INTERACIUNEA REMEDIILOR MEDICAMENTOASE Sub noiunea de interaciune putem subnelege modificarea calitativ i/sau cantitativ a efectelor unuia sau

u unor medicamente sub influena altuia sau altora. Aceste interaciuni pot fi cauzate de: 1). substanele active; 2). substanele adjuvante; 3). produsele alimentare i buturile alcoolice i nealcoolice; 4). nsi preparatul medicamentos. n practica medical este necesar de inut cont de interaciuni din urmtoarele motive: 1. fiecare pacient administreaz cteva preparate (4-5 sau uneori 10-12, chiar 40) 2. multe preparate sunt combinate (2 sau mai muli componeni); 3. o parte din bolnavi, n condiii de ambulator, administreaz un ir de preparate (laxative, analgezice, hipnotice etc.), despre care medicul poate afla ntmpltor dup o anamnez riguroas; 4. un ir de pacieni pot consulta mai muli medici fr a informa despre recomandrile fcute de alii; 5. pacienii de vrst naintat deseori au necesitate n utilizarea ctorva preparate, ns ei sunt mai mult predispui la reaciile adverse. Informaii despre interaciuni medicamentoase sunt ntr-att de multe c provoac o panic, nectnd c nu toate au semnificaie clinic. ns, totui, ele nu trebuie ocolite cu atenia, ndeosebi cele farmaceutice i farmacocinetice, care, de obicei, sunt documental slab argumentate. Deosebesc interaciune: A. farmaceutic (incompatibilitii) de ordin farmacocinetic B. farmacologic de ordin farmacodinamic INTERACIUNEA FARMACEUTIC Interaciunea farmaceutic sau interaciunile in vitro, sau incompatibilitile, apar naintea ptrunderii medicamentelor n organism i se datoresc unor fenomene de ordin fizico-chimic precipitare, complexare, hidroliz, lichifiere, efervescen, modificarea culorii etc. Aceste interaciuni pot surveni la prepararea produselor farmaceutice i, deci, cel mai frecvent sunt preocupaiile farmacistului. ns aceste probleme sunt rare, deoarece majoritatea preparatelor sunt livrate sub forme oficinale i ele se rezolv pn preparatul ajunge n farmacie. Totui, astfel de interaciuni pot fi comise de medici la prescrierea formelor magistrale, iar de farmacist la prepararea lor.

Cele mai frecvente i actuale sunt incompatibilitile pentru soluiile injectabile, n condiiile cnd aceste se amestec n sering, i mai ales, n perfuzii intravenoase. Interaciunile de ordin fizico-chimic sunt puin cunoscute sau chiar imprevizibile i pot fi cauzate de: a) interaciunea medicamentelor ntre ele: b) interaciunea medicamentelor cu soluiile perfuzabile folosite ca solveni sau diluani: Incompatibilitile medicamentelor n soluii este o problem destul de dificil att prin cunoaterea ei (din literatur), ct i prin respectarea recomandaiilor pentru medicii practicieni. Cele mai tipice greeli al interaciunilor farmaceutice pot fi: 1. Nerespectarea regulilor de pstrare a preparatelor (termenul de valabilitate, tC, sensibilitatea la lumin, aer de exemplu, unele unguente, nifedipina etc.). 2. Amestecul diferitor preparate ntr-o sering sau n soluii perfuzabile fr a cunoate incompatibilitiile sau nerespectarea lor. Trebuie luate n consideraie recomandrile productorului (firmei). Deoarece este imposibil de a cunoate toate incompatibiliiile, strduii-v s le evitai pentru ct e posibil. 3. Instabilitatea soluiilor perfuzabile (soluiile catecolamimetice ce stau un timp n contact cu aerul sau sunt supuse insolaiei). Deaceea e necesar ca acestea s fie administrate dup pregtirea extemporare. 4. Adsorbia substanelor pe suprafaa sistemelor de perfuzie, mai ales n cazul dizolvrii intense a preparatelor i administrrii ndelungate (de exemplu insulin, nitrai, etc.). Deaceea unele preparate vor necesita sisteme specialede perfuzie pregtite de productor. 5. Asocierea preparatelor adjuvante la sistemele de perfuzie. Acest procedeu, de regul trebuie efectuat nu prin acul sau dopul flaconului, ci printr-un difuzor special sau n locul bifurcaiei sistemei. INTERACIUNEA FARMACOCINETIC Substanele medicamentoase i pot modifica comportarea farmacocinetic la nivelul: absorbiei, distribuiei, metabolismului, excreiei. Interaciunile la aceste nivele sau chiar numai la unul din ele pot avea consecine importante pentru efectele farmacologice fie prin influenarea eficacitii farmacoterapiei sau modificarea inofensivitii preparatelor. Acestea din urm pot avea consecine att pozitive, ct i negative. O parte din interaciunile farmacocinetice sunt dovedite i au o importan clinic, iar alt parte este exagerat, argumentat din punct de vedere teoretic sau dedus pentru grupa respectiv n baza datelor unui reprezentant al acesteia, iar uneori chiar transpuse direct din condiiile experimentale la om.

