Vol. 2, Nr.

1, 2 2002

JURNALUL ROMN DE PSIHOFARMACOLOGIE ROMANIAN JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY

Editura Medical Universitar Craiova 2002

CUPRINS / CONTENTS
M. Bourin, O. Lambert An overview of the treatment of anxious disorders using chemotherapy ........................................................... 1 R. Mihilescu, M. Gherghel Eficacitatea asocierii dintre fluvoxamin i alprazolam n farmacoterapia tulburrii de panic The efficacy of association fluvoxamine and alprazolam in the pharmacotherapy of panic disorder............................................................................................................................................... 27 D. Marinescu, T. Udritoiu, Anca Chiri Perspective biochimice i neurobiologice n tulburrile anxioase Biochemical and neurobiological perspectives in anxiety disorders ............................................................... 44 T. Udritoiu, D. Marinescu, I. Udritoiu Deficitul cognitiv n schizofrenie elemente neurobiologice i terapeutice Cognitive impairment in schizophrenia a biological and therapeutic approach .......................................... 51 M.D. Gheorghe Sindromul neuroleptic malign atipic orientri evolutiv terapeutice The neuroleptical atypical malign syndrome evolutive and therapeutical directions ................................... 58 Ana-Maria Grigorescu, P. Boiteanu Calitatea vieii n schizofrenie Quality of life in schizophrenic outpatients ...................................................................................................... 66 C. tefnescu, Roxana Chiri, V. Chiri Consideraii economice asupra tratamentului antidepresiv Economic considerations in the treatment of depression ................................................................................. 70 G. Talu, D. Nicoar, R. Talu Olanzapina vs haloperidol, n administrare oral la pacienii cu schizofrenie sever Olanzapine vs haloperidol, in oral administration in patients with severe schizophrenia .............................. 82 Victoria Burtea Rezistena la medicaia antipsihotic n schizofrenie definirea conceptului ntr-o perspectiv multidimensional Non-responsive schizophrenia a multidimensional perspective .................................................................... 87 D. Prelipceanu Tratamentul dependenei la benzodiazepine Benzodiazepine dependency treatment ............................................................................................................. 94 Florica Popescu, I. Udritoiu, Florin-Dan Popescu, Sanda-Mihaela Popescu Dependena benzodiazepinic The dependence on benzodiazepines .............................................................................................................. 102 F.D. Popescu, Florica Popescu, I. Udritoiu, Mihaela Dinc Aditivii alimentari i farmaceutici i sindromul hiperkinetic cu deficit de atenie Food and drug additives and attention-deficit/hyperactivity disorder ........................................................... 118

A R P F

Romanian Journal of Psychopharmacology

BOARD
T. Udritoiu M. D. Gheorghe D. Marinescu Editor fondator / FOUNDING EDITOR Redactor ef / EDITOR Redactor ef Adjunct / DEPUTY EDITOR

EDITORIAL BOARD

CONSILIU TIINIFIC (SCIENTIFIC BOARD)

M. D. Gheorghe T. Udritoiu D. Marinescu P. Boiteanu V. Chiri M. Dehelean A. Grigoriu G. Ionescu M. Lzrescu R. Mihilescu D. Prelipceanu V. Voicu

COMITET DE REDACIE (REDACTION)

L. Alexandrescu Victoria Burtea Roxana Chiri Doina Cosman Pompilia Dehelean V. Entescu C. Friedmann C. Fulga Marieta Grecu-Gabo A. Niretean Gh. Talu R. Vrati

CONSULTANI TIINIFICI / ADVISORY BOARD

M. Bourin M. Davidson S. Kasper H.J. Mller J. Zohar

Asociaia Romn de Psihofarmacologie Romanian Association for Psychopharmacology

A R P F

Clinica de Psihiatrie Str. Nicolae Romanescu, 41, Craiova Tel: 0251 426161; Fax: 0251 428584 E-mail: psy@umfcv.ro M. D. Gheorghe preedinte / president T. Udritoiu vicepreedinte / vice-president D. Marinescu secretar / secretary Partener Principal ELI LILLY S.A.

AN OVERVIEW OF THE TREATMENT OF ANXIOUS DISORDERS USING CHEMOTHERAPY

M. Bourin1,2, O. Lambert1 Neurobiology of Anxiety and Depression, Faculty of Medicine Nantes, France 2 Neurochemical Research Unit, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada
1

Abstract This paper is a review of the treatment of anxious disorders by the current pharmaceutical medications. A short epidemiological survey is given for anxious disorders including: general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety and post traumatic stress disorder. For all these disorders there are proposals of treatment built on literature data as well as personal experience. Key words: selective inhibitors serotonine reuptake, benzodiazepines, antidepressants, GAD, Panic disorder, OCD, social phobia, PTSD.

Introduction
Anxious disorders are common and disabling mental disorders. One central feature of all anxiety disorders is that patients complain of the physical symptoms. Somatic anxiety is linked to autonomic symptoms including: choking, palpitations, sweating, nausea, flushes, dizziness, butterflies, chills etc. Anxious disorders are now individualized as generalized anxiety disorder (GAD), panic disorder (PD), obsessive-compulsive disorder (OCD), social anxiety disorder (SAD) and posttraumatic stress disorder (PTSD). These disorders share common symptoms, mainly issued from parasympathetic and sympathetic systems. A strong co- morbidity exists among all anxiety disorders and most of them are treated by the same drugs, mainly selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). The pathophysiology of anxious disorders is complex, it is linked to abnormal regulation of several neurobiological components including 5-HT,GABA, glutamate, CCK during period of stress but not typically during periods of rest (Bourin and Hascot, 2001). There is evidence to suggest that anxious disorders are at times under-diagnosed and undertreated. Anxious disorders are typically chronic disorders with remission periods and may be exacerbated by stressful events. Few quality of life studies have been performed, although anxious symptoms have been associated with a mortality increase, all causes disconcerted and notably sudden cardiac deaths. It is also known that anxious people use the medical services more that others (Lindesay, 1991). 1

Generalized anxiety disorder

Generalized anxiety disorder (GAD) is a disorder frequently widespread with a lifetime prevalence of 5 %, estimated by DSM III or DSM IIIR. The gender ratio shows a slight female prevalence, with some studies suggesting 2 women affected for every man. Pure GAD is rare with patients suffering from comorbid disorders in the majority of cases. 90 % of patients are thought to present psychiatric morbid disorders during their life and 65 % occurring simultaneously. Among the most frequently associated comorbid disorders other anxious disturbances are observed, in particular panic disorder, depressive disorder and somatoform disorders. This comorbidity influences the evolution of the disease, as well as its chronicity and induces a delay in response to treatments and more frequent relapses. The age of onset also varies according to the clinical form with an average age of onset at 13 years in the case of initial disorder and 30 years in the event of GAD occurring after another anxious disorder. GAD however often appears later in life in comparison with other anxious disorders and shows an increase of incidence with age. Lastly, the probability of a spontaneous remission is weak and the average duration of the disorder is 20 years. The biological abnormalities of the disorder are suspected at several levels. Of the central GABAergic system, some studies showed that certain patients suffering from GAD were less sedate under benzodiazepine treatment, evoking a deterioration of the sensitivity of the central receptors to BZD (Cowley et al., 1991). The peripheral benzodiazepine receptors, in particular at the level of the platelets and lymphocytes, have also been shown to have some anomalies (Rocca et al., 1991; Ferrarese et al., 1990; Weizman et al., 1987). Disruptions of the serotoninergic system have also been implicated, an hypothesis reinforced by the effectiveness of SSRIs in clinical observations. Lower levels of 5-HT in the cerebro-spinal fluid, as well as disturbances of platelet transport of 5HT among patients suffering from GAD compared to pilot patients were highlighted (Iny et al., 1994). Finally an adrenergic deterioration is probable. Sevy et al. (1989) for example found lower plasma levels of noradrenaline among patients suffering from GAD in comparison to those measured in pilot or depressed subjects. A reduction in the 2-adrenergic platelet receptor binding was isolated among certain patients presenting with GAD (Cameron et al., 1990). Benzodiazepines (BZDs) have been shown to be relatively efficacious and safe for the treatment of GAD, however, their long term efficacy is less clear and their dependence potential is well established. These drawbacks have led to the investigation of other agents in the treatment of this likely lifelong disorder. There is evidence that tricyclic antidepressants (TCAs) are at least as effective as benzodiazepines in the treatment of GAD. However, most of the studies of benzodiazepines and tricyclics, completed before the 90's used non-standardised diagnostic criteria for defining the population and therefore likely included a heterogeneous population of GAD plus panic disorder, phobias, OCD, depression and other co-morbidities. Furthermore the positive results 2

obtained with tricyclics have not been translated into clinical status in the treatment of GAD perhaps due to side effect profile and life threatening potential in overdose. Buspirone is a partial agonist of 5-HT1A receptors. Two meta-analysis of double-blind studies comparing buspirone with placebo were performed (Gammans et al., 1992, Feighner et al., 1989) in the treatment of GAD. A global improvement of Hamilton Anxiety rating scale (HAM-A) in the patients with buspirone was observed. The results of these 2 meta-analyses are different in comparison with more recent studies (Davidson et al., 1999, Sramek et al., 1996) It can be concluded that buspirone given during 4 to 8 weeks induced in GAD-treated patients an anxiolytic effect depending on the evaluation criterion. The onset of action begins after 2 weeks, the drug effect is mainly based on psychic anxiety. Venlafaxine at a dose of 75 to 225 mg/day compared with placebo for a period of 28 weeks showed an anxiolytic effect mainly on psychic symptoms and a global improvement in patients presenting with GAD without major depression. The anxiolytic effect is weaker within 8 weeks where 225mg/day is more efficient. Venlafaxine has no significant effect on somatic symptoms. The onset of action is between 1 to 3 weeks with a high drop-out rate. The size effect of venlafaxine is not very important, 2 to 3 points less than placebo on HAM-A. Paroxetine at a dose of 20 mg/day, was compared to a benzodiazepine and TCAs in a pilot study of DSM-IV defined GAD (Rocca et al., 1997). For the first 2 weeks of treatment, the benzodiazepine demonstrated greater efficacy, but from week 4 (the next protocol defined assessment time), both paroxetine and the tricyclic were more effective in reducing symptoms. Paroxetine at a mean dose of 20 mg/day, in another pilot study, was found to improve the scores of various items of the Temperament and Character Inventory in DSM-IV defined GAD patients, specifically harm avoidance, novelty seeking, self directedness and cooperation (Allgulander et al., 1998). A more recent study (Pollack et al., 2001) shows clearly that paroxetine at doses of 20 to 50 mg once daily is effective in patients with GAD. Improvement of core symptoms of GAD occurs early and is associated with a significant reduction in disability after only 8 weeks of treatment. Tricyclic antidepressants were also the subject of study for the treatment of GAD. A study by Rickels and colleagues (1993), compared the effectiveness of imipramine (143 mg 43 mg), with trazodone, diazepam and placebo. At 2 weeks only diazepam was significantly more effective than placebo, from 3 weeks onwards a significant difference between the 4 molecules did not exist, but at the endpoint of the study (8 weeks), only imipramine was significantly more effective than placebo.

Table 1 - Benzodiazepines, buspirone and antidepressants compared in the treatment of GAD

ONSET EXACERBATION TOLERANCE WITHDRAWAL ABUSE LIABILITY INTERACTIONS - ETHANOL - MAOIs SIDE EFFECTS - SEDATION - AMNESIA - CARDIOVASCULAR - DEPRESSION ANTIPANIC BENZODIAZEPINES BUSPIRONE SLOW FAST SOMETIMES NO ? ? NO YES ZERO LOW MARKED NO YES MARKED NO SOMETIMES +/SLIGHT ? NO NO NO NO NO ANTIDEPRESSANTS SLOW SOMETIMES ? +/ZERO SLIGHT MARKED YES MILD MARKED NO YES

GAD treatment: Increase dose of BZD or buspirone or antidepressant every 2 or 3 days until resolve or maximum dose reached (it make take 2 to 3 weeks with buspirone or antidepressant). If a full response is obtained, treat 4 to 6 months and taper dose gradually .If symptoms gradually reappear, restart therapy and continue indefinitely. In case of partial or no response, confirm diagnosis, assess co-morbid diagnoses, change to another agent. The effect size obtained with BZDs is higher than with other drugs but the duration of the effect is shorter. On the other hand there are more risks of dependency and withdrawal syndrome with BZDs (Norman et al 1997).

Panic disorder
Panic disorder is an incapacitating condition with long term negative consequences. Lifetime prevalence is estimated between 1.5 and 3% and may be up to more that 15%, with a gender ratio of two women for every man. The co-morbidity with other psychiatric illnesses is important (more than 50%). The more frequent associated disorders are anxious disorders including OCD, PTSD, SAD, GAD, depression, substances abuse and personality disorders, somatisations and the passage to the suicidal act. Women are also more prone to developing comorbidity problems, with an evolution considered as severe. The average age of onset is the middle of the twenties. The evolution is chronic, marked with rare spontaneous resolutions, with a significant alteration to the quality of life, social and economic environment. Comorbidity and multiple somatic complaints (nausea, abdominal pains, vertigo, travel sickness, tremors, palpitation) often delays diagnostic and therapeutic outcome. Biologically, a hypo-activity of the serotonergic system is suspected. Deakin and Graeff (1991) suggest that panic attack results from a spontaneous discharge of the periaqueductal grey 4

substance insufficiently inhibited by 5-HT. In the same way, Tork and Hornung (1990) have shown the inhibiting impact the serotoninergic system may have on noradrenergic neurones in the locus coerulus. The resulting hypoactivity of the serotonergic system occurring during a panic attack originates from a noradrenergic hypoactivity with the appearance of autonomic symptoms. With regard to the chimiotherapy, the use of serotonergic molecules is in accordance with the biological hypothesis of a hypo-activation of this system in panic disorder. The SSRIs represent the treatment of choice with an equal action on the panic attacks and comorbid problems. All have shown a superior efficacy to placebo or other molecules and the majority an amelioration of the quality of life. Fluvoxamine has significant efficacy at average doses of 150 mg/day avec with principal side effects drowsiness, nausea, sweating or diarrhea. Fluoxetine shows a significant efficacy on panic attacks and symptoms associated with the amelioration of global functioning. Recommended doses are 20 mg/day with average tolerance. For sertraline, studies realized provide a progressive augmentation of doses until 125 mg/day is reached, to obtain a sufficient efficacy in the majority of patients whilst minimizing secondary effects (ejaculation or anorgasm problems, dry mouth, agitation, nervousness).Citalopram is active at the doses of 20 to 60 mg/day, however the doses of 20 and 30 mg seem to be the best tolerated and seems to be the most effective at three months and in the long term. In therapeutic terms the objective is to obtain a complete disappearance of panic attacks during a period of one month to 2 years. Patients with panic/agoraphobia fear collapse, insanity or death during a panic attack. In patients with panic disorder with or without agoraphobia, paroxetine, 10 to 60 mg/day, significantly reduced the frequency of panic attacks and led to greater improvement in generalised anxiety and phobic avoidance compared to placebo (Ballenger et al I998). Response to paroxetine was evident after 3 to 4 weeks and its efficacy in reducing panic attack frequency was maintained for up to 48 weeks. Treated patients continue to show improvement and demonstrated a lower risk of relapse (Oehrberg et al 1995). Compared to clomipramine, 10 to 150 mg/day, paroxetine, 10 to 60 mg/day, was at least as efficacious, in reducing the frequency of panic attacks and relieving associated symptoms such as anxiety, phobia, family, social life (Lecrubier et al 1997). Paroxetine was significantly more effective than clomipramine with respect to the percentage of patients who had no panic attacks at all between weeks 7 and 9 of treatment (end point of study). Paroxetine also had a more rapid onset of action than clomipramine (4 - 5 weeks with paroxetine vs 10 - 12 weeks with clomipramine) and greater efficacy than placebo. In the treatment of panic disorders with or without agoraphobia, it is recommended to initiate paroxetine at a dose of 10 mg/day as a single morning dose and to increase the dose by 10 mg/day increments on a weekly basis to a maximum of 40 mg/day in elderly, debilitated or patients 5

with severe renal or hepatic impairment. In adults, the usual effective dose is around 40 mg/day and this dose was found to be significantly better than placebo in order to achieve a panic-free state while 10 to 20 mg/day was associated with a statistical trend. If daytime sedation proves to be problematic, a single dose may be administered in the evening, nausea is reduced if paroxetine is taken with food. After 6 to 12 months of treatment, an attempt to taper and to discontinue the drug is suggested. If the patient experiences relapse, the treatment should be started again. Further attempts to withdraw the drug may be appropriate however, patients who repeatedly relapse when treatment is properly stopped e.g. slow tapering over several weeks, may require indefinite maintenance therapy (Foster et al 1997). Other molecules with sertonergic activity are efficient. The first validated treatment for panic disorder was the tricyclic antidepressants. Clomipramine is the most efficient tricyclic on the symptoms, but globally, the studies show an efficacy inferior to SSRIs. Anticholinergic and cardiovascular effects limit tolerance and compliance of patients for these compounds. Pollack and colleagues (1996), demonstrated the benefits of venlafaxine in panic disorder. On small patient samples, nefazadone showed an efficacy on symptoms, however inferior to reference compounds in spite of good tolerance. The MAOIs and in particular the hydrazines are among the most efficient compounds, notably in severe forms associated with invalidity, but their secondary effects and cautions with use result in their utilisation as a second choice, particularly in cases where SSRIs lacked effect or in association with benzodiazepines. Anti-convulsant types such as sodium valproate show a certain amelioration of symptoms even in the absence of associated bipolar problems. Furthermore, certain bipolar patients can complain of panic attacks more or less associated with an increase in anxiety, worry with insomnia or agitation. The risk with antidepressant treatment is thus the induction of a manic episode or a more rapid rhythm cycling. For these patients molecules such as sodium valproate, gabapentin or lamotrigine may be used. Finally benzodiazepines and in particular alprazolam, clonazepam or lorazepam have been the object of certain studies showing a superior efficacy to placebo and similar to tricyclics, but with higher doses than those used in GAD. The principal risk with benzodiazepines is that of the development of dependence that is considered as 30 to 35% in patients suffering from panic disorder. This risk thus limits their prescriptions to emergency situations where a rapid symptomatic amelioration is required and the onset of action of antidepressant treatment allows the reduction and finally the cessation of benzodiazepine treatment.

