europea y con la Red Europea de Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos, as

como en otros comits de expertos, o en la lucha global contra los medicamentos falsificados. La Farmacopea Europea establece en sus textos y monografas unos estndares comunes que proporcionan base legal y cientfica para el control de calidad de los medicamentos. Son textos necesarios para las autoridades reguladoras, los responsables de control de calidad de medicamentos y sus constituyentes y los fabricantes de materias primas y medicamentos. Constituye un elemento bsico en la armonizacin europea en materia de fabricacin y control de calidad, siguiendo el objetivo de establecer criterios comunes a todos los Estados miembros de la

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UE en cualquiera de las actividades propias de las garantas relacionadas con el medicamento. La AEMPS participa en la elaboracin de estos textos y es la autoridad responsable de la versin espaola de la Farmacopea Europea as como de la edicin de la Real Farmacopea Espaola. La AEMPS mantiene una especial cooperacin con las autoridades competentes en medicamentos de los pases iberoamericanos para compartir las mejores prcticas y experiencias tcnicas y reguladoras, as como optimizar las garantas de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos. En este sentido destacan los encuentros peridicos de autoridades

EAMI (Encuentros de Autoridades Competentes en Medicamentos de los Pases Iberoamericanos), el sistema de intercambio de informacin online, la realizacin de actividades de formacin en cooperacin con la Agencia Espaola de Cooperacin Internacional para el Desarrollo y el establecimiento de acuerdos bilaterales de cooperacin con distintos organismos reguladores iberoamericanos.

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Cmo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en Espaa

7. Informacin a ciudadanos y profesionales


La AEMPS tiene el compromiso de proporcionar puntualmente a los ciudadanos y profesionales toda la informacin sobre medicamentos y productos sanitarios de forma comprensible y atendiendo a criterios de transparencia, independencia y rigor cientfico.

La AEMPS utiliza diferentes medios para comunicarse con los ciudadanos y los profesionales. Entre sus acciones de comunicacin destacan el registro de los medicamentos autorizados en el Centro de Informacin Online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA) con toda la informacin oficial y actualizada sobre los mismos y otros catlogos de productos o instalaciones autorizadas as como las ms de 100 notas informativas y alertas que se publican cada ao, las notas de prensa, las publicaciones, la organizacin de cursos y jornadas informativas y las campaas de informacin. Mensualmente, la AEMPS enva de forma gratuita a los suscriptores de la web un informe donde se resumen las principales novedades tanto en el mbito de los medicamentos como en los de los productos sanitarios y cosmticos. Con una media de 500.000 documentos descargados al mes por los usuarios, slo entre fichas

tcnicas y prospectos de medicamentos, su pgina web www.aemps.es se consolida como un medio excelente para todas las actividades de comunicacin de la Agencia. La pgina web de la Agencia www.aemps.es es un instrumento importante para cumplir su objetivo de transparencia y tambin para mejorar la agilidad y proximidad a la sociedad por medio de la implantacin de la administracin electrnica, garantizando el acceso electrnico de las empresas y profesionales a los procedimientos y trmites administrativos, a travs de la Sede electrnica de la AEMPS.

Ms informacin en www.aemps.es

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del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, N 3/2010

Regulacin de los medicamentos genricos: evidencias y mitos


Garcia Arieta A. Jefe de Servicio de Farmacocintica y Medicamentos Genricos. Divisin de Farmacologa y Evaluacin Clnica. Subdireccin General de Medicamentos de Uso Humano* Hernndez Garca C. Subdirector General de Medicamentos de Uso Humano*. Avendao Sol C. Directora de la AEMPS*. (*)= Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ministerio de Sanidad y Poltica Social. Madrid.
RESUMEN

El presente artculo revisa el concepto de medicamento genrico desde distintos puntos de vista. En primer lugar se define legalmente para luego explicar los conceptos de prescribilidad, intercambiabilidad y sustitucin, comentando las diferencias existentes en los principales pases desarrollados. Se exponen las medidas existentes para la proteccin de la innovacin y se abordan finalmente las garantas y dems aspectos tcnicos de los medicamentos genricos, refutando algunos de los mitos existentes acerca de estos medicamentos.
PALABRAS CLAVE: Genricos, equivalencia, bioequivalencia, intercambiabilidad. ABSTRACT

The present paper reviews the concept of the generic medicinal product from different points of view. First, the generic is legally defined and afterwards the concepts of prescribability, interchangeability and substitution policies are presented, pointing out the existing differences in the main developed countries. The measures to protect innovation are explained and finally, the guarantees and other technical aspects of the generic medicinal products are described, refuting some existing myths with regard to these medicines.
KEY WORDS: Generics drugs, equivalence, bioequivalence, interchangeability

Inf Ter Sist Nac Salud 2010: 34; 71-82.

Introduccin
La autorizacin de comercializacin de cada medicamento se emite tras un proceso riguroso de evaluacin durante el cual se verifican las garantas de calidad qumico-farmacutica, se evala su eficacia y seguridad, y se establecen las condiciones de uso en las que se considera que la relacin beneficio/riesgo es favorable. Esta tarea la llevan a cabo las agencias reguladoras, en nuestro pas la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Adems, las agencias reguladoras mantienen una evaluacin continuada de los medicamentos que estn comercializados y autorizan cualquier cambio que se produzca en el medicamento en cuestin. Cuando un laboratorio farmacutico pretende comercializar un medicamento debe solicitar su autorizacin aportando a las agencias reguladoras los datos y estudios que permitan evaluar la calidad, eficacia y

seguridad del medicamento. Este proceso est sometido en todos los pases de la Unin Europea (UE) a una regulacin estricta y exhaustiva que debe dar respuesta a las diferentes situaciones y peculiaridades en las que se pretende la autorizacin de un medicamento, con las mximas garantas para el usuario pero sin exigir estudios innecesarios. Las diferencias entre medicamentos genricos e innovadores despiertan en ocasiones polmicas encendidas que generan dudas entre pacientes y profesionales. Genricos e innovadores no difieren en cuanto a las garantas de calidad qumico-farmacutica (composicin, proceso de fabricacin, estabilidad, impurezas, etctera) que deben presentar ante las agencias de medicamentos siendo necesaria una documentacin propia completa y cumplir idnticos requisitos. Sin embargo, mientras que el estndar ms conocido para acreditar la eficacia y la seguridad de un medicamen-

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del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, N 3/2010

to consiste en llevar a cabo ensayos clnicos adecuadamente diseados, existen otras formas alternativas en las que un medicamento puede acreditar eficacia y seguridad, por ejemplo demostrando equivalencia con un medicamento ya autorizado que llamamos medicamento de referencia en lugar de hacerlo repitiendo los ensayos clnicos. Esta metodologa no solo se usa con los medicamentos genricos, sino tambin cuando una misma compaa quiere comercializar, por ejemplo, una nueva forma farmacutica de su medicamento (una nueva suspensin oral en lugar de los comprimidos originales). En este artculo se revisa el concepto de medicamento genrico, as como las pruebas que las agencias reguladoras les exigen para mantener las mismas garantas de calidad, seguridad y eficacia que en el resto de medicamentos.

El concepto de medicamento genrico


La definicin de medicamento genrico (Figura 1) segn la legislacin vigente en la UE y en Espaa,(1;2) contiene cuatroelementos esenciales con implicaciones de inters.
Figura 1 Definicin de medicamento genrico en la Unin Europea(1,2)

Todo medicamento que tenga la misma composicin cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Las diferentes sales, steres, teres, ismeros, mezclas de ismeros, complejos o derivados de un principio activo se considerarn un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia. Las diferentes formas farmacuticas orales de liberacin inmediata se considerarn una misma forma farmacutica. El solicitante podr estar exento de presentar los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genrico satisface los criterios pertinentes definidos en las correspondientes directrices detalladas

En primer lugar, el medicamento genrico debe contener el mismo principio activo y a la misma dosis que el medicamento de referencia, aunque puede diferir en los excipientes. En segundo lugar, se considera que for-

man parte de un mismo principio activo las diferentes sales, steres, teres, ismeros, mezclas de ismeros, complejos o derivados del mismo principio activo. En tercer lugar, deben tener la misma forma farmacutica que la del medicamento de referencia, salvo en el caso de formas farmacuticas de liberacin inmediata administradas por va oral (por ejemplo, cpsulas y comprimidos). Y por ltimo, que la equivalencia con el medicamento de referencia se debe demostrar por medio de estudios farmacocinticos de biodisponibilidad, ya que stos son los ms sensibles para detectar diferencias entre formulaciones que contienen el mismo principio activo. Sin embargo, en ocasiones, no son necesarios estos estudios in vivo, siempre que se cumplan ciertos requisitos detallados en las guas o directrices de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), por ejemplo la Gua sobre la investigacin de la bioequivalencia (3). Aunque el concepto de medicamento genrico es muy similar para todas las agencias reguladoras del mundo, existen algunas pequeas diferencias que, sin embargo, generan no poca confusin (Tabla I). Pases como Suiza y Australia tienen requisitos semejantes a los de la UE. Sin embargo, en los Estados Unidos y Canad un medicamento genrico no solo debe contener el mismo principio activo, sino la misma sal, ster, ter, ismero, mezcla de ismeros, complejos o derivados del mismo. Adems, en Estados Unidos, debe ser la misma forma farmacutica (salvo en casos excepcionales donde el innovador slo se encuentra en forma de cpsulas y el genrico puede solicitarse en forma de comprimidos o viceversa), mientras que en Canad, como en la UE, es habitual la aceptacin de distintas formas farmacuticas orales si son slidas (slo entre cpsulas y comprimidos). En todos estos pases la autorizacin del genrico se basa en la demostracin de bioequivalencia con el producto de referencia aunque los criterios no son idnticos en aspectos tales como el rango de aceptacin de posibles diferencias o los criterios de bioequivalencia a aplicar en medicamentos de estrecho margen teraputico o medicamentos con alta variabilidad intraindividual (>30%). En general, la normativa de la UE es la ms exigente de todas en lo referente a los rangos de aceptacin para un medicamento genrico. Aunque las diferencias con otras reas reguladoras sean en ocasiones sutiles, la propia existencia de las mismas obliga a interpretar los datos de la literatura internacional con cierta precaucin y, desde luego, es necesario tener en cuenta que los resultados publicados no siempre pueden extrapolarse a la situacin espaola.

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Tabla I Diferencias conceptuales de medicamento genrico entre paises

Unin Europea Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Slo la misma sal Slo la misma sal Diferentes sales se consideran el mismo principio activo Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Diferentes sales se consideran el mismo principio activo Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia

EEUU

Canad

Australia

Suiza

Principio activo

Igual al medicamento de referencia

Dosis

Igual al medicamento de referencia

Sales

Diferentes sales se consideran el mismo principio activo

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Forma farmacutica

Igual al medicamento de referencia salvo en caso Igual al medicamento de de formas farmacuticas referencia(a) de liberacin inmediata administradas por va oral Igual al medicamento de referencia salvo en caso de comprimidos y cpsulas Demostrada por estudios farmacocinticos de biodisponibilidad (b) Rango de aceptacin 80125% para el intervalo de confianza al 90% (IC90%) de AUC y Cmax. Rango de aceptacin 80-125% para el intervalo de confianza al 90% (IC90%) de AUC y para el punto medio del Cmax. Demostrada por estudios farmacocinticos de biodisponibilidad (b) Demostrada por estudios farmacocinticos de biodisponibilidad(b)

Igual al medicamento de referencia salvo en caso de formas farmacuticas de liberacin inmediata administradas por va oral

Igual al medicamento de referencia salvo en caso de formas farmacuticas de liberacin inmediata administradas por va oral Demostrada por estudios farmacocinticos de biodisponibilidad(b)

Equivalencia

Demostrada por estudios farmacocinticos de biodisponibilidad(b)

Demostracin de equivalencia general

Rango de aceptacin 80125% para el intervalo de confianza al 90% (IC90%) de AUC y Cmax.

Rango de aceptacin 80Rango de aceptacin 80-125% 125% para el intervalo de para el intervalo de confianza al confianza al 90% (IC90%) 90% (IC90%) de AUC y Cmax. de AUC y Cmax.

Demostracin de equivalencia medicamentos de alta variabilidad individual

Slo se permite ampliar el rango de aceptacin para Cmax con una justificacin clnica y basndose en la variabilidad

Se permite ampliar los rangos de aceptacin No se permite ampliar el rango de Se permite ampliar el rango de Se permite ampliar el basndose en la variabilidad aceptacin ya que Cmax se suele aceptacin con una justificacin rango de aceptacin con con una constante de evaluar slo con el punto medio clnica una justificacin clnica proporcionalidad ms amplia que la europea

Demostracin de equivalencia medicamentos de estrecho margen teraputico

Rango de aceptacin para el IC90% se estrecha a No se estrecha (80-125%) 90-111%

Se estrecha el AUC a 90-112% y se exige que el IC90% de Cmax est dentro de 80-125%

Se puede estrechar en ciertos casos segn criterio clnico

Se puede estrechar en ciertos casos segn criterio clnico

Indicaciones

Se acepta la comercializacin sin las indicaciones bajo proteccin por patente

Se acepta la Se acepta la comercializacin sin comercializacin sin las las indicaciones bajo proteccin indicaciones bajo proteccin por patente por patente

Se acepta la comercializacin sin las indicaciones bajo proteccin por patente

Se acepta la comercializacin sin las indicaciones bajo proteccin por patente

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(a) = salvo en casos excepcionales donde el innovador slo se encuentra en forma de cpsulas y el genrico puede solicitarse en forma de comprimidos o viceversa (b) = En ocasiones no sern necesarios estos estudios in vivo y podrn sustituirse por estudios in vitro subrogados, si se cumplen ciertos requisitos detallados en las correspondientes guas, por ejemplo la Gua sobre la investigacin de la bioequivalencia(3) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en el caso de la Unin Europea. AUC = rea bajo la curva Cmax = concentracin mxima

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Medicamento genrico e intercambiabilidad


Ya hemos mencionado que en el mercado podemos disponer de diversos medicamentos con el mismo principio activo y cuya autorizacin puede haberse basado en distinto tipo de procedimiento o base legal, de modo que cada uno de ellos requiere de la aportacin de diferente documentacin para sustentar la calidad, eficacia y seguridad del medicamento (Tabla II). Podemos encontrar dos medicamentos con un mismo principio activo y con un desarrollo clnico completo independiente y sin comparacin entre ellos, como ha sucedido con la ribavirina en el caso de Rebetol y Copegus. Esto es debido a que dos compaas distintas realizan un desarrollo original mediante ensayos clnicos de un nuevo uso para un principio activo ya conocido. En otros casos encontramos medicamentos aprobados mediante un desarrollo abreviado para demostrar eficacia y seguridad pero tambin de forma independiente y sin existencia de comparacin entre ellos (por ejemplo algunas formulaciones de liberacin prolongada de diltiazem, tramadol o metilfenidato). Incluso, puede existir una autorizacin sin que se aporten datos propios, por ser principios activos de uso bien establecido y determinadas caractersticas (por ejemplo ibuprofeno o cido acetilsaliclico). En otros casos, los dos medicamentos que aparecen como distintos, responden en realidad a un mismo medicamento desde un punto de vista tcnico y se trata de acuerdos comerciales entre compaas que resultan en que un mismo medicamento se comercialice con dos nombres distintos y por parte de dos laboratorios titulares. Finalmente, en este abanico de posibilidades, estn los medicamentos genricos, aquellos que han demostrado bioequivalencia con el medicamento de referencia.
Tabla II Bases legales para la autorizacin de medicamentos en la Unin Europea 1. Solicitud completa (de acuerdo con el artculo 8.3 de la Directiva 2001/83/CE)

Existen dos conceptos ms que estn ntimamente relacionados con el concepto de medicamento genrico que son los de prescribilidad e intercambiabilidad. Todos y cada uno de los medicamentos que se autorizan pueden ser prescritos, lo que significa que tienen una relacin beneficio/riesgo favorable en las condiciones de uso autorizadas, es decir, todos los medicamentos autorizados son prescribibles. Un medicamento genrico autorizado bioequivalente por tanto con el medicamento de referencia puede ser prescrito con el mismo perfil de eficacia y seguridad o balance beneficio/riesgo que el medicamento de referencia en las condiciones de uso autorizadas para ste. Pero adems, la mayora de los pases desarrollados que disponen de medicamentos genricos en su mercado, y la propia OMS, consideran que la demostracin de bioequivalencia permite asumir la intercambiabilidad del genrico con el medicamento de referencia. Adicionalmente, se reconoce tambin la intercambiabilidad con los dems medicamentos genricos bioequivalentes, aunque esto ltimo no haya sido objeto de demostracin formal como requisito para la autorizacin.

Medicamento genrico y polticas de sustitucin


El establecimiento de polticas de sustitucin de medicamentos en el momento de la dispensacin es un aspecto que, aunque guarde cierta relacin con el concepto tcnico de intercambiabilidad del medicamento genrico, se sita en otro mbito, en el de las polticas de medicamentos que establecen las administraciones sanitarias. As, los conceptos tcnicos que rigen la autorizacin de genricos y los conceptos de bioequivalencia e intercambiabilidad que manejan las agencias de medicamentos son idnticos en todos los pases de la UE pero, sin embargo, las polticas de sustitucin pueden ser, y de hecho son, distintas en los distintos Estados miembros de la UE e incluso en distintas regiones o instituciones dentro de un mismo Estado. Estas polticas de sustitucin dependen de las caractersticas de sus sistemas de salud y son adems variables en el tiempo. A modo de ejemplo, hay pases, como Suecia, donde la sustitucin solamente es posible en un pequeo grupo de medicamentos que se encuentran en una lista positiva mientras en otros, como los Pases Bajos, se sustituyen todos los medicamentos genricos del mercado. En el caso de Espaa, son sustituibles todos los medicamentos de referencia por genricos y stos entre s, salvo los que se encuentren recogidos en la Orden Ministerial SCO/2874/2007(4) (Tabla III). Esta restriccin nacional a la sustitucin de determinados medicamentos genricos muy especficos, no cuestiona

a. Principio activo nuevo con desarrollo completo b. Principio activo conocido (mixto: con datos propios y bibliogrficos) c. Principio activo de uso bien establecido (con datos bibliogrficos y ningn dato propio; Artculo 10.a) de la Directiva)

2. Solicitud genrica (artculo 10.1 de la Directiva) cuando se demuestra bioequivalencia mediante estudios de biodisponibilidad 3. Solicitud hbrida (Artculo 10.3 de la Directiva) cuando no se cumpla la definicin de genrico o se demuestre bioequivalencia mediante estudios preclnicos y/o clnicos

4. Solicitud biosimilar (Artculo 10.4 de la Directiva) cuando se trate de medicamento biolgicos que no cumplen la definicin de genrico debido a diferencias en las materias primas o en su proceso de obtencin 5. Combinacin fija de principios activos ya comercializados individualmente (Artculo 10.b) de la Directiva) 6. Licencias de un medicamento previamente autorizado (Articulo 10.c) de la Directiva).