INTERACIUNILE MEDICAMENTOASE LA NIVELUL ABSORBIEI Ele se reduc la: A. Modificarea (majorarea sau micorarea) cantitii de substan medicamentoas absorbit sau mai exact a fraciei absorbite (F) din doza total (D), adic biodisponibilitii. B. Modificarea (majorarea sau micorarea) vitezei de absorbie. Aceste variante vor defini nivele diferite ale concentraiilor medicamentoase plasmatice. A. Modificarea cantitii (fraciei) absorbite Modificarea biodisponibilitii substanei medicamentoase echivaleaz cu majorarea sau micorarea dozei date pacientului. Creterea fraciei absorbite are drept consecin mrirea efectului, precum i a riscului de reacii toxice. Aceasta poate avea consecine clinice pentru medicamentele cu indice terapeutic mic (digoxin, anticoagulantele orale, aminofilin etc.). Situaia respectiv este ndeosebi semnificativ la administrarea repetat la numite intervale de timp cu modificarea concentraiei n platou sau a concentraiei constante. B. Modificarea vitezei de absorbie Modificarea vitezei de absorbie are consecine importante pentru atingerea valorilor concentraiilor maxime i timpul de realizare a acesteia. Acestea din urm vor determina modificarea timpului de instalare i de intensitate a efectului, care poate avea semnificaie clinic n cazul unor doze unice pentru cptarea ct mai rapid a unei aciuni dorite, de obicei, n situaiile urgente sau grave (analgezicele, hipnoticele, antiastmaticele). n cazul dozelor multiple, mai frecvent, nu se schimb concentraia n platou, ci se va prelungi timpul realizrii acestuia, cu fluctuaiile nivelului plasmatic. Reducerile fluctuaiilor poate fi dezavantajoas, de exemplu, pentru unele antibiotice sau citotoxice, a cror eficacitate implic vrfuri nalte ale concentraiei plasmatice. Influena unui medicament asupra absorbiei altuia poate fi cauzat de: 1) modificarea pH-ului sucurilor gastric i intestinal; 2) formarea unor complexe mai uor sau mai greu absorbabile; 3) modificarea transportului activ; 4) metabolizarea n mucoasa gastrointestinal sau de flora microbian; 5) sindroamele de malabsorbie; 6) creterea sau micorarea motilitii gastrointestinale; 7) modificarea circulaiei sanguine a mucoasei gastrointestinale. 1. Modificarea pH-ului prezint n general modificri imprevizibile. Este bine cunoscute legea teoretic c pH-ul acid favorizeaz ionizarea medicamentelor slab bazice, iar cel alcalin a celor slab acide scznd n aa fel absorbia. Influena ns uneori este invers, datorit efectului pH-ului asupra dizolvrii medicamentelor administrate sub form solid. De exemplu, acidul acetilsalicilic se absoarbe mai bine cnd sucul gastric are un pH ridicat, deoarece se dizolv mai bine n mediul alcaloid. Tetraciclinele, fiind medicamente bazice, invers se vor absorbi mai puin n mediul alcalin, n care se dizolv cu greutate.

2. Complexarea n tubul digestiv poate avea consecine pozitive sau negative cu creterea sau diminuarea absorbiei. De exemplu, antiacidele ce conin ioni bi- sau trivaleni (Ca+2 Mg2+; Fe2+ Al3+) pot diminua absorbia multor medicamente (tetracicline etc.), prin formarea de chelai. Fenomenul poate fi manifestat clinic, dac intervalul dintre prizele acestora este mai mic de 2-3 ore. Colestiramina (rain amionic) poate deregla absorbia unor medicamente acide ca digitoxina, hormonii tirioidieni. MODIFICAREA MOTILITII GASTROINTESTINALE

ntrzierea golirii stomacului parasimpatoliticele analgezicele opioide, antidepresivele triciclice

accelerarea micorarea motilitii golirii stomacului intestinale metoclopramida M-colinoblocantele, neurolepticele, H1-antihistaminicele, antidepresivele triciclice

creterea motilitii intestinale laxativele, metoclopramida substanele iritante

micorarea absorbiei paracetamolului, fenilbutazonei, izoniazidei, levodopei, fenobarbitalului dar crete eficacitatea antiacidelor.