Obsessive-compulsive disorder
Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a chronic and disabling condition. Its lifetime prevalence is estimated to be between 2 and 4%, with a slightly higher incidence in women. The characterised symptoms can be found in different pathologies and it is considered that the spectre of problems can touch in fact 10% of the general population. OCD is characterised by the association of recurrent obsessions (reflections, intrusive images) and uncontrollable compulsions (repetitive behaviours or mental acts) severely affecting the global functioning of the patient. Patients present significant comorbidity and two thirds of them suffer from severs depression. Anxious disorders are equally strongly associated and a quarter of patients suffer from panic attacks. Finally, amongst the morbid problems the more frequently associated, 14% of patients suffer from substance abuse and 13% present suicidal tendencies. The onset of symptoms is often early, occurring during adolescence and almost exclusively before the age of 25 years. In spite of this relatively fast initiation, treatment is often relatively slow and patients only consult a doctor after ten years after the initiation of symptoms and that 5 to 6 years are required before they benefit from an adapted therapy. The evolution of the illness is chronic, accompanied sometimes with periods of symptom improvement indicating a spontaneous remission, but the global prognostic is severe marked by the weak probability of a spontaneous remission in the absence of efficient treatment. Biologically the main suspected anomaly is a dysfunction of the serotoninergic system, confirmed by the efficiency of serotoninergic molecules (SSRIs and SRIs). Some cerebral structures particularly implied in the repetitive behaviour, could be implicated in OCD notably the orbitofrontal cortex, the thalamus, globus pallidum and caudate nucleus. The absence of a response to inhibitors of the recapture of serotonin in certain patients suffering from OCD as well as the absence of symptom improvement with molecules modulating the serotoninergic response like tryptophan (Rasmussens et al,1987;Mattes et al,1986), fenfluramine (Judds et al,1991; Clineschmidts et al,1978), lithium (Mc Dougle et al, 1991; Pigotts et al,1991), buspirone (Pigotts et al,1992; Mc Dougle et al,1993) suggest a more complex physiopathological mechanism. The partial improvement of symptoms with medicines blocking dopaminergic receptors in association with SRIs, as well as the transposition of OCD in isolated anomalies like Tourettes syndrome, equally suggests the involvement of the dopaminergic system in OCD. Therapeutically only medicines inhibiting the reuptake of serotonin have proven their efficacy. Clomipramine remains the molecule of reference. Amongst the tricyclics, clomipramine is the most efficient molecule due to its preferential action on serotonin reuptake. Doses required vary from 50 to 250 mg/day. Anticholinergc and antiadrenergic effects as well as the lethal risk of overdose can limit their utilisation and gives preference to SSRIs. Paroxetine (Zohar et al,1996), 7

fluoxetine (Tollefson et al,1994), fluvoxamine (Goodman et al,1997) sertraline (Greist et al,1995) as well as citalopram (Mundo et al,1997; Montgomery et al,2001) have demonstrated an efficacy comparable to clomipramine with a better tolerance profile. A study comparing clomipramine and sertraline, Bisserbe et al. (1985) demonstrated a superior efficacy at 16 weeks for sertraline. This difference may be explained by the removal of a greater number of trial patients using clomipramine due to undesirable side effects before obtaining clinical efficacy. Normal doses required to obtain an efficient therapeutic response are of the order of 20 to 60 mg for paroxetine, 20 to 80 mg for fluoxetine, 150 to 300 mg for fluvoxamine, 20 to 60 mg for citalopram and 100 to 200 mg for sertraline. The initial response may take 4 to 8 weeks and the maximal response 20 weeks. Treatment must be followed for at least 6 months to 1 year after obtaining a complete remission and it is essential that the dose is progressively reduced with an immediate augmentation in cases of symptomatic reappearance. Despite a well-controlled treatment, a number of patients do not respond to the compound and a great inter-individual variability exists. The consensus is to wait 10 to 12 weeks at an efficient dose before changing the molecule that may subsequently renewed. Even with an adapted therapy 40 to 50% of patients remain refractory to antidepressants inhibiting the reuptake of serotonin. For OCD resistant patients many studies have attempted the association of SRIs or SSRIs with molecules modulating serotonergic activity like tryptophan, fenfluramine, lithium or buspirone but without clinical efficacy. On the other hand the association of serotonin inhibitors and molecules blocking dopaminergic receptors can sometimes ameliorate the clinical response. An open study using a small number of OCD resistant patients on associating pimozide with fluvoxamine showed a good efficacy and especially in cases of comorbidity of the type personality pathological or tic (Mc Dougle et al,1990). In the same way haloperidol in association with fluvoxamine showed an efficacy close to 65% of cases and in patients resistant to fluvoxamine (Mc Dougle et al,1994). Secondary effects of a classical neuroleptic disallow systematic associations of this nature. Recent studies of the association of SSRIs with risperidone (Mc Dougle et al, 2000) or olanzapine (Francobanderia et al, 2001) permit the consideration of other alternative therapies for resistant cases. Paroxetine at a dose of 20 to 60 mg/day, significantly reduced the scores on the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale and the National Institute Of Obsessive-Compulsive Scale compared to placebo (Zohar and Judge 1996). Response to paroxetine was apparent after 2 weeks and more significant after 6 weeks. Its efficacy was maintained for up to 12 weeks. Paroxetine, 20 to 60 mg/day, is at least as efficacious as clomipramine, 50 to 250 mg/day.

In the treatment of OCD, it is recommended to start paroxetine as a single morning dose of 10 mg/day and to increase the dose by 10 mg/day increments on a weekly basis up to a maximum of 60 mg/day in adults or up to 40 mg/day in the elderly, debilitated or patients with severe renal or hepatic impairments. In adults the usual effective dose is around 40 mg/day. Paroxetine appears to be a possible first-line treatment for OCD given that its efficacy is comparable to that of clomipramine but it is significantly better tolerated. The drop out rate related to adverse events was significantly lower, 9% for paroxetine versus 17% for clomipramine. Overall paroxetine treatment led to fewer premature withdrawals than either clomipramine or placebo (Zohar and Judge, 1996).

Social phobia
Social phobia, also known as social anxiety, usually starts in adolescence around 15-16 years of age and follows a continuous and chronic course. It is an anxiety associated with social and performance situations leading to physical symptoms including blushing, sweating, tremor and frequently avoidance behavior and negative cognitive interpretations abuse and suicide attempts. Patients with social phobia fear being negatively evaluated while under the scrutiny of others . Lifetime prevalence is high ranging from 10 to 15% (Kessler et al,1998; Bisserbe et al.,1996) with a sex ratio of 1.5 woman for 1 man (Magee et al, 1996;Wittcher et al, 1999). Comorbidity is high between 70 to 80% (Schneir et al, 1992; Lecrubier, 1998) with three types of disorders: depression, substance abuse in particular alcohol, associated anxiety disorders (GAD, panic disorder, single phobia, agoraphobia. etc.). 10% of patients present with suicidal tendencies (Westemberg, 1998). Clinically two forms are distinguished (SAD limited to certain phobic situations), diffrences in the symptomatology, evolution, relapse, morbidity, physiopathology and the response to treatment. The isolated risk factors for SAD an inhibited behaviour with shyness in childhood (Rosenbaum et al, 1993; Beidel et Turner, 1997), a mixed genetic and environmental predisposition (overprotectyion or rejection), traumatism, the pre-existence of phobias, a weak socio-economic level (Steinberger et al, 1995; Mller, 2000). Biologically, the principal anomalies indicate the serotonergic systems confirmed by the efficacy of SSRIs or MAOIs. Krutson et al, 1998 showed that subjects with high levels of SSRIs present with behaviour approaching social behaviour in comparison with placebo. Pharmacological tests using m-CPP (a serotoninergic receptor agonist) or fenfluramine (agent which liberates serotonin) also produce these effects (Bell et al,1998). The possible induction of the symptoms of SAD with antipsychotic molecules and the greater frequency of SAD patients suffering from Parkinsons disease implicate dopaminergic participation (Liebowitz et al, 1987). In this case a 9

reduction in the density of striatal dopaminergic reuptake sites (Tiihomen et al, 1997). Anomalies of GABA receptors to benzodiazepines by testing flumazenil, as well as the reduction of symptoms with GABA reinforcing agents like alcohol or benzodiazepines suggest anomalies of the GABA system. Finally the existence of symptoms mediated by the adrenergic system (sweating, blushing or tremors), the efficacy of the beta-blockers or clonidine (alpha 2 agonist) indicate adrenergic participation. At the neuroendocrine level the hypothalamic-pituitary axis is disrupted with an increase in cortisol (Tancer et al, 1994-95). A weak probability of spontaneous remission exists and the natural evolution often results in invalidation (Wittchen et al, 1991). A precocious diagnostic and treatment conditions the long term evolution of the syndrome with reduction of social changes, risk of development of comorbidity and globally the socio-economic prognostic. The treatment of first are the SSRIs. The SSRIs are active on the three clusters of symptoms (fear, avoidance, physical symptoms) and they reduce the incapacity and social functional alteration on diminishing the risk of relapse. Paroxetine is the treatment of reference of which a number of studies have been conducted. 45 to 66% of patients responded to paroxetine (Stein et al, 1998 / Baldwin et al, 1999). In patients with social phobia, as defined by DSMIIIR or DSM IV, paroxetine at a dose of 20 to 60 mg/day, improved the clinical severity of symptoms significantly better than placebo (Baldwin et al 1999). The onset of action occured after 2 weeks, the improvement with paroxetine was clearly demonstrated from weeks 3 and 4, to week 12 (end of the trial). Superiority of paroxetine was demonstrated also in terms of number of patients responding (Stein et al 1999,Stein et al 1996). All doses of paroxetine were significantly better than placebo but there was no significant difference between 20, 40, 50 or 60 mg/day (Mancini and Van Ameringen 1996). Patient functional disability as measured by the Sheehan Disability Scale evaluating work, social and family life, was more improved by paroxetine than with placebo. In longer term treatment, the results of a pilot study suggested that the efficacy of paroxetine may be sustained for at least 24 weeks and associated with a lower risk of relapse. Studies with sertraline (Katzelnik et al 1995 ), fluvoxamine (Von Uliet et al 1994), fluoxetine (Taylor LH, 1997) on small number of patients show an equal response. Other treatments (summarised in the table) represent most alternatives or therapeutic associations in accordance with the SSRI clinical response. Tricyclics are without efficacy (Simpson et al, 1993). Phenelzine (irreversible MAOI) shows a good efficacy (level of response of 63 to 75% against 20% for placebo) but the food constraints and the undesirable effects make them a treatment of second choice (Gerlenter et al, 1991; Liebowitz et al, 1992; Versiani et al, 1992). For the reversible MAOI-As, moclobemide is inefficient (Versiani et al, 1992; Noyes et al, 1997; 10

Schneir et al, 1998) Ibrofaramine seems more promising (Lott et al, 1997). Amongst the benzodiazepines, clonazepam has a good efficacy however inferior to phenelzine, and alprazolam shows modest effects (Davidson et al, 1994; Gelernter et al, 1991). The beta-blockers are efficient on adrenergic symptoms essentially in non-generalised forms (Liebowitz et al, 1992). Other potentially effective agents for the treatment of social anxiety disorder (after Pollack 1999)
Medication Gabapentin Venlafaxine Nefazodone Buspirone Bupropion Clonidine Pramipexole Ondansetron Recommended dose 600-3600 mg/day 75-300 mg/day 300-500 mg/day 45-60 mg/day (adjunctively) 300-450 mg/day 0.1 mg twice daily 0.125 mg 3 times daily 0.25 mg twice daily

Social anxiety: possible circuits and treatment sites (after Argyropoulos) Basal ganglia functions
Impaired Social Motor Functions

Negative cognitions Genes Innate Anxiety Circuit

CBT Social skills tr.

Avoidance Learning

Social Threats SSRIs, MAOIs, BDZs, alcohol Autonomics symptoms

Behaviour therapy

B-blockers

Post traumatic stress disorder ( PTSD)

The features of PTSD are mainly exposure to a trauma, recurring images of the trauma, distress triggered by similar events, persistent hyperarousal and avoidance of cues. The patients are presenting with nightmares, flashbacks and emotional numbing that continue months or years after surviving a dreadful experience. Life incidence of PTSD, is one out of twelve people in adult population, it means that 15 to 24 % of adults exposed to a trauma will present with PTSD. Even women are less exposed to trauma, the sex ratio is two females for one male. Risk factors inducing PTSD are: female gender, 11

early separation with parents, neurotic personality or previous psychiatric disorder, anxiety disorders in parents. Co-morbid conditions are very high mainly depressive symptoms (50 to 60% regarding the studies), substance abuse, OCD, and part of the symptomatology of other anxious disorders. The somatic general state is often altered. From a biological point of view a likely dysfunction of the serotoninergic system is considered. In fact, the serotoninergic system strongly intervenes in response to stress. The symptoms of PTSD may be reproduced with serotoninergic agonists. During PTSD, a different neurotransmitter sensitivity is equally observed. An increase of noradrenaline liberation and an increase of the activity of the autonomous system is perceived. At the neuroendocrine level, a sensitivity of the hypothalamic-pituitary axis is found, contrary to what one observes in the chronic exposure to stress. In PTSD very weak urinary and blood cortisol levels are detected, resulting from an increase of the secondary negative feedback due to an increase of the sensitivity of the glucocorticoid receptors of target tissues. At the neuroimaging level, the main detectable anomalies are localised at the amygdala and the hippocampus. With regard to chemotherapy treatment, SSRIs treatment is the treatment of choice. Indeed open or controlled studies have shown efficiency on the specific symptoms as a whole (reexperiencing, hyperarousal symptom, avoidance) as well as for associated disorders (depression, anxiety, AEG...). Besides, and contrary to the other treatments, SSRIs have proven their efficiency in patients suffering from PTSD in different clinical conditions (urban PTSD versus PTSD after a war situation, presence or absence of co-morbidity) and this with an excellent clinical tolerance. According to the different molecules of this class, the kinetics of the response can vary depending on the symptoms, with a more precocious action on neurovegetative symptoms (hyperarousal symptom). An advanced partial improvement between 4 and 8 weeks is a highly predictive factor of the global response determined at 12 weeks. Other treatments studied show partial efficacy or tolerance problems. The atypical antidepressants (trazodone, nefazodone) seem to have a moderate effect on symptoms although they improve anxiety and sleep duration and quality. Phenelzine, an MAOI, has a very good efficacy on symptoms as a whole but its utilisation remains limited due to potent secondary effects and strict precautions of use. Tricyclics have a more modest efficacy on PTSD symptoms and vary according to the clinical context (combat PTSD patients would be more resistant to tricyclics). but then, they significantly improve sleep and cognitive capacities.

12

Benzodiazepines are avoided due to the severe withdrawal syndrome described in the literature and the risk of associated dependence. Finally, mood stabilisers are only effective against irritability and impulsivity.

References
1. Allgulander, C, Cloniger, CR, Przybeck, TR, Brandt L, 1998 - Changes on the temperament and character inventory after paroxetine treatment in volunteers with generalized anxiety disorder. Psychopharmacol Bull, 34, 165-166. 2. American Psychiatric Association, 1998 - Practice guideline for the treatment of patients with panic disorder. Am J Psychiat, 155 (suppl5), 1-34. 3. Andrade, L, Eaton, WW, Wilcoat, HD, 1996 - Lifetime co-morbidity of panic attacks and major depression in population-based study: age of onset. Psychol Med, 26, 991-996. 4. Ballenger, JC, 2000 - Recognising the patient with social anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol, 15(supp 1), 1-5. 5. Baldwin, D, 2000 - Clinical experience with paroxetine in social anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol, 15 (supp1), 19-24. 6. Baldwin, D, Bobes, J, Stein, DJ, Scharwachter, I, Faure, M, 1999 - Paroxetine in social phobia/social anxiety disorder. Randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiat, 175, 120-126. 7. Ballenger, JC, 2001 - Overview of different pharmacotherapies for attaining remission in generalized anxiety disorder. J Clin Psychiat, 62 (supp19), 11-19. 8. Ballenger, JC, 1999 - Current treatments of the anxiety disorders in adults. Biol Psychiat, 12(1), 3-19. 9. Ballenger, JC, Wheadon, DE, Steiner, M, Bushnell, W, Gergel, IP, 1998 - Double-blind, fixed dose, placebo-controlled study of paroxetine in the treatment of panic disorder. Am J Psychiat, 155, 36-42. 10. Ballenger, JC, 1992 - Medication discontinuation in panic disorder. J Clin Psychiat, 53 (supp3), 26-31. 11. Battaglia, M, Bernardeschi, L, Politi, E et al., 1995 - Comorbidity of panic and somatization disorder: A genetic-epidemiological approach. Compr Psychiat, 36, 411-420. 12. Beidel, DC, Turner, SM, 1997 - At risk for anxiety. Psycopathology in the offspring of anxious parents. J Am Acad Child Adolesc Psychiat, 36, 918-924. 13. Berlant, JL, 2001 - Topiramate in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiat, 62 (supp17), 60-63. 13

14. Bisserbe, JC, Weiller, E, Boyer, P, Lepine, JP, Lecrubier, Y, 1996 - Social phobia in primary care: Level of recognition and drug use. Int J Psychopharmacol, 11 (supp3), 25-28. 15. Bisserbe, JC, Lane, R, Flament, MF et al, 1985 - Double blind comparison of sertraline and clomipramine in patients with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiat, 42, 977983. 16. Black, DW, Wesner, R, Bowers, W et al, 1993 - A comparison of fluvoxamine, cognitive therapy and placebo in the treatment of panic disorder. Arch Gen Psychiat, 50, 44-50. 17. Bourin, M, Chue, P, Guillon, Y, 2001 - Paroxetine: a review .CNS Drug Reviews, 7, 25-47 18. Bourin, M, Hascoet, M, 2001 - Drug mechanisms in anxiety . Curr. Op. Invest. Drug, 2, 259-265. 19. Breslau, N, 2001 - Outcomes of posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiat, 62(supp17), 55-59. 20. Breslau, N, 2001 - The epidemiology of posttraumatic stress disorder: What is the extent of the problem? J Clin Psychiat, 62 (supp17), 16-22. 21. Breslau, N, Davis, GC, Andreski, P et al, 1991 - Traumatic events and posttraumatic stress disorder in an urban population of young adults. Arch Gen Psychiat, 48, 216-222. 22. Cameron, OG, Smith, CB, Lee, MA et al, 1990 - Adrenergic status in anxiety disorders: Platelet 2-adrenergic receptor binding, blood pressure, pulse, and plasma cathecholamines in panic and generalized anxiety disorder patients and in normal subjects. Biol Psychiat, 28, 3-20. 23. Clineschmidt, BV, Zacchei, AG, Totaro, JA et al, 1978 - Fenfluramine and brain serotonin. Ann NY Acad Sci, 305, 22-241. 24. Clomipramine collaborative study group, 1991- Clomipramine in the treatment of patients with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiat, 48, 730-738. 25. Cowleys, DS, Roy-Byrne, PP, Hommer, DW et al, 1991 - Benzodiazepine sensitivity in anxiety disorders (Abstract). Biol Psychiat, supp29, 57 A. 26. Crespi, F, Martin, KK, Mardsen, CA, 1988 - Simultaneous in vivo voltametric measurement of striatal extracellular DOPAC and 5HT neuronal pathways. Neurosci lett, 90, 285-291. 27. Davidson, JR, 2000 - Defining an appropriate management strategy for social anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol 15 (supp1), 13-17. 28. Davidson, JR, Hughes, DC, George, LK, Blazer, DG, 1994 - The boundary of social phobia. Exploring the threshold. Arch Gen Psychiat, 51, 975-983. 29. Davidson, JR, Kudler, H, Smith, R et al, 1990 - Treatment of posttraumatic stress disorder with amitriptyline and placebo. Arch Gen Psychiat, 47, 259-266. 14

30. Da Sylva, B, Fontaine, R, Gammans, D et al, 1992 - Efficacy of nefazodone in patients suffering from major depressive disorder and panic disorder. Biol Psychiat, 31, 169A. 31. Deakin, JFW, Graeff, FG, 1991 - Critique: 5HT and mechanisms of defense. J Psychopharmacol, 5, 305-315. 32. De Martinis, NA, Schneizer, E, Rickels, K, 1996 - An open label trial of nefazodone in high comorbidity panic disorder. J Clin Psychiat, 57(6), 245-248. 33. Den Boer, JA, 1998 - Pharmacotherapy of panic disorder: Differential efficacy from a clinical view point. J Clin Psychiat, 59 (supp8), 30-36. 34. Den Boer, JA, Westemberg, HG, 1990 - Serotonin function in panic disorder. A double blind placebo-controlled study with fluvoxamine. Psychopharmacology, 102, 85-94. 35. Dolberg, OT, Iancu, I, Sansson, Y et al, 1996 - The pathogenesis and treatment of obsessive-compulsive disorder. Clin Neuropharmacol, 19, 129-147. 36. Dubovsky, SL, 1990 - Generalized anxiety disorder: New concepts and psychopharmacologic therapies. J Clin Psychiat, 51(supp1), 3-10. 37. Eaton, W, Dryman, A, Weissman, M, 1991 - Panic and phobia. In: Robins L, Regier D, Eds. Psychiatric disorder in America: The epidemiologic catchment aera study. New York, Free Press, 53-80. 38. Ellingrod, VL, 1998 - Pharmacotherapy of primary obsessive -compulsive disorder: Review of litterature. Pharmacotherapy, 18, 936-960. 39. Epstein, S, 1991 - The self-concept, the traumatic neurosis, and the structure of personality. In: Ozer D, Healy JM, Steward AJ, eds. Perspectives in personality, vol 3, pt A. London, England: Jessica Kingsley, 63-98. 40. Ferrarese, C, Appolonio, I, Frigo, M et al, 1990 - Decreased density of benzodiazepine receptors in anxiety disorders in lymphocytes of anxious patients: Reversal after chronic diazepam treatment. Acta Psychiat Scand, 82, 169-173. 41. Fesler, FA, 1991 - Valproate in combat-related posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiat, 52, 361-364. 42. Flament, MF, Bisserbe, JC, 1997 - Pharmacologic treatment of obsessive-compulsive disorder: Comparative studies. J Clin Psy, 58 (supp12), 18-22. 43. Fleet, RP, Dupuis, G, Marchand, A et al, - 1996 Panic disorder in emergency department chest pain patients: Prevalence, comorbidity, suicidal ideation and physical recognition. Am J Med, 101, 371-380. 44. Francobanderia, G, 2001 - Olanzapine augmentation of serotonin reuptake inhibitors in obsessive-compulsive disorder: An open study. Can J Psychiat, 46, 356-358.