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su bioequivalencia sino que se enmarca en la aplicacin de un principio de precaucin adicional a determinados medicamentos, en los que se impide realizar una sustitucin sin conocimiento del mdico prescriptor.
Tabla III Medicamentos no intercambiables en Espaa* 1. Medicamentos biolgicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnolgicos), que por las caractersticas de sus materias primas o el proceso de fabricacin no se puede asegurar que el principio activo sea idntico 2. Medicamentos que contengan alguno de los principios activos considerados de estrecho margen teraputico, excepto cuando se administren por va intravenosa: acenocumarol, carbamazepina, ciclosporina, digoxina, fenitoina, levotiroxina, litio, metildigoxina, tacrolimus, teofilina y warfarina. Para estos medicamentos, una pequea diferencia en biodisponibilidad podra provocar niveles fuera de la ventana teraputica 3. Medicamentos que contengan principios activos sujetos a especial control mdico o aquellos que requieran medidas especficas de seguimiento por motivos de seguridad: derivados de vitamina A (isotretinona, acitretina) de administracin sistmica, cido acetohidroxmico, talidomida, clozapina, pergolida, cabergolina, vigabatrina y sertindol. Los pacientes deben estar sometidos a una vigilancia especial por parte del titular de la autorizacin de comercializacin y no convienen que pasen a ser controlados por distintos titulares 4. Medicamentos para el aparato respiratorio administrados por va inhalatoria, porque las instrucciones de uso de los distintos dispositivos varan y su correcta utilizacin es crtica para una correcta dosificacin, junto al hecho de que los estudios demostrativos de equivalencia entre estos dispositivos, en caso de existir, se han realizado con variables clnicas/farmacodinmicas insensibles para detectar diferencias
(*)= La lista de los medicamentos incluidos en estos grupos se puede encontrar en la pgina web de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios: http:// ww.agemed.es/profHumana/medicaNoSustituibles/home.htm

Fuera de la UE, en EEUU, se pueden sustituir en la dispensacin todos los genricos con el medicamento de referencia y entre s, sin las excepciones planteadas en Espaa. Adicionalmente, en esta lnea ms amplia de sustitucin en los EEUU que en Espaa, debe tenerse en cuenta que los criterios de aceptacin de bioequivalencia para los genricos de medicamentos con principios activos de estrecho margen teraputico estn en la UE sometidos a un criterio ms estricto que en EEUU(3). Las polticas de sustitucin pueden ir tambin ms all de la sustitucin por medicamentos genricos, idnticos y bioequivalentes, alcanzando incluso a medicamentos con principios activos distintos pero de la misma familia teraputica y con similar perfil de eficacia y seguridad. Se ha argumentado que no es conveniente el intercambio por medicamentos genricos en patologas de estrecho margen teraputico como la epilepsia. En pri-

mer lugar es esencial aclarar que no son los grupos teraputicos (antiepilpticos) o las patologas (epilepsia) las que son de estrecho margen teraputico, sino los frmacos individualmente (carbamazepina o fenitona)(5). Por tanto, no se pueden generalizar las conclusiones de un antiepilptico a todos ellos. En EEUU, la FDA, y en otros pases europeos, como los Pases Bajos, se considera que no existe problema en la sustitucin de frmacos de estrecho margen teraputico. No obstante, en Espaa, como medida de mxima precaucin, no se permite la sustitucin en la dispensacin de estos frmacos de estrecho margen teraputico, como se ha expuesto anteriormente. Pero esto no debe interpretarse como un reconocimiento de que la bioequivalencia no garantiza la intercambiabilidad en general, dado que no hay evidencia de que existan problemas por la sustitucin en los pases donde s se realiza (Estados Unidos, Pases Bajos, Portugal, etc.). La poltica de sustitucin actual en Espaa limita la sustitucin a los genricos, a los medicamentos que cumplen con la definicin legal de medicamento genrico y adems se matiza con la asignacin de las siglas EFG. Estas siglas se asignan en la actualidad a los medicamentos que cumplen con la definicin de genrico y para los que adems se cumple que o bien ya han transcurrido 10 aos desde la autorizacin en Espaa del medicamento de referencia o bien se ha autorizado ya un medicamento genrico en otro pas de la Unin Europea. Son precisamente estas polticas de sustitucin las que generan un mayor nmero de conflictos que, en ocasiones, se tratan de trasladar a los criterios tcnicos para la autorizacin de medicamentos sembrando dudas sobre stos con el fin de evitar aquellas. En definitiva, se trata de un equilibrio entre la proteccin a la innovacin y la ayuda para la sostenibilidad del sistema que ofrecen los medicamentos genricos. Existen medidas para promover la innovacin como detallaremos a continuacin, pero es muy importante entender que no toda la proteccin a la innovacin debe acometerse desde el precio del medicamento al tiempo que la defensa de la innovacin no puede basarse en sembrar dudas sobre la calidad, eficacia y seguridad de los medicamentos genricos en su conjunto.

Aparicin del medicamento genrico y proteccin del medicamento innovador


Los medicamentos innovadores, tras su autorizacin, gozan de un periodo de exclusividad de comercializacin gracias a dos mecanismos que son totalmente independientes: la proteccin que le otorgan las patentes

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(propiedad industrial) y el periodo de proteccin de datos que otorgan las agencias de medicamentos. Ambos perodos de proteccin transcurren en paralelo y son limitados en el tiempo, y el hecho de que a menudo finalicen en distinto momento genera algunas confusiones. Las patentes protegen la innovacin por un periodo de 20 aos desde su solicitud (no confundir con la fecha de concesin) y se pueden prolongar hasta un mximo de 5 aos adicionales con el Certificado Complementario de Proteccin. El objetivo fundamental de la patente es permitir la explotacin comercial rentable de una invencin, el frmaco, que ha supuesto una considerable inversin. Por ello y para proteger la innovacin, los estados conceden un periodo de exclusividad de explotacin durante cierto tiempo a cambio de la descripcin de la invencin para que pase al acervo comn una vez caducada la patente. Las patentes pueden proteger diferentes aspectos de un medicamento. Las patentes de producto protegen el frmaco, la formulacin o la forma farmacutica. Las patentes de procedimiento, nicas existentes en Espaa hasta el 7 de octubre de 1992, protegen el procedimiento de obtencin (antes de esta fecha, en Espaa se podan copiar los productos con tal de cambiar el procedimiento de obtencin). Las patentes de utilizacin protegen las indicaciones teraputicas de los medicamentos (una indicacin puede estar protegida por una patente y, sin embargo, la patente del producto puede haber caducado). En estos casos se puede comercializar el producto sin mencionar la indicacin patentada. Esta prctica no se limita a la Unin Europea, sino que tambin ocurre en otros pases como por ejemplo en Suiza, Canad y Estados Unidos. Es importante advertir que el hecho de que un medicamento genrico no incluya una determinada indicacin en su ficha tcnica y prospecto por estar sta sujeta a una patente industrial, no cuestiona la bioequivalencia del medicamento genrico ni ningn aspecto tcnico del mismo. Las agencias de medicamentos evalan y emiten sus autorizaciones sin tener en cuenta los derechos o conflictos de patentes, que son asuntos privados entre terceros, de carcter no sanitario, que se dirimen en otros mbitos como el judicial y que no intervienen en los criterios tcnicos de autorizacin. La proteccin de datos que aplican las agencias de medicamentos es otro concepto, que se aplica de forma totalmente independiente del sistema de patentes. Para que las agencias acepten como vlida una solicitud de autorizacin de un medicamento genrico que se basa en la evidencia de eficacia y seguridad del correspondiente medicamento innovador o de referencia, ste debe llevar ya un cierto nmero de aos en el mercado europeo. De esta manera, por un lado se protegen

medicamentos desarrollados con molculas con patente caducada (por ejemplo ribavirina) y, por otro lado, solamente se comercializan genricos de medicamentos con una amplia experiencia de uso y un conocimiento amplio de sus caractersticas y de su perfil beneficio/riesgo. Para los medicamentos de referencia autorizados antes del 1 de noviembre de 2005, el periodo de proteccin de datos es de 6 aos, si se ha autorizado nacionalmente, y de 10 aos, si se ha autorizado por la Comisin Europea por procedimiento centralizado. Tras esa fecha el periodo de proteccin de todos los medicamentos autorizados en Espaa es de 10 aos. Si bien la Agencia no autorizar un genrico hasta transcurridos esos 10 aos desde la autorizacin del medicamento de referencia, transcurridos 8 aos ya se acepta por la Agencia la solicitud de autorizacin del genrico y se puede iniciar su evaluacin. Este periodo de 10 aos puede ampliarse a 11 si durante los primeros 8 aos de comercializacin el laboratorio innovador desarrolla una o varias indicaciones teraputicas nuevas y, durante la evaluacin cientfica previa a su autorizacin, se establece que dichas indicaciones aportarn un beneficio clnico significativo en comparacin con las terapias existentes. La aparicin en el mercado de un medicamento genrico viene pues marcada por el vencimiento de dos perodos independientes: el de proteccin de las patentes industriales y el de proteccin de datos que aplican las agencias de medicamentos. El hecho de que estos perodos no finalicen a la vez y que alrededor de las patentes existan a veces aspectos interpretativos, lleva a que en ocasiones, existan medicamentos genricos autorizados por la AEMPS, correctos desde el punto de vista de las garantas sanitarias, pero que no pueden comercializarse debido a conflictos de patentes que a menudo se resuelven en el mbito judicial.

Calidad de los medicamentos genricos


Como hemos comentado anteriormente, es muy importante sealar que cuando se juzga si un medicamento genrico tiene calidad, eficacia y seguridad suficiente como para ser autorizado estamos hablando del mismo sistema por el que se juzga a los medicamentos innovadores si bien los estudios clnicos de los medicamentos genricos se apoyan en los realizados por el innovador. Por lo que respecta a las garantas de calidad qumico-farmacutica, los medicamentos genricos estn sometidos a los mismos requerimientos que los medicamentos de referencia y que todos los medicamentos en general. Ello incluye el cumplimiento de Normas de Correcta Fabricacin (NCF), la autorizacin e inspec-

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cin peridica de los fabricantes por parte de las autoridades y la aportacin de todas las garantas que estn perfectamente reguladas acerca de las materias primas, el proceso de fabricacin, las impurezas y productos de degradacin, y el establecimiento de especificaciones. Un aspecto que conviene destacar para aclarar malentendidos que ha habido al respecto en el pasado, es el que se refiere al contenido de principio activo de medicamentos innovadores y genricos. A este respecto slo puede afirmarse que no existen diferencias entre el medicamento de referencia y el genrico en cuanto a su contenido de principio activo. La variacin que puede existir en la cantidad de frmaco que contienen los medicamentos y los dems criterios de calidad vienen definidos por la Farmacopea, en nuestro caso por la Farmacopea Europea o la Real Farmacopea Espaola y se aplican del mismo modo a los medicamentos genricos y a los de referencia. De acuerdo con este estndar, de forma general, la uniformidad de dosis debe encontrarse dentro de un 5% sobre el valor declarado. No seran aceptables para su puesta en el mercado lotes en cuyo control de calidad se pusiera de manifiesto una desviacin sobre las especificaciones autorizadas. Existen algunas excepciones, por ejemplo, en el caso de productos inestables que se pueden llegar a sobredosificar si no existen problemas de seguridad como las vitaminas. En la Farmacopea de los EEUU, donde se incluyen monografas especficas para cada forma farmacutica de los medicamentos, es posible ver rangos de aceptacin mayores del 5%. Pero no debe olvidarse que estas monografas se elaboran en funcin del producto innovador. Por ejemplo, la especificacin del 8% en contenido definido en la Farmacopea de los EEUU para la carbamazepina se basa en los datos del producto innovador y marca por tanto las diferencias aceptables en los distintos lotes del innovador. Otro aspecto a aclarar, en relacin con la calidad, es que el menor precio del genrico, no se debe a diferencias ligadas a la fabricacin, que cumple con idnticos estndares, sea cul sea el tipo o tamao de la compaa. De hecho, las propias compaas de medicamentos innovadores producen a veces genricos y tambin es habitual que un laboratorio de genricos fabrique para otros, de manera que los productos comercializados por las compaas de genricos no son siempre fabricados por ellos mismos. Por ejemplo, los genricos de omeprazol son fabricados por unas pocas compaas en el mundo y, sin embargo, hay un gran nmero de productos comercializados, porque muchos de ellos son el mismo producto. Asimismo, debemos recordar que el mercado de los medicamentos genricos en Espaa est constituido por los mismos productos genricos que se autorizan y utilizan en el resto de pases de la UE y tambin a

veces en Suiza, EEUU y Canad. El menor precio de los medicamentos genricos est sujeto a distintos factores pero, en Espaa, el precio est fijado por la Administracin, y el Estado asigna directamente un menor precio a los genricos.

Bioequivalencia de los medicamentos genricos


Como se ha mencionado, la piedra angular de la autorizacin de los medicamentos genricos es la demostracin de que son asumibles los datos de eficacia y seguridad del medicamento de referencia a travs de la demostracin de bioequivalencia con el mismo. La bioequivalencia es una metodologa con slidos fundamentos cientficos que se basa en el principio de que los efectos sistmicos del medicamento se ocasionan por la entrada del medicamento en el organismo, de forma que si se garantiza que el medicamento genrico, no slo tiene la misma cantidad de principio activo, sino que genera una curva de niveles plasmticos en funcin del tiempo idntica a la del innovador, y sus efectos sistmicos sern los mismos. Esta metodologa ha sido ampliamente utilizada durante muchos aos en todos los pases desarrollados (Unin Europea(3;6), Estados Unidos(7), Canad(8;9), Japn(10) y recomendada por la OMS(11)) sin haberse identificado objetivamente ningn problema con productos bioequivalentes, incluso en frmacos de estrecho margen teraputico. Fue precisamente desarrollada por los laboratorios innovadores a partir de la dcada de 1970, cuando los mtodos analticos se desarrollaron lo suficiente para ser capaces de detectar concentraciones plasmticas de los frmacos o sus metabolitos, con el objetivo de reducir la repeticin de ensayos clnicos innecesarios cada vez que cambiaban de formulacin o forma farmacutica.

Estudios farmacocinticos de bioequivalencia


Los estudios farmacocinticos de bioequivalencia son estudios en los que se compara la curva de niveles plasmticos a lo largo del tiempo que se obtienen en un modelo experimental en el que se realizan extracciones seriadas de sangre a un grupo de voluntarios tras la toma del medicamento de referencia y del medicamento genrico. Los parmetros bsicos que se analizan (Figura 2) son el rea bajo la curva (AUC), la concentracin mxima (Cmax) y el tiempo al que se alcanza esa concentracin mxima (tmax). El empleo de estudios farmacocinticos para comparar medicamentos de accin sistmi-

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ca se basa en que si la exposicin sistmica en velocidad y magnitud es semejante, los niveles en el lugar de accin sern semejantes, por encontrarse en equilibrio con la concentracin plasmtica. Si las concentraciones en el lugar de accin son semejantes, los efectos teraputicos o adversos tendrn que ser semejantes. Adems, dado que los parmetros farmacocinticos de exposicin sistmica (AUC y Cmax) suelen ser proporcionales a la dosis absorbidas, las potenciales diferencias entre dos medicamentos con idntica cantidad de principio activo, se detectarn mejor que comparando efectos farmacolgicos o clnicos, ya que la curva dosis-respuesta suele ser bastante plana en el rango de dosis teraputicas (hiperblica si la dosis se representa en escala original y sigmoidea en escala logartmica). En caso de que la cintica (AUC o Cmax) del frmaco fuese no-lineal por saturacin del metabolismo, el aumento de AUC o Cmax sera ms que proporcional a la dosis y a esas dosis donde comienza la saturacin sera todava ms sensible para detectar diferencias entre formulaciones. Obviamente la proporcionalidad a la dosis administrada se tiene en cuenta a la hora de disear los estudios de bioequivalencia.
Figura 2 Representacin grfica de la evolucin temporal de las concentraciones plasmticas de dos medicamentos (A y B) con sus respectivos parmetros farmacocinticos (AUC, Cmax y tmax).