crete absorbia alcoolului, paracetamolului, acidului acetilsalicilic tetraciclinelor, litiului, pivampicilinei.

crete absorbia reducerea absorbiei anticoagulantelor digoxinei orale

INTERACIUNEA LA NIVELUL DISTRIBUIEI Interaciunea la acest nivel poate fi determinat de: A. Deplasarea de pe proteinele sanguine i tisulare. B. Modificarea fluxului regional sanguin. C. Masa i afinitatea esutului pentru medicament. D. Penetrarea prin bariere i membrane (coeficientul de reparaie snge i esut). E. Lipofilitatea, dimensiunile i masa molecular a substanei medicamentoase. A. Deplasarea de pe proteinele plasmatice este relativ rar relevat clinic. Deplasarea depinde de afinitile relative ale celor 2 medicamente pentru locurile de legare i de concentraiile lor plasmatice. Competiia devine operant cnd locurile de legare de pe

macromoleculele proteice sunt aproape saturate. Pentru ca interaciunea s devin semnificat clinic, medicamentul (care este deplasat) trebuie s fie legat n proporie mare (peste 90%) de proteinele sanguine la concentraia terapeutic i s aib un volum de distribuie mic, condiii indispensabile ca deplasarea s creasc evident concentraia plasmatic a moleculelor liber active. Medicamentul care deplaseaz trebuie s ocupe 50% sau mai mult din locurile de legare la concentraii terapeutice. Sulfamidele antibacteriene i acidul acetilsalicilic pot deplasa alte medicamente (anticoagulantele orale, sulfamide antidiabetice etc.) de pe proteine, crescndu-le efectul. Riscul reaciilor adverse crete considerabil cnd indicele terapeutic al substanei deplasate este mic (anticoagulantele orale, sulfamide antidiabetice). Deplasarea de la locurile de legare la nivelul esuturilor poate interveni n cazul unor interaciuni medicamentoase. Astfel chinidina, verapanilul, nifedipina i amiodarona pot deplasa digoxina, mrindu-i concentraia plasmatic. n cazul interaciunii chinidin digoxin riscul este mare, cu att mai mult, cu ct se adaug diminuarea procesului de epurare a glicozidei cardiace. De aceea, administrarea de chinidin n timpul tratamentului tonicardiac impune supravegherea bolnavului, eventual scderea dozei de digoxin. Deplasarea de pe proteine este important n cazul administrrii substanelor cnd creterea nensemnat a deplasrii de pe proteine poate duce la creterea considerabil a fraciei libere i a riscului de reacii adverse. La deplasarea digitoxinei de cuplare cu proteinele de la 98% la 96% de ctre clofibrat va duce la dublarea fraciei libere a digitoxinei. n acelai timp pentru digitoxin aceasta nu va avea importan clinic. Interaciunile cauzate de deplasarea de pe proteine pot fi i indirecte. Aa, heparina activeaz lipaz lipoproteinelor care duce la formarea acizilor grai nesaturai din trigliceride. Acetea, la rndul lor, vor contribui la deplasarea lidocainei, propranololului, chinidinei, fenitoinei, verapamilului, digoxinei de pe proteine. B. Modificarea fluxului sanguin regional. Remediile cardiotonice i vasodilatatoare vor crete efectul diureticilor, fa de bolnavii cu insuficien cardiac tratai numai cu diuretice. Preparatele ce amelioreaz microcirculaia (substituienii plasmatici, pentoxifilina. xantinolul nicotinat etc.), vor crete distribuia substanelor medicamentoase n sectoarele afectate de dereglrile microcirculaiei. -adrenomimeticele vor crete eficacitatea prin distribuirea mai profund a cromoglicatului disodic, glzcocorticoizilor. Influena medicamentelor asupra fluxului hepatic poate determina biodisponibilitatea i concentraia plasmatic a unor substane, ndeosebi ce vor fi supuse primului pasaj hepatic (vezi interaciune la nivelul metabolismului). INTERACIUNEA REMEDIILOR MEDICAMENTOASE LA NIVELUL METABOLISMULUI A. Interaciune prin inducie enzimatic Ele pot fi cauzate de: 1) medicamente: fenobarbital i alte barbiturice anticonvulsivante (fenitoin, carbamazepin, primidon, clorhidrat etc.); tranchilizante (diazepam, clordiazepoxid, meprobamat etc);