15

45. Fyer, AJ, Mannuzza, S, Chapman, TF et al, 1996 - Panic disorder and social phobia: Effects of comorbidity on familial transmission. Anxiety, 2, 173-178. 46. Gammans, RE, Stringfellow, JC, Hvizdos, AJ, Seidehamel, RJ, Cohn, JB, Wilcox, CS et al, 1992 - Use of buspirone in patients with generalized anxiety disorder and coexisting depressive symptoms. A meta-analysis of eight randomized, controlled studies. Neuropsychobiology, 25, 193-201. 47. Gerlentner, CS, Uhde, TW, Cimbolic, O, Arnkoff, DB, Vittone, BJ, Tancer, ME, 1991 Cognitive behavioral and pharmalogical treatments of social phobia. A placebo-controlled study. Arch Gen Psychiat, 48, 938-945. 48. Goodman, WK, 1999 - Obsessive compulsive disorder diagnosis and treatment. J Clin Psychiat, 60 (supp18), 27-32. 49. Goodman, WK, Ward, H, Kablinger, A et al, 1997 - Fluvoxamine in the treatment of obsessive-compulsive disorder and related conditions. J Clin Psychiat, 58 (supp5), 32-49. 50. Goodman, WK, Mc Dougle, CJ, Barr, LC et al, 1993 - Biological approaches to treatment resistant obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiat, 54 (supp6),16-26. 51. Goodman, WK, Mc Dougle, CJ, Price, LH et al, 1990 - Beyond the serotonin hypothesis: a role for dopamine in some forms of obsessive-compulsive disorder? J Clin Psychiat, 51, 3643. 52. Gorman, JM, Liebowitz, MR, Fryer, AJ, 1987 - A open trial of fluoxetine in the treatment of panic attacks. J Clin Psychopharmacol, 7, 329-332. 53. Greist, J, Chouinard, G, Duboff, E et al, 1995 - Double-blind parallele comparison of three dosages of sertraline and placebo in outpatients with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiat, 52, 289-295. 54. Hedges, DW, Reimherr, FW, Strong, RE et al, 1996 - An open trial of nefazodone in adult patients with generalized anxiety disorder. Psychopharmacol Bull, 32, 671-676. 55. Hidalgo, RB, Davidson, JR, 2001 - Generalized anxiety disorder. An important clinical concern. Med Clin North Am, 85 (3), 691-710. 56. Hirschfeld, RMA, 1996 - Panic disorder: diagnosis, epidemiology and clinical course. J Clin Psychiat, 57 (supp17), 3-8. 57. Hollander, E, Kwon, JH, Stein, DJ et al, 1996 - Obsessive-compulsive and spectrum disorders. Overview and and quality of life issues. J Clin Psychiat, 57 (supp8), 3-6. 58. Hollander, E, Decaria, CM, Nitescu, A et al, 1992 - Serotonin function in obsessivecompulsive disorder: Behavioral and neuroendocrine responses to oral m.chlorophenilpiperazine and fenfluramine in patients and heathly volonters. Arch Gen Psychiat, 49, 21-28. 16

59. Holsboer, F, 1995 - Neuroendocrinology of mood disorders. In: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York, NY, Raven Press. 60. Iny, LJ, Pecnold, J, Suranyi Cadotte, BE et al, 1994 - Studies of a neurochemical link between depression, anxiety, and stress from H3 imipramine and H3 paroxetine binding on human platelets. Biol Psychiat, 36, 281-291. 61. Jenike, MA, Baer, L, Greist, JH, 1990 - Clomipramine vs fluoxetine in obsessivecompulsived disorder: A retrospective comparison of side effects and efficacity. J Clin Psychopharmacol, 10,122-124. 62. Jonathan, RT, Davidson, J, Connor, KM, 1999 - Managment of posttraumatic syndrom disorder diagnosis and therapeutic issues. J Clin Psychiat, 60(supp18), 33-38. 63. Judd, FK, Chua, P, Lynch, C et al, 1991 - Fenfluramine augmentation of clomipramine treatment of obsessive-compulsive disorder. Aust NZJ Psychiat, 25, 412-414. 64. Judd, LL, Kessler, RC, Paulus, MP et al, 1998 - Comorbidity as a fundamental feature of generalized anxiety disorders. Results from the national comorbidity study (NCS). Acta Psychiatr Scand, 98 (supp 393), 6-11. 65. Kagan, J, 1997 - Temperament and the reactions to infamiliarity. Child Dev, 68, 139-143. 66. Kahn, RS, Wetzler, S, Van Praag, HM, Asnis, GM, Strauman, T, 1988 - Behavioral indications for serotonin receptor hypersensitivity in panic disorder. Psychiat Res, 25, 101104. 67. Karno, M, Golding, JM, Sorenson, SB et al, 1988 - The epidemiology of obsessivecompulsive disorder in five US comminities. Arch Gen Psychiat, 45, 1094-1099. 68. Kasper, S, Resinger, E, 2001 - Panic disorder, The place of benzodiazepine and selective reuptake inhibitors. Eur Neuropsychopharmacol, 11, 307-321. 69. Katzelnik, DJ, Kobak, KA, Greist, JH, 1995 - Sertraline for social phobia: A double blind, placebo-controlled crossover study. Am J Psychiat, 152,1368-1371. 70. Kessler, RC, Mc Gonagle, K, Zhao, S et al, 1998 - Social phobia subtype in the national comorbidity survey. Am J Psychiat, 155, 613-619. 71. Kessler, RC, Sonnega, A, Bromet, E et al, 1995 - Posttraumatic stress disorder in the national comorbidity survey. Arch Gen Psychiat, 52, 1048-1060. 72. Kessler, RC, Mc Leod, JE, 1984 - Sex differences in vulnerability to indesirable life events. Am Soc Rev, 49,620-631. 73. Koran, LM, Thienemann, ML, Davenport, R, 1996 - Quality of life for patients with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiat, 153, 783-788. 74. Krutson, B, Wolkowitz, OM, Cole, SW et al, 1998 - Selective alteration of personality and social behavior by serotoninergic intervention. Am J Psychiat, 155, 373-379. 17

75. Lecrubier, Y, 1998 - Impact of comorbidity on the treatment of panic disorder. J Clin Psychiat, 59 (supp8), 11-14. 76. Lecrubier, Y, Bakker, A, Dunbar, G, Judge, R, 1997 - A comparison of paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder. Acta Psychiatr Scand, 95, 145-152. 77. Lecrubier, Y, 1998 - Comorbidity in social anxiety disorder: impact on disease burden and management. J Clin Psychiat, 59 (supp17), 33-37. 78. Leinonen, E, Lepola, U, Koponen, H, Turtonen, J, Wade, A, Lehto, H, 2000 - Citalopram controls phobic symptoms in patient with panic disorder: Randomized controlled trial. J Psy Neuros, 25(1), 25-32. 79. Lepola, U, Wade, A, Leinonen, E, Koponen, H, Frazer, J, Sjodin, Penttinen, J, Pedersen, T, Lehto, H, 1998 - A controlled, prospective, 1 year trial of citalopram in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiat, 59(10), 528-534. 80. Liebowitz, MR, 1999 - Update on the diagnosis and treatment of social anxiety disorder. J Clin Psychiat, 60 (supp18), 22-26. 81. Liebowitz, MR, Schneier, F, Campeas, R, Hollander, E, Hatterer, J, Fayer A et al, 1992 Phenelzine vs atenolol in social phobia. A placebo-controlled comparison. Arch Gen Psychiat, 53, 159-168. 82. Liebowitz, MR, 1987 - Social phobia. Mod Probl Pharmacopsychiat, 22, 141-173. 83. Lindesay, J, 1991 - Phobic disorders in the elderly. Br. J Psychiat, 159, 531-541. 84. Lipper, S, Davidson, JRT, Grady, TA et al, 1986 - Preliminary study of carbamazepine in posttraumatic stress disorder. Psychosomatics, 72, 849-854. 85. Lott, M, Greist, JH, Jefferson, JW, Kobak, KA, Katzelnick, DJ, Katz, RJ et al, 1997 Brofaramine for social phobia: A multicentre, placebo-controlled, double blind study. J Clin Psychopharmacol, 17, 255-260. 86. Lundmark, J. Thomsen, IS, Fjord-Larsen, T, Manniche, PM, Mengel, H, Moller-Nielsen, EM, Pauser, H, Walinder, J, 1989 - Paroxetine: pharmacokinetic and antidepressant effect in the elderly. Acta psychiat. Scan, 80 (suppl 350), 76-80. 87. Lyliard, RB, 1996 - Panic disorder and social phobia: Possible implications of comorbid depression for drug therapy. Anxiety, 2, 61-70. 88. Maes, M, Lin, A, Bonaccorso, S et al, 1998 - Increased 24-hour urinary cortisol excretion in patients with posttraumatic stress disorder and patients with major depression, but not in patient with fibromyalgia. Acta Psychiat Scand, 98, 328-335.

18

89. Magee, WJ, Eaton, WW, Wittchen, HU, Mc Gonagle, KA, Kessler, RC, 1996 Agoraphobia, simple phobia and social phobia in the national comorbidity survey. Arch Gen Psychiat, 53, 159-168. 90. Malison, RT, Mc Dougle, CJ, Van Dyck, CH et al, 1995 - CIT SPECT imaging of striatal dopamine transporter binding in Tourette's syndrom. Am J Psychiat, 152, 1359-1361. 91. Malek-Ahmadi, P, Allen, SA, 1995 - Paroxetine-molindone interaction. J. Clin Psychiat, 56, 82-83. 92. Mancini, C, Van Ameringen, M, 1996 - Paroxetine in social phobia. J Clin Psychiat, 57, 519-522. 93. Marazziti, D, Baroni, S, Rossi, A, Masala, I, Giannaccini, G, Gori, V, Lucacchini, A, Cassano, GB, 2001 - Pharmacological characterisation of the serotonin transporter in young and elderly subjects. Neuropsychobiology, 4, 78-83. 94. Markowitz, JS, Weissman, MH, Oulette, R et al, 1989 - Quality of life in panic disorder. Arch Gen Psychiat, 46 (11), 984-992. 95. Marshall, JR, 1996 - Commorbidity and its effect on panic disorder. Bull Menninger Clin, 60 (suppl 2), 39-53. 96. Mattes, J, 1986 - A pilot study of combined trazodone and tryptophan in obsessivecompulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol, 1, 170-173. 97. Menting, JE, Honig, A, Verhey, FR, Hartmans, M, Rozendaal, N, de Vet, HC, Van Praag, HM, 1996 - Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in the treatment of elderly depressed patients: a qualitative analysis of the litterature on their efficacy and side-effects. Int Clin Psychopharmacol, 11, 165-175. 98. Mc Dougle, CJ, Epperson, CN, Pelton, GH, Wasylin, KS, Pric,e LH, 2000 - A doubleblind, placebo-controlled study of risperidone addition in serotonin reuptake inhibitorrefractory obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiat, 57(8), 794-801. 99. Mc Douge, CJ, 1997 - Update on pharmacologic management of obsessive-compulsive disorder : Agents and augmentation. J Clin Psychiat, 58 (suppl 12), 11-17. 100. Mc Dougle, CJ, Goodman, WK, Leckman, JF et al, 1994 - Haloperidol addition in fluvoxamine refractory obsessive-compulsive disorder: A double-blind, placebo-controlled study in patients with or without tics. Arch Gen Psychiat, 51, 302-308. 101. Mc Dougle, CJ, Goodman, WK, Leckman, JF et al, 1993 - Limited therapeutic effect of addition of buspirone in fluoxamine refractory obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiat, 150, 647-649.

19

102. MC Dougle, CJ, Price, LH, Goodman, WK et al, 1991 - A controlled trial of lithium augmentation in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder: Lack of efficacy. J Clin Psychopharmacol, 11, 175-184. 103. Mc Dougle, CJ, Goodman, WK, Price, LH et al, 1990 - Neuroleptic addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiat, 147, 652-654. 104. Modigh, K, Westemberg, HG, Erikson, E, 1992 - Superiority of clomipramine over imipramine in the treatment of panic disorder: A placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol, 12, 251-261. 105. Montgomery, SA, Kasper, S, Stein, DJ, Barg Hedegaard, K, Lemming, OM, 2001 Citalopram 20 mg, 40 mg and 60 mg are all effective and well tolered compared with placebo in obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol, 16(2), 75-86. 106. Moutier, CY, Stein, MB, 1999 - The history, epidemiology and differential diagnosis of social anxiety disorder. J Clin Psychiat, 60 (suppl 9), 4-8. 107. Mller, N, 2000 - Frhstadien der sozialen phobie: Risiken, erscheinungsformen und konsequenzen. Dissertation. University of Bamberg. 108. Mulsant, BH, Pollock, BG, Nebes, RD, Miller, MD, Little, JT, Stack, J, Houck, PR, Bensasi, S, Mazumdar, S, Reynolds, CF, 1999 - A double-blind randomized comparison of nortriptyline and paroxetine in the treatment of late-depression: 6 week outcome. J Clin Psychiat, 60 (suppl 20), 16-20. 109. Mundo, E, Bianchi, L, Bellodi, L, 1997 - Efficacy of fluvoxamine, paroxetine and citalopram in the treatment of obsessive-compulsive disorder: A single-blind study. J Clin Psychopharmacol, 17, 267-271. 110. Nebes, RD, Pollock, BG, Mulsant, BH, Butters, MA, Zmuda, MD, Reynolds, CF, 1999 Cognitive effects of paroxetine in older depressed patients. J Clin Psychiat, 60, 26-29. 111. Niman, PT, 2001 - Dissolving the burden of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiat, 62 (supp19), 5-10. 112. Noyes, R Jr, 2001 - Comorbidity in generalized anxiety disorder. Psychiat Clin North Am, 24(1), 41-55. 113. Noyes, JR, Moroz, G, Davidson, JR, Liebowitz, MR, Davidson, A, Siegel J et al, 1997 Moclobenine in social phobia: A controlled dose-response trial. J Clin Psychopharmacol, 17, 247-254. 114. Oehrberg, S, Christiansen, PE, Behnke, K, Borup, AL, Severin, B, Soegaard, J, Calberg, H, Judge, R, Ohrstrom, JK, Manniche, PM, 1995 - Paroxetine in the treatment of panic disorder. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiat, 167, 374379. 20

115. Norris, FH, 1992 - Epidemiology of trauma : Frequency and impact of different potentially traumatic events on different demographic groups. J Consult Clin Psychol, 60, 409-418. 116. Parent, A, 1986 - Mammalian pallidum: A source of redundary. In: Parent A, eds. Comparative neurobiology of the basal ganglia. New York, NY, John Wily and Sons, 177198. 117. Pecknold, JC, 1993 - Discontinuation reactions to alprazolam in panic disorder. J Psy Res, 27 (suppl 1), 155-170. 118. Pecknold, JC, Luthe, L, Iny, L et al, 1995 - Fluoxetine in panic disorder: pharmacologic and tritiated platelet imipramine and paroxetine binding study. J Psy Neorosci, 20, 193-198. 119. Pigott, TA, Lheureux, F, Hill, JL et al, 1992 - A double-blind study of adjuvant buspirone hydrochloride in clomipramine-treated patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol, 12, 11-18. 120. Pigott, TA, Pato, M, Lheurex, F et al, 1991 - A controlled comparison of adjuvent lithium carbamate or thyrod hormone in clomipramine-treated patient with obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol, 11, 242-248. 121. Pohl, RB, Wolkow, RM, Clary, CM, 1998 - Sertraline in the treatment of panic disorder: A double blind multicenter trial. Am J Psychiat, 155, 1189-1195. 122. Pollack, MH, Zaninelli, R, Goddard, A, McCafferty, JP, Bellew, KM, Burnham, DB, Iyengar, MK, 2001 - Paroxetine in the treatment of generalized anxiety disorder: results of a placebo-controlled, flexible-dosage trial. J Clin Psychiat, 62, 350-357. 123. Pollack, MH, 1999 - Social anxiety disorder: Designing a pharmacologic treatment strategy. J Clin Psychiat, 60 (suppl 9), 20-26. 124. Pollack, MH, Worthingtor, JJ, Otto, MW et al, 1996 - Venlafaxine for panic disorder: Result from a double blind, placebo-controlled study. Psychopharmacol Bull, 32(4), 667670. 125. Pollock, BG, Ferrell, RE, Mulsant, BH, Mazumdar, S, Miller, M, Sweet-Davis, S, Kirshner, MA, Houk, PR, Stack, JA, Reynolds, CF, Kupfer, D, 2000 - Allelic variation in the serotonin transporter promoter affects onset of paroxetine treatment response in late-life depression. Neuropsychopharmacology, 23, 587-590. 126. Rapaport, MH, Wolkow, R, Rubin, A, Hackett, E, Pollack, E, Ota, KY, 2001 - Sertraline treatment of panic disorder: Results of a long-term study. Acta Psychiat Scand, 104(4), 289-298. 127. Rasmussen, SA, Eisen, JL, 1997 - Treatment strategies for chronic and refractory obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiat, 58 (suppl 13), 9-13.