Estos estudios se suelen realizar con un diseo cruzado para realizar una comparacin donde cada sujeto es su propio control, lo que disminuye la variabilidad. En los diseos paralelos, necesarios cuando la semivida del frmaco es muy larga, nos encontramos con la variabilidad total (la suma de la intraindividual y la interindividual), mientras que en los diseos cruzados la variabilidad es intraindividual (junto con los errores aleatorios inevitables). Estos estudios se realizan generalmente en voluntarios y en dosis nica, salvo que no sea posible por tener que realizarse por motivos de seguridad en pacientes que

no pueden someterse a un periodo de lavado entre los periodos de tratamiento del diseo cruzado. Los voluntarios sanos son un modelo para comparar la calidad biofarmacutica o el funcionamiento in vivo de las formulaciones. No se trata de imitar el uso clnico en pacientes (que por otra parte seran ms variables y podran cambiar su estado metablico con el tiempo y dejar de ser comparables en ambos periodos de administracin), sino de investigar la calidad in vivo de las formulaciones y poder detectar las diferencias entre formulaciones ms fcilmente (en el escenario con menor variabilidad), para poder asumir que si los productos son de las misma calidad, se comportarn igual en todos los posibles pacientes. De este modo la bioequivalencia demostrada en voluntarios sanos es aplicable a todos los pacientes y a todos los grupos de edad. De hecho, la bioequivalencia de las formulaciones peditricas con las formulaciones para adultos. Los estudios en dosis nica son ms sensibles para detectar diferencias entre las formulaciones, especialmente en la velocidad con que liberan el frmaco, que los estudios tras dosis nicas en estado estacionario, aunque el uso real del medicamento sea en dosis mltiples. Las diferencias en Cmax que pueden observarse tras una nica dosis se enmascaran si se administran en estado estacionario. Por tanto, se emplea el modelo ms sensible posible para detectar las diferencias que puedan llegar a existir, aunque en uso crnico carezcan de relevancia clnica. Por lo tanto, las concentraciones plasmticas se convierten en una variable subrogada de eficacia y seguridad en los medicamentos de accin sistmica. Muchos medicamentos autorizados, innovadores o no, se basan tambin en esta asuncin, ya que las formas farmacuticas o formulaciones que se comercializan son simplemente bioequivalentes con aquellas ensayadas en los estudios clnicos de fase III. Y stas suelen ser equivalentes con las formulaciones ensayadas en fase II y stas ltimas con las de fase I. La bioequivalencia es la nica manera posible de extrapolar la evidencia obtenida con las primeras formulaciones en las fases iniciales del desarrollo a las siguientes. Adems, tras la comercializacin los medicamentos de referencia pueden cambiar la formulacin y se sigue asumiendo que el perfil de eficacia y seguridad no se ver alterado en los pacientes que estn actualmente siendo tratados (intercambiabilidad).

Criterios de aceptacin de bioequivalencia para la autorizacin de un genrico


En general, para concluir que dos medicamento son equivalentes se debe demostrar que las concentraciones plasmticas que producen son suficientemente seme-

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jantes. Para ello se comparan los parmetros farmacocinticos (AUC, Cmax y en ocasiones tmax) mediante el cociente entre genrico y producto de referencia. Dado que diferencias en biodisponibilidad del 20% en AUC y Cmax se consideran clnicamente irrelevantes en la gran mayora de los frmacos, dos medicamentos se consideran bioequivalentes si su exposicin sistmica (AUC y Cmax) en representacin del perfil de concentraciones plasmticas se encuentra dentro de este margen. No slo el cociente entre genrico y referencia para AUC y Cmax de la muestra del estudio debe estar entre 0,80 y 1,25, donde 1.00 representa la identidad, sino que se calcula el intervalo de confianza al 90% de estos cocientes y tambin los extremos de los intervalos deben estar dentro de 0,80 y 1,25. As, los valores obtenidos en cada uno de los sujetos del estudio se transforma logartmicamente para comparar los valores medios del genrico y la referencia como diferencia en escala logartmica con un margen simtrico de aceptacin (-0,223 y 0,223), que se convierte en cociente en la escala original tras su exponenciacin, con mrgenes de aceptacin simtricos como cociente (0,80 y 1,25). Para concluir sobre la poblacin a partir de una muestra de sujetos se realiza inferencia estadstica con un nivel de confianza del 90% en el intervalo de confianza que estima el valor del cociente entre genrico y referencia en la poblacin. Slo se puede concluir bioequivalencia si todo el intervalo de confianza al 90% de los cocientes entre genrico y referencia para AUC y Cmax estn incluidos dentro del margen 0,80 y 1,25. El rango de aceptacin del 20% en los parmetros farmacocinticas se fij ya en los aos 80 teniendo en cuenta diversas consideraciones que permiten asumir que se trata de un dintel que marca la ausencia de consecuencias de una diferencia cintica. Una forma de expresarlo es que el paciente que recibe el medicamento de referencia en dos das consecutivos experimenta cambios de esta magnitud o mayores segn sea la variabilidad intraindividual del frmaco. El rango del 20% de aceptacin en los parmetros cinticos es tambin el criterio utilizado por los laboratorios innovadores para realizar cambios en sus formulaciones o en los procesos de fabricacin, tanto durante el desarrollo, una vez que el producto est siendo comercializado y para desarrollar nuevas formas farmacuticas, sin tener que repetir el desarrollo clnico. La nica diferencia para prescriptores y pacientes es que en el caso de los medicamentos innovadores no son conscientes de los cambios que se pueden producir entre lotes del producto innovador porque se realizan sin que se noten en su apariencia. El hecho de que cada genrico demuestre su bioequivalencia con el de referencia no supone, como a veces se ha odo en algunas informaciones, que las diferencias

entre dos genricos puedan ser mayores que las del genrico con el estndar de referencia. Si el producto de referencia es el 100% y el intervalo de confianza del cociente genrico/referencia debe estar en un rango del 20%, eso significa que el producto de referencia nunca estar en un extremo sino en el medio con un valor del 100% y la diferencia entre genrico y referencia no puede ser mayor del 20%. Adems, entre dos genricos que se hubiesen aprobado siendo un 20% diferentes con respecto al medicamento de referencia (lo que estadsticamente es extremadamente improbable, ya que no hay poder estadstico para concluir equivalencia en un estudio con un tamao muestral calculado asumiendo que realmente son iguales si realmente son tan distintos), uno por exceso y otro por defecto, la diferencia sera del 40% y no del 45%. Esto se debe a que 125% es un 20% porque 1.25 =1/0,80. Si ussemos 80-120% como criterio de aceptacin, un producto rechazado por tener un lmite superior del IC90% en 121% sera equivalente si en vez de hacer el cociente test/referencia hicisemos el cociente referencia/test. En resumen, si los medicamentos genricos se diferencian normalmente en menos de un 5%, los genricos en ese caso se podrn llegar a diferenciar un 10%. Es muy dudoso que eso tenga relevancia clnica incluso en frmacos de estrecho margen teraputico dado que la variabilidad intraindividual suele ser mayor. Se argumenta que la comparacin de los niveles plasmticos medios no garantiza la equivalencia a nivel individual y que en algunos estudios se pueden observar pacientes con diferencias mayores del 20%. En los estudios clnicos o farmacodinmicos siempre se comparan las respuestas medias, lo mismo ocurre en los estudios farmacocinticos. Por otra parte, los estudios de bioequivalencia tienen el tamao muestral justo para concluir equivalencia asumiendo que las formulaciones son semejantes y la variabilidad intraindividual es la descrita en la literatura para ese frmaco (normalmente con el producto de referencia), de manera que si las formulaciones son ms distintas de lo esperado, la formulacin test es ms variable de lo esperado o existe un subgrupo de sujetos en los que el producto no es equivalente el estudio de bioequivalencia no tendr poder para concluir equivalencia. Si se quisiera demostrar que son equivalentes en todos los sujetos reclutados, se deberan administrar test y referencia en numerosas ocasiones a cada uno de ellos y as cada sujeto sera un estudio a su vez. Se han investigado aproximaciones como la bioequivalencia individual y se han desechado por ser peores que la aproximacin actual de la equivalencia media y porque no hay necesidad de cambiar el criterio actual, ya que no hay evidencia de que no garantice la intercambiabilidad.

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La bioequivalencia individual fue una propuesta de los reguladores de Estados Unidos que pretenda garantizar todava ms la intercambiabilidad comparando no slo la biodisponibilidad media sino tambin la variabilidad intraindividual de las formulaciones y teniendo en cuenta, adems, la posible existencia de interaccin sujeto por formulacin. El criterio para concluir equivalencia individual consista en sumar todos estos factores de manera que se podan compensar unos con otros. La propuesta se descart por inadecuada ya que una formulacin menos variable y ms distinta en su biodisponibilidad media podra considerarse equivalente(12), lo que significaba ser ms permisivo. Especialmente teniendo en cuenta que la variabilidad intraindividual raramente se debe a la formulacin sino que es algo debido al frmaco y la existencia de interaccin sujeto por formulacin es algo excepcionalmente raro(13;14), que se manifestara en los estudios como un aumento de variabilidad intraindividual (al ser estudios cruzados) que imposibilita la demostracin de equivalencia. Se ha afirmado que los estudios de bioequivalencia no reflejan las condiciones de uso de los medicamentos porque se realizan en ayunas y en dosis nica, cuando los medicamentos se pueden tomar crnicamente y con las comidas. Asimismo se realizan en voluntarios sanos y no en pacientes y no se utilizan distintos grupos de edad. Como ya se ha mencionado el estudio de bioequivalencia se realiza en las condiciones ms sensibles posibles para detectar diferencias entre las formulaciones para asegurar la misma calidad biofarmacutica. De esta manera se intenta asegurar que los medicamentos se comportarn igual en las distintas situaciones en las que se puedan encontrar. Los voluntarios sanos son solamente un tubo de ensayo humano cuando no se dispone un mtodo in vitro validado para comparar el comportamiento in vivo de las formulaciones. Los estudios en dosis nicas son ms sensibles que los estudios en estado estacionario para detectar diferencias en la velocidad de cesin desde el medicamento(15-17). De manera que, aunque en el estado estacionario las diferencias en velocidad de absorcin no se reflejen en el perfil de concentraciones plasmticas y, por tanto, tampoco se reflejen en la respuesta teraputica, las agencias reguladoras son tan exigentes que requieren una velocidad de absorcin equivalente en las condiciones ms adversas para garantizar que el producto se comporta in vivo con la misma calidad que el producto de referencia y es intercambiable en todas las situaciones. Los estudios con comida son menos sensibles generalmente que los estudios en ayunas porque la comida retrasa el vaciamiento gstrico y favorece la disolucin. Pero si el medicamento slo se toma con comida el estudio se hace con comida. Y si la tecnologa del producto

de referencia o el test puede verse afectada por la comida, se exigen los dos tipos de estudios (por ejemplo las microemulsiones de ciclosporina, los nanocristales de fenofibrato, las formas de liberacin gastro-resistente o de liberacin prolongada). Los pacientes no se incluyen por razones ticas, ya que el medicamento podra no ser bioequivalente (slo se incluyen si no es tolerable en voluntarios sanos y no hay otra opcin) y por razones metodolgicas porque su estado metablico debe ser comparable en los dos periodos de un diseo cruzado. Si la calidad biofarmacutica es semejante, se considera que ser equivalente en todos los grupos de edad. Por razones ticas estos estudios no se realizan en poblacin peditrica. Las formulaciones peditricas se ensayan en adultos. Algunos autores han llegado a publicar que la velocidad y el grado de absorcin pueden diferir cuando las caractersticas fisicoqumicas de un medicamento genrico son diferentes de las del producto de referencia, determinando diferencias en las concentraciones plasmticas que pueden ser responsables de efectos negativos en la eficacia o en la tolerabilidad del tratamiento. Precisamente por eso se realizan los estudios de bioequivalencia, para comparar la Cmax y el AUC, los estudios farmacocinticos de bioequivalencia garantizan precisamente que la velocidad y grado de absorcin son equivalentes y, por tanto, la respuesta clnica ser equivalente. Del mismo modo, se considera que la baja solubilidad de los frmacos supone una limitacin a la bioequivalencia(18), cuando en realidad los estudios farmacocinticos se realizan para confirmar que no hay diferencias relevantes independientemente de la alta o baja solubilidad o permeabilidad de los frmacos(19). Del mismo modo, una cintica no lineal no supone una limitacin a la bioequivalencia, ya que es un factor que se tiene en cuenta en las guas sobre el diseo de estos estudios para definir la dosis a ensayar(3;20).

Excipientes, denominacin y apariencia de los genricos


Si bien no hay diferencias en cuanto a principios activos, los medicamentos genricos pueden contener excipientes distintos a los empleados en el medicamento de referencia. En ocasiones esto se debe a que el uso de ciertos excipientes est patentado por el laboratorio innovador. En cualquier caso, los genricos utilizan siempre excipientes de uso farmacutico y de uso muy frecuente en la correspondiente forma farmacutica. El hecho de que algunos pacientes sean alrgicos o intolerantes a algunos excipientes es una posibilidad que debe ser conocida para informar a los pacientes o la poblacin en general de la necesidad de revisar los excipientes de los

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medicamentos que son dispensados, no solo en el caso de los genricos sino en cualquier otro caso y siempre que se sustituye un medicamento por otro, sean estos innovadores o genricos. Al igual que los excipientes, la apariencia de los medicamentos genricos puede ser distinta a la de los medicamentos de referencia lo cual, en caso de sustitucin, podra confundir a algunos pacientes e influir negativamente en el cumplimiento teraputico o en la aparicin de errores en la medicacin. De nuevo, es necesario hacer hincapi en informar a los pacientes de que los cambios en apariencia no conllevan cambios en la eficacia y la seguridad y en implantar las medidas adecuadas para que las polticas de sustitucin cumplan su objetivo de reduccin de costes con las mnimas sustituciones en los medicamentos dispensados, puesto que el intercambio continuo no es deseable aunque los medicamentos sean intercambiables. No es factible obligar a que los genricos tengan el mismo aspecto que el medicamento de referencia por varios motivos, entre los que destacamos que los genricos son a menudo de mbito europeo o global, donde sustituyen a originales con diversa apariencia. Asimismo existen aspectos de propiedad que desaconsejan o impiden que los genricos se presenten como imitadores de los medicamentos de referencia; los genricos son medicamentos de otra compaa pero de los que la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios garantiza su intercambiabilidad. Por lo que se refiere a la denominacin e identificacin de los medicamentos genricos, stos siguen la misma normativa que el resto de medicamentos. Las instrucciones de uso (ficha tcnica y prospecto) de los medicamentos genricos son iguales a las de los medicamentos de referencia, con la excepcin, en casos muy concretos, de alguna indicacin cubierta por un patente, en cuyo caso, el genrico omite dicha informacin en su material informativo. Es claro que esta omisin, originada por aspectos de patentes, no tiene relacin con aspectos de bioequivalencia u otros aspectos tcnicos del medicamento. Muchos genricos utilizan como denominacin comercial, el nombre del principio activo seguido del nombre del laboratorio pero en cambio otros genricos se denominan con una marca o nombre de fantasa. El laboratorio titular puede elegir la forma de denominar a su medicamento genrico. Por ello el tipo de nombre o la existencia de una marca no identifica si un medicamento es un genrico o un original y, por supuesto, la existencia de una marca no supone ninguna garanta adicional. Los genricos bioequivalentes, independientemente de su denominacin comercial con marca o con el nom-

bre del principio activo, se identifican por las siglas EFG, lo que garantiza que tienen el mismo perfil de eficacia y seguridad que el medicamento de referencia. Otros medicamentos que estn autorizados, con el mismo principio activo y no lleven las siglas EFG, significa que se han autorizado por presentar una relacin beneficio/ riesgo favorable: cualquiera de ellos puede prescribirse pero no necesariamente han demostrado bioequivalencia con un medicamento de referencia. Esto ltimo es lo que sucede, por ejemplo, con distintos medicamentos a base de ibuprofeno que estn en el mercado.

Conclusiones
- Los medicamentos genricos se utilizan en todo el mundo con el fin de optimizar el gasto en medicamentos. Son medicamentos que presentan un perfil de eficacia y seguridad equivalente al de su correspondiente medicamento de referencia y que compiten con el original una vez expirado el perodo de explotacin exclusiva del medicamento original. - Los medicamentos genricos son igual de prescribibles que el medicamento de referencia en pacientes recin diagnosticados y, adems, se consideran intercambiables con el medicamento de referencia. - Los medicamentos genricos pueden tener distinta apariencia y llevar distintos excipientes que el medicamento de referencia, lo que debe tenerse en cuenta para las acciones informativas necesarias en caso de sustitucin de medicamentos, a pacientes intolerantes o alrgicos a determinados excipientes y a pacientes cuyo cumplimiento teraputico pudiera afectarse por el cambio de apariencia o denominacin del medicamento.

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AEMPS
Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Cmo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en Espaa


ndice

1.

La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS Misin y visin Resumen de actividad El equipo humano Organizacin

2.

La evaluacin y autorizacin de los medicamentos El expediente de autorizacin Las etapas de investigacin de un medicamento La autorizacin La ficha tcnica y el prospecto Los medicamentos veterinarios: el establecimiento de los lmites mximos de residuos y los tiempos de espera El acceso a medicamentos en situaciones especiales Seguimiento e informacin de los medicamentos ya autorizados El sistema de farmacovigilancia El control de calidad. Las inspecciones La lucha contra los medicamentos ilegales La ausencia de garantas en la venta de medicamentos a travs de Internet

3.

4. 5. 6. 7.

Los productos sanitarios Los cosmticos y productos de higiene La AEMPS el mbito internacional en Informacin a ciudadanos y profesionales
Primera edicin: 2010 Edita y distribuye: MINISTERIO DE SANIDAD Y POLTICA SOCIAL. AGENCIA ESPOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANIT A ARIOS C/ Campezo 1. 28022. Madrid NIPO: 844-09-001-0 Imprime: TF Artes Grficas S.A.

La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS


La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) es el organismo del Ministerio de Sanidad y Poltica Social que garantiza a los ciudadanos y a los profesionales sanitarios la calidad, seguridad, eficacia y correcta informacin de los medicamentos y productos sanitarios que se comercializan en Espaa.