 H1-antihistaminice; rimfampicin; fenilbutazon; tolbutamid etc. 2) substane chimice: clofenotan (DDT), hexacloran; aditivi alimentari; benzopiren din fumul de tutun; alcool etilic; cafea etc. Cel mai frecvent sunt interesate enzimele microsomiale, ndeosebi oxidazele hepatice. ns pot fi influenate i altele, precum: glucuroniltransferaz, ALA sintetaza, aldehiddehidrogenaza. Consecinele induciei: 1) creterea metabolismului, respectiv clearance-ului, i micorarea concentraiei plasmatice cu diminuarea sau anularea efectelor terapeutice; 2) accelerarea metabolizrii unor substrate endogene (colesterol, steroizii, bilirubin etc). 3) formarea de metabolii activi din substana iniial neactiv cu beneficiul terapeutic sau cu risc de efecte toxice, precum i de metabolii cu efecte diferite de preparatul iniial. 4) autoinducia substanei medicamentoase nsi. Pentru cele mai tipice inductoare enzimatice, de regul, este caracteristic: 1) dependena de potenialul de inducie i de doza administrat; 2) apariia modificrilor semnificative n activitatea enzimelor n primele 24-48 ore; 3) efectul maxim la 1-2 sptmni dup administrarea de doze terapeutice; 4) meninerea efectului dup suspendare de la cteva zile , la cteva sptmni n dependen de potenialul substanei indictoare, T0.5 i turnoverul enzimei. Actualmente numrul inductorilor enzimelor microzomiale hepatice depete 200 preparate, dar multe din ele au un efect limitat fa numai de anumite substane: Inductorul enzimatic Barbituricele, ndeosebi fenobarbitalul Rifampicina Carbamazepina Fenitoina Medicamentele la care este crescut metabolizarea anticoagulantele orale, antidepresivele triclicice, adrenoblocantele, blocantele canalelor calciului, chinidin, ciclosporin, doxiciclin, estrogenii, fenotiazinele, glucocorticoizii, grizeofulvin, metotrexatul anticoagulantele orale, -adrenoblocantele, chinidina, ciclosporina, digitoxin, (posibil, digoxin), fenitoin, ketokonazol, metadon, mexiletin, sulfamide antidiabetice, teofilin, verapamil. anticoagulantele orale, antidepresivele triciclice, doxiciclin, estrogeni, glucorticoizi, haloperidol -adrenoblocantele, chinidin, ciclosporin, doxiciclin,

estrogenii, glucocorticoizii, metadon, teofilin, veropamil B. Interaciunea prin inhibiie enzimatic Acest proces intereseaz, de regul, enzimele microzomiale, mai ales cele oxidative (P-450). De obicei, acesta se datorete competiiei pentru locurile de legare ale substratului pe enzim. Citocromul P-450 este cel mai succesibil, deoarece poate fixa mai multe substane i are locuri de legare aproape saturate la dozele terapeutice. Efectul inhibitor este rapid, depinde de doz i este mai mare cnd funcia hepatic este afectat. Consecinele inhibiiei enzimatice: 1) micorarea clearance-ului i creterea concentraiei plasmatice cu majorarea efectul terapeutic, dar mai frecvent apariia reaciilor adverse. 2) blocarea metabolizrii unor metabolii cu efecte benefice sau nefaste pentru pacient. Cele mai tipice inhibitoare dintre medicamente sunt: cimetidina sulfinpirazona cloramfenicolul eritromicina fenilbutazona izoniazida alcoolul (intoxicaie acut) ketokonazolul Acestea inhib metabolismul: anticoagulantelor orale benzodiazepinelor antidepresivelor triciclice adrenoblocantelor blocantelor canalelor calciului teofilinei fenitoinei n afar de enzimele microzomiale oxidative pot fi implicate i alte enzime: 1) Anticolinesterazicele, procaina, propanididul blochiaz butirilcolinesteraza cu creterea efectul suxametoniului (ditilinei); 2) alopurinolul inhib xantinoxidaza cu amplificarea efectului 6mercoptopurinei, azatioprinei; 3) IMAO - crete efectul tiraminei; 4) disulfiramul, metronidazolul etc blocheaz aldehiddehidrogenaza i mresc efectul toxic al alcoolului. C. Influena asupra fluxului sanguin hepatic. Deoarece procesele de metabolizare sunt determinate nu numai de activitatea i funcia sistemelor de enzime, dar i de fuxul sanguin hepatic, modificarea acestuia poate avea consecina hotrtoare n evaluarea efectelor terapeutice a unor substane medicamentoase, ce se supun aa numitului primul pasaj hepatic. alprenol morfin nitrai labetalol fenacetin izoprenalin metoprolol acid acetilsalicilic metoclopramid oxprenolol pentazocin rezerpin propranolol clorpromazin hidralazin etmozin imipramin metiltestosteron verapamil nortriptilin aldosteron