21

128. Rasmussen, SA, Eisen, JL, 1994 - Epidemiology and differential diagnosis of obsessivecompulsive disorder. J Clin Psychiat, 55 (suppl 10), 5-14. 129. Rasmussen, SA, 1987 - Lithium and tryptophan augmentation in clomipramine resitant obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiat, 141, 1283-1285. 130. Redrobe, JP, Bourin, M, Colombel, MC, Baker, GB, 1998 - Psychopharmacological profile of the selective serotonin reuptake inhibitor, paroxetine: implication of noradrenergic and serotonergic mechanisms. J Psychopharmacol, 12, 348-355. 131. Resnick, HS, Kilpatrick, DG, Danski, BS et al, 1993 - Prevalence of civilian trauma and posttraumatic stress disorder in a representational national sample of women. J Consult Clin Psychol, 61, 984-991. 132. Richelson, E, 1994 - The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds. J Clin Psychiat, 55, 34-41. 133. Rickels, K, Downing, R, Schweizer, E, Hassman, H, 1993 - Antidepressant for the treatment of generalized anxiety disorder. A placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone and diazepam. Arch Gen Psychiat, 50, 884-895. 134. Risse, SC, Whitters, A, Burke, J et al, 1990 - Severe withdrawal symptoms after discontinuation of alprazolam in eight patients with combat-induced posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiat, 51, 206-209. 135. Rocca, P, Ferrero, P, Gualerzi, A et al, 1991 - Peripheral-type benzodiazepine receptors in anxiety disorders. Acta Psychiat Scand, 84, 537-544. 136. Rogers, MP, Warshaw, MG, Goisman, RM et al, 1999 - Comparing primary and secondary generalized anxiety disorder in a long-term naturalistic study of anxiety disorders. Depress Anxiety , 10, 1-7. 137. Rocca, P, Fonzo, V, Scotta, M, Zanalda, E, Ravizza, L, 1997 - Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Acta Psychiat Scand, 95, 444-450. 138. Rosembaum et al, 1997 - (the clonazepam panic disorder dose-reponse study group). Clonazepam in the treatment of panic disorder with or without agoraphobia: a dose-reponse study of efficacy, safety and discontinuance. J Clin Psychopharmacol, 17, 390-400. 139. Rosembaum, JP, Biederman, J, Bolduc, Murphy, EA, Faraone, SV, Challoff, J, Hirschfeld, DR et al, 1993 - Behavioral inhibition in childhood: a risk factor for anxiety disorders. Harv Rev Psy, 1, 2-16. 140. Roth, LM, 1986 - Substance use and mental health among Vietnam veterans. In: Boulanger G, Kadushin C, eds. The Vietnam veteran redefined. Hillsdale, NJ, Lawrence Erlbaum, 6178.

22

141. Sanchez, C, Hyttel, J, 1999 - Comparison of the effects of antidepressants and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding cell. Mol Neurobiol, 19, 467-489. 142. Sasson, Y, Zohar, J, Chopra, M et al, 1997 - Epidemiology of obsessive-compulsive disorder: Aworld view. J Clin Psychiat, 58 (supp12), 7-10. 143. Schneider, LS, 1996 - Pharmacological considerations in the treatment of late-life depression. Am J Geriat Psychiat, 4(suppl 1), S51-65. 144. Schneier, FR, Goetz, D, Campeas, R, Fallon, B, Marshall, R, Liebowitz, MR, 1998 Placebo-controlled trial of moclobenine in social phobia. Br J Psychiat, 172, 70-77. 145. Schneier, FR, Johnson, J, Hornig, CD, Liebowitz, MR, Weissman, KM, 1992 - Social phobia. Comorbidity and morbidity in an epidemiologic sample. Arch Gen Psychiat, 49, 282-288. 146. Schnyder, U, 1996 - Sudden recovery from depression under treatment with paroxetine. Eur J Psychiat, 10, 184-187. 147. Schne, W, Ludwig, M, 1993 - A double blind study of paroxetine compared with fluoxetine in geriatric patients with major depression. J Clin Psychopharmacol, 13, 34S39S. 148. Sevy, S, Papadimitriou, GN, Surmont, DW et al, 1989 - Noradrenergic function in generalized anxiety disorder, major depressive disorder, and healthy subjects. Biol Psychiat, 25, 141-152. 149. Shaley, AY, Freedman, S, Peri, T et al, 1998 - Prospective study of posttraumatic stress disorder and depression following trauma. Am J Psychiat, 15, 630-637. 150. Sheehan, DV, 1999 - Current concepts in treatment. J Clin Psychiat, 60 (suppl 18), 16-21. 151. Sheehan, DV, Ballenger, JC, Jacobson, G, 1980 - Treatment of endogenous anxiety with phobia, hysterical and hypochondriacal symptoms. Arch Gen Psychiat, 37, 51-59. 152. Simpson, HB, Schneier, FR, Campeus, R et al, 1998 - Imipramine in the treatment of social phobia. J Clin Psychopharmacol, 18, 132-135. 153. Sindrup, SH, Brosen, K, Gram, LF, 1992 - Pharmacokinetics of the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine: nonlinearity and relation to the sparteine oxidation polymorphism. Clin Pharmacol Ther, 51, 288-95. 154. Singer, HS, Hahn, IH, Moran, TH, 1991 - Abnormal dopamine uptake sites in postmortem striatum from patients with Tourette's symdrom. Ann Neurol, 30, 558-562. 155. Sheikh, J, 1996 - Anxiety disorders In: Sadavoy J, Lazarus LW, Jarvik LF, Grossberg GT, eds. Comprehensive review of geriatric psychiatry. Washington, DC, American Psychiatric Press, 620. 23

156. Stein, DJ, Berk, M, Els, C, Emsley, R, Gittelson, L, Wilson, D, Oakes, R, Hunter, B, 1999 - A double-blind placebo-controlled trial of paroxetine in management of social phobia (social anxiety disorder) in South Africa. SAMJ, 89, 402-406. 157. Stein, MB, Liebowitz, MR, Lydiard, RB, Pitts, CD, Bushnell, W, Gergel, I, 1998 Paroxetine treatment of generalized social phobia (social anxiety disorder): A randomized controlled-trial. JAMA, 280(8), 708-713. 158. Stein, MB, Forde, DR, Anderson, G et al, 1997 - Obsessive-compulsive disorder in the community: An epidemiologic survey with clinical reappraisal. Am J Psychiat, 154, 11201126. 159. Stein, MB, Chartier, MJ, Hazen, RN, Droft, CDL, Chale, RA, Cote, D, Walker, JR, 1996 Paroxetine in the treatment of generalized social phobia: open-label treatment and doubleblind placebo-controlled discontinuation. J Clin Psychopharmacol, 16, 218-222. 160. Steiner, M, Bushnell, WD, Gergel, I, 1995 - Long-term treatment and prevention of relapse of obsessive-compulsive disorder with paroxetine. Presented at the 1995 annual meeting of the american psychiatric association; may 20-25, Miami, Flo. 161. Stemberger, RT, Turner, SM, Beidel, DC, Calhoun, KS - Social phobia: An analysis of possible developmental factors. J Abnorm Psychol, 104, 526-531. 162. Svec, F, 1985 - Minireview: Glucocorticoid receptor regulation. Life Sci, 36, 2359-2366. 163. Tancer, ME, Mailman, RB, Stein, RB et al, 1994 - Neuroendocrine responsivity to monoaminergic system probes in generalized social phobia. Anxiety, 95, 1, 216-223. 164. Teresa, A, Pigott, MD, 1999 - Gender differences in the epidemiology and treatment of anxiety disorder. J Clin Psychiat, 60 (suppl18), 4-15. 165. Tiihonen, J, Kuikka, J, Bergstrom, K et al, 1987 - Dopamine reuptake site density in patient with social phobia. Mod Probl Pharmacopsychiat, 22, 141-173. 166. Tollefson, GD, Rampey, AH, Potvin, JH et al, 1994 - A multicenter investigation of fixeddose fluoxetine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiat, 51, 559-567. 167. Tork, I, Hornung, JP, 1990 - Raphe nucle and serotoninergic system. In: Paxinos G Ed. The human nervous system. Academic press, San Diego, 1001-1022. 168. Van der Kolk, BA, Dryfuss, D, Michaels, M et al, 1994 - Fluoxetine in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiat, 55, 517-522. 169. Van Vliet, IM, Den Boer, JA, Westemberg, HG, 1994 - Psychopharmalogical treatment of social phobia: A double blind placebo-controlled study with fluoxamine. Psychopharmacology (Berl), 115, 128-134.

24

170. Versiani, M, Nardi, AE, Mundim, FD, Alves, AB, Liebowitz, MR, Amrein, R, 1992 Pharmacotherapy of social phobia. A controlled study with moclobenine and phenelzine. Br J Psychiat, 161, 353-360. 171. Wade, AG, Lepola, U, Koponen, HJ, Pedersen, T, 1997 - The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiat, 170, 549-553. 172. Wayne, K, Goodman, MD, 1999 - Obsessive-compulsive disorder: diagnosis and treatment.J Clin Psychiat, 60 (supp18), 27-32. 173. Weinstock, LS, 1999 - Gender differences in the presentation and management of social anxiety disorder. J Clin Psychiat, 60 (supp9), 9-13. 174. Weissman, MM, Bland, RC, Canino, GJ et al, 1997 - The cross-national epidemiology of panic disorder. Arch Gen Psychiat, 54, 305-309. 175. Weissman, MM, Bland, RC, Canino, GJ et al, 1994 - The cross national epidemiology of obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiat, 55 (suppl 3), 5-10. 176. Weizman, R, Tanne, Z, Granek, M et al, 1987 - Peripheral benzodiazepine biding sites on platelet menbranes are increased during diazepam treatment of anxious patients. Eur J Pharmacol, 138, 289-292. 177. Westemberg, HMG, 1998 - The nature of social anxiety disorder. J Clin Psychiat, 59 (suppl 17), 20-24. 178. Wilkinson, TJ, Begg, EG, Winter, AC, Sainsbury, R, 1999 - Incidence and risk factors for hyponatraemia following treatment with fluoxetine or paroxetine in elderly people Br J Pharmacol, 47, 211-217. 179. Wittchen, HU, Fuetsch, M, Sonntag, H, Muller, N, Liebowitz, M, 1999 - Disability and quality of life in pure and comorbid social phobia: finding from a controlled study. Eur Psychiat, 14, 118-131. 180. Wittchen, HU, Hoyer, J, 2001 - Generalized anxiety disorder: Nature and course. J Clin Psychiat, 62 (suppl 11), 15-19. 181. Wittchen, HU, Nelson, CB, Kessler, RC, 1999 - Social fears and DSMIV social phobia in a community sample of adolescents and young adults: prevalence, risk factor and comorbidity. Psychol Med, 29, 309-329. 182. Wittchen, HU, 2000 - The many faces of social anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol, 15 (suppl 1), 7-12. 183. Wittchen, HU, Zhao, S, Kessler, RC et al, 1994 - DSMIII R generalized anxiety disorder in the national comorbidity survey. Arch Gen Psychiat, 51, 355-364.

25

184. Wolf, ME, Alavi, A, Mosnaim, AD, 1987 - Pharmalogical interventions in Vietnam veterans with posttraumatic stress disorder. Res Community Psychol Psychiat Behav, 12, 169-176. 185. Wong, DT, Bymaster, FP, 1995 - Development of antidepressant drugs. Neurochemistry in Clinical Application. Ed. Tang L & Tang S, Plenum Press, New York. 186. Woodman, CL, Noyes, R Jr, 1994 - Panic disorder: Treatment with valproate. J Clin Psychiat, 55, 134-136. 187. Yehuda, R, 2001 - Biology of posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiat, 62 (supp17), 41-46. 188. Yehuda, R, Lowy, MT, Southwick, SM et al, 1991 - Increased lymphocyte glucocorticoid number in PTSD. Am J Psychiat, 149, 499-504. 189. Yehuda, R, Southwick, SM, Nusbaum, G et al, 1990 - Low urinary cortisol excretion in patients with posttraumatic stress disorder. J Nerv Ment Dis, 178, 366-369. 190. Yonkers, KA, Dyck, IR, Warchaw, M et al, 2000 - Factors predicting the clinical course of generalized anxiety disorder. Br J Psychiat, 176, 544-549. 191. Yonkers, KA, Zlotnick, C, Allworth, J et al, 1998 - Is the course of panic disorder the same in women and men? Am J Psychiat, 155, 596-602. 192. Zaninelli, R, Meister, W, 1997 - The treatment of depression with paroxetine in psychiatric practice in Germany, the possibilities and current limitations of drug monitoring. Pharmacopsychiat, 30, 9-20. 193. Zohar, J, Judge, R, 1996 - Paroxetine versus clomipramine in the treatment of obsessivecompulsive disorder. Br J Psychiat, 169, 468-474.

26

EFICACITATEA ASOCIERII DINTRE FLUVOXAMIN I ALPRAZOLAM N FARMACOTERAPIA TULBURRII DE PANIC

R. Mihilescu, M. Gherghel Spitalul Clinic de Psihiatrie Prof. dr. Al. Obregia Bucureti

Rezumat Obiectiv: evaluarea eficacitii asocierii Fluvoxaminei cu Alprazolam versus Alprazolam n monoterapie n tratamentul pe termen lung al tulburrii de panic. Metodologie: studiul s-a desfurat dup un design prospectiv, comparativ, deschis. Un numr de 39 paciente (vrsta medie 36,367 +/-8,547 ani) diagnosticate cu tulburare de panic conform DSM IV au fost tratate cu Fluvoxamin plus Alprazolam (19 paciente) sau Alprazolam (20 paciente) timp de 180 zile. Variabilele de eficacitate analizate au fost scorul Hamilton Anxiety (HAMA) total, subscorurile HAMA anxietate psihic i HAMA anxietate somatic, scorul CGI Severitate, scorul total Hopkins Symptom Checklist-90 (HSCL) i numrul total de atacuri de panic din ultimele 30 zile. Variabilele descriptive au cuprins datele demografice, tipologia atacurilor de panic i prezena conduitei agorafobice. Rezultate: la includere nu au existat diferene semnificative ntre cele dou loturi n raport cu variabilele de eficacitate, cu excepia numrului de atacuri de panic (mai mare la lotul tratat cu Fluvoxamin): pentru lotul Fluvoxamin plus Alprazolam valorile au fost HAMA scor total 39,789+/-5,04, HAMA anxietate psihic 19,053+/-2,838, HAMA anxietate somatic 20,737+/-2,96, HSCL 266,526+/20,145, CGI Severitate 5,421+/-0,607, numr de atacuri de panic 15,158+/-5,852 i pentru lotul tratat cu Alprazolam HAMA scor total 39,95+/-6,030, HAMA anxietate psihic 18,35+/-3,977, HAMA anxietate somatic 21,6+/-5,835, HSCL 252,25+/-20,69, CGI Severitate 5,1+/-0,553, numr de atacuri de panic 9,95+\-3,22. La finalul studiului s-a observat o ameliorare nalt semnificativ (p<0,05) a tuturor variabilelor de eficacitate : reducerea cu 47,22% a HAMA total, cu 51,38% a HAMA anxietate psihic, cu 43,4% a HAMA anxietate somatic, cu 19,6% a HSCL, cu 49,51% a CGI Severitate i cu 70,83% a numrului de atacuri de panic pentru lotul Fluvoxamin plus Alprazolam i, respectiv, cu 37,92% a HAMA scor total, cu 36,78% a HAMA anxietate psihic, cu 38,88% a HAMA anxietate somatic, cu 13,57% a HSCL, cu 35,29% a CGI Severitate i cu 47,73% a numrului de atacuri de panic pentru lotul tratat cu Alprazolam. Diferenele observate ntre cele dou loturi la 180 zile sunt semnificative statistic (p<<0,05) pentru scorul HAMA total, subscorul HAMA anxietate psihic i CGI Severitate, n timp ce diferenele la 90 zile au fost nesemnificative, cu excepia CGI Severitate. La 30 de zile nu au existat diferene semnificative ntre loturi. Concluzii: Asocierea Fluvoxaminei cu Alprazolam i Alprazolamul n monoterapie constituie tratamente eficiente pentru tulburarea de panic. Pe termen scurt (30 zile) cele dou abordri farmacoterapeutice au o eficien egal, n timp ce pe termen mediu (90 zile) asocierea Fluvoxamin plus Alprazolam tinde s fie superioar. Pe termen lung (180 zile) evoluia pacienilor tratai cu Fluvoxamin plus Alprazolam a fost semnificativ mai bun. Cuvinte cheie: tulburare de panic, Fluvoxamin, Alprazolam. 27