La AEMPS inici su funcionamiento en 1999 aunando las actividades y responsabilidades hasta ese momento realizadas por otras unidades como la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios o el desaparecido Centro Nacional de Farmacobiologa. Desde entonces y hasta hoy, la AEMPS ha experimentado un gran aumento en su actividad asumiendo nuevas competencias (tanto en el mbito nacional como europeo) y consolidndose como el organismo de referencia para la sociedad espaola en materia de medicamentos y productos sanitarios. Como norma destacada que rige las actividades de la AEMPS se encuentra la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios y los diferentes reales decretos que regulan cada rea de intervencin.

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Misin y Visin La AEMPS tiene como misin garantizar a la sociedad, desde la perspectiva de servicio pblico, la calidad, seguridad, eficacia y correcta informacin de los medicamentos y productos sanitarios, en el ms amplio sentido, desde su investigacin hasta su utilizacin, en inters de la proteccin y promocin de la salud de las personas y de los animales. Su visin es consolidarse como la autoridad sanitaria de referencia para ciudadanos y profesionales sanitarios en materia de garantas de calidad, seguridad, eficacia, informacin y accesibilidad de los medicamentos y productos sanitarios. Resumen de actividad
La AEMPS desarrolla un amplio abanico de actividades encuadradas en la evaluacin y autorizacin de medicamentos de uso humano y veterinario, la autorizacin de ensayos clnicos, el seguimiento continuo de la seguridad de los medicamentos una vez comercializados, el control de su calidad, la autorizacin e inspeccin de los laboratorios farmacuticos, la supervisin del suministro y el abastecimiento de los medicamentos a la sociedad, la certificacin, control y vigilancia de los productos sanitarios, la lucha contra los medicamentos y productos sanitarios ilegales y falsificados, el seguimiento de la seguridad de los cosmticos y productos de higiene personal y la informacin de todo lo que tenga que ver con estos aspectos a los ciudadanos y profesionales sanitarios. La salud pblica y el bienestar de los ciudadanos son el objetivo fundamental que gua todas las actuaciones de la AEMPS. En su actividad, la AEMPS interacta con una gran variedad de agentes: los pacientes, los profesionales sanitarios, la industria farmacutica y de la tecnologa sanitaria, otras autoridades sanitarias y no sanitarias espaolas y extranjeras, los investigadores, las sociedades cientficas, los medios de comunicacin y la ciudadana en general.

Cmo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en Espaa

SEGUIMIENTO CONTINUO DEL BALANCE BENEFICIO-RIESGO DE LOS MEDICAMENTOS AUTORIZADOS:


Resumen de la actividad anual

170
Investigaciones de defectos de calidad

15.557
Variaciones de medicamentos autorizados

738
Suspensiones y revocaciones

15.099
Reacciones adversas medicamentos autorizados

13.000 autorizados en el mercado 1.700 principios activos


2.056
Actuaciones del Laboratorio Oficial Control de Medicamentos

medicamentos distintos

1.165
Nuevos medicamentos evaluados y autorizados

403
Informes sobre uso ilegal

Medicamentos de uso humano

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS ao 2009, www.aemps.es

En sus actuaciones, la AEMPS se basa en el conocimiento cientfico ms avanzado y riguroso y sigue principios de objetividad e independencia. La AEMPS presta apoyo a la I+D+i en medicamentos y productos sanitarios, facilitando la aparicin de nuevos productos tiles para enfermedades en las que los tratamientos disponibles todava resultan insuficientes y asesorando en todas las etapas de investigacin. La informacin a ciudadanos y profesionales sanitarios e

investigadores sobre todos los aspectos relacionados con los medicamentos y productos sanitarios y cualquier incidencia en su comercializacin es otra de las tareas importantes de la AEMPS. La web www.aemps.es es la herramienta principal para esta actividad. Para mejorar en el ejercicio de su cometido, la AEMPS ha elaborado su Plan Estratgico General 20092012 con seis objetivos generales apoyados en estrategias especficas y desarrollados en ms de cien proyectos. La finalidad del plan es

mantener una regulacin de los medicamentos y productos sanitarios del mayor rigor cientfico y que sea proporcionada a los riesgos, gil, transparente y previsible en sus plazos de respuesta, garantizando la salud pblica ante los retos que plantean las nuevas terapias y las nuevas metodologas de evaluacin, los nuevos retos en materia de seguridad o los relacionados con la globalizacin en materia de fabricacin de medicamentos y productos sanitarios.

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El equipo humano El equipo humano de la AEMPS est formado por ms de 500 profesionales altamente cualificados, entre los que destacan licenciados y doctores en Farmacia, Medicina, Veterinaria, Biologa, Qumica, Derecho, Ingenieros informticos...
La AEMPS cuenta, adems, con comits cientficos y comits de coordinacin especializados en las principales reas de intervencin. Los comits cientficos son rganos de asesoramiento que garantizan la transparencia e independencia en las actuaciones de la AEMPS. Se trata de rganos de naturaleza mixta, con participacin de responsables de la AEMPS y otros expertos de reconocido prestigio as como representantes de las asociaciones de consumidores y usuarios o asociaciones profesionales de mdicos, farmacuticos o veterinarios. Tambin existen comits de coordinacin de la AEMPS con las autoridades de las comunidades autnomas y con los servicios perifricos de inspeccin farmacutica. Una de las fortalezas de la AEMPS es sin duda la interaccin con los excelentes profesionales del Sistema Nacional de Salud y de las universidades espaolas, a travs de la Red de expertos de la AEMPS, que le presta asesoramiento cientfico y clnico en reas especficas de conocimiento. Ms de un centenar de estos especialistas han sido designados a su vez, expertos de la Agencia Europea de Medicamentos.

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Organizacin
Esquema organizativo de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Presidente Vicepresidente
Consejo Asesor

Director
Unidad de Apoyo a la Direccin

Secretara General

Subdireccin Gral. de Inspeccin y Control de Medicamentos CSMUH Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano

Subdireccin Gral. de Medicamentos de Uso Humano

Subdireccin Gral. de Medicamentos de Uso Veterinario

Subdireccin Gral. de Productos Sanitarios

CODEM Comit de Evaluacin de Medicamentos de Uso Humano

CODEM-VET Comit de Evaluacin de Medicamentos de Uso Veterinario

CSMUV Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Veterinario

CTI Comit Tcnico de Inspeccin

CTFV Comit Tcnico de Farmacovigilancia

Red Nacional de Expertos Sistema Espaol de Farmacovigilancia Servicios Perifricos de Inspeccin Farmacutica

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2. La evaluacin y autorizacin de los medicamentos


Un medicamento es toda sustancia o combinacin de sustancias que se presenta como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevencin de enfermedades en seres humanos o animales o que puede usarse con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiolgicas ejerciendo una accin farmacolgica, inmunolgica o metablica, o de establecer un diagnstico mdico.
Los medicamentos estn regulados a lo largo de todo su ciclo de vida. As, deben tener una autorizacin de comercializacin que concede la AEMPS tras la evaluacin de su calidad, seguridad y eficacia, y cualquier variacin que se produzca debe igualmente ser autorizada o notificada a la AEMPS. Estas evaluaciones permiten asegurar que se mantiene una relacin positiva entre el beneficio y el riesgo del medicamento a lo largo de toda su trayectoria en el mercado. Los medicamentos regulados por la AEMPS incluyen productos tan diversos como los medicamentos de origen qumico o de origen biotecnolgico, hemoderivados, vacunas, medicamentos a base de plantas, homeopticos, medios de contraste para exploraciones radiolgicas o terapias celulares. Todos los medicamentos autorizados por la AEMPS se pueden encontrar en el Centro de Informacin Online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), disponible en Internet en http://www.aemps.es, que ofrece una informacin permanentemente actualizada.

El ciclo del medicamento

Etapas

1. Etapa de investigacin bsica 2. Investigacin preclnica 3. Investigacin clnica 4. Autorizacin de comercializacin 5. Vigilancia continua poscomercializacin
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El expediente de autorizacin
Cuando se solicita una autorizacin para comercializar un medicamento, es preciso aportar un expediente con todos los resultados de la investigacin sobre el medicamento, los datos sobre su fabricacin, un plan de gestin de riesgos y, en general, toda la documentacin que demuestra el cumplimiento de todos los requisitos necesarios para su autorizacin. Durante el proceso de evaluacin, la AEMPS revisa los datos disponibles procedentes tanto de la fase preclnica como de los ensayos clnicos y la informacin sobre su fabricacin y controles qumicos y farmacuticos, pudiendo someter a anlisis al medicamento, sus materias primas o producto intermedio en los laboratorios oficiales de control de la propia agencia o a inspeccin las instalaciones donde se fabrique el medicamento de que se trate. Cuando la evaluacin de un medicamento concluye favorablemente, se emite una autorizacin para su comercializacin que incluye las condiciones establecidas por la AEMPS para su uso adecuado (dosis, precauciones, contraindicaciones,). Estas condiciones quedan recogidas en la informacin sobre el uso del medicamento destinada a los profesionales sanitarios (disponible en la ficha tcnica) y a los pacientes (en el prospecto de cada medicamento).

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Las etapas de investigacin de un medicamento


Para que un medicamento sea autorizado tiene que pasar por varias etapas de investigacin que tienen como objetivo demostrar la calidad, eficacia y seguridad del medicamento. Las fases de la investigacin con medicamentos abarcan la investigacin bsica, los ensayos preclnicos o en animales, y los ensayos clnicos en humanos. Cualquier ensayo clnico en humanos tiene que ser autorizado por la AEMPS antes de su realizacin. Investigacin bsica El descubrimiento de un nuevo medicamento implica procesos como la identificacin de candidatos, su sntesis, caracterizacin, rastreo y pruebas de eficacia teraputica. A pesar de los avances en tecnologa y en conocimiento de los sistemas biolgicos se trata de un proceso largo y con una tasa de xito muy baja. De forma aproximada, se estima que por cada 10.000 molculas en la etapa de investigacin bsica slo 250 entrarn en la siguiente etapa de investigacin preclnica. Estudios preclnicos Tras la investigacin bsica, las molculas que resultan ms prometedoras son estudiadas en animales y en modelos de laboratorio para evaluar su seguridad y actividad biolgica. Estos estudios pretenden conocer los efectos del medicamento a distintas dosis en diferentes rganos y sistemas, o cmo se va a distribuir o eliminar el medicamento en el organismo. Se hacen estudios qumicos y farmacuticos sobre el compuesto para conocer su estabilidad o pureza, pruebas de fabricacin para determinar si ser posible fabricarlo a gran escala, y estudios para preparar la formulacin adecuada para su administracin. El principal objetivo de estos estudios es evaluar de forma rigurosa la seguridad del compuesto y las expectativas de eficacia antes de empezar los estudios en humanos. Esta fase puede llegar a durar 3 aos o ms y hay miles de compuestos que nunca pasan a la siguiente. Se estima que por cada 250 compuestos en preclnica, slo 5 entrarn en la siguiente etapa de investigacin clnica. En su conjunto el periodo de tiempo requerido en las etapas de investigacin bsica y preclnica es de unos 6 aos. Ensayos clnicos Los ensayos clnicos son necesarios para conocer si el comportamiento del medicamento en los humanos es adecuado y si consigue realmente eficacia en el tratamiento de la enfermedad para la que se dirige con un perfil aceptable de reacciones adversas. Para comenzar con los diferentes estudios clnicos en personas, las compaas deben presentar ante las agencias reguladoras, como la AEMPS en Espaa, sus solicitudes de autorizacin. En ellas incluyen los resultados de las etapas anteriores de

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investigacin y un plan detallado de cmo se van a realizar los estudios clnicos. Adems de la autorizacin de la AEMPS, tanto el diseo como la forma en la que los ensayos se llevan cabo son supervisados por comits ticos de investigacin clnica que garantizan el respeto a los derechos y el bienestar de los participantes. En la etapa de investigacin clnica se distinguen tres fases: Ensayos de farmacologa humana (fase I). Clsicamente se realizan en un nmero pequeo de voluntarios sanos (entre 20 y 100), con el objetivo de conocer el rango de dosis (dosis ms baja a la que acta y la ms alta a la que puede ser tomada sin causar dao) y cmo se comporta el

medicamento en el organismo: absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin. Ensayos exploratorios de eficacia (fase II). Se realizan en varios cientos de pacientes y su objetivo es establecer una prueba de si el tratamiento es eficaz, a la vez que se evalan los efectos secundarios, bsqueda de dosis adecuadas y duracin necesaria de tratamiento. Ensayos confirmatorios de eficacia (fase III). Son ensayos que se realizan en un nmero importante de pacientes (varios miles), distribuidos en grupos segn estn expuestos al nuevo medicamento o a un medicamento ya conocido para tratar esa enfermedad (o a placebo) para obtener evidencia o pruebas definitivas sobre su eficacia y seguridad. Suelen durar entre 1 y 4 aos.

La autorizacin
Ningn medicamento puede comercializarse en Espaa sin la autorizacin previa de la AEMPS o de la Comisin Europea. La autorizacin de comercializacin se concede en base a criterios cientficos sobre la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento de que se trate. Estos tres criterios permiten evaluar la relacin entre los beneficios y los riesgos del medicamento para las enfermedades y situaciones para las cuales es aprobado. Desde hace aos, existen criterios tcnicos comunes en la Unin Europea para la evaluacin y autorizacin de los medicamentos. Ello permite que existan procedimientos de autorizacin de mbito europeo y que los medicamentos puedan optar bien a una autorizacin nacional con validez para un solo pas o a una autorizacin vlida para ms pases dentro de la Unin Europea aumentando la eficacia y eficiencia de la red de agencias europeas de medicamentos. Tras su autorizacin, el medicamento queda sometido a una supervisin constante de las novedades en materia de riesgos y nuevos usos, de modo que en cualquier momento puede revisarse dicha autorizacin. Cualquier cambio que se quiera introducir en un medicamento una vez autorizado tiene que ser evaluado siguiendo el mismo procedimiento de su autorizacin original.

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Procedimientos de autorizacin
1. Procedimiento nacional 2. Procedimiento descentralizado 3. Procedimiento de reconocimiento mutuo 4. Procedimiento centralizado

Estados miembros de la UE debiendo comunicar este particular tanto al Estado miembro que le concedi la autorizacin (Estado miembro de referencia), como a la Agencia Europea de Medicamentos. El Estado miembro de referencia remite el informe de evaluacin del medicamento a los Estados implicados quienes reconocen, si procede, la autorizacin de comercializacin inicial. Procedimiento centralizado: El solicitante opta a una autorizacin para todos los Estados miembros de la Unin Europea al mismo tiempo. En este caso, el proceso administrativo recae sobre la Agencia Europea del Medicamento y las evaluaciones cientficas son asumidas por dos Estados miembros (ponente y co-ponente), que envan sus informes a los dems Estados miembros. Un comit cientfico, que depende de la Agencia Europea de Medicamentos, se encarga de preparar los dictmenes de esta sobre cualquier cuestin relativa a la evaluacin de los medicamentos. Una vez emitido un dictamen tcnico positivo es la Comisin Europea quien concede al solicitante la autorizacin de comercializacin vlida para toda la Unin Europea. De las aproximadamente 1.000 nuevas autorizaciones anuales de medicamentos en Espaa, cerca del 50% siguen el procedimiento nacional, algo ms del 35% los procedimientos descentralizados o de reconocimiento mutuo y en torno al 15% el procedimiento centralizado. En todos los procedimientos actan los mismos equipos evaluadores y se utilizan los mismos criterios tcnicos.

Procedimiento nacional. El solicitante presenta a la AEMPS el expediente con toda la informacin para la autorizacin de comercializacin del medicamento en Espaa. Procedimiento descentralizado: El solicitante presenta su solicitud de autorizacin de forma simultnea en varios pases de la Unin Europea. Las distintas agencias evalan el medicamento de forma coordinada, actuando una de ellas como agencia coordinadora o de referencia y, al final del proceso, todas las agencias emiten una autorizacin idntica y vlida para su territorio de competencia. Procedimiento de reconocimiento mutuo: Es el que se utiliza cuando un medicamento tiene ya una autorizacin de comercializacin comunitaria. El titular de esta autorizacin puede presentar una solicitud de reconocimiento de la misma en otros

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La ficha tcnica y el prospecto


A partir de la evaluacin de toda la informacin que existe sobre el medicamento, la AEMPS desarrolla dos documentos destinados a informar sobre su uso: la ficha tcnica y el prospecto. La ficha tcnica es el documento autorizado por la AEMPS donde se reflejan las condiciones de uso autorizadas para el medicamento y recoge la informacin cientfica esencial para los mdicos y otros profesionales sanitarios. Aporta la informacin necesaria para su aplicacin teraputica: indicaciones, posologa, precauciones, contraindicaciones, reacciones adversas, uso en condiciones especiales (nios, embarazo, lactancia,..) y tambin resume los datos clnicos, propiedades farmacolgicas o datos preclnicos sobre seguridad. El prospecto es la informacin escrita que acompaa al medicamento, dirigida al paciente o usuario. Incluye su composicin completa y contiene instrucciones para su administracin, empleo y conservacin; asimismo en el prospecto se especifican los efectos adversos del medicamento, sus interacciones y contraindicaciones, todo ello con el fin de conseguir su correcta utilizacin y la observancia del tratamiento prescrito. Est redactado de forma clara y comprensible para permitir que los pacientes y usuarios acten de forma adecuada, cuando sea necesario con ayuda de los profesionales sanitarios. Los textos y dems caractersticas del etiquetado y del prospecto requieren autorizacin de la AEMPS. Cualquier modificacin en la ficha tcnica y en el prospecto tambin es evaluada y autorizada por la AEMPS y todos estn disponibles, con sus actualizaciones ms recientes, en su web dentro del Centro de Informacin Online de Medicamentos de la AEMPS, CIMA.