 lidocain salicilamid cortizon Preparatele medicamentoase ce vor micora fuxul hepatic: norepinefrina, epinefrina, dopamina n doze mari, indometacina, cimetidina, ranitidina, labetalol, propranololul. Vor reduce i metabolismul substanelor ce se supun primului pasaj hepatic. n acelai timp remediile ce mresc fuxul hepatic: izoprenalina, salbutamolul, dopamina n doze mici, fenobarbitalul, clonidina, fentolamina etc. Vor micora concentraia plasmatic a acelorai preparate. INTERACIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVELUL EXCREIEI Interacinea la acest nivel este determinat de: 1) filtraia glomerular i volumul urinei procesul de intensificare a acestora este n tratamentul intoxicaiilor (diureza forat) cu toxice dializabile. Unele medicamnete, ca antiinflamatoriile nesteroidiene, micoreaz filtraia glomerular prin inhibiie sintezei prostoglandinelor ce pot diminua eliminarea substanelor dializabile; 2) pH-ul urinei: la un pH-ul alcalin se intensific eliminarea acizilor slabi (barbiturice, salicilai, sulfamide, acid para-aminobenzoic etc). dimpotriv la un pH acid crete eliminarea bazelor slabe (chinidina, trimetoprim, amfetamin). n sportul performana administrarea amfetaminei ca doping o mascheaz prin utilizarea NaHCO3; amfetamina n mediul alcalin, ca baz se reabsoarbe, acioneaz mai ndelungat, iar concentraia ei n urin nu se determin. 3) secreia tubular: a) secreia indometacinei, sulfinpirazonei, metotrexatului, penicilinelor, tiazidelor, anabolicelor, steroidiene este blocat de probenecid cu creterea concentraiei lor sanguin; b) spironolactona inhib secreia distal a digoxinei cu majorarea concentraiei plasmatice; c) indometacina, fenilbutazona, acidul acetilsalicilic micoreaz eliminarea penicilinelor; d) furosemidul blocheaz secreia aminoglicozidelor, ampicilinei, cefalosporinelor cu potenarea efectelor nefrotoxice; e) chinidina reduce de 2 ori secreia digoxinei; f) corticosteoizii pot crete secreia salicilailor, iar la ntreruperea administrri glucocorticoizilor salicilaii se rein n organism. 4) reabsorbia tisular. Astfel tiazidele cresc reabsorbia litiului. INTERACIUNEA FARMACODINAMIC Are loc atunci cnd diferite preparate influeneaz aceeai funcie a organismului. Ea poate interesa 3 scopuri: 1) amplificarea efectelor dorite; 2) completarea reciproc a aciunii interesante, 3) micorarea efectelor adverse;

Uneori se pot atinge toate 3 scopuri (tratamentul hipertensiunii arteriale). Cel mai ilustrativ interaciunea farmacodinamic ne-o mrturisesc antidoturile sau antagonitii farmacologici. E necesar de menionat, c un ir de aciuni nedorite (neintenionate) nu pot fi prevzute, reieind din denumirea preparatului sau domeniul de utilizare i deaceea la ele deseori nu se atrage atenie: Exemple: 1) diureticele + antiinflamatoarele nesteroidiene micorarea efectului diuretic; 2) diureticele + andiabeticile, antigutoasele reduce controlul diabetului zaharat sau gutei; 3) -adrenoblocantele micoreaz efectul hipotensiv; 4) diureticele, laxativele + antiaritmicele micorarea efectului antiaritmic; 5) antidepresivele triciclice + M-colinomimeticele reduc efectul Mcolinomimeticului n glaucom; 6) glucocorticoizii + antidiabeticele fac dificil controlul glicemiei; 7) anticoagulantele indirecte + anticoncepionalele administrarea factorilor coagulrii. Relev la interaciunea farmacodinamic se poate A. nivel molecular B. nivel sistemic 1) agonist deplin 2) agonist pariali 1) sinergism 3) antagonist competitiv 4) antagonist necompetitiv 5) agonist antagonist 2) antagonism 6) mpiedicarea funciei de transport 7) modificri de tip alosteric

aditiv potenare deplin parial