THE EFFICACY OF ASSOCIATION FLUVOXAMINE AND ALPRAZOLAM IN THE PHARMACOTHERAPY OF PANIC DISORDER Abstract Objective: to assess the efficacy of Fluvoxamine and Alprazolam versus Alprazolam monotherapy in long term treatment of panic disorder. Methodology: the study was a prospective, comparative, open label one. A sample of 39 patients (mean age 36,367+/-8,547 years) diagnosed with Panic Disorder, accordingly to DSM IV, was treated with Fluvoxamine and Alprazolam (19 patients) or Alprazolam monotherapy (20 patients) for 180 days. The variables of efficacy which were analyzed are: Hamilton Anxiety (HAMA) total score, HAMA psychic anxiety subscore, HAMA somatic anxiety subscore, CGI Severity, Hopkins Symptom Checklist-90 (HSCL) total score and the number of panic attacks in previous 30 days. The descriptive variables were the demographic data, typology of panic attacks and presence of agoraphobic behavior. Results: at inclusion, there were no significant differences between the two samples with respect of the efficacy variables, except the number of panic attacks in previous months (higher in Fluvoxamine sample); for the Fluvoxamine plus Alprazolam sample the values were HAMA total score 39,789+/-5,04, HAMA psychic anxiety 19,053+/-2,838, HAMA somatic anxiety 20,737+/-2,96, HSCL 266,526+/-20,145, CGI Severity 5,421+/-0,607, number of panic attacks 15, 158+/-5,852 and for the Alprazolam sample, respectively, HAMA total score 39,95+/-6,030, HAMA psychic anxiety 18,35+/-3,977, HAMA somatic anxiety 21,6+/-5,835, HSCL 252,25+/20,69, CGI Severity 5,1+/-0,553, number of panic attacks 9,95+\-3,22. At the end point we observed a highly significant (p<0.05) improvement of all the efficacy variables as follows: reduction with 47,22% on HAMA total, 51,38% on HAMA psychic anxiety, 43,4% on HAMA somatic anxiety, 19,6% on HSCL, 49,51% on CGI Severity and with 70,83% of the number of panic attacks for Fluvoxamine plus Alprazolam and, respectively, 37,92% on HAMA total score, 36,78% on HAMA psychic anxiety, 38,88% on HAMA somatic anxiety, 13,57% on HSCL, 35,29% on CGI Severity and with 47,73% of the number of panic attacks for the Alprazolam sample. The differences between samples observed at 180 days were statistical significant (p<0.05) for HAMA total score, HAMA psychic anxiety subscore and CGI Severity, while the differences at 90 days were not significant, except for CGI Severity. At day 30 was no significant difference between samples. Conclusions: Fluvoxamine plus Alprazolam combination and Alprazolam monotherapy are efficient treatments for panic disorder. On short term (30 days) both treatments are equally effective, while on medium term (90 days) there is a tendency of superiority for the combination of Fluvoxamine and Alprazolam. On long-term treatment (180 days) there is a significantly better outcome for patients treated with Fluvoxamine plus Alprazolam. Key words: panic disorder, Fluvoxamine, Alprazolam. Ipoteza implicrii sistemului serotoninergic n tulburrile anxioase este mai veche (Den Boer, 1988; Kahn et col., 1988). Din pcate, rezultatele studiilor pe aceast tem rmn contradictorii. n atacurile de panic reinem urmtoarele observaii: a. diminuarea concentraiei serotoninei plasmatice fr modificarea serotoninei plachetare; b. diminuarea numrului receptorilor plachetari ai serotoninei fr creterea afinitii lor; 28

c. creterea relativ sau meninerea la parametri normali a recaptrii plachetare a serotoninei fr modificarea legrii plachetare a imipraminei tritiate n contrast cu diminuarea recaptrii observat la subiecii depresivi. M. Apostolopoulos, FK Judd, GD Burrows i TR Norman 1993, au studiat rspunsul prolactinic la fenfluramin (agonist serotoninic) n tulburarea prin panic, ncercnd astfel s testeze ipoteza hipersensibilitii receptorilor serotoninici la pacienii cu tulburare prin panic. S-a administrat o doz unic de 60 mg de fenfluramin la ora 9 dimineaa unui lot de 11 pacieni cu anxietate paroxistic episodic i 12 subieci de control. Din 30 n 30 de minute s-au recoltat eantioane de snge i s-a dozat concentraia plasmatic a prolactinei prin metoda radioimun. La ambele loturi s-a constatat o cretere a acestei concentraii dar la subiecii cu anxietate paroxistic creterea a fost semnificativ mai mare, ceea ce constituie o confirmare a ipotezei de lucru. Aceeai ipotez a fost examinat de JM Kent, JD Coplan, J Martinez et al 1996, de la Biological Studies Unit din New York, cu ajutorul unei metodologii ingenioase. Ei au utilizat metoda depleiei de triptofan pentru a investiga efectele reducerii tranzitorii a concentraiei de serotonin asupra respiraiei la 5 pacieni cu anxietate paroxistic episodic i la 7 subieci de control. Pacienii au avut o cretere semnificativ a indicilor ventilatori ceea ce pare a corela ipoteza serotoninergic cu cea a sensibilitii la CO2. O serie de date interesante s-au desprins din studiile pe modelele farmacogene ale anxietii paroxistice. n cazul de fa le vom evoca pe cele obinute pe modelul serotoninergic. Antidepresivele care inhib recaptarea serotoninei s-au dovedit a fi eficace n reducerea simptomatologiei anxioase paroxistice, chiar n absena simptomatologiei depresive, n timp ce antidepresivele non-serotoninergice nu au aceast proprietate (Westenberg i JA den Boer, 1993). Studiile cu agoniti i antagoniti ai serotoninei ncearc s elucideze funcia diverselor subtipuri de receptori serotoninici. Se pare c stimularea receptorilor postsinaptici 5-HT2C, 5-HT1A sau 5-HT3 este de natur s genereze atacul de panic la subiecii cu anxietate paroxistic episodic. N. van der Wee, J. Fiselier, H. van Megen et al 1999, au studiat efectele injectrii intravenoase rapide a meta-clorfenilpiperazinei (m-CPP: 0,1 mg/kg corp) la pacienii cu panic disorder i la un lot de control. M-CPP este un agonist parial al receptorilor 5-HT-2c, utilizat n cercetarea tiinific pentru testarea sistemului serotoninergic. Injectarea sa produce efecte neuroendocrine i fiziologice. n funcie de metod i timpul de administrare se descriu i efecte panicogene sau anxiogene la voluntarii sntoi precum i la pacienii cu tulburri anxioase. Nu sau raportat, pn acum, efecte panic-like la voluntarii sntoi. Scopul studiului a fost identificarea i analiza unor astfel de efecte la un grup de pacieni cu panic-disorder comparativ cu un grup apariat de 10 voluntari sntoi. Efectele comportamentale, fiziologice i neuroendocrine, precum i concentraiile plasmatice de m-CPP, au fost msurate la intervale regulate, de pn la 150 de 29

secunde. Rezultatul a fost elocvent: la 9 din cei 10 subieci cu panic disorder s-a produs, n primele 30 de minute de la injectarea substanei, un atac de panic diagnosticabil prin criteriile DSM-IV n timp ca la subircii lotului martor nu s-a nregistrat nici mcar un singur efecte de acest gen. Perna G, Bertani A, Caldirola D et al, 2002 lucrnd pe deja clasicul model al CO2 35% au demonstrat pe un lot de 123 de pacieni alocai random unor grupuri terapeutice cu triciclice (imipramin i clomipramin) i SSRI (fluvoxamin, paroxetin i sertralin) c scderea reactivitii la CO2 n prima sptmn terapeutic reprezint un bun factor predictiv al responsivitii terapeutice (corelaii nalte cu rezultatul terapeutic final). Fluvoxamina a fost foarte studiat n ultimii 10 ani, mai ales dup articolul publicat de den Boeur i Westenberg n 1988 n care s-a demonstrat nu numai eficacitatea fluvoxaminei fa de maprotilin (ambele n doz zilnic de 150 mg) ci i viabilitatea ipotezei serotoninergice (amintim aici c maprotilina este noradrenergic). n acest studiu (n dublu orb), dup 6 sptmni se obinuse un bun efect la fluvoxamin la mai bine de jumtate din subiecii tratai cu fluvoxamin i efecte nesemnificative la maprotilin. Ceea ce este interesant (i original !) n acest studiu este faptul c n a doua sa parte subiecii non-reponsivi la maprotilin au fost tratai cu fluvoxamin, cu rezultate foarte bune. Figgitt DP, McClellan KJ. 2000, trec n revist principalele proprieti farmacocinetice i farmacodinamice ale fluvoxaminei, subliniind rolul su de medicament de prim intenie n tulnurrile anxioase, ndeosebi n tulburarea obsesiv-compulsiv i tulburarea de panic. Fluvoxamina este un foarte slab inhibitor al citocromului P450(CYP)2D6. Profilul su de tolerabilitate este net superior triciclicelor cum sunt imipramina i clomipramina. D Bakish, CL Hooper, MJ Filteau et al 1996, au comparat n dublu orb cu placebo fluvoxamina i imipramina n doze medii asemntoare pe un lot de 54 de pacieni cu anxietate paroxistic episodic. Ei au obinut rezultate la fel bune n ambele variante, cu alte cuvinte au demonstrat c fluvoxamina i imipramina au aceeai eficacitate n panic disorder, singurele probleme fiind cele legate de efectele secundare i deci de compliana la tratament. Asnis GM, Hameedi FA, Goddard AW 2001, au studiat efectul fluvoxaminei asupra anxietii paroxistice ntr-o cercetare comparativ versus placebo, pe un lot de 188 de pacieni. Eficacitatea a fost msurat prin Daily Panic Attack Inventory, Sheehan Disability Scale, Clinical Anxiety Scale i Clinical Global Impression Scale. Fluvoxamina a produs o semnificativ ameliorare a tututror scorurilor, chiar din prima sptmn de tratament. Palatnik A, Frolov K, Fux M, Benjamin J. 2001, confirm indirect eficacitatea fluvoxaminei n tratamentul tulburrii de panic, ntr-un studiu n care ncearc s evalueze efectele inositol-lului, un izomer natural al glucozei i precursor pentru sistemul fosfatidil-inositol, cunoscut

30

pentru rolul su de mesager secund. Este de reinut faptul c autorii consider fluvoxamina un etalon pentru rolul SSRI n tratamentul anxietii paroxistice. DW Black, R Wesner i J Gabel 1993, au identificat un sindrom caracteristic (ameeli, dificulti de coordonare motorie, cefalee, grea i iritabilitate) la ntreruperea brusc a fluvoxaminei dup o perioad mai mare de tratament (8 luni) la pacieni cu anxietate paroxistic episodic, recomandnd discontinuarea treptat. S trecem, n continuare, la o scurt analiz asupra poziionrii alprazolamului n arsenalul terapeutic al anxietii paroxistice. n general, tranchilizantele benzodiazepinice nu au justificat ateptrile iniiale privind eficacitatea lor n terapia anxietii paroxistice (spre deosebire de anxietatea generalizat). Totui, ntre cele cteva excepii exist una absolut remarcabil: familia triazolo-benzodiazepinelor, al crei reprezentant major este alprazolamul. Doza util n terapia anxietii paroxistice (4 - 6 mg pe zi) este ns cu mult mai mare dect cea utilizat n tratamentul anxietii generalizate. Pe de alt parte, semiviaa scurt a produsului determin diminuarea efectului n ultima parte a intervalului ce separ dou prize consecutive ceea ce ar genera, dup prerea unor autori, o anumit ritualizare a posologiei sau, aa cum se numete fenomenul n literatura american, clock watching syndrome. Alprazolamul este biotransformat prin oxidare microzomal hepatic rezultnd doi metabolii hidroxilai cu afinitate pentru receptorii benzodiazepinici incomparabil mai mic dect a produsului iniial. Din acest motiv aciunea clinic n tratamentul cu alprazolam este integral atribuit formei intacte. Metabolismul alprazolamului n organismul uman este mediat de subfamilia citocromului P450 IIIA, fr o variabilitate atribuibil polimorfismului genetic. Ketoconazolul, cimetidina, antibioticele macrolide i antidepresivele ISRS diminueaz biotransformarea alprazolamului in vitro. Studiile asupra relaiei dintre concentraia plasmatic i responsivitatea terapeutic n tratamentul anxietii paroxistice pe termen scurt indic drept optim nivelul dintre 20 i 40 ng/ml (fr s existe vreun beneficiu pentru concentraiile mai mari de 40 ng/ml). De altfel, s-a demonstrat c efectele adverse sunt direct proporionale cu nivelul concentraiei plasmatice a alprazolamului (DJ Greenblatt, LL von Moltke, JS Harmatz et al., 1993). Gommans J, Hijzen TH, Maes RA, Olivier B. (2000) au studiat pe model animal proprietile alprazolamului demonstrnd faptul c aceast triazolobenzodiazepin cu profil clinic diferit de al altor benzodiazepine are i o aciune farmacodinamic deosebit, apropiat de a unor antidepresive. Pe un lot de 78 de subieci cu panic disorder, tratai cu alprazolam 4,30 mg/zi, 31,9 luni (!), RS Shelton, DS Harvey et al 1993, nu au identificat farmacodependena (potrivit criteriilor DSMIII-R) dar 12% din subieci au fost caracterizai ca avnd un pattern de uz neautorizat de

31

alprazolam. Aceti subieci aveau n antecedente de trei ori mai mult dependen de substane psihoactive dect ceilali. GH OSullivan, H Noshirvani, M Basoglu et al 1994, au studiat n dublu orb (versus placebo) efectele adverse ale alprazolamului n doz zilnic de 5 mg pe un lot de 154 de pacieni cu panic disorder cu agorafobia, din Toronto i Londra. Aceti autori au constatat o inciden de 21% a reaciilor adverse (depresie, enurezis, dezinhibiie i comportament agresiv) i cu mult mai multe efecte adverse (sedare, iritabilitate, dificulti mnezice, deficit ponderal i ataxie), efecte ce au avut tendina de a diminua pe parcursul tratamentului rmnnd totui semnificative la evaluarea din sptmna a 8-a. Ceea ce este realmente interesant este faptul c rata drop-out-urilor a fost foarte sczut, ceea ce demonstreaz disponibilitatea pacienilor de a-i asuma riscul efectelor adverse. Un subiect foarte studiat n ultimii ani este cel al ntreruperii tratamentului cu alprazolam, altfel spus, al asistrii sevrajului. E Klein, V Colin et al 1994, au ajuns la concluzia c subiecii cu anxietate paroxistic episodic au o vulnerabilitate mai mare pentru sevraj la alprazolam dect subiecii cu anxietate generalizat i recomand asistarea cu carbamazepin a perioadei de discontinuare a tratamentului cu alprazolam. JC Pecknold 1993, a studiat att problema sevrajului ct i rebound-ul anxios la ntreruperea alprazolamului n tratamentul pe termen scurt (8 sptmni) i pe termen lung (28 de sptmni). Ritmul discontinurii a fost acelai: 1 mg la 3-7 zile. n primul subgrup rata rebound-ului a fost de 27% i a sindromului de sevraj de 35%. n al doilea subgrup rata reboundului a fost de 10,6% (la care trebuie adugate nc 6,3 procente reprezentnd ponderea subiecilor care nu au resimit vreo ameliorare pe toat durata tratamentului) iar a sindromului de sevraj de 12,8%. Concluzia evident este aceea de a opta pentru un tratament pe termen lung.

Metodologia lucrrii
Obiective Obiectivul principal propus a fost evaluarea eficacitii asocierii Fluvoxaminei cu Alprazolamul n tratamentul pe termen lung al tulburrii de panic, asociat sau nu cu agorafobie, comparativ cu tratamentul cu Alprazolam n monoterapie. Material i metod Studiul s-a desfurat dup un design de tip studiu clinic deschis, prospectiv, comparativ, Fluvoxamin plus Alprazolam versus Alprazolam n monoterapie. Subiecii inclui n studiu (n=39), n exclusivitate de sex feminin, ntruneau criteriile DSM IV pentru tulburare de panic, un numr de 11 paciente ntrunind i criteriile DSM IV pentru tulburare de panic cu agorafobie.

32

Au fost urmrite variabilele structurale (vrst, nivel de instrucie, statut marital) i medicale (antecedente heredo-colaterale, antecedente personale patologice, tipologia cronobiologic a atacurilor de panic i asocierea agorafobiei). Pe parcursul studiului nu a fost permis asocierea psihoterapiei la tratamentul farmacologic i nu au fost inclui subieci la care se iniiase deja o form de psihoterapie, urmrindu-se o cuantificare mai precis a eficacitii farmacoterapiei. Subiecii au fost repartizai n dou loturi asignate celor dou modaliti terapeutice, 19 pacieni primind tratament cu Fluvoxamin asociat cu Alprazolam i 20 pacieni monoterapie cu Alprazolam. Instrumentele de lucru utilizate au fost Scala de Anxietate Hamilton (HAMA) nregistrnduse scorul total i subscorurile anxietate psihic i anxietate somatic, scala de Impresie Clinic Global pentru Severitatea bolii (CGI Severitate), scorul global pe scala Hopkins Symptom Checklist-90 (HSCL) i numrul total de atacuri de panic din ultimele 30 zile. Durata total a studiului a fost de 180 zile, evalurile variabilelor de eficacitate efectunduse la includerea n studiu (V0) i la vizitele din zilele 30 (V1), 90 (V2) i 180 (V3). Medicaia de studiu a fost administrat pacienilor n doze flexibile, adaptat la starea clinic i evoluia pacienilor. Prelucrarea datelor statistice s-a efectuat cu programul SYSTAT 5.01, folosindu-se testul t Student pentru eantioane dependente i independente i testul Hi ptrat.

Structura lotului
Prezentm n tabelele urmtoare repartiia variabilelor structurale pentru cele dou loturi, n funcie de tratamentul farmacologic administrat. Date demografice generale: Tabel 1 Structura loturilor n funcie de vrst (ani)
Fluvoxamin plus Alprazolam Numr cazuri Minimum Maximum Media Abatere standard Coeficient variaie 19 22 50 37,684 8,557 0,227 Alprazolam 20 24 54 35,050 8,538 0,244

33

Tabel 2 Structura loturilor n funcie de nivelul de instrucie

Grad de instrucie Total inferior mediu superior Val. abs. 3 11 5 19 Val. rel. 15,79% 57,89% 26,32% 100,00% Val. abs. 4 10 6 20 Val. rel. 20,00% 50,00% 30,00% 100,00%

Fluvoxamina + Alprazolam Alprazolam

Tabel 3 Structura loturilor n funcie de statutul marital

Statut marital Total necstorit cstorit 5 14 19 26,32% 73,68% 100,00% 7 13 20 35,00% 65,00% 100,00%

Fluvoxamina+ Alprazolam Alprazolam

Val. abs. Val. rel. Val. abs. Val. rel.

Date medicale: Tabel 4 Structura loturilor n funcie de antecedentele heredocolaterale

Antecedente heredocolaterale nesemnificative semnificative 14 5 73,68% 26,32% 15 5 75,00% 25,00% Total 19 100,00% 20 100,00%

Fluvoxamin + Val. abs. Alprazolam Val. rel. Val. abs. Alprazolam Val. rel.

Tabel 5 Structura loturilor n funcie de antecedentele personale patologice

Antecedente personale patologice nesemnificative semnificative 12 7 63,16% 36,84% 14 6 70,00% 30,00% Total 19 100,00% 20 100,00%

Fluvoxamin + Val. abs. Alprazolam Val. rel. Val. abs. Alprazolam Val. rel.

Tabel 6 Structura loturilor n funcie de asocierea conduitei agorafobice

Conduit agorafobic fr cu 13 6 68,42% 31,58% 15 5 75,00% 25,00% Total 19 100,00% 20 100,00%

Fluvoxamina + Val. abs. Alprazolam Val. rel. Val. abs. Alprazolam Val. rel.

34

Tabel 7 Structura loturilor n funcie de tipologia cronobiologic a atacurilor de panic

Tipologie cronobiologic diurne nocturne mixt 11 1 7 57,89% 5,26% 36,84% 9 4 7 45,00% 20,00% 35,00% Total 19 100,00% 20 100,00%

Fluvoxamin + Alprazolam Alprazolam

Val. abs. Val. rel. Val. abs. Val. rel.