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Los medicamentos veterinarios: el establecimiento de los lmites mximos de residuos y los tiempos de espera
Los medicamentos veterinarios son los destinados a prevenir, tratar o diagnosticar las enfermedades que pueden padecer los animales. El procedimiento de evaluacin y autorizacin de estos medicamentos es el mismo que para los de uso humano, pero adems, los medicamentos veterinarios tienen que atender a efectos relativos a su uso con consecuencias sobre la salud pblica, la sanidad animal y el medio ambiente. Para garantizar la salud pblica, en los medicamentos veterinarios destinados a animales productores de alimentos, se establecen los Lmites Mximos de Residuos (LMR) y los tiempos de espera que deben transcurrir entre el tratamiento de los animales y la posible obtencin a partir de los mismos de alimentos aptos para el consumo.

SEGUIMIENTO DE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS AUTORIZADOS


Resumen de la actividad anual

1.648 158
Nuevos medicamentos evaluados y autorizados Reacciones adversas medicamentos autorizados

2.965 autorizados en el mercado 1.215 principios activos


780
Variaciones de medicamentos autorizados

medicamentos veterinarios distintos

1.038
Suspensiones y revocaciones

Medicamentos de uso veterinario

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS ao 2009, www.aemps.es

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La evaluacin del impacto ambiental de los medicamentos veterinarios y sus metabolitos es tambin un factor limitante para conceder su autorizacin de comercializacin. El sector farmacutico veterinario en Espaa representa el 13% de la facturacin global del sector farmacutico. El censo ganadero ocupa uno de los primeros puestos en la comunidad europea con una gran diversidad de especies explotadas y distintos sistemas de produccin.

Las necesidades del mercado de medicamentos inmunolgicos en este campo son muy amplias, como consecuencia de las distintas especies de destino y las diversas enfermedades infecciosas susceptibles de prevenirse mediante los correspondientes programas vacunales. Para ello se requiere una fuerte inversin en investigacin y desarrollo por parte de los laboratorios farmacuticos y un apoyo especializado y eficaz por parte de la AEMPS, que contribuye as a las necesidades de la sanidad animal.

El acceso a medicamentos en situaciones especiales


En casos excepcionales, la AEMPS puede autorizar el acceso a medicamentos todava no autorizados. Los pacientes con enfermedades gravemente debilitantes o que ponen en peligro su vida y carecen de alternativas teraputicas satisfactorias pueden acceder a medicamentos que estn en fase de investigacin clnica aunque no formen parte de un ensayo clnico. De forma similar, se autorizan de forma excepcional por razones de inters sanitario productos sanitarios no certificados necesarios para el tratamiento mdico o quirrgico de los pacientes. La AEMPS tambin regula el acceso a medicamentos que estn autorizados en otros pases pero no en Espaa. Para situaciones de emergencia y catstrofes, o para coordinacin internacional, mantiene un depsito estatal estratgico de medicamentos y productos sanitarios y, para campaas sanitarias, coordina el suministro de vacunas, medicamentos y productos sanitarios.

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3. Seguimiento e informacin de los medicamentos ya autorizados


Una vez comercializado el medicamento, la AEMPS contina garantizando la calidad, seguridad, eficacia y correcta informacin de los medicamentos a travs de los sistemas de farmacovigilancia, las inspecciones, los controles de calidad y la lucha contra los medicamentos ilegales y falsificados, aspectos sobre los que informa a los ciudadanos y profesionales sanitarios en una comunicacin continua.

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El sistema de farmacovigilancia
La farmacovigilancia se ocupa de la deteccin, coordinacin, estudio y prevencin de los efectos adversos y de cualquier problema relacionado con los medicamentos, incluidos los errores de medicacin que provocan daos en el paciente. Todos los medicamentos pueden producir efectos adversos. El objetivo de la AEMPS es intentar conocerlos lo ms precozmente posible, antes y despus de su comercializacin, para poder realizar en todo momento una evaluacin correcta de la relacin beneficio-riesgo. Gracias a la farmacovigilancia, se pueden llevar a cabo acciones informativas, actualizaciones en las fichas tcnicas y los prospectos, o incluso, de forma excepcional, retirar medicamentos del mercado. Medicamentos de uso humano El Sistema Espaol de Farmacovigilancia Humana (SEFV-H) est integrado por los 17 centros autonmicos de farmacovigilancia y la AEMPS. A su vez, la AEMPS comparte las reacciones adversas graves con la Agencia Europea de Medicamentos y las dems agencias nacionales de medicamentos de la Unin Europea. De esta forma existe una red de vigilancia que permite una comunicacin fluida facilitando la deteccin de los casos menos frecuentes. La informacin sobre las reacciones adversas que manejan las agencias procede de lo que publican o notifican quienes investigan sobre los medicamentos en hospitales, universidades, laboratorios, o la propia industria farmacutica, y de las notificaciones de los casos que profesionales sanitarios como mdicos, farmacuticos o enfermeras comunican al SEFV-H a travs de la tarjeta amarilla. Tambin las autoridades u organismos sanitarios internacionales o de otros pases envan comunicaciones. La aparicin de varios casos similares sirve para iniciar los estudios que buscan la causalidad entre la exposicin al medicamento y la concurrencia de la sospecha de la reaccin adversa. Adems, despus de la autorizacin de un medicamento, se siguen realizando estudios para conocer datos de seguridad en las condiciones de uso real en la prctica mdica o ampliar sus usos a otras poblaciones todava no estudiadas como nios o pacientes ms graves. Se pueden identificar nuevas reacciones adversas al medicamento de baja frecuencia, y a su vez, nuevas posibles indicaciones. Algunos medicamentos son autorizados con un plan de gestin de riesgos, quedando obligados a realizar estudios dirigidos a problemas concretos que se han detectado en su proceso de autorizacin. El Sistema Espaol de Farmacovigilancia que coordina la AEMPS recibe y analiza cada ao ms de 10.000 sospechas de reacciones adversas a medicamentos de uso humano.

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Medicamentos veterinarios Por otra parte, la AEMPS tambin coordina el Sistema Espaol de Farmacovigilancia Veterinaria (SEF-VET) y Farmacoepizootiologa especfico para los medicamentos de uso veterinario que adems de evaluar los posibles efectos adversos que puedan provocar a los animales tambin toma en consideracin las posibles consecuencias de sus usos sobre las personas, bien a travs de su presencia en los alimentos de consumo derivados de los mismos bien por exposicin accidental, as como

los efectos adversos en el medio ambiente. La informacin sobre las reacciones adversas a medicamentos veterinarios que se maneja en la Agencia procede de lo que notifica la propia industria farmacutica veterinaria y de las notificaciones que realizan profesionales sanitarios veterinarios al SEF-VET a travs de la tarjeta verde. Tambin envan comunicaciones las autoridades nacionales, comunidades autnomas y organismos sanitarios internacionales.

El control de calidad. Las inspecciones


El medicamento est sometido a estrictas garantas de calidad desde que se inicia su fabricacin hasta que se dispensa. Para garantizar el seguimiento de esos aspectos de calidad, la AEMPS realiza inspecciones a los fabricantes y campaas de control de medicamentos en el canal farmacutico. Adems, interviene de forma inmediata ante cualquier problema de calidad que se detecte, llegando a ordenar la retirada del medicamento del mercado cuando existe un riesgo para la salud. Estos controles exhaustivos del producto estn dirigidos a proteger la salud del ciudadano. Por otro lado, en coordinacin con las comunidades autnomas, la AEMPS vela por las garantas de abastecimiento iniciando, tan pronto como se detecta un problema en el suministro de un medicamento, las actuaciones oportunas para que se reanude el suministro lo antes posible. Inspecciones de Normas de Correcta Fabricacin Las Normas de Correcta Fabricacin (NCF) se definen como la parte de la garanta de calidad que asegura que los medicamentos son fabricados y controlados de acuerdo con los requisitos de calidad apropiados para el uso al que estn destinados. INSPECCIONES DE LAS NORMAS DE CORRECTA FABRICACIN (NCF)

387
Plantas de fabricacin autorizadas en Espaa

300

200

100

0 2006 2007 2008 2009

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS ao 2009, www.aemps.es

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La AEMPS y las comunidades autnomas con competencia en esta materia, confirman que se cumplen los parmetros de calidad recogidos en la Gua de NCF de medicamentos de uso humano y veterinario en los procesos de fabricacin a travs de las inspecciones a los fabricantes. Inspecciones de Normas de Buena Prctica Clnica y Farmacovigilancia Mediante estas inspecciones se verifica que los ensayos clnicos se realizan de acuerdo con la normativa vigente y siguiendo las normas de Buena Prctica Clnica (BPC). De esta manera se garantiza la seguridad y el bienestar de los sujetos participantes en los ensayos y la fiabilidad de los resultados. Tambin se comprueba la gestin de responsabilidades y obligaciones que establece la normativa de Farmacovigilancia. Programas de control de calidad Anualmente la AEMPS, en colaboracin con las comunidades autnomas, desarrolla un programa de control de medicamentos en el mercado para controlar la calidad de los medicamentos autorizados en la cadena de distribucin. La inclusin de medicamentos en dicho programa se realiza en base a criterios de riesgo. Son los Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos (LOCM) de la propia AEMPS los que analizan muestras recogidas adems de realizar las comprobaciones analticas precisas ante denuncias de problemas de calidad Catlogo de almacenes mayoristas Por otro lado, a travs del grupo de Buenas Prcticas de Distribucin del Comit Tcnico de Inspeccin de la AEMPS, se dispone de la

informacin correspondiente a los almacenes mayoristas autorizados por las comunidades autnomas y se mantiene un catlogo publicado en la web de la AEMPS. En el catlogo se incluyen los datos bsicos de identificacin de estos almacenes, informacin que tiene un gran inters para todos los agentes de la cadena de distribucin farmacutica. Su publicacin refuerza las garantas del canal de distribucin de medicamentos. Problemas de suministro de medicamentos Otra de las actividades de control que se lleva a cabo y que tiene una gran repercusin asistencial, es la puesta en marcha de medidas para garantizar la disponibilidad de los medicamentos. La AEMPS mantiene, en colaboracin con las comunidades autnomas, un sistema de informacin para la deteccin rpida de estos problemas y busca la solucin con los titulares de la autorizacin de comercializacin. Adems de informar a los profesionales sanitarios a travs de la web de los problemas, se estudian y comunican las alternativas teraputicas posibles, se impide, cuando es preciso, la exportacin de los medicamentos afectados y en caso necesario, se puede llegar a autorizar la entrada de medicamentos de otros pases. Todo ello con el fin de minimizar las consecuencias para los pacientes derivadas de la falta de un medicamento.

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La lucha contra los medicamentos ilegales


Medicamentos ilegales son los productos que se ofrecen con pretendidas propiedades teraputicas pero que no han sido autorizados como medicamentos por la AEMPS. La AEMPS es el nico organismo capacitado legalmente en Espaa para otorgar la consideracin de medicamento a un producto. Cualquier medicamento no autorizado por la AEMPS es un medicamento ilegal. A veces, son medicamentos que imitan al autntico y pretenden hacerse pasar por l, son los llamados medicamentos falsificados. La AEMPS en colaboracin con los cuerpos y fuerzas de seguridad del Estado, desarrolla las actuaciones oportunas para evitar la comercializacin de los medicamentos ilegales y ordena su retirada del mercado. En Espaa, no se ha detectado dentro del canal de distribucin legal ningn caso de falsificacin de medicamentos hasta la fecha. Sin embargo, la AEMPS ha colaborado en distintas investigaciones en relacin con casos detectados en la red de distribucin en otros pases europeos y sudamericanos. Para aunar los esfuerzos de todos los agentes implicados frente a esta nueva amenaza para la salud pblica, la AEMPS ha desarrollado la Estrategia Frente a Medicamentos Falsificados 2008-2011

La ausencia de garantas en la venta de medicamentos a travs de Internet


La venta por Internet de medicamentos es un fenmeno extendido a nivel mundial que supone un motivo de preocupacin para todas las autoridades sanitarias. La normativa aplicable en Espaa prohbe la venta de medicamentos de prescripcin por procedimientos telemticos. Para los medicamentos sin receta est previsto un desarrollo normativo que establezca los requisitos a cumplir y mientras este desarrollo no exista, es un sistema de venta carente de garantas. Los productos que se ofrecen por Internet u otros medios alegando propiedades curativas y no han sido evaluados ni autorizados por la AEMPS son ilegales. Se carece de datos acerca de su composicin real y sus efectos y es posible que los riesgos derivados de su uso superen el supuesto beneficio que pudiera obtenerse. Desde la AEMPS se desarrollan actuaciones especficas cuando se detecta este tipo de comercio contando con la colaboracin de los servicios de inspeccin de gneros medicinales de las aduanas, las comunidades autnomas, las fuerzas y cuerpos de seguridad del Estado y la Secretaria de Estado para la Sociedad y el Comercio Electrnico. Ante la complejidad y dificultades de las actuaciones sobre el comercio electrnico de medicamentos y la sencillez de la apertura de nuevas pginas web, la concienciacin de los ciudadanos sobre los riesgos de adquirir medicamentos por Internet o cualquier otro medio ajeno al canal farmacutico se convierte en la mejor arma para luchar contra este riesgo.

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4. Los productos sanitarios


La definicin de productos sanitarios incluye, de forma simplificada, todos los productos utilizados en la asistencia sanitaria que no son medicamentos, de muy diferente naturaleza y finalidad: desde aparatos utilizados para corregir deficiencias (como gafas, audfonos y otros), a equipos de diagnstico, productos implantables activos (como marcapasos) o no activos (como las vlvulas cardacas), reactivos de diagnstico o programas informticos utilizados en asistencia sanitaria.
Los productos sanitarios se clasifican en doce categoras generales: 1. Productos sanitarios para diagnstico in vitro, que se aplican a muestras extradas del organismo. 2. Productos sanitarios implantables activos, que se implantan en el cuerpo humano y funcionan con una fuente de energa, como marcapasos, desfibriladores o implantes cocleares. 3. Productos sanitarios implantables no activos, como vlvulas cardacas, prtesis de mama, de cadera o suturas. 4. Productos dentales. 5. Productos oftlmicos y pticos. 20 6. Productos que utilizan radiacin para diagnstico y teraputica. 7. Productos para anestesia y respiracin. 8. Productos electromdicos/mecnicos, como monitores de vigilancia en cuidados intensivos. 9. Instrumentos reutilizables, como los instrumentos quirrgicos. 10. Productos de un solo uso como preservativos o dializadores. 11. Ayudas tcnicas para discapacitados. 12. Equipamiento hospitalario.

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Estos productos se regulan por una reglamentacin sanitaria armonizada en la Unin Europea. El fabricante, europeo o no, que quiere comercializar uno de estos productos sanitarios en Europa, se dirige a un organismo de evaluacin presentando una documentacin sobre el diseo, los procesos de fabricacin y esterilizacin, las pruebas de funcionamiento, los ensayos clnicos, los materiales de envasado, las normas tcnicas que cumplen y la informacin que acompaa al producto. La AEMPS, como organismo notificado nmero 0318 designado por el Ministerio de Sanidad y Poltica Social, evala esa documentacin adems de efectuar una auditora en las instalaciones donde se fabrica el producto. Si el resultado de las comprobaciones es favorable, emite un certificado de conformidad que permite colocar el nmero de organismo notificado junto con el distintivo CE en el producto, lo que indica que cumple con los requisitos de la reglamentacin. Con este marcado puede comercializarse en todos los pases de la Unin Europea sin necesidad de nuevas evaluaciones. Los productos sanitarios tambin son controlados una vez comercializados a travs del Sistema de Vigilancia de Productos Sanitarios, que tiene dimensin internacional. Adems de la Unin Europea, participan en l Estados Unidos, Canad, Australia y Japn. A nivel nacional, funciona una Red de Alerta, constituida por la AEMPS y los puntos de vigilancia de las comunidades autnomas, a travs de la cual se transmite la informacin, recomendaciones y medidas a adoptar a los profesionales y centros sanitarios. La AEMPS vela por la proteccin de la salud y la seguridad previniendo nuevos incidentes adversos a travs del Sistema de Vigilancia y

ejecutando las acciones necesarias para cesar la comercializacin o retirar del mercado los productos que pueden originar riesgos. Cada ao se registran cerca de 5.000 actuaciones en el sistema de vigilancia de productos sanitarios. Las actuaciones que ejerce la AEMPS sobre los productos sanitarios se completan con las autorizaciones de las investigaciones clnicas, las autorizaciones e inspecciones de las instalaciones donde se fabrican, importan o esterilizan los productos, los controles que ejercen los inspectores farmacuticos en frontera a la entrada de los productos y la coordinacin con los servicios de inspeccin de las comunidades autnomas para el control del mercado.

SEGUIMIENTO DE LOS PRODUCTOS SANITARIOS Resumen de la actividad anual

138
Autorizaciones de nuevas empresas

364
Productos Sanitarios Certificados CE

Sistema de vigilancia
productos sanitarios

5.474
Actuaciones

Control de mercado

1.762
Incidentes adversos notificados

109
No conformidades detectadas

283
Actuaciones

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS ao 2009, www.aemps.es

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Cmo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en Espaa

5. Los cosmticos y productos de higiene


Los cosmticos son productos que entran en contacto, aunque sea externo, con el organismo. Actan por presencia, cesin o absorcin de componentes en la piel, el cabello, los dientes o las mucosas bucales. Este contacto puede dar lugar a efectos no deseados como toxicidad, irritacin o sensibilizacin, afectando a la salud.

Teniendo en cuenta estas caractersticas, la regulacin de los cosmticos est basada en las garantas de inocuidad e informacin al consumidor. Tambin atiende a otros objetivos como la proteccin de los animales y la proteccin del medio ambiente. Por otro lado, los cosmticos y productos de higiene son objeto de inspeccin farmacutica en frontera para evitar la entrada de productos ilegales. La AEMPS autoriza las actividades de fabricacin e importacin de estos productos, as como la comercializacin de los productos de higiene personal y lleva a cabo distintas actuaciones para evitar la presencia de productos no conformes en el mercado, evaluando la documentacin tcnica de los productos, recibiendo las reclamaciones o denuncias, coordinando

con las autoridades sanitarias de las comunidades autnomas la realizacin de inspecciones y gestionando la red de alerta sanitaria de productos cosmticos. La legislacin cosmtica se encuentra armonizada en la Unin Europea mediante directivas del Consejo, del Parlamento y de la Comisin Europea. De esta manera se garantiza que slo circulen en territorio europeo cosmticos seguros y con una informacin correcta sobre su composicin y propiedades.