Loturile au fost alctuite n exclusivitate din subieci de sex feminin. Vrsta medie a subiecilor din lotul tratat cu Fluvoxamin asociat Alprazolam FLVX+ALPZ - (37,68 ani +\- 8,557) nu difer semnificativ de vrsta subiecilor din lotul tratat cu Alprazolam - ALPZ - (35,050 ani +\- 8,538), n ambele loturi fiind reprezentai ntr-un procent ridicat pacienii tineri, observaie concordant cu datele privind debutul mai frecvent la vrste tinere al tulburrii de panic. Preponderena pacientelor cu un nivel de instrucie mediu n cele 2 loturi (57,89% lotul FLVX+ALPZ i 50% lotul ALPZ) este corelabil cu proporia de la nivelul populaiei generale. Se observ c procentul uor redus al subiecilor cu studii medii din lotul ALPZ este compensat de o reprezentare mai mare a subiecilor cu studii inferioare (20%) i superioare (30%) fa de lotul FLVX +ALPZ la care reprezentarea subiecilor cu studii inferioare (15,79%) i superioare (26,32%) este uor redus. Aproximativ dou treimi dintre subiecii lotului ALPZ au un partener marital (65%) fa de 73,68% la pacienii tratai cu FLVX+ALPZ, ambele loturi caracterizdu-se printr-un procentaj ridicat al prezenei partenerului marital. La aproximativ un sfert dintre pacientele ambelor loturi au putut fi identificate antecedente heredo-colaterale psihiatrice semnificative (26,32% pentru pacientele din lotul FLVX+ALPZ i, respectiv, 25% la pacientele din lotul ALPZ), date concordante cu cele din literatura de specialitate i sugernd gradul ridicat de agregare familial al acestei afeciuni. Analiza retrospectiv a antecedentelor personale patologice ale subiecilor relev un procent ridicat de antecedente semnificative (36,84% la pacientele din lotul FLVX+ALPZ i 30% pentru pacientele din lotul ALPZ). Am observat asocierea agorafobiei la un procent de 31,58% dintre subiecii lotului FLVX+ALPZ i 25% dintre pacientele tratate cu ALPZ, date care se situeaz la un nivel mediu fa de cifrele raportate de literatura de specialitate. La pacientele din cele dou loturi am observat o preponderen net tipologiei cronobiologice diurne (57,89% i, respectiv, 45%) i mixte (36,84% i respectiv 35%) fa de tipologia nocturn, aceasta fiind mai bine reprezentat la pacienii tratai cu Alprazolam (20%, fa de 5,26% la subiecii tratai cu FLVX+ALPZ). 35

Rezultate
Aplicarea instrumentelor de evaluare la momentul includerii n studiu i la vizitele de evaluare (ziua 30, ziua 90 i ziua 180), la pacienii celor dou loturi, a condus la rezultatele sistematizate n tabelele urmtoare: Tabel 8 Evoluia scorului HAMA total
Ziua 1 Ziua 30 Ziua 90 Ziua 180 FLVX + FLVX + FLVX + ALPZ FLVX + ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ 19 20 19 20 19 20 19 20 29 29 23 24 16 19 13 18 50 48 40 42 38 38 27 35 39,789 39,950 32,947 33,150 26,526 28,900 21,000 24,800 5,040 6,030 4,778 5,706 5,337 6,215 3,859 5,288 0,127 0,151 0,145 0,172 0,201 0,215 0,184 0,213

Numr cazuri Minimum Maximum Media Abatere standard Coeficient variaie

Tabel 9 Evoluia subscorului HAMA anxietate psihic

Ziua 1 Ziua 30 Ziua 90 Ziua 180 FLVX + FLVX + FLVX + FLVX + ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ 19 20 19 20 19 20 19 20 13 12 9 10 7 8 6 7 25 24 20 20 19 17 14 15 19,053 18,350 14,579 14,550 11,579 13,050 9,263 11,600 2,838 3,977 3,150 2,964 3,322 3,017 2,491 2,722 0,149 0,217 0,216 0,204 0,287 0,231 0,269 0,235

Numr cazuri Minimum Maximum Media Abatere standard Coeficient variaie

Tabel 10 Evoluia subscorului HAMA anxietate somatic

Ziua 1 Ziua 30 Ziua 90 Ziua 180 FLVX + FLVX + FLVX + FLVX + ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ 19 20 19 20 19 20 19 20 16 14 12 10 8 7 7 7 26 34 23 28 19 26 15 24 20,737 21,600 18,368 18,600 14,947 15,850 11,737 13,200 2,960 5,835 2,985 5,365 3,257 5,393 2,207 4,526 0,143 0,270 0,163 0,288 0,218 0,340 0,188 0,343

Numr cazuri Minimum Maximum Media Abatere standard Coeficient variaie

Tabel 11 Evoluia scorului total HSCL-90

Ziua 1 Ziua 30 Ziua 90 Ziua 180 FLVX + FLVX + FLVX + FLVX + ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ 19 20 19 20 19 20 19 20 238 224 25,9 204 200 185 184 173 310 289 280 274 260 268 234 256 266,526 252,250 234,100 237,000 231,316 227,600 214,263 218,300 20,145 20,690 54,198 19,687 18,385 20,641 14,391 20,533 0,076 0,082 0,232 0,083 0,079 0,091 0,067 0,094

Numr cazuri Minimum Maximum Media Abatere standard Coeficient variaie

36

Tabel 12 Evoluia scorului CGI Severitate

Ziua 1 Ziua 30 Ziua 90 Ziua 180 FLVX + ALPZ FLVX + FLVX + FLVX + ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ 19 20 19 20 19 20 19 20 5 4 4 3 3 3 2 3 7 6 5 5 4 5 3 4 5,421 5,100 4,158 4,100 3,211 3,650 2,737 3,300 0,607 0,553 0,375 0,553 0,419 0,587 0,452 0,470 0,112 0,108 0,090 0,135 0,130 0,161 0,165 0,142

Numr cazuri Minimum Maximum Media Abatere standard Coeficient variaie

Tabel 13 Evoluia numrului total de atacuri de panic din precedentele 30 zile

Ziua 1 Ziua 30 Ziua 90 Ziua 180 FLVX + FLVX + FLVX + FLVX + ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ ALPZ 19 20 19 20 19 20 19 20 7 6 4 4 1 3 0 2 30 19 20 11 16 11 8 9 15,158 9,950 9,737 7,050 5,684 6,300 4,421 5,200 5,852 3,220 3,769 1,820 3,433 2,273 2,269 2,016 0,386 0,324 0,387 0,258 0,604 0,361 0,513 0,388

Numr cazuri Minimum Maximum Media Abatere standard Coeficient variaie

Din datele prezentate se observ c la evaluarea iniial scorurile medii pentru cele dou loturi studiate aveau valori foarte apropiate (diferenele neavnd semnificaie), singura diferen semnificativ statistic nregistrndu-se la numrul atacurilor de panic din luna precedent 15,158 +\- 5,852 la lotul FLVX+ALPZ fa de 9,95 +\- 3,22 la lotul ALPZ (p<<0,05). Datorit existenei acestei diferene semnificative statistic ntre cele dou loturi datele privind evoluia comparativ a variabilei numr de atacuri de panic trebuie privite cu pruden, fiind necesar aplicarea unei metode de corecie statistic. Analiza evalurilor la nceputul i finalul perioadei de studiu a relevat o ameliorare semnificativ a tuturor variabilelor de lucru pentru ambele loturi. Pacienii din lotul FLVX+ALPZ au prezentat reducerea scorului HAMA total de la 39,789 puncte (SD 5,04) iniial la 21 puncte (SD 3,859), a subscorului HAMA anxietate psihic de la 19,053 (SD 2,838) la 9,263 (SD 2,491), a subscorului HAMA anxietate somatic de la 20,737 (SD 2,96) pna la 11,737 (SD 2,207), a scorului CGI Severitate de la 5,421 (SD 0,607) iniial la 2,737 (SD 0,452) final, a scorului HSCL de la 266,526 (SD 20,145) pna la 214,263 (SD 14,391) i a numrului atacurilor de panic de la 15,158 (SD 5,852) iniial la 4,421 (SD 2,269) final. Pentru pacienii din lotul ALPZ scorurile iniiale ale variabilelor de eficien au nregistrat deasemenea o reducere, scorul HAMA total de la 39,95 puncte (SD 6,03) iniial la 24,8 puncte (SD 5,288), subscorul HAMA anxietate psihic de la 18,35 (SD 3,977) la 11,600 (SD 2,722), a subscorului HAMA anxietate somatic de la 21,600 (SD 5,835) pna la 13,200 (SD 4,526), a scorului CGI Severitate de la 5,100 (SD 0,553) iniial la 3,300 (SD 0,47) final, a scorului HSCL de 37

la 252,25 (SD 20,69) pna la 2184,300 (SD 20,533) i a numrului atacurilor de panic de la 9,95 (SD 3,22) iniial la 5,2 (SD 2,016) final. Aplicarea testelor de semnificaie statistic a demonstrat, pentru ambele loturi, o ameliorare semnificativ (p<0,05) a tuturor variabilelor fa de valorile iniiale, susinnd eficiena celor dou modaliti terapeutice. Prezentm n tabelul urmtor ratele procentuale de desaturare, la finalul studiului, a scorurilor pentru variabilele de eficacitate urmrite: Tabel 14 Ratele de desaturare, la finalul studiului, ale scorurilor pentru variabilele de lucru
HAMA scor total HAMA anxietate psihic HAMA anxietate somatic HSCL scor total CGI Severitate Nr. Atacuri de panic Lot FLVX+ALPZ 47,22% 51,38% 43,4% 19,6% 49,51% 70,83% Lot ALPZ 37,92% 36,78% 38,88% 13,57% 35,29% 47,73%

Reprezentarea grafic a datelor din tabelul 14 este prezentat n figura urmtoare.

80 70 60 50 40 30 20 10 0
HAMA total HAMA anx HAMA anx HSCL total psih somat CGI severitate Nr. atacuri de panic

Lot FLVX+ALPZ Lot ALPZ

Fig. 1 - Ratele de desaturare, la finalul studiului, ale scorurilor pentru variabilele de lucru

Din datele prezentate n tabelul 14 i ilustrate grafic n figura 1 se constat neuniformitatea ratelor de ameliorare ale variabilelor, att n cadrul fiecrui lot ct i ntre cele dou loturi: cu excepia variabilelor care nregistreaz ratele extreme (numr de atacuri de panic i respectiv HSCL) aceleai pentru ambele loturi -,ordinea n care sunt ierarhizate celelalte variabile n funcie de rata de ameliorare este diferit pentru loturile studiate. Pentru lotul FLVX+ALPZ rata maxim de desaturare se observ la variabila numr de atacuri de panic (70,83%), urmat de HAMA anxietate psihic (51,38%), CGI Severitate (49,51%), HAMA total (47,22%), HAMA anxietate somatic (43,4%) i HSCL (19,6%). Lotul ALPZ nregistreaz rata maxim de desaturare pentru 38

variabila numr de atacuri de panic (47,73%), urmat de HAMA anxietate somatic (38,88%), HAMA total (37,92%), HAMA anxietate psihic (36,78%), CGI Severitate (35,29%) i HSCL (13,57%). La sfritul studiului (ziua 180) am constatat diferene semnificative statistic (p<0,05) ntre cele dou loturi pentru valorile finale ale scorurilor HAMA total, HAMA anxietate psihic i CGI Severitate. Scorurile finale pentru HAMA anxietate somatic, HSCL i numrul de atacuri de panic nu au nregistrat diferene semnificative ntre loturile studiate. Din analiza evoluiei scorului HAMA total, reprezentat grafic n figura 2, se observ o reducere continu a valorilor de-a lungul perioadei de studiu. Diferenele dintre scorurile nregistrate de ctre cele dou loturi devin semnificative statistic la finalul studiului (ziua 180), la vizitele intermediare acestea neavnd semnificaie.
40 35 30 25 20 15 10 5 0 Ziua 1 Ziua 30 Ziua 90 Ziua 180 Fluvoxamine + Alprazolam Alprazolam

Fig. 2 - Evoluia scorului HAMA total

Subscorul HAMA anxietate psihic nregistreaz o evoluie similar, cu reducerea continu a scorurilor, diferenele nregistrate ntre loturile de studiu devenind semnificative statistic la finalul studiului (ziua 180).
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

Fluvoxamine + Alprazolam Alprazolam

Ziua 1

Ziua 30

Ziua 90

Ziua 180

Fig. 3 - Evoluia scorului HAMA anxietate psihic

39

Evoluia subscorului HAMA anxietate somatic este similar la toi pacienii, pe parcursul ntregului studiu neexistnd diferene semnificative ntre cele dou loturi.
25 20 15 10 5 0 Fluvoxamine + Alprazolam Alprazolam

Ziua 1

Ziua 30

Ziua 90

Ziua 180

Fig. 4 - Evoluia scorului HAMA anxietate somatic

Evoluia scorului total HSCL, reprezentat grafic n figura 5, nregistreaz cea mai redus rat de desaturare dintre variabilele studiate, pentru ambele loturi. Nu s-au nregistrat diferene semnificative ntre cele dou loturi pentru evoluia acestei variabile.
300 250 200 150 100 50 0 Ziua 1 Ziua 30 Ziua 90 Ziua 180 Fluvoxamine + Alprazolam Alprazolam

Fig. 5 - Evoluia scorului HSCL

Scorurile pentru scala CGI Severitate au nregistrat o evoluie particular genernd diferene semnificative statistic ntre cele dou loturi. La vizita din ziua 90 scorul CGI Severitate este semnificativ mai mic pentru pacienii din lotul FLVX+ALPZ fa de pacienii din lotul ALPZ, cronologic aceasta fiind prima diferen semnificativ statistic dintre cele dou loturi. Coroborat cu evoluia celorlalte variabile pn la momentul Z90, evoluia CGI Severitate indic o tendin de superioritate pentru tratamentul FLVX+ALPZ fa de ALPZ. La finalul studiului (ziua 180) se menine diferena semnificativ n favoarea lotului FLVX+ALPZ, confirmnd evoluia mai bun a acestor subieci.

40

6 5 4 3 2 1 0 Ziua 1 Ziua 30 Ziua 90 Ziua 180 Fluvoxamine + Alprazolam Alprazolam

Fig. 6 - Evoluia scorului CGI severitate

Datorit diferenei semnificative ntre valorile medii iniiale pentru cele dou loturi, interpretarea diferenelor dintre numrul de atacuri de panic raportat de subieci este dificil, impunnd efectuarea coreciilor statistice. n figura 7 este reprezentat evoluia numrului atacurilor de panic raportate de ctre subieci pe parcursul desfurrii studiului. Analiza datelor din tabelele 13 i 14 indic o rat de ameliorare semnificativ mai mare pentru aceast variabil la lotul FLVX+ALPZ (70,83%) fa de lotul ALPZ (47,73%), dei la finalul studiului (ziua 180) nu exist diferene semnificative ntre sorurile medii pentru aceast variabil.
16 14 12 10 8 6 4 2 0 Ziua 1 Ziua 30 Ziua 90 Ziua 180 Fluvoxamine + Alprazolam Alprazolam

Fig. 7 - Evoluia numrului de atacuri de panic din precedentele 30 zile

Concluzii
Asocierea Fluvoxaminei cu Alprazolamul i Alprazolamul n monoterapie constituie abordri farmacoterapeutice eficiente n tratamentul tulburrii de panic. Pe termen scurt (30 de zile) rezultatele tratamentului cu cele dou modaliti farmacologice au fost echivalente sub raportul ameliorrii variabilelor de eficacitate urmrite.

41

n tratamentul pe termen mediu (90 de zile) am constat o tendin spre superioritate a asocierii Fluvoxaminei cu Alprazolamul fa de monoterapia cu Alprazolam, exprimat prin reducerea semnificativ mai mare a scorului CGI Severitate.

Tratamentul combinat Fluvoxamin plus Alprazolam s-a dovedit semnificativ superior fa de Alprazolam n tratamentul pe termen lung (180 de zile) al tulburrii de panic.

Bibliografie
1. Apostolopoulos, M, Judd, FK, Burrows, GD, Norman, TR, 1993 Prolactin response to dlfenfluramine in panic disorder. Psychoneuroendocrinology. 18(5-6),337-42. 2. Asnis, GM, Hameedi, FA, Goddard, AW, 2001 Fluvoxamine in the treatment of panic disorder: a multi-center, double-blind, placebo-controlled study in outpatients. Psychiatry Res Aug 5;103(1),1-14. 3. Bakish, D, Hoope, CL, Filteau, MJ et al, 1996 A double-blind placebo-controlled trial comparing fluvoxamine and imipramine in the treatment of panic disorder with or without agoraphobia. Psychopharmacology Bulletin. 32(1),135-41. 4. Black, DW, Wesner, R, Gabel, J, 1993 The abrupt discontinuation of fluvoxamine in patients with panic disorder. Journal of Clinical Psychiatry. 54(4),146-9. 5. Figgitt, DP, McClellan, KJ, 2000 Fluvoxamine. An updated review of its use in the management of adults with anxiety disorders. Drugs Oct;60(4),925-54. 6. Gommans, J, Hijzen, TH, Maes, RA, Olivier, B., 2000 Discriminative stimulus properties of alprazolam. Psychopharmacology (Berl) Feb;148(2),146-52. 7. Greenblatt, DJ, von Moltke, LL, Harmatz, SJ et al, 1993 Alprazolam pharmacokinetics, metabolism, and plasma levels: clinical implications. Journal of Clinical Psychiatry. 54 Suppl:4-11; discussion 12-4. 8. Kent, JM, Coplan, JD, Martinez, J et al, 1996 Ventilatory effects of tryptophan depletion in panic disorder: a preliminary report. Psychiatry Research. 64(2),83-90. 9. Klein, E, Colin, V et al, 1994 Alprazolam withdrawal in patients with panic disorder and generalized anxiety disorder: vulnerability and effect of carbamazepine. American Journal of Psychiatry. 151(12),1760-6 . 10. OSullivan, GH, Noshirvani, H, Basoglu, M et al, 1994 Safety and side-effects of alprazolam. Controlled study in agoraphobia with panic disorder. British Journal of Psychiatry. 165(2),79-86.

42

11. Palatnik, A, Frolov, K, Fux, M, Benjamin, J., 2001 Double-blind, controlled, crossover trial of inositol versus fluvoxamine for the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol Jun; 21(3),335-9. 12. Pecknold, JC, 1993, - Discontinuation reactions to alprazolam in panic disorder. Journal of Psychiatric Research. 27 Suppl 1,155-70. 13. Perna, G, Bertani, A, Caldirola, D et al, 2002 Antipanic drug modulation of 35% CO2 hyperreactivity and short-term treatment outcome. J Clin Psychopharmacol; 22(3),300-8. 14. Shelton, RS, Harvey, DS et al, 1993 Alprazolam in panic disorder: a retrospective analysis. Progress in Neuro-Psychopharmacology. Biological Psychiatry. 17(3),423-34. 15. Van der Wee, M,. Fiselier, J, van Megen, H et al, 1999 Behavioural effects of rapid i.v. challenge with meta-chlorophenylpiperazine (0.1 mg/kg) in patients with panic disorder and controls; The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, Vol. 9, Suppl. 5, September, p S308. 16. Westenberg, HGM, den Boer JA, 1993 New findings in the treatment of panic disorder; Pharmacopsychiatry, 26, 30-35.

43

PERSPECTIVE BIOCHIMICE I NEUROBIOLOGICE N TULBURRILE ANXIOASE

D. Marinescu, T. Udritoiu, Anca Chiri U.M.F. Craiova

Rezumat Implicarea sistemului noradrenergic n tulburarea de panic este susinut de alterrile locus coeruleus i de modificrile receptorilor NA din sistemul limbic i cortexul prefrontal. Transmisia 5-HT este diminuat global n anxietatea cronic, scade nivelul 5-HIAA n CSF, iar studiile PET i MRI evideniaz modificri n cortexul prefrontal, hipocamp i nucleii bazali. Sistemul DA intervine n tulburrile anxioase n special prin perturbarea circuitelor cortico-striate i dezechilibrul ntre cortexul frontal inferior i nucleul caudat. n cadrul transmisiei GABA, se subliniaz importana receptorilor benzodiazepinici omega 1 i omega 2, precum i a receptorului GABA-A, care poate fi modulat de substane steroide neuroactive (corelaii psihoneuroendocrine). Cuvinte cheie: tulburri anxioase, neurotransmisie, modificri neurobiologice. BIOCHEMICAL AND NEUROBIOLOGICAL PERSPECTIVES IN ANXIETY DISORDERS Abstract The involvement of the noradrenergic system in panic disorders is supported by the locus coeruleus alterations as well as by the modifications of the NA receptors in the limbic system and prefrontal cortex. In the chronic anxiety, the 5-HT transmission in globally diminished, decreases the 5-HIAA level in CSF, and the PET and MRI studies show modifications in the prefrontal cortex, hippocampus and basal ganglia. The DA system appears in panic disorders especially through the disturbances in the cortico-striatal circuits and the unbalance between the inferior frontal cortex and the caudate nucleus. Within the GABA transmission, the importance of the omega 1 and omega 2 benzodiazepinic receptors is highlighted, as well as that of the GABA-A receptor, that can be modulated by neuroactive steroid substances (psychoneuroendocrine correlations). Key words: anxiety disorders, neurotransmitters, neurobiologic alterations.