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La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

SEGUIMIENTO DE LOS COSMTICOS Y PRODUCTOS DE HIGIENE Resumen de la actividad anual

Control de mercado 165


No conformidades detectadas

62
Autorizaciones de nuevas empresas

104
Nuevos productos de higiene autorizados

136
Alertas internacionales

27.184
Informaciones a efectos de tratamiento mdico presentadas sobre cosmticos

Vigilancia 18
Efectos adversos notificados

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS ao 2009, www.aemps.es

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Cmo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en Espaa

6. La AEMPS en el mbito internacional


La AEMPS acta como autoridad nacional que vela por la proteccin de la salud pblica en Espaa en materia de medicamentos y productos sanitarios, pero tambin a menudo acta en nombre de la red de agencias europeas y de la Agencia Europea de Medicamentos en los procedimientos de autorizacin de medicamentos o como organismo certificador de productos sanitarios en la UE.

La Agencia Europea de Medicamentos es un organismo europeo en el que se integran todas las agencias nacionales para poner en comn decisiones y autorizaciones vlidas para toda la Unin Europea. La AEMPS es una de las agencias europeas que acta de forma destacada en las evaluaciones e inspecciones que se coordinan por la Agencia Europea de Medicamentos. Por otra parte, la AEMPS tambin participa activamente en las reuniones tcnicas y especializadas del Consejo de Europa, en particular las relacionadas con la Farmacopea Europea y con la Red Europea de Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos, as

como en otros comits de expertos, o en la lucha global contra los medicamentos falsificados. La Farmacopea Europea establece en sus textos y monografas unos estndares comunes que proporcionan base legal y cientfica para el control de calidad de los medicamentos. Son textos necesarios para las autoridades reguladoras, los responsables de control de calidad de medicamentos y sus constituyentes y los fabricantes de materias primas y medicamentos. Constituye un elemento bsico en la armonizacin europea en materia de fabricacin y control de calidad, siguiendo el objetivo de establecer criterios comunes a todos los Estados miembros de la

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UE en cualquiera de las actividades propias de las garantas relacionadas con el medicamento. La AEMPS participa en la elaboracin de estos textos y es la autoridad responsable de la versin espaola de la Farmacopea Europea as como de la edicin de la Real Farmacopea Espaola. La AEMPS mantiene una especial cooperacin con las autoridades competentes en medicamentos de los pases iberoamericanos para compartir las mejores prcticas y experiencias tcnicas y reguladoras, as como optimizar las garantas de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos. En este sentido destacan los encuentros peridicos de autoridades

EAMI (Encuentros de Autoridades Competentes en Medicamentos de los Pases Iberoamericanos), el sistema de intercambio de informacin online, la realizacin de actividades de formacin en cooperacin con la Agencia Espaola de Cooperacin Internacional para el Desarrollo y el establecimiento de acuerdos bilaterales de cooperacin con distintos organismos reguladores iberoamericanos.

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Cmo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en Espaa

7. Informacin a ciudadanos y profesionales


La AEMPS tiene el compromiso de proporcionar puntualmente a los ciudadanos y profesionales toda la informacin sobre medicamentos y productos sanitarios de forma comprensible y atendiendo a criterios de transparencia, independencia y rigor cientfico.

La AEMPS utiliza diferentes medios para comunicarse con los ciudadanos y los profesionales. Entre sus acciones de comunicacin destacan el registro de los medicamentos autorizados en el Centro de Informacin Online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA) con toda la informacin oficial y actualizada sobre los mismos y otros catlogos de productos o instalaciones autorizadas as como las ms de 100 notas informativas y alertas que se publican cada ao, las notas de prensa, las publicaciones, la organizacin de cursos y jornadas informativas y las campaas de informacin. Mensualmente, la AEMPS enva de forma gratuita a los suscriptores de la web un informe donde se resumen las principales novedades tanto en el mbito de los medicamentos como en los de los productos sanitarios y cosmticos. Con una media de 500.000 documentos descargados al mes por los usuarios, slo entre fichas

tcnicas y prospectos de medicamentos, su pgina web www.aemps.es se consolida como un medio excelente para todas las actividades de comunicacin de la Agencia. La pgina web de la Agencia www.aemps.es es un instrumento importante para cumplir su objetivo de transparencia y tambin para mejorar la agilidad y proximidad a la sociedad por medio de la implantacin de la administracin electrnica, garantizando el acceso electrnico de las empresas y profesionales a los procedimientos y trmites administrativos, a travs de la Sede electrnica de la AEMPS.

Ms informacin en www.aemps.es

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del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, N 3/2010

Regulacin de los medicamentos genricos: evidencias y mitos


Garcia Arieta A. Jefe de Servicio de Farmacocintica y Medicamentos Genricos. Divisin de Farmacologa y Evaluacin Clnica. Subdireccin General de Medicamentos de Uso Humano* Hernndez Garca C. Subdirector General de Medicamentos de Uso Humano*. Avendao Sol C. Directora de la AEMPS*. (*)= Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ministerio de Sanidad y Poltica Social. Madrid.
RESUMEN

El presente artculo revisa el concepto de medicamento genrico desde distintos puntos de vista. En primer lugar se dene legalmente para luego explicar los conceptos de prescribilidad, intercambiabilidad y sustitucin, comentando las diferencias existentes en los principales pases desarrollados. Se exponen las medidas existentes para la proteccin de la innovacin y se abordan nalmente las garantas y dems aspectos tcnicos de los medicamentos genricos, refutando algunos de los mitos existentes acerca de estos medicamentos.
PALABRAS CLAVE: Genricos, equivalencia, bioequivalencia, intercambiabilidad. ABSTRACT

The present paper reviews the concept of the generic medicinal product from different points of view. First, the generic is legally dened and afterwards the concepts of prescribability, interchangeability and substitution policies are presented, pointing out the existing differences in the main developed countries. The measures to protect innovation are explained and nally, the guarantees and other technical aspects of the generic medicinal products are described, refuting some existing myths with regard to these medicines.
KEY WORDS: Generics drugs, equivalence, bioequivalence, interchangeability

Inf Ter Sist Nac Salud 2010: 34; 71-82.

Introduccin
La autorizacin de comercializacin de cada medicamento se emite tras un proceso riguroso de evaluacin durante el cual se verican las garantas de calidad qumico-farmacutica, se evala su ecacia y seguridad, y se establecen las condiciones de uso en las que se considera que la relacin benecio/riesgo es favorable. Esta tarea la llevan a cabo las agencias reguladoras, en nuestro pas la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Adems, las agencias reguladoras mantienen una evaluacin continuada de los medicamentos que estn comercializados y autorizan cualquier cambio que se produzca en el medicamento en cuestin. Cuando un laboratorio farmacutico pretende comercializar un medicamento debe solicitar su autorizacin aportando a las agencias reguladoras los datos y estudios que permitan evaluar la calidad, ecacia y

seguridad del medicamento. Este proceso est sometido en todos los pases de la Unin Europea (UE) a una regulacin estricta y exhaustiva que debe dar respuesta a las diferentes situaciones y peculiaridades en las que se pretende la autorizacin de un medicamento, con las mximas garantas para el usuario pero sin exigir estudios innecesarios. Las diferencias entre medicamentos genricos e innovadores despiertan en ocasiones polmicas encendidas que generan dudas entre pacientes y profesionales. Genricos e innovadores no difieren en cuanto a las garantas de calidad qumico-farmacutica (composicin, proceso de fabricacin, estabilidad, impurezas, etctera) que deben presentar ante las agencias de medicamentos siendo necesaria una documentacin propia completa y cumplir idnticos requisitos. Sin embargo, mientras que el estndar ms conocido para acreditar la eficacia y la seguridad de un medicamen-

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del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, N 3/2010

to consiste en llevar a cabo ensayos clnicos adecuadamente diseados, existen otras formas alternativas en las que un medicamento puede acreditar eficacia y seguridad, por ejemplo demostrando equivalencia con un medicamento ya autorizado que llamamos medicamento de referencia en lugar de hacerlo repitiendo los ensayos clnicos. Esta metodologa no solo se usa con los medicamentos genricos, sino tambin cuando una misma compaa quiere comercializar, por ejemplo, una nueva forma farmacutica de su medicamento (una nueva suspensin oral en lugar de los comprimidos originales). En este artculo se revisa el concepto de medicamento genrico, as como las pruebas que las agencias reguladoras les exigen para mantener las mismas garantas de calidad, seguridad y ecacia que en el resto de medicamentos.

El concepto de medicamento genrico


La denicin de medicamento genrico (Figura 1) segn la legislacin vigente en la UE y en Espaa,(1;2) contiene cuatroelementos esenciales con implicaciones de inters.
Figura 1 De nicin de medicamento genrico en la Unin Europea(1,2)

Todo medicamento que tenga la misma composicin cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Las diferentes sales, steres, teres, ismeros, mezclas de ismeros, complejos o derivados de un principio activo se considerarn un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o e cacia. Las diferentes formas farmacuticas orales de liberacin inmediata se considerarn una misma forma farmacutica. El solicitante podr estar exento de presentar los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genrico satisface los criterios pertinentes de nidos en las correspondientes directrices detalladas

En primer lugar, el medicamento genrico debe contener el mismo principio activo y a la misma dosis que el medicamento de referencia, aunque puede diferir en los excipientes. En segundo lugar, se considera que for-

man parte de un mismo principio activo las diferentes sales, steres, teres, ismeros, mezclas de ismeros, complejos o derivados del mismo principio activo. En tercer lugar, deben tener la misma forma farmacutica que la del medicamento de referencia, salvo en el caso de formas farmacuticas de liberacin inmediata administradas por va oral (por ejemplo, cpsulas y comprimidos). Y por ltimo, que la equivalencia con el medicamento de referencia se debe demostrar por medio de estudios farmacocinticos de biodisponibilidad, ya que stos son los ms sensibles para detectar diferencias entre formulaciones que contienen el mismo principio activo. Sin embargo, en ocasiones, no son necesarios estos estudios in vivo, siempre que se cumplan ciertos requisitos detallados en las guas o directrices de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), por ejemplo la Gua sobre la investigacin de la bioequivalencia (3). Aunque el concepto de medicamento genrico es muy similar para todas las agencias reguladoras del mundo, existen algunas pequeas diferencias que, sin embargo, generan no poca confusin (Tabla I). Pases como Suiza y Australia tienen requisitos semejantes a los de la UE. Sin embargo, en los Estados Unidos y Canad un medicamento genrico no solo debe contener el mismo principio activo, sino la misma sal, ster, ter, ismero, mezcla de ismeros, complejos o derivados del mismo. Adems, en Estados Unidos, debe ser la misma forma farmacutica (salvo en casos excepcionales donde el innovador slo se encuentra en forma de cpsulas y el genrico puede solicitarse en forma de comprimidos o viceversa), mientras que en Canad, como en la UE, es habitual la aceptacin de distintas formas farmacuticas orales si son slidas (slo entre cpsulas y comprimidos). En todos estos pases la autorizacin del genrico se basa en la demostracin de bioequivalencia con el producto de referencia aunque los criterios no son idnticos en aspectos tales como el rango de aceptacin de posibles diferencias o los criterios de bioequivalencia a aplicar en medicamentos de estrecho margen teraputico o medicamentos con alta variabilidad intraindividual (>30%). En general, la normativa de la UE es la ms exigente de todas en lo referente a los rangos de aceptacin para un medicamento genrico. Aunque las diferencias con otras reas reguladoras sean en ocasiones sutiles, la propia existencia de las mismas obliga a interpretar los datos de la literatura internacional con cierta precaucin y, desde luego, es necesario tener en cuenta que los resultados publicados no siempre pueden extrapolarse a la situacin espaola.

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Tabla I Diferencias conceptuales de medicamento genrico entre paises

Unin Europea Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Slo la misma sal Slo la misma sal Diferentes sales se consideran el mismo principio activo Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Diferentes sales se consideran el mismo principio activo Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia

EEUU

Canad

Australia

Suiza

Principio activo

Igual al medicamento de referencia

Dosis

Igual al medicamento de referencia

Sales

Diferentes sales se consideran el mismo principio activo

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Forma farmacutica

Igual al medicamento de referencia salvo en caso Igual al medicamento de de formas farmacuticas referencia(a) de liberacin inmediata administradas por va oral Igual al medicamento de referencia salvo en caso de comprimidos y cpsulas Demostrada por estudios farmacocinticos de biodisponibilidad (b) Rango de aceptacin 80125% para el intervalo de con anza al 90% (IC90%) de AUC y Cmax. Rango de aceptacin 80-125% para el intervalo de con anza al 90% (IC90%) de AUC y para el punto medio del Cmax. Demostrada por estudios farmacocinticos de biodisponibilidad (b) Demostrada por estudios farmacocinticos de biodisponibilidad(b)

Igual al medicamento de referencia salvo en caso de formas farmacuticas de liberacin inmediata administradas por va oral

Igual al medicamento de referencia salvo en caso de formas farmacuticas de liberacin inmediata administradas por va oral Demostrada por estudios farmacocinticos de biodisponibilidad(b)

Equivalencia

Demostrada por estudios farmacocinticos de biodisponibilidad(b)

Demostracin de equivalencia general

Rango de aceptacin 80125% para el intervalo de con anza al 90% (IC90%) de AUC y Cmax.

Rango de aceptacin 80Rango de aceptacin 80-125% 125% para el intervalo de para el intervalo de con anza al con anza al 90% (IC90%) 90% (IC90%) de AUC y Cmax. de AUC y Cmax.

Demostracin de equivalencia medicamentos de alta variabilidad individual

Slo se permite ampliar el rango de aceptacin para Cmax con una justi cacin clnica y basndose en la variabilidad

Se permite ampliar los rangos de aceptacin No se permite ampliar el rango de Se permite ampliar el rango de Se permite ampliar el basndose en la variabilidad aceptacin ya que Cmax se suele aceptacin con una justi cacin rango de aceptacin con con una constante de evaluar slo con el punto medio clnica una justi cacin clnica proporcionalidad ms amplia que la europea

Demostracin de equivalencia medicamentos de estrecho margen teraputico

Rango de aceptacin para el IC90% se estrecha a No se estrecha (80-125%) 90-111%

Se estrecha el AUC a 90-112% y se exige que el IC90% de Cmax est dentro de 80-125%

Se puede estrechar en ciertos casos segn criterio clnico

Se puede estrechar en ciertos casos segn criterio clnico

Indicaciones

Se acepta la comercializacin sin las indicaciones bajo proteccin por patente

Se acepta la Se acepta la comercializacin sin comercializacin sin las las indicaciones bajo proteccin indicaciones bajo proteccin por patente por patente

Se acepta la comercializacin sin las indicaciones bajo proteccin por patente

Se acepta la comercializacin sin las indicaciones bajo proteccin por patente

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(a) = salvo en casos excepcionales donde el innovador slo se encuentra en forma de cpsulas y el genrico puede solicitarse en forma de comprimidos o viceversa (b) = En ocasiones no sern necesarios estos estudios in vivo y podrn sustituirse por estudios in vitro subrogados, si se cumplen ciertos requisitos detallados en las correspondientes guas, por ejemplo la Gua sobre la investigacin de la bioequivalencia(3) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en el caso de la Unin Europea. AUC = rea bajo la curva Cmax = concentracin mxima

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Medicamento genrico e intercambiabilidad


Ya hemos mencionado que en el mercado podemos disponer de diversos medicamentos con el mismo principio activo y cuya autorizacin puede haberse basado en distinto tipo de procedimiento o base legal, de modo que cada uno de ellos requiere de la aportacin de diferente documentacin para sustentar la calidad, ecacia y seguridad del medicamento (Tabla II). Podemos encontrar dos medicamentos con un mismo principio activo y con un desarrollo clnico completo independiente y sin comparacin entre ellos, como ha sucedido con la ribavirina en el caso de Rebetol y Copegus. Esto es debido a que dos compaas distintas realizan un desarrollo original mediante ensayos clnicos de un nuevo uso para un principio activo ya conocido. En otros casos encontramos medicamentos aprobados mediante un desarrollo abreviado para demostrar ecacia y seguridad pero tambin de forma independiente y sin existencia de comparacin entre ellos (por ejemplo algunas formulaciones de liberacin prolongada de diltiazem, tramadol o metilfenidato). Incluso, puede existir una autorizacin sin que se aporten datos propios, por ser principios activos de uso bien establecido y determinadas caractersticas (por ejemplo ibuprofeno o cido acetilsaliclico). En otros casos, los dos medicamentos que aparecen como distintos, responden en realidad a un mismo medicamento desde un punto de vista tcnico y se trata de acuerdos comerciales entre compaas que resultan en que un mismo medicamento se comercialice con dos nombres distintos y por parte de dos laboratorios titulares. Finalmente, en este abanico de posibilidades, estn los medicamentos genricos, aquellos que han demostrado bioequivalencia con el medicamento de referencia.
Tabla II Bases legales para la autorizacin de medicamentos en la Unin Europea 1. Solicitud completa (de acuerdo con el artculo 8.3 de la Directiva 2001/83/CE)

Existen dos conceptos ms que estn ntimamente relacionados con el concepto de medicamento genrico que son los de prescribilidad e intercambiabilidad. Todos y cada uno de los medicamentos que se autorizan pueden ser prescritos, lo que signica que tienen una relacin benecio/riesgo favorable en las condiciones de uso autorizadas, es decir, todos los medicamentos autorizados son prescribibles. Un medicamento genrico autorizado bioequivalente por tanto con el medicamento de referencia puede ser prescrito con el mismo perl de ecacia y seguridad o balance benecio/riesgo que el medicamento de referencia en las condiciones de uso autorizadas para ste. Pero adems, la mayora de los pases desarrollados que disponen de medicamentos genricos en su mercado, y la propia OMS, consideran que la demostracin de bioequivalencia permite asumir la intercambiabilidad del genrico con el medicamento de referencia. Adicionalmente, se reconoce tambin la intercambiabilidad con los dems medicamentos genricos bioequivalentes, aunque esto ltimo no haya sido objeto de demostracin formal como requisito para la autorizacin.

Medicamento genrico y polticas de sustitucin


El establecimiento de polticas de sustitucin de medicamentos en el momento de la dispensacin es un aspecto que, aunque guarde cierta relacin con el concepto tcnico de intercambiabilidad del medicamento genrico, se sita en otro mbito, en el de las polticas de medicamentos que establecen las administraciones sanitarias. As, los conceptos tcnicos que rigen la autorizacin de genricos y los conceptos de bioequivalencia e intercambiabilidad que manejan las agencias de medicamentos son idnticos en todos los pases de la UE pero, sin embargo, las polticas de sustitucin pueden ser, y de hecho son, distintas en los distintos Estados miembros de la UE e incluso en distintas regiones o instituciones dentro de un mismo Estado. Estas polticas de sustitucin dependen de las caractersticas de sus sistemas de salud y son adems variables en el tiempo. A modo de ejemplo, hay pases, como Suecia, donde la sustitucin solamente es posible en un pequeo grupo de medicamentos que se encuentran en una lista positiva mientras en otros, como los Pases Bajos, se sustituyen todos los medicamentos genricos del mercado. En el caso de Espaa, son sustituibles todos los medicamentos de referencia por genricos y stos entre s, salvo los que se encuentren recogidos en la Orden Ministerial SCO/2874/2007(4) (Tabla III). Esta restriccin nacional a la sustitucin de determinados medicamentos genricos muy especcos, no cuestiona

a. Principio activo nuevo con desarrollo completo b. Principio activo conocido (mixto: con datos propios y bibliogr cos) c. Principio activo de uso bien establecido (con datos bibliogr cos y ningn dato propio; Artculo 10.a) de la Directiva)

2. Solicitud genrica (artculo 10.1 de la Directiva) cuando se demuestra bioequivalencia mediante estudios de biodisponibilidad 3. Solicitud hbrida (Artculo 10.3 de la Directiva) cuando no se cumpla la de nicin de genrico o se demuestre bioequivalencia mediante estudios preclnicos y/o clnicos

4. Solicitud biosimilar (Artculo 10.4 de la Directiva) cuando se trate de medicamento biolgicos que no cumplen la de nicin de genrico debido a diferencias en las materias primas o en su proceso de obtencin 5. Combinacin ja de principios activos ya comercializados individualmente (Artculo 10.b) de la Directiva) 6. Licencias de un medicamento previamente autorizado (Articulo 10.c) de la Directiva).

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su bioequivalencia sino que se enmarca en la aplicacin de un principio de precaucin adicional a determinados medicamentos, en los que se impide realizar una sustitucin sin conocimiento del mdico prescriptor.
Tabla III Medicamentos no intercambiables en Espaa* 1. Medicamentos biolgicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnolgicos), que por las caractersticas de sus materias primas o el proceso de fabricacin no se puede asegurar que el principio activo sea idntico 2. Medicamentos que contengan alguno de los principios activos considerados de estrecho margen teraputico, excepto cuando se administren por va intravenosa: acenocumarol, carbamazepina, ciclosporina, digoxina, fenitoina, levotiroxina, litio, metildigoxina, tacrolimus, teo lina y warfarina. Para estos medicamentos, una pequea diferencia en biodisponibilidad podra provocar niveles fuera de la ventana teraputica 3. Medicamentos que contengan principios activos sujetos a especial control mdico o aquellos que requieran medidas espec cas de seguimiento por motivos de seguridad: derivados de vitamina A (isotretinona, acitretina) de administracin sistmica, cido acetohidroxmico, talidomida, clozapina, pergolida, cabergolina, vigabatrina y sertindol. Los pacientes deben estar sometidos a una vigilancia especial por parte del titular de la autorizacin de comercializacin y no convienen que pasen a ser controlados por distintos titulares 4. Medicamentos para el aparato respiratorio administrados por va inhalatoria, porque las instrucciones de uso de los distintos dispositivos varan y su correcta utilizacin es crtica para una correcta dosi cacin, junto al hecho de que los estudios demostrativos de equivalencia entre estos dispositivos, en caso de existir, se han realizado con variables clnicas/farmacodinmicas insensibles para detectar diferencias
(*)= La lista de los medicamentos incluidos en estos grupos se puede encontrar en la pgina web de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios: http:// ww.agemed.es/profHumana/medicaNoSustituibles/home.htm

Fuera de la UE, en EEUU, se pueden sustituir en la dispensacin todos los genricos con el medicamento de referencia y entre s, sin las excepciones planteadas en Espaa. Adicionalmente, en esta lnea ms amplia de sustitucin en los EEUU que en Espaa, debe tenerse en cuenta que los criterios de aceptacin de bioequivalencia para los genricos de medicamentos con principios activos de estrecho margen teraputico estn en la UE sometidos a un criterio ms estricto que en EEUU(3). Las polticas de sustitucin pueden ir tambin ms all de la sustitucin por medicamentos genricos, idnticos y bioequivalentes, alcanzando incluso a medicamentos con principios activos distintos pero de la misma familia teraputica y con similar perl de ecacia y seguridad. Se ha argumentado que no es conveniente el intercambio por medicamentos genricos en patologas de estrecho margen teraputico como la epilepsia. En pri-

mer lugar es esencial aclarar que no son los grupos teraputicos (antiepilpticos) o las patologas (epilepsia) las que son de estrecho margen teraputico, sino los frmacos individualmente (carbamazepina o fenitona)(5). Por tanto, no se pueden generalizar las conclusiones de un antiepilptico a todos ellos. En EEUU, la FDA, y en otros pases europeos, como los Pases Bajos, se considera que no existe problema en la sustitucin de frmacos de estrecho margen teraputico. No obstante, en Espaa, como medida de mxima precaucin, no se permite la sustitucin en la dispensacin de estos frmacos de estrecho margen teraputico, como se ha expuesto anteriormente. Pero esto no debe interpretarse como un reconocimiento de que la bioequivalencia no garantiza la intercambiabilidad en general, dado que no hay evidencia de que existan problemas por la sustitucin en los pases donde s se realiza (Estados Unidos, Pases Bajos, Portugal, etc.). La poltica de sustitucin actual en Espaa limita la sustitucin a los genricos, a los medicamentos que cumplen con la denicin legal de medicamento genrico y adems se matiza con la asignacin de las siglas EFG. Estas siglas se asignan en la actualidad a los medicamentos que cumplen con la denicin de genrico y para los que adems se cumple que o bien ya han transcurrido 10 aos desde la autorizacin en Espaa del medicamento de referencia o bien se ha autorizado ya un medicamento genrico en otro pas de la Unin Europea. Son precisamente estas polticas de sustitucin las que generan un mayor nmero de conictos que, en ocasiones, se tratan de trasladar a los criterios tcnicos para la autorizacin de medicamentos sembrando dudas sobre stos con el n de evitar aquellas. En denitiva, se trata de un equilibrio entre la proteccin a la innovacin y la ayuda para la sostenibilidad del sistema que ofrecen los medicamentos genricos. Existen medidas para promover la innovacin como detallaremos a continuacin, pero es muy importante entender que no toda la proteccin a la innovacin debe acometerse desde el precio del medicamento al tiempo que la defensa de la innovacin no puede basarse en sembrar dudas sobre la calidad, ecacia y seguridad de los medicamentos genricos en su conjunto.

Aparicin del medicamento genrico y proteccin del medicamento innovador


Los medicamentos innovadores, tras su autorizacin, gozan de un periodo de exclusividad de comercializacin gracias a dos mecanismos que son totalmente independientes: la proteccin que le otorgan las patentes

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(propiedad industrial) y el periodo de proteccin de datos que otorgan las agencias de medicamentos. Ambos perodos de proteccin transcurren en paralelo y son limitados en el tiempo, y el hecho de que a menudo nalicen en distinto momento genera algunas confusiones. Las patentes protegen la innovacin por un periodo de 20 aos desde su solicitud (no confundir con la fecha de concesin) y se pueden prolongar hasta un mximo de 5 aos adicionales con el Certicado Complementario de Proteccin. El objetivo fundamental de la patente es permitir la explotacin comercial rentable de una invencin, el frmaco, que ha supuesto una considerable inversin. Por ello y para proteger la innovacin, los estados conceden un periodo de exclusividad de explotacin durante cierto tiempo a cambio de la descripcin de la invencin para que pase al acervo comn una vez caducada la patente. Las patentes pueden proteger diferentes aspectos de un medicamento. Las patentes de producto protegen el frmaco, la formulacin o la forma farmacutica. Las patentes de procedimiento, nicas existentes en Espaa hasta el 7 de octubre de 1992, protegen el procedimiento de obtencin (antes de esta fecha, en Espaa se podan copiar los productos con tal de cambiar el procedimiento de obtencin). Las patentes de utilizacin protegen las indicaciones teraputicas de los medicamentos (una indicacin puede estar protegida por una patente y, sin embargo, la patente del producto puede haber caducado). En estos casos se puede comercializar el producto sin mencionar la indicacin patentada. Esta prctica no se limita a la Unin Europea, sino que tambin ocurre en otros pases como por ejemplo en Suiza, Canad y Estados Unidos. Es importante advertir que el hecho de que un medicamento genrico no incluya una determinada indicacin en su cha tcnica y prospecto por estar sta sujeta a una patente industrial, no cuestiona la bioequivalencia del medicamento genrico ni ningn aspecto tcnico del mismo. Las agencias de medicamentos evalan y emiten sus autorizaciones sin tener en cuenta los derechos o conictos de patentes, que son asuntos privados entre terceros, de carcter no sanitario, que se dirimen en otros mbitos como el judicial y que no intervienen en los criterios tcnicos de autorizacin. La proteccin de datos que aplican las agencias de medicamentos es otro concepto, que se aplica de forma totalmente independiente del sistema de patentes. Para que las agencias acepten como vlida una solicitud de autorizacin de un medicamento genrico que se basa en la evidencia de ecacia y seguridad del correspondiente medicamento innovador o de referencia, ste debe llevar ya un cierto nmero de aos en el mercado europeo. De esta manera, por un lado se protegen

medicamentos desarrollados con molculas con patente caducada (por ejemplo ribavirina) y, por otro lado, solamente se comercializan genricos de medicamentos con una amplia experiencia de uso y un conocimiento amplio de sus caractersticas y de su perl benecio/riesgo. Para los medicamentos de referencia autorizados antes del 1 de noviembre de 2005, el periodo de proteccin de datos es de 6 aos, si se ha autorizado nacionalmente, y de 10 aos, si se ha autorizado por la Comisin Europea por procedimiento centralizado. Tras esa fecha el periodo de proteccin de todos los medicamentos autorizados en Espaa es de 10 aos. Si bien la Agencia no autorizar un genrico hasta transcurridos esos 10 aos desde la autorizacin del medicamento de referencia, transcurridos 8 aos ya se acepta por la Agencia la solicitud de autorizacin del genrico y se puede iniciar su evaluacin. Este periodo de 10 aos puede ampliarse a 11 si durante los primeros 8 aos de comercializacin el laboratorio innovador desarrolla una o varias indicaciones teraputicas nuevas y, durante la evaluacin cientca previa a su autorizacin, se establece que dichas indicaciones aportarn un benecio clnico signicativo en comparacin con las terapias existentes. La aparicin en el mercado de un medicamento genrico viene pues marcada por el vencimiento de dos perodos independientes: el de proteccin de las patentes industriales y el de proteccin de datos que aplican las agencias de medicamentos. El hecho de que estos perodos no nalicen a la vez y que alrededor de las patentes existan a veces aspectos interpretativos, lleva a que en ocasiones, existan medicamentos genricos autorizados por la AEMPS, correctos desde el punto de vista de las garantas sanitarias, pero que no pueden comercializarse debido a conictos de patentes que a menudo se resuelven en el mbito judicial.

Calidad de los medicamentos genricos


Como hemos comentado anteriormente, es muy importante sealar que cuando se juzga si un medicamento genrico tiene calidad, ecacia y seguridad suciente como para ser autorizado estamos hablando del mismo sistema por el que se juzga a los medicamentos innovadores si bien los estudios clnicos de los medicamentos genricos se apoyan en los realizados por el innovador. Por lo que respecta a las garantas de calidad qumico-farmacutica, los medicamentos genricos estn sometidos a los mismos requerimientos que los medicamentos de referencia y que todos los medicamentos en general. Ello incluye el cumplimiento de Normas de Correcta Fabricacin (NCF), la autorizacin e inspec-

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cin peridica de los fabricantes por parte de las autoridades y la aportacin de todas las garantas que estn perfectamente reguladas acerca de las materias primas, el proceso de fabricacin, las impurezas y productos de degradacin, y el establecimiento de especicaciones. Un aspecto que conviene destacar para aclarar malentendidos que ha habido al respecto en el pasado, es el que se reere al contenido de principio activo de medicamentos innovadores y genricos. A este respecto slo puede armarse que no existen diferencias entre el medicamento de referencia y el genrico en cuanto a su contenido de principio activo. La variacin que puede existir en la cantidad de frmaco que contienen los medicamentos y los dems criterios de calidad vienen denidos por la Farmacopea, en nuestro caso por la Farmacopea Europea o la Real Farmacopea Espaola y se aplican del mismo modo a los medicamentos genricos y a los de referencia. De acuerdo con este estndar, de forma general, la uniformidad de dosis debe encontrarse dentro de un 5% sobre el valor declarado. No seran aceptables para su puesta en el mercado lotes en cuyo control de calidad se pusiera de maniesto una desviacin sobre las especicaciones autorizadas. Existen algunas excepciones, por ejemplo, en el caso de productos inestables que se pueden llegar a sobredosicar si no existen problemas de seguridad como las vitaminas. En la Farmacopea de los EEUU, donde se incluyen monografas especcas para cada forma farmacutica de los medicamentos, es posible ver rangos de aceptacin mayores del 5%. Pero no debe olvidarse que estas monografas se elaboran en funcin del producto innovador. Por ejemplo, la especicacin del 8% en contenido denido en la Farmacopea de los EEUU para la carbamazepina se basa en los datos del producto innovador y marca por tanto las diferencias aceptables en los distintos lotes del innovador. Otro aspecto a aclarar, en relacin con la calidad, es que el menor precio del genrico, no se debe a diferencias ligadas a la fabricacin, que cumple con idnticos estndares, sea cul sea el tipo o tamao de la compaa. De hecho, las propias compaas de medicamentos innovadores producen a veces genricos y tambin es habitual que un laboratorio de genricos fabrique para otros, de manera que los productos comercializados por las compaas de genricos no son siempre fabricados por ellos mismos. Por ejemplo, los genricos de omeprazol son fabricados por unas pocas compaas en el mundo y, sin embargo, hay un gran nmero de productos comercializados, porque muchos de ellos son el mismo producto. Asimismo, debemos recordar que el mercado de los medicamentos genricos en Espaa est constituido por los mismos productos genricos que se autorizan y utilizan en el resto de pases de la UE y tambin a

veces en Suiza, EEUU y Canad. El menor precio de los medicamentos genricos est sujeto a distintos factores pero, en Espaa, el precio est jado por la Administracin, y el Estado asigna directamente un menor precio a los genricos.

Bioequivalencia de los medicamentos genricos


Como se ha mencionado, la piedra angular de la autorizacin de los medicamentos genricos es la demostracin de que son asumibles los datos de ecacia y seguridad del medicamento de referencia a travs de la demostracin de bioequivalencia con el mismo. La bioequivalencia es una metodologa con slidos fundamentos cientcos que se basa en el principio de que los efectos sistmicos del medicamento se ocasionan por la entrada del medicamento en el organismo, de forma que si se garantiza que el medicamento genrico, no slo tiene la misma cantidad de principio activo, sino que genera una curva de niveles plasmticos en funcin del tiempo idntica a la del innovador, y sus efectos sistmicos sern los mismos. Esta metodologa ha sido ampliamente utilizada durante muchos aos en todos los pases desarrollados (Unin Europea(3;6), Estados Unidos(7), Canad(8;9), Japn(10) y recomendada por la OMS(11)) sin haberse identicado objetivamente ningn problema con productos bioequivalentes, incluso en frmacos de estrecho margen teraputico. Fue precisamente desarrollada por los laboratorios innovadores a partir de la dcada de 1970, cuando los mtodos analticos se desarrollaron lo suciente para ser capaces de detectar concentraciones plasmticas de los frmacos o sus metabolitos, con el objetivo de reducir la repeticin de ensayos clnicos innecesarios cada vez que cambiaban de formulacin o forma farmacutica.