Suportul neurobiochimic al tulburrilor anxioase i obsesiv-compulsive este complex i implic multiple sisteme de neurotransmisie i nivele neurobiologice, n axul central fiind situat mediaia GABA-ergic. n dinamismul su funcional, sistemul GABA-ergic interfereaz prin mecanisme joncionale cu celelalte subsisteme de neuromediaie: noradrenergic, serotoninergic, dopaminergic i acetilcolinic. 44

n tulburrile anxioase, sunt cercetate urmtoarele disfuncionaliti: diminuarea global a transmisiei GABA-ergice, avnd ca rezultat imediat alterarea sensibilitii complexului receptorilor GABA-benzodiazepinici, cu reducerea consecutiv a numrului receptorilor GABA; alterarea structural a locusului coeruleus, cu disfuncia transmisiei NA; perturbri serotoninergice ale receptorilor 5-HT1A (autoreceptori), 5-HT2A i 5-HT2C; modificarea transmisiei colinergice prin jonciunea GABA / Ach, cu scderea compensatorie a transmisiei acetilcolinice i accentuarea tulburrilor cognitive; alterarea coeficientului de transmisie dopaminergic; creterea activitii aminoacizilor activatori i a glutamatului, cu potenial distructiv pentru structurile cerebrale controlate, n mod normal, de sistemul GABA; hipersensibilitate la dioxidul de carbon (activarea transmisiei NA); perturbarea metabolismului lactailor.

Sistemul noradrenergic
Ipoteza etiologiei noradrenergice a tulburrii de panic este susinut de Gorman 1989, pe baza unor date obiective: alterarea neurostructural a locusului coeruleus, cu disfuncionalitatea sistemului NA. Activitatea noradrenergic este reglat de autoreceptorii 2-NA ce execut feed-back-ul negativ de inhibiie; scderea sensibilitii receptorilor i autoreceptorilor NA din sistemul limbic i cortexul prefrontal. Alterarea transmisiei noradrenergice este obiectivat prin urmtorii indicatori biochimici i psihofarmacologici: creterea nivelului plasmatic NA dup administrarea n perfuzie a lactatului; MHPG principalul metabolit al NA, este semnificativ crescut n plasma bolnavilor cu tulburri anxioase i depresiv-anxioase; hiperactivitatea i sensibilitatea exagerat a receptorilor 2-NA i -NA; nivelele DBH i MAO plachetare ridicate. Ipoteza noradrenergic pentru tulburrile anxioase este susinut i de modelul psihofarmacologic prin care tulburarea anxioas de panic este indus de agoniti 2-NA ce cresc turnover-ul de NA la nivelul locusului coeruleus, determinnd descrcri noradrenergice. Argumentele modelului psihofarmacologic noradrenergic (Cherney, 1998), sunt urmtoarele: antagonitii 2-NA de tip yohimbin declaneaz anxietatea; 45

 efectul antagonitilor 2-NA este blocat de benzodiazepine; benzodiazepinele i activatorii GABA reduc NA la nivelul locusului coeruleus, avnd un puternic efect antagonist, asemntor ca putere clonidinei, datorat blocrii autoreceptorilor 2-NA, cu scderea nivelului NA i anxioliz, att n tulburarea anxioas generalizat, ct i n atacul de panic. Acest fapt este corelat cu scderea nivelului plasmatic al MHPG (Cherney, 1996), prob ce constituie un indicator biochimic pentru eficiena medicaiei anxiolitice.

Sistemul serotoninic
Implicarea sistemului serotoninic este semnificativ att n tulburrile anxioase, ct i n cele obsesiv-compulsive (Humble, 1992), ipoteza serotoninic fiind susinut de mai multe argumente: lezarea cilor serotoninice reduce anxietatea (Tiebot, 1984). Ipoteza serotoninergic a anxietii se bazeaz pe faptul c, n strile anxioase, are loc creterea eliberrii 5-HT n fanta sinaptic (situaie concordant cu faza acut a atacului de panic), urmat de o reducere drastic a transmisiei serotoninergice n perioada interaccesual. Din acest punct de vedere, medicamentele serotoninergice de tipul antidepresivelor triciclice i tetraciclice, cresc sensibilitatea receptorilor post-sinaptici 5-HT2A, 5-HT2C, executnd o aciune de reglaj indirect a eliberrii serotoninei la nivel presinaptic; astfel se explic efectul anxiolitic al acestor clase de antidepresive. Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei acioneaz preferenial pe autoreceptorii 5-HT1A/1D, diminund eliberarea de serotonin, dar crescnd nivelul serotoninei la nivelul fantei sinaptice. Acest mecanism justific creterea anxietii n prima faz a administrrii de SSRI, moment ce necesit tratament specific cu agoniti pariali ai receptorilor 5-HT1A (buspirona). transmisia 5-HT este global diminuat n anxietatea cronic (Greist, 1995), avnd drept consecin creterea numrului i a sensibilitii receptorilor 5-HT2A/2C. scderea nivelului 5-HIAA n LCR (Swedo, 1992). interaciunea funcional GABA/5-HT justific, din punct de vedere farmacologic, ameliorarea transmisiei serotoninergice prin unele preparate benzodiazepinice (alprazolam, clorazepat dipotasic) care i exercit aciunea prin sisteme de heteroreglare complexe, antrennd stimularea de tip agonist a autoreceptorilor 5-HT1A, dependeni de autoreceptorii 2-NA, pe care i blocheaz n mod specific. n acest mod se realizeaz efectul anxiolitic specific n combinaiile terapeutice complementare ale SSRI.

46

Studiile PET i MRI au evideniat diverse modificri n tulburrile anxioase: creterea activitii metabolice la nivelul cortexului orbito-prefrontal i n ganglionii bazali (Baxter, 1991); modificri citoarhitecturale induse de disfuncionalitatea sistemului 5-HT n cortexul prefrontal, orbit, n amigdala cerebral, n hipocamp i nucleii bazali (Fig. 1).
SMA = aria premotorie suplimentar DLPFC = cortexul prefrontal dorso-lateral OFC = cortexul orbito-frontal AC = girusul cingulat anterior PC = girusul cingulat posterior PHG = girusul parahipocampal Cd = nucleul caudat PUT = putamen Nac = nucleul accumbens

Fig. 1 - Modificrile neurostructurale n tulburrile anxioase i obsesiv-compulsive Activitatea serotoninic este perturbat primar la nivelul sistemului limbic, incluznd sistemul hipocampic septal, circuitul lui Papez i circuitele corticale prefrontale, care alctuiesc sistemul serotoninergic inhibitor comportamental. Scderea nivelului de neuromediaie 5-HT n acest sistem se coreleaz semnificativ cu reducerea nivelului 5-HIAA n LCR i st la baza scderii posibilitilor de nvare. Normalizarea nivelelor 5-HIAA sub terapia medicamentoas reprezint un indicator biochimic de nalt fidelitate pentru eficiena terapiei cognitiv-comportamentale.
NA

DA

Ach

Transmisia serotoninergic

GABA

Fig. 2 Interrelaiile funcionale ale sistemelor de neuromediaie n tulburrile anxioase i obsesivo-compulsive Transmisia 5-HT are legturi funcionale cu celelalte sisteme monoaminergice, dar n special cu cel dopaminergic i cel colinergic. Astfel se explic implicarea structurilor 47

dopaminergice n etiopatogenia tulburrilor anxioase i efectele deficitare cognitive (prin blocada colinergic) - Fig. 2. Studiile SPET i MRI au evideniat o reducere semnificativ a volumului hipocampului n PTSD i tulburrile anxioase (Bremner, 1995).

Sistemul DA
Este implicat n tulburrile anxioase prin intermediul structurilor dopaminergice striatale, din nucleul accumbens, sistemul limbic i cortexul frontal. Studiile de neuroimagistic cerebral au evideniat perturbri ale circuitelor cortico-striatale implicnd n special cortexul orbito-frontal i cingulat anterior (Rauch, 1998; Saxena, 1998). Rolul major n aceste disfuncionaliti i revine cortexului cingulat anterior, fapt confirmat de evidenierea scderii semnificative la acest nivel a Nacetilaspartat (Frahm, 1996). Studiile SPET (Single Photon Emission Tomography) n tulburrile anxioase au obiectivat perturbri funcionale ale activitii cerebrale prin modificrile rCBF (Regional Cerebral Blood Flow) la nivelul cortexului frontal inferior (Lucey, 1995) i nucleului caudat (Rubin, 1995). Lucey 1997, apreciaz c n tulburrile anxioase, principala disfuncionalitate const n dezechilibrarea relaiilor ntre cortexul frontal inferior i nucleul caudat, cu reducerea semnificativ a rCBF la nivelul nucleului caudat drept. Se evideniaz o alterare a coeficientului de neurotransmisie dopaminergic cortico-subcortical. Aceste elemente au condus la reevaluarea mecanismelor dopaminergice implicate n etiopatogenia tulburrilor anxioase i obsesiv-compulsive, i utilitatea folosirii antipsihoticelor atipice n tratamentul unor forme rezistente sau comorbide cu depresie i comportament autolitic. Modificrile perceptuale din anxietate, dominate de hiperestezia senzorial i scderea pragului pentru sensibilitatea dureroas, sunt corelate cu reducerea n LCR a principalului indicator biochimic pentru activitatea DA, acidul homovanilmandelic (HVA).

Sistemul GABA
La nivelul sistemului limbic, prin receptorii GABA-benzodiazepinici, GABA i exercit rolul de control asupra celorlalte sisteme de neuromediaie. Receptorii benzodiazepinici sunt racordai receptorilor de tip GABA-A (Fig. 3). Aceti receptori, GABA-A, sunt nzestrai cu canale ionice pentru clor i prezint posibiliti de modulare allosteric, proprieti ce le permit legarea specific a benzodiazepinelor, alctuind complexul receptor GABA-benzodiazepinic ce este alctuit din dou mari uniti: receptorul GABA-A; receptorii benzodiazepinici, ce prezint trei subtipuri: tipul I (omega 1 normal) predomin n sistemul limbic i cerebel i constituie substratul aciunii anxiolitice i sedativ-hipnoinductoare; 48

tipul II (omega 2 normal) bine reprezentat la nivelul striatumului i mduvei spinrii, cu aciune anxiolitic de tip dopaminergic i relaxant pentru musculatura striat;

tipul III prezent n periferie, cu aciuni centrale puin cunoscute.

Canale ionice pt. Cl Receptor GABA-A

Site de legare pt. BZD

Fig. 3 - Schema receptorilor GABA-benzodiazepinici (Stahl, 1997) Strhle 2002, aduce n prim plan relaia existent ntre receptorii GABA-A i capacitatea de modulare a activitii GABA prin substane steroide neuroactive (3 5-THP allopregnonolon i 35-THP pregnonolon). Componentele neuroactive steroidice sunt modulatori allosterici ai receptorilor GABA-A, exercitnd un puternic efect funcional agonistic. Aceste corelaii psihoneuroendocrine pot explica frecvena tulburrilor anxioase n perioada de declin hormonal i pot constitui un potenial factor de rezisten terapeutic la preparatele benzodiazepinice i GABAactivatoare. n concluzie, tulburrile anxioase i obsesiv-compulsive dein o poziie particular, prin interaciunile tuturor sistemelor de neurotransmisie, fapt ce explic rezistena redutabil a acestora la terapiile simptomatice.

Bibliografie selectiv
1. Baxter, L.R., 1991 PET studies of cerebral function in major depression and OCD - the emerging prefrontal cortex consensus. Annals of Clin. Psychiat., 3, 103-109. 2. Cherney, D.S., Redmondo, D.E., 1998 Yohimbine induced anxiety and increased noradrenergic function in humans; effects of alprazolam and clonidine. Life Sci., 33, 19-29.

49

3. De Bellis, M.D., Heshayam, M.S. et al, 2000 N-acetylaspartate concentration in the anterior cingulate of maltreated children and adolescents with PTSD. Am. J. Psychiat., 157(7), 175-177. 4. Frahm, J., Hanefeld, F., 1996 Localized proton magnetic resonance spectroscopy of cerebral metabolites. Neuroleptics, 27, 64-69. 5. Gorman, J.M., Lebowitz, M.R., 1989 A neurochemical hypothesis for panic disorder. Am. J. Psychiat., 146, 149-161. 6. Greist, H.G., Jefferson, J.W., 1995 Efficacity and tolerability of serotonine transport inhibitors in OCD. Arch. Gen. Psychiat., 52, 53-60. 7. Humble, M., Wisteck, B., 1992 Serotonine, panic disorders and agoraphobia; Short-term and long-term efficacity of citalopram in panic disorders. Int. Clin. Psychopharmacol., 6, 58, 21-39. 8. Lucey, J.V., Costa, D.C., Adshead, G. et al, 1997 Brain blood flow in anxiety disorder. Am. J. Psychiat., 171, 346-350. 9. Lucey, J.V., Costa, D.C., Blanes, T. et al, 1995 Regional cerebral blood flow in obsessive-compulsive disorder patients. Differential correlates with obsesive-compulsive and anxious avoidant dimensions. Brit. J. Psychiat., 167, 629-634. 10. Rauch, S.L., Whalen, P.J., Dougherty, D., Jenike, M.A., 1998 Neurobiologic models in obsessive-compulsive disorder. In: Jenike M.A., Baer L., Minichiello W.E. eds. Obsessivecompulsive disorder: practical management. St. Louis, Mosby, 222-253. 11. Rubin, R.T., 1993 In reply: Single photon emission computed tomography in obsessivecompulsive disorder. Arch. Gen. Psychiat., 50, 500. 12. Rupprecht, R., Holsboer, F., 1999 Neuroactive steriods mechanisms of action and neuro-psychopharmacological perspectives. Trends Neurosci., 22, 410-416. 13. Saxena, S., Brody, A.L., Schwartz, J.M., Baxter, L.R., 1998 Neuroimaging and frontalsubcortical circuitry in obsessive-compulsive disorder. Brit. J. Psychiat., suppl. 35, 26-38. 14. Strhle, A., Romeo Elena et al, 2002 GABA-A receptor modulating neuroactive steroid composition in patient with panic disorder, before and during paroxetine treatment. Am. J. Psychiat., 159(1), 145-147. 15. Swedo, S.D., Leonard, J.L., 1992 Cerebrospinal fluid neurochemistry in children and adolescents with anxiety disorders. Arch. Gen. Psychiat., 49, 29-36.

50

DEFICITUL COGNITIV N SCHIZOFRENIE ELEMENTE NEUROBIOLOGICE I TERAPEUTICE

T. Udritoiu, D. Marinescu, I. Udritoiu U.M.F. Craiova

Rezumat Sunt trecute n revist o serie de date privind substratul neurobiologic al deficitului cognitiv, considerat ca o cheie de bolt n clinica schizofreniei: asimetrii neurostructurale, anomalii de neurodezvoltare a corpului calos, disfuncionaliti ale cortexului prefrontal (cu rolul dual al dopaminei), alterri microlezionale i funcionale ale hipocampului i talamusului. Se susine ipoteza deficitului cognitiv secundar (indus), alturi de deficitul primar (dismetrie cognitiv de neurodezvoltare), care impune utilizarea antipsihoticelor atipice, n special n primul episod de schizofrenie. Cuvinte cheie: schizofrenie, deficit cognitiv, substrat neurobiologic, tratament. COGNITIVE IMPAIRMENT IN SCHIZOPHRENIA A BIOLOGICAL AND THERAPEUTIC APPROACH Abstract We tried to compile the current knowledge about the biological background of cognitive deficit, which is considered a core element in the clinic of schizophrenia. Thus, we review structural asymmetries of the brain, developmental abnormalities of corpus collosum, malfunctions of the prefrontal cortex (including the dual role of DA), microlesional and functional alterations of the hippocampus and thalamus. We sustain the hypothesis of the secondary (induced) cognitive deficit, besides the primary one (cognitive neuro-developmental dysmetry), fact that requires the use of atypical antipsychotics, especially in the first episode of schizophrenia. Key words: schizophrenia, cognitive deficit, biological background, therapy.

n psihopatologia schizofreniei, deficitul cognitiv se constituie ntr-o cheie de bolt pentru simptomatologia negativ i pozitiv. Depistarea precoce a inabilitilor i defectelor cognitive devine o int a preocuprilor clinicianului, corelarea lor cu un substrat neurobiologic i patofiziologic reprezentnd o baz pentru abordrile terapeutice. Aceast nou perspectiv a permis utilizarea factorilor cognitivi ca indicatori i criterii importante n evaluarea schizofreniei: prognosticul global (Bowen, 1994); ameliorarea funcionrii sociale (Penn, 1996; Meltzer, 1996);

51

abordarea terapeutic (Spaulding, 1998); se consider c alterarea funcionrii cognitive indus de ctre unii ageni antipsihotici constituie un veritabil efect advers, cu consecine majore pe termen lung (Green, 1999).

Prin studii de neuroimagistic, MRI i CT, s-a putut evidenia un model de disconectivitate vertical ntre circuitele corticale i subcorticale, fiind implicai predominent cortexul prefrontal, hipocampul i nucleii talamici. Aceast perturbare a conectrii circuitelor cortico-subcorticale a fost definit drept dismetrie cognitiv, tulburare primar n schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizat prin dificulti de selectare, procesare, coordonare i rspuns al informaiei. Disconectivitile orizontale implic n special corpul calos i reprezint alterri de conexiune stnga-dreapta, att interemisferice, ct i a unor structuri simetrice.

Asimetrii neurostructurale n schizofrenie

Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat cu discoordonarea emisferelor cerebrale, mai ales pentru funciile mnezice (memoria de lucru i memoria de anticipare). Asimetria stngadreapta prezint dou sindroame obiectivabile prin interpretarea raportului dintre limbaj i mimic: unul activ pozitiv (limbaj > mimic) i altul deficitar deteriorativ (mimic > limbaj). Suportul neurobiologic const n alterri selective ale zonelor temporoparietale din cele dou emisfere, realizndu-se o lateralizare predominant stnga pentru sindromul pozitiv i una predominant dreapta pentru cel deteriorativ (Gruzelier, 1999). O serie de cercetri neuropsihologice (Nastrallah, 1986; Posner, 1988), de mapping cerebral (Koukkou, 1993), PET (Berman, 1990; Friston, 1992; Wilson, 1993), SPECT (Suzuki, 1993), au evideniat anomalii funcionale ale emisferului stng, care contribuie la asimetria interemisferic din schizofrenie. Este posibil s intervin i o reducere a capacitii funcionale a emisferului drept, care dezechilibreaz balana interemisferic (Cutting, 1994). Pe de alt parte, deficitul cognitiv i simptomele negative se asociaz cu modificri neurostructurale ale lobului temporal stng (Bogerts, 1990; De Lisi, 1994; Shenton, 1999), ale regiunilor hipocampice i parahipocampice (Breier, 1992; Kawasaki, 1993), precum i reducerea densitii emisferului stng (Largen, 1983).