Estudios farmacocinticos de bioequivalencia


Los estudios farmacocinticos de bioequivalencia son estudios en los que se compara la curva de niveles plasmticos a lo largo del tiempo que se obtienen en un modelo experimental en el que se realizan extracciones seriadas de sangre a un grupo de voluntarios tras la toma del medicamento de referencia y del medicamento genrico. Los parmetros bsicos que se analizan (Figura 2) son el rea bajo la curva (AUC), la concentracin mxima (Cmax) y el tiempo al que se alcanza esa concentracin mxima (tmax). El empleo de estudios farmacocinticos para comparar medicamentos de accin sistmi-

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ca se basa en que si la exposicin sistmica en velocidad y magnitud es semejante, los niveles en el lugar de accin sern semejantes, por encontrarse en equilibrio con la concentracin plasmtica. Si las concentraciones en el lugar de accin son semejantes, los efectos teraputicos o adversos tendrn que ser semejantes. Adems, dado que los parmetros farmacocinticos de exposicin sistmica (AUC y Cmax) suelen ser proporcionales a la dosis absorbidas, las potenciales diferencias entre dos medicamentos con idntica cantidad de principio activo, se detectarn mejor que comparando efectos farmacolgicos o clnicos, ya que la curva dosis-respuesta suele ser bastante plana en el rango de dosis teraputicas (hiperblica si la dosis se representa en escala original y sigmoidea en escala logartmica). En caso de que la cintica (AUC o Cmax) del frmaco fuese no-lineal por saturacin del metabolismo, el aumento de AUC o Cmax sera ms que proporcional a la dosis y a esas dosis donde comienza la saturacin sera todava ms sensible para detectar diferencias entre formulaciones. Obviamente la proporcionalidad a la dosis administrada se tiene en cuenta a la hora de disear los estudios de bioequivalencia.
Figura 2 Representacin gr ca de la evolucin temporal de las concentraciones plasmticas de dos medicamentos (A y B) con sus respectivos parmetros farmacocinticos (AUC, Cmax y tmax).

Estos estudios se suelen realizar con un diseo cruzado para realizar una comparacin donde cada sujeto es su propio control, lo que disminuye la variabilidad. En los diseos paralelos, necesarios cuando la semivida del frmaco es muy larga, nos encontramos con la variabilidad total (la suma de la intraindividual y la interindividual), mientras que en los diseos cruzados la variabilidad es intraindividual (junto con los errores aleatorios inevitables). Estos estudios se realizan generalmente en voluntarios y en dosis nica, salvo que no sea posible por tener que realizarse por motivos de seguridad en pacientes que

no pueden someterse a un periodo de lavado entre los periodos de tratamiento del diseo cruzado. Los voluntarios sanos son un modelo para comparar la calidad biofarmacutica o el funcionamiento in vivo de las formulaciones. No se trata de imitar el uso clnico en pacientes (que por otra parte seran ms variables y podran cambiar su estado metablico con el tiempo y dejar de ser comparables en ambos periodos de administracin), sino de investigar la calidad in vivo de las formulaciones y poder detectar las diferencias entre formulaciones ms fcilmente (en el escenario con menor variabilidad), para poder asumir que si los productos son de las misma calidad, se comportarn igual en todos los posibles pacientes. De este modo la bioequivalencia demostrada en voluntarios sanos es aplicable a todos los pacientes y a todos los grupos de edad. De hecho, la bioequivalencia de las formulaciones peditricas con las formulaciones para adultos. Los estudios en dosis nica son ms sensibles para detectar diferencias entre las formulaciones, especialmente en la velocidad con que liberan el frmaco, que los estudios tras dosis nicas en estado estacionario, aunque el uso real del medicamento sea en dosis mltiples. Las diferencias en Cmax que pueden observarse tras una nica dosis se enmascaran si se administran en estado estacionario. Por tanto, se emplea el modelo ms sensible posible para detectar las diferencias que puedan llegar a existir, aunque en uso crnico carezcan de relevancia clnica. Por lo tanto, las concentraciones plasmticas se convierten en una variable subrogada de ecacia y seguridad en los medicamentos de accin sistmica. Muchos medicamentos autorizados, innovadores o no, se basan tambin en esta asuncin, ya que las formas farmacuticas o formulaciones que se comercializan son simplemente bioequivalentes con aquellas ensayadas en los estudios clnicos de fase III. Y stas suelen ser equivalentes con las formulaciones ensayadas en fase II y stas ltimas con las de fase I. La bioequivalencia es la nica manera posible de extrapolar la evidencia obtenida con las primeras formulaciones en las fases iniciales del desarrollo a las siguientes. Adems, tras la comercializacin los medicamentos de referencia pueden cambiar la formulacin y se sigue asumiendo que el perl de ecacia y seguridad no se ver alterado en los pacientes que estn actualmente siendo tratados (intercambiabilidad).

Criterios de aceptacin de bioequivalencia para la autorizacin de un genrico


En general, para concluir que dos medicamento son equivalentes se debe demostrar que las concentraciones plasmticas que producen son sucientemente seme-

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jantes. Para ello se comparan los parmetros farmacocinticos (AUC, Cmax y en ocasiones tmax) mediante el cociente entre genrico y producto de referencia. Dado que diferencias en biodisponibilidad del 20% en AUC y Cmax se consideran clnicamente irrelevantes en la gran mayora de los frmacos, dos medicamentos se consideran bioequivalentes si su exposicin sistmica (AUC y Cmax) en representacin del perl de concentraciones plasmticas se encuentra dentro de este margen. No slo el cociente entre genrico y referencia para AUC y Cmax de la muestra del estudio debe estar entre 0,80 y 1,25, donde 1.00 representa la identidad, sino que se calcula el intervalo de conanza al 90% de estos cocientes y tambin los extremos de los intervalos deben estar dentro de 0,80 y 1,25. As, los valores obtenidos en cada uno de los sujetos del estudio se transforma logartmicamente para comparar los valores medios del genrico y la referencia como diferencia en escala logartmica con un margen simtrico de aceptacin (-0,223 y 0,223), que se convierte en cociente en la escala original tras su exponenciacin, con mrgenes de aceptacin simtricos como cociente (0,80 y 1,25). Para concluir sobre la poblacin a partir de una muestra de sujetos se realiza inferencia estadstica con un nivel de conanza del 90% en el intervalo de conanza que estima el valor del cociente entre genrico y referencia en la poblacin. Slo se puede concluir bioequivalencia si todo el intervalo de conanza al 90% de los cocientes entre genrico y referencia para AUC y Cmax estn incluidos dentro del margen 0,80 y 1,25. El rango de aceptacin del 20% en los parmetros farmacocinticas se j ya en los aos 80 teniendo en cuenta diversas consideraciones que permiten asumir que se trata de un dintel que marca la ausencia de consecuencias de una diferencia cintica. Una forma de expresarlo es que el paciente que recibe el medicamento de referencia en dos das consecutivos experimenta cambios de esta magnitud o mayores segn sea la variabilidad intraindividual del frmaco. El rango del 20% de aceptacin en los parmetros cinticos es tambin el criterio utilizado por los laboratorios innovadores para realizar cambios en sus formulaciones o en los procesos de fabricacin, tanto durante el desarrollo, una vez que el producto est siendo comercializado y para desarrollar nuevas formas farmacuticas, sin tener que repetir el desarrollo clnico. La nica diferencia para prescriptores y pacientes es que en el caso de los medicamentos innovadores no son conscientes de los cambios que se pueden producir entre lotes del producto innovador porque se realizan sin que se noten en su apariencia. El hecho de que cada genrico demuestre su bioequivalencia con el de referencia no supone, como a veces se ha odo en algunas informaciones, que las diferencias

entre dos genricos puedan ser mayores que las del genrico con el estndar de referencia. Si el producto de referencia es el 100% y el intervalo de conanza del cociente genrico/referencia debe estar en un rango del 20%, eso signica que el producto de referencia nunca estar en un extremo sino en el medio con un valor del 100% y la diferencia entre genrico y referencia no puede ser mayor del 20%. Adems, entre dos genricos que se hubiesen aprobado siendo un 20% diferentes con respecto al medicamento de referencia (lo que estadsticamente es extremadamente improbable, ya que no hay poder estadstico para concluir equivalencia en un estudio con un tamao muestral calculado asumiendo que realmente son iguales si realmente son tan distintos), uno por exceso y otro por defecto, la diferencia sera del 40% y no del 45%. Esto se debe a que 125% es un 20% porque 1.25 =1/0,80. Si ussemos 80-120% como criterio de aceptacin, un producto rechazado por tener un lmite superior del IC90% en 121% sera equivalente si en vez de hacer el cociente test/referencia hicisemos el cociente referencia/test. En resumen, si los medicamentos genricos se diferencian normalmente en menos de un 5%, los genricos en ese caso se podrn llegar a diferenciar un 10%. Es muy dudoso que eso tenga relevancia clnica incluso en frmacos de estrecho margen teraputico dado que la variabilidad intraindividual suele ser mayor. Se argumenta que la comparacin de los niveles plasmticos medios no garantiza la equivalencia a nivel individual y que en algunos estudios se pueden observar pacientes con diferencias mayores del 20%. En los estudios clnicos o farmacodinmicos siempre se comparan las respuestas medias, lo mismo ocurre en los estudios farmacocinticos. Por otra parte, los estudios de bioequivalencia tienen el tamao muestral justo para concluir equivalencia asumiendo que las formulaciones son semejantes y la variabilidad intraindividual es la descrita en la literatura para ese frmaco (normalmente con el producto de referencia), de manera que si las formulaciones son ms distintas de lo esperado, la formulacin test es ms variable de lo esperado o existe un subgrupo de sujetos en los que el producto no es equivalente el estudio de bioequivalencia no tendr poder para concluir equivalencia. Si se quisiera demostrar que son equivalentes en todos los sujetos reclutados, se deberan administrar test y referencia en numerosas ocasiones a cada uno de ellos y as cada sujeto sera un estudio a su vez. Se han investigado aproximaciones como la bioequivalencia individual y se han desechado por ser peores que la aproximacin actual de la equivalencia media y porque no hay necesidad de cambiar el criterio actual, ya que no hay evidencia de que no garantice la intercambiabilidad.

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La bioequivalencia individual fue una propuesta de los reguladores de Estados Unidos que pretenda garantizar todava ms la intercambiabilidad comparando no slo la biodisponibilidad media sino tambin la variabilidad intraindividual de las formulaciones y teniendo en cuenta, adems, la posible existencia de interaccin sujeto por formulacin. El criterio para concluir equivalencia individual consista en sumar todos estos factores de manera que se podan compensar unos con otros. La propuesta se descart por inadecuada ya que una formulacin menos variable y ms distinta en su biodisponibilidad media podra considerarse equivalente(12), lo que signicaba ser ms permisivo. Especialmente teniendo en cuenta que la variabilidad intraindividual raramente se debe a la formulacin sino que es algo debido al frmaco y la existencia de interaccin sujeto por formulacin es algo excepcionalmente raro(13;14), que se manifestara en los estudios como un aumento de variabilidad intraindividual (al ser estudios cruzados) que imposibilita la demostracin de equivalencia. Se ha armado que los estudios de bioequivalencia no reejan las condiciones de uso de los medicamentos porque se realizan en ayunas y en dosis nica, cuando los medicamentos se pueden tomar crnicamente y con las comidas. Asimismo se realizan en voluntarios sanos y no en pacientes y no se utilizan distintos grupos de edad. Como ya se ha mencionado el estudio de bioequivalencia se realiza en las condiciones ms sensibles posibles para detectar diferencias entre las formulaciones para asegurar la misma calidad biofarmacutica. De esta manera se intenta asegurar que los medicamentos se comportarn igual en las distintas situaciones en las que se puedan encontrar. Los voluntarios sanos son solamente un tubo de ensayo humano cuando no se dispone un mtodo in vitro validado para comparar el comportamiento in vivo de las formulaciones. Los estudios en dosis nicas son ms sensibles que los estudios en estado estacionario para detectar diferencias en la velocidad de cesin desde el medicamento(15-17). De manera que, aunque en el estado estacionario las diferencias en velocidad de absorcin no se reejen en el perl de concentraciones plasmticas y, por tanto, tampoco se reejen en la respuesta teraputica, las agencias reguladoras son tan exigentes que requieren una velocidad de absorcin equivalente en las condiciones ms adversas para garantizar que el producto se comporta in vivo con la misma calidad que el producto de referencia y es intercambiable en todas las situaciones. Los estudios con comida son menos sensibles generalmente que los estudios en ayunas porque la comida retrasa el vaciamiento gstrico y favorece la disolucin. Pero si el medicamento slo se toma con comida el estudio se hace con comida. Y si la tecnologa del producto

de referencia o el test puede verse afectada por la comida, se exigen los dos tipos de estudios (por ejemplo las microemulsiones de ciclosporina, los nanocristales de fenobrato, las formas de liberacin gastro-resistente o de liberacin prolongada). Los pacientes no se incluyen por razones ticas, ya que el medicamento podra no ser bioequivalente (slo se incluyen si no es tolerable en voluntarios sanos y no hay otra opcin) y por razones metodolgicas porque su estado metablico debe ser comparable en los dos periodos de un diseo cruzado. Si la calidad biofarmacutica es semejante, se considera que ser equivalente en todos los grupos de edad. Por razones ticas estos estudios no se realizan en poblacin peditrica. Las formulaciones peditricas se ensayan en adultos. Algunos autores han llegado a publicar que la velocidad y el grado de absorcin pueden diferir cuando las caractersticas sicoqumicas de un medicamento genrico son diferentes de las del producto de referencia, determinando diferencias en las concentraciones plasmticas que pueden ser responsables de efectos negativos en la ecacia o en la tolerabilidad del tratamiento. Precisamente por eso se realizan los estudios de bioequivalencia, para comparar la Cmax y el AUC, los estudios farmacocinticos de bioequivalencia garantizan precisamente que la velocidad y grado de absorcin son equivalentes y, por tanto, la respuesta clnica ser equivalente. Del mismo modo, se considera que la baja solubilidad de los frmacos supone una limitacin a la bioequivalencia(18), cuando en realidad los estudios farmacocinticos se realizan para conrmar que no hay diferencias relevantes independientemente de la alta o baja solubilidad o permeabilidad de los frmacos(19). Del mismo modo, una cintica no lineal no supone una limitacin a la bioequivalencia, ya que es un factor que se tiene en cuenta en las guas sobre el diseo de estos estudios para denir la dosis a ensayar(3;20).

Excipientes, denominacin y apariencia de los genricos


Si bien no hay diferencias en cuanto a principios activos, los medicamentos genricos pueden contener excipientes distintos a los empleados en el medicamento de referencia. En ocasiones esto se debe a que el uso de ciertos excipientes est patentado por el laboratorio innovador. En cualquier caso, los genricos utilizan siempre excipientes de uso farmacutico y de uso muy frecuente en la correspondiente forma farmacutica. El hecho de que algunos pacientes sean alrgicos o intolerantes a algunos excipientes es una posibilidad que debe ser conocida para informar a los pacientes o la poblacin en general de la necesidad de revisar los excipientes de los

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medicamentos que son dispensados, no solo en el caso de los genricos sino en cualquier otro caso y siempre que se sustituye un medicamento por otro, sean estos innovadores o genricos. Al igual que los excipientes, la apariencia de los medicamentos genricos puede ser distinta a la de los medicamentos de referencia lo cual, en caso de sustitucin, podra confundir a algunos pacientes e inuir negativamente en el cumplimiento teraputico o en la aparicin de errores en la medicacin. De nuevo, es necesario hacer hincapi en informar a los pacientes de que los cambios en apariencia no conllevan cambios en la ecacia y la seguridad y en implantar las medidas adecuadas para que las polticas de sustitucin cumplan su objetivo de reduccin de costes con las mnimas sustituciones en los medicamentos dispensados, puesto que el intercambio continuo no es deseable aunque los medicamentos sean intercambiables. No es factible obligar a que los genricos tengan el mismo aspecto que el medicamento de referencia por varios motivos, entre los que destacamos que los genricos son a menudo de mbito europeo o global, donde sustituyen a originales con diversa apariencia. Asimismo existen aspectos de propiedad que desaconsejan o impiden que los genricos se presenten como imitadores de los medicamentos de referencia; los genricos son medicamentos de otra compaa pero de los que la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios garantiza su intercambiabilidad. Por lo que se reere a la denominacin e identicacin de los medicamentos genricos, stos siguen la misma normativa que el resto de medicamentos. Las instrucciones de uso (cha tcnica y prospecto) de los medicamentos genricos son iguales a las de los medicamentos de referencia, con la excepcin, en casos muy concretos, de alguna indicacin cubierta por un patente, en cuyo caso, el genrico omite dicha informacin en su material informativo. Es claro que esta omisin, originada por aspectos de patentes, no tiene relacin con aspectos de bioequivalencia u otros aspectos tcnicos del medicamento. Muchos genricos utilizan como denominacin comercial, el nombre del principio activo seguido del nombre del laboratorio pero en cambio otros genricos se denominan con una marca o nombre de fantasa. El laboratorio titular puede elegir la forma de denominar a su medicamento genrico. Por ello el tipo de nombre o la existencia de una marca no identica si un medicamento es un genrico o un original y, por supuesto, la existencia de una marca no supone ninguna garanta adicional. Los genricos bioequivalentes, independientemente de su denominacin comercial con marca o con el nom-

bre del principio activo, se identican por las siglas EFG, lo que garantiza que tienen el mismo perl de ecacia y seguridad que el medicamento de referencia. Otros medicamentos que estn autorizados, con el mismo principio activo y no lleven las siglas EFG, signica que se han autorizado por presentar una relacin benecio/ riesgo favorable: cualquiera de ellos puede prescribirse pero no necesariamente han demostrado bioequivalencia con un medicamento de referencia. Esto ltimo es lo que sucede, por ejemplo, con distintos medicamentos a base de ibuprofeno que estn en el mercado.

Conclusiones
- Los medicamentos genricos se utilizan en todo el mundo con el n de optimizar el gasto en medicamentos. Son medicamentos que presentan un perl de ecacia y seguridad equivalente al de su correspondiente medicamento de referencia y que compiten con el original una vez expirado el perodo de explotacin exclusiva del medicamento original. - Los medicamentos genricos son igual de prescribibles que el medicamento de referencia en pacientes recin diagnosticados y, adems, se consideran intercambiables con el medicamento de referencia. - Los medicamentos genricos pueden tener distinta apariencia y llevar distintos excipientes que el medicamento de referencia, lo que debe tenerse en cuenta para las acciones informativas necesarias en caso de sustitucin de medicamentos, a pacientes intolerantes o alrgicos a determinados excipientes y a pacientes cuyo cumplimiento teraputico pudiera afectarse por el cambio de apariencia o denominacin del medicamento.

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