Corp calos
Disconectivitatea interemisferic este corelat cu anomalii de neurodezvoltare la nivelul corpului calos, anomalii primare, responsabile de asimetrii hipocampice i ale cortexului cingulat. Studii recente au obiectivat diferene de structur a corpului calos din primul episod din schizofrenie i tulburarea afectiv, comparativ cu lotul martor (Shenton, 2001). 52

Anomaliile corpului calos evideniate la primul episod psihotic, reflect cu certitudine anomalii de neurodezvoltare la nivelul liniei mediane, implicnd alterri ale circuitelor corticocorticale i cortico-subcorticale (Frumin, 2002), responsabile de simptomatologia negativ i deficitul cognitiv (Fig. 1).

Fig. 1 Studii MRI ale corpului calos (dup Frumin, 2002)

Cortex prefrontal
Disfuncionalitile acestei regiuni readuc n discuie rolul dual al dopaminei n schizofrenie: hiperactivitatea dopaminic la nivelul ganglionilor bazali, corelat cu fenomenologia productiv i mediat de receptorii D2, i hipoactivitatea dopaminic la nivelul etajelor corticale, conducnd la dezorganizarea funcional a nivelelor cortico-subcorticale, mediat de receptorii D1. Din aceste considerente, n momentul actual se discut despre raportul de activitii D2 / D1, ca fiind responsabil de faada simptomatic a schizofreniei. Rolul receptorilor D1 este legat de buna funcionare a cortexului prefrontal i de controlul funciei cognitive, aceast structur cerebral fiind suportul calitativ al memoriei de lucru. Cai i Arnsten 1997, obiectiveaz experimental faptul c agonitii selectivi ai receptorilor D1 (A 77636 i SKF 81297) amelioreaz funcia cognitiv; centrul de greutate al cercetrilor psihofarmacologice actuale n terapia schizofreniei conine dou direcii importante (Blanchet, 1998): studiul agonitilor receptorilor D1; antipsihotice capabile s reechilibreze transmisia dopaminic vertical.

Principala disfuncie dopaminic n schizofrenie este dezechilibrul ntre hiperdopaminergia mezolimbic, corelat cu hipodopaminergia tractusului mezocortical. Simptomele pozitive generate de hiperactivitatea ganglionilor bazali i a sistemului limbic determin o scdere semnificativ a activitii DA la nivel prefrontal, avnd ca i consecin direct apariia, meninerea i agravarea simptomatologiei negative (Davis, 1991). Wester 1990, apreciaz c hipodopaminergia frontal este direct proporional cu scderea HVA (acid homovanilmandelic) n LCR, iar descreterea progresiv a acestui indicator este un marker de certitudine pentru accentuarea disfunciei cognitive (Kahn, 1994). 53

Administrarea antipsihoticelor atipice ce exercit aciunea de blocare a receptorilor 5-HT2A (risperidona, ziprasidona, aripiprazol) amelioreaz semnificativ performanele cognitive ale schizofrenilor (Green, 1997; Serper, 1997) prin creterea firingului neuronilor dopaminergici din zona tegmentului ventral, cu consecin direct n amplificarea turn-over-ului DA n cortexul prefrontal. Olanzapina i clozapina acioneaz sinergic, dar printr-un mecanism particular, crescnd concentraia extracelular a dopaminei din cortexul frontal (Yougren, 1994; Hoff, 1996).

Hipocamp i talamus
Implicarea hipocampului n alterarea funciei cognitive din schizofrenie a fost corelat cu asimetriile cognitive (Gruzelier, 1999), avnd ca suport neurobiologic perturbarea funcionrii circuitelor fronto-hipocampice i temporo-hipocampice (Fig. 2). Cortex

Globus pallidus Talamus Pallidum ventral

Caudat - putamen Nucleul accumbens

Substana neagr, pars compacta Nucleul subtalamic Substana neagr, pars reticulata

Aria tegmentului ventral

Fig. 2 Circuitul cortico-striato-pallido-talamic Aceste anomalii funcionale au fost corelate cu microlezionaliti predominent la nivelul structurilor hipocampice stngi, cu simptomatologie predominent negativ. Microlezionalitile cortico-hipocampice de la nivelul emisferului drept au fost frecvent corelate cu simptomele pozitive. Asimetriile structural-funcionale hipocampice au ca expresie deficitul cognitiv, determinnd inabiliti de nvare, mai ales ale nvrii non-verbale, asociate cu alterri semnificative ale memoriei de lucru i de recunoatere. 54

Gruzelier 1999, aduce n discuie existena a dou forme neurobiologice n schizofrenie din punct de vedere al suportului neurobiologic, i anume: schizofrenii cu simetrie cognitiv, n care problemele deficitului cognitiv sunt minime; schizofrenii asimetrice, n care deficitul i abilitile cognitive se situeaz pe primul plan.

Studiile de neuroimagistic au evideniat la nivel hipocampic leziuni uni- sau bilaterale (Walker, 2002). Nelson 1998, raporteaz pe studii MRI o reducere a volumului hipocampului i amigdalei cerebrale bilateral, ntr-o proporie de 4 %. Rossi 1994, evideniaz o diminuare semnificativ a hipocampului stng, n timp ce McDonald 2000, evideniaz n 10 % din cazuri o diminuare a volumului nsoit de alterri citoarhitecturale ale zonei parahipocampice. Se poate afirma c implicarea primar a hipocampului i parahipocampului este redus, estimat la 14 %, alterrile majore fiind consecina evoluiei i declanrii mecanismelor apoptotice. Rolul talamusului privind simptomatologia negativ i cognitiv din schizofrenie a fost reevaluat, remarcndu-se o reducere a nucleului dorso-medial stng, responsabil de perturbrile conectivitii ntre sistemul limbic i cortexul prefrontal (Pakkenberg, 1996). n concluzie, datele existente susin prezena unui deficit cognitiv primar n schizofrenie, corelat cu anomalii de neurodezvoltare sau de microlezionaliti disfuncionale, i a unui deficit cognitiv secundar, pur funcional sau lezional. n aceast perspectiv, utilizarea unor strategii terapeutice adecvate, avnd drept int principal evitarea deficitului cognitiv secundar, devine imperativ. n acest sens, medicaia antipsihotic atipic n primul episod de schizofrenie trebuie s fie prioritar.

Bibliografie
1. Andreasen, N.C., Arndt, S. et al, 1994 Thalamic abnormalities in schizophrenia visualized through MRI averaging. Science, 266, 294-298. 2. Arnsten, A.F.T., Cai, J.X. et al, 1994 Dopamine D1 receptor mechanisms in the cognitive performance of young adult and aged monkeys. Psychopharmacology, 116, 143-157. 3. Blanchet, P.J., Fang, J. et al, 1998 Effects of the full D1 receptor agonist in schizophrenia. Clinical Neuropsychopharmacol., 21, 339-343. 4. Bogerts, B., Ashatari, M., Degreef, F. et al, 1990 Reduced temporal limbic structure volumes on MRI in first episode schizophrenia. Psychiat. Res.: Neuroimaging, 35, 1-13. 5. Cai, J.X., Arnsten, A.F.T., 1997 Dose dependent effects of the dopamine D1 receptor agonists A-77636 or SKF-81927 on spatial working memory in aged monkeys. J. Pharmacol. and Experimental Therapeutics, 283, 183-189. 55

6. David, A.S., 1994 Schizophrenia and the corpus callosum developmental, structural and functional relationships. Behavioral Brain Research, 64, 203-211. 7. Davis, K.L., Kahn, R.S., Davidson, M., 1991 Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am. J. Psychiat., 148, 1474-1486. 8. De Lisi, L.E., Hoff, A.L. et al, 1994 Asymmetries in the superior temporal lobe in male and female first episode schizophrenic patients by MRI. Schizophrenia Res., 12, 19-28. 9. Edelstyn, N.M.J., Oyebode, F. et al, 1997 Neuropsychological perspective on three schizophrenic patients with midline structural defects. Brit. J. Psychiat., 170, 416-421. 10. Frumin, M., Golland, P. et al, 2002 Shape differences in the corpus callosum in first episode schizophrenia and first episode affective disorder. Am. J. Psychiat., 159, 249-268. 11. Gray, J.A., 1998 Integrating schizophrenia. Schizophrenia Bull., 24(2), 249-268. 12. Green, M., Marshall, B. et al, 1997 Does risperidone improve verbal working memory in treatment resistant schizophrenia? Am. J. Psychiat., 154, 799-804. 13. Hoff, A., Faustman, W. et al, 1996 The effect of clozapine on symptom reduction neurocognitive function and clinical management in treatment refractory state hospital schizophrenic inpatients. Neuropsychopharmacol., 15, 361-369. 14. Kahn, R.S., Harvey, P., Davidson, M. et al, 1994 Neuropsychological correlates of central monoamine function in chronic schizophrenia relationship between CSF metabolites on cognitive function. Schizophrenia Res., 11, 217-224. 15. Kawasaki, Y., Maeda, Y. et al, 1993 A quantitative MRI study of patients with schizophrenia. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 242, 268-272. 16. Largen, J.W., Claderon, M., Smith, R.C., 1983 Asymmetries in the density of white and gray matter in the brains of schizophrenic patients. Am. J. Psychiat., 140, 1060-1062. 17. Luscher, C., Nicoll, R.A., Malenka, R.C., 2000 Synaptic plasticity and dynamic modulation of the postsynaptic membrane. Nature Neurosci., 3, 545-550. 18. Malenka, R.C., Nicoll, R.A., 1999 LTP: A decade of progress? Science, 285, 1870-1874. 19. Marinescu, D., Udritoiu, T., Chiri, A., 2001 Molecular genetics of schizophrenia, psychopharmacological approaches. The Journal of The European College of Neuropsychopharmacology (Poster). 20. McDonald, B., Highley, J.R., Walker, M.A. et al, 2000 Anomalous asymmetry of fusiform and parahippocampal girus gray matter in schizophrenia. A post-mortem study. Am. J. Psychiat., 157, 40-47. 21. Meltzer, H., Thomson, P., 1996 Neuropsychological deficits in schizophrenia. Relations to social function and effect of antipsychotic drug treatment. Neuropsychopharmacol., 14(supp3), 27-33. 56

22. Merrin, E.L., Floyd, T.C., 1996 Negative symptoms and EEG alpha in schizophrenia. Schizophrenia Res., 19, 151-161. 23. Nelson, M.D., Saykin, A.J. et al, 1998 Hippocampal volume reduction in schizophrenia as assessed by magnetic resonance imaging. Arch. Gen. Psychiat., 55, 433-440. 24. Penn, D., Spaulding, W., Reed, D., 1996 The relationship of social cognition toward behavior in chronic schizophrenia. Schizophrenia Res., 20, 327-335. 25. Rossi, A., Stratta, P. et al, 1994 MRI findings of amigdala-anterior hippocampal shrinkage in male patients with schizophrenia. Psychiat. Res., 52, 43-53. 26. Serper, M.R., Chou, J.C., 1997 Novel neuroleptics improve attentional functioning in schizophrenic patients: ziprasidone and aripiprazole. CNS Spectrum, 2, 56-59. 27. Shenton, M.E., Dickey, C.C. et al, 2001 A review of MRI findings in schizophrenia. Schizophrenia Res., 49, 1-52. 28. Swayze, W.M., Andreasen, N.C. et al, 1990 Development abnormalities of the corpus callosum in schizophrenia. Archives of Neurology, 47, 805-808. 29. Walker, M.A., Highley, J.R., et al, 2002 Estimated neuronal populations and volumes of the hippocampus and its subfields in schizophrenia. Am. J. Psychiat., 159(5), 821-828.

57

SINDROMUL NEUROLEPTIC MALIGN ATIPIC ORIENTRI EVOLUTIV TERAPEUTICE

M.D. Gheorghe Clinica de Psihiatrie, Spitalul Clinic Militar Central Bucureti

Rezumat Sindromul neuroleptic malign (SNM), dei o complicaie rar a administrrii de substane antipsihotice, rmne mereu n atenie datorit potenialului su letal. De aceea s-a recomandat o utilizare selectiv i moderat a substanelor antipsihotice convenionale (SAC) la pacienii care sunt susceptibili de a dezvolta SNM (hipotiroidismul, hipocalcemia, disfuncii hepatice, encefalopatii de diferite etiologii, doza unic vesperal; Gheorghe, M.D., 1991). Pe de alt parte, n ultimii ani s-a sperat ca substanele antipsihotice atipice (SAA) s nu se asocieze cu o asemenea complicaie. La pacienii cu episoade anterioare de SNM, utilizarea SAA este o opiune logic, dar trebuie anticipat c exist riscul reapariiei simptomelor de SNM. Cu ct SAA vor fi mai des utilizate ca tratament de prim linie al psihozelor, cu att cunoaterea mecanismelor neurobiologice ale apariiei SNM va fi mai accesibil. La modul general, principiul de baz n managementul SNM, la pacienii tratai cu SAC i SAA, rmne cel al preveniei i al suspicionrii acestuia atunci cnd sunt sesizate manifestri precoce ale acestei complicaii (Karoff N.S. i colab., 2000). Cuvinte cheie: sindromul neuroleptic malign, evoluie, tratament. THE NEUROLEPTICAL ATYPICAL MALIGN SYNDROME EVOLUTIVE AND THERAPEUTICAL DIRECTIONS Abstract The neuroleptic malign syndrome (NMS), as a rare complication of the antipsychotic therapy, is always important due to the lethal potential. Some studies have correlated the appearance of NMS to D2 receptors blocking by antipsychotics, varying with the potency, doses and their rhythm of increasing. That is the reason why it had been recommended a selective and moderate utilization of the conventional antipsychotics in patients viable to develop a NMS (hypothyroidism, hypocalcaemia, hepatic dysfunctions, encephalopaties, single vesperal dose). On the other hand, in the last years, it had been expected from the atypical antipsychotics not to be associated to such a complication. In patients with previous NMS, the utilization of atypical antipsychotics is a logical choice, but the risk for reappearance still exists. The more the atypical antipsychotics will be utilized as the first line in psychosis treatment, the knowledge of neurobiological mechanisms of NMS will be accessible. In general, the principle of basis in NMSs management in patients treated with conventional ant atypical antipsychotics remains the prevention, early diagnosis and rapid intervention. Key words: neuroleptic malign syndrome, outcome, therapy.

58

Experiena clinic de circa 40 ani n utilizarea substanelor antipsihotice a permis o apreciere mai exact nu numai a eficacitii lor clinice dar, i o evaluare mai aproape de realitate a efectelor lor secundare. Sindromul neuroleptic malign (SNM), dei o complicaie rar a administrrii de substane antipsihotice rmne mereu n atenie datorit potenialului su letal. Rezultatele a mai multor studii au corelat apariia SNM cu blocada receptorilor D2 realizat de antipsihotice funcie de potena, dozele i ritmul de cretere al acestora. De aceea s-a recomandat o utilizare selectiv i moderat a substanelor antipsihotice convenionale (SAC) la pacienii care sunt susceptibili de a dezvolta SNM (hipotiroidismul, hipocalcemia, disfuncii hepatice, encefalopatii de diferite etiologii, doza unic vesperal; Gheorghe M.D., 1991). Pe de alt parte, n ultimii ani s-a sperat ca substanele antipsihotice atipice (SAA) s nu se asocieze cu o asemenea complicaie. Potena redus a acestor substane asupra r. D2 i aciunea lor selectiv asupra sistemelor de neurotransmitori a sugerat probabilitatea ca acestea s nu determine apariia SNM (Caroff S. N. i colab. 1991). i totui, contrar ateptrilor n ultimii ani au fost raportate cazuri de SNM dup utilizarea SAA. O analiz efectuat de Sachdev P. i colab. (1995) a ajuns la concluzia incriminrii Clozapinei ns SNM determinat de aceast SAA avea mai puine manifestri motorii ct i o cretere moderat a CPK (SNM atipic). Hasan S. i Buckley P. (1998) au admis posibilitatea apariiei SNM dup administrarea SAA (de ex. Clozapina, Risperidona) fr a evidenia ns manifestri atipice ale acestei complicaii. Evalundu-se toate cazurile raportate de SNM dup utilizarea de SAA (Clozapina, Risperidona, Olanzapina, Quetiapina) s-au ridicat urmtoarele aspecte practice de mare actualitate: 1. exist riscul dezvoltrii de SNM clasic dup administrarea de SAA? 2. sunt asociate forme atipice de SNM cu utilizarea de SAA? 3. riscul apariiei SNM este mai mic la SAA? 4. riscul la recuren este mai redus la pacienii cu SNM care anterior au urmat tratament cu SAA comparativ cu cei la care s-au administrat SAC? 5. este posibil ca apariia SNM asociat cu administrarea de SAA s duc la o mai bun nelegere a mecanismelor etiopatogenice a SNM? Pentru realizarea unor rspunsuri coerente la aceste ntrebri S.N. i Man S.C. (1993) i DSM IV (Tabel 1). Tabel 1
Clozapina (n = 19) n (%) 19 (100) 15 (79) 7 (37) Risperidona (n = 21) n (%) 20 (95) 18 (86) 8 (38) Olanzapina (n = 9) n (%) 9 (100) 8( 89) 6 (67) Quetiapina (n = 1) n (%) 1 (100) 1 (100) 0

toate cazurile cu SNM

semnalate au fost analizate utiliznd criteriile de diagnostic ale lui Levenson J.L. (1985), Caroff

Criterii Levenson DSM - IV Caroff i Man

59

O prim evaluare permite concluzia c includerea celor mai multe cazuri cu SNM dup administrarea de SAA s-a efectuat dup criteriile Levenson (100% Clozapina, 95% Rispolept, 100% Olanzapina, 100% Quetiapina). Dar aceste criterii permit diagnosticul de SNM chiar dac rigiditatea muscular i febra sunt absente. In schimb, criteriile DSM-IV i cele ale lui Caroff i Mann impun prezena obligatorie a acestor manifestri clinice cu meniunea c ultimele criterii specific existenta unei temperaturi de peste 38oC i a unor semne clare de disfuncie neurovegetativ. S-a mai observat c toate cazurile care au ntrunit criteriile Caroff i Mann au ntrunit i criteriile DSM IV i ale lui Levenson iar toate cazurile cu excepia unuia care au ntrunit criteriile DSM-IV le-au ntrunit i pe cele ale lui Levenson. Din aceste analize au fost excluse cazurile la care s-au administrat concomitent SAC i SAA, sau la care nu a fost posibil evaluarea conform celor trei tipuri de criterii. O analiz comparativ a incidenei manifestrilor clinice specifice SNM determinat de administrarea SAC i SAA scoate n eviden o serie de diferene (Tabel 2). Tabel 2
SAC Parametrii Vrsta Sex (M/F) Doz Debut 2 spt. To C 38oC 40oC Status mental Rigiditate musc. Tremor TA Tahicardie Nivel CPK Cretere CPK Leucocitoza Durata 2 spt. Deces (n=115) n (%) 40 72/43 57/86 (66) 106(92) 46(40) 105(91) 55(48) 39/63 (62) 82/85 (96) 65/67 (97) 45/59 (78) 13(11) Clozapina (n=19) n (%) 4014 16/3 313,2260,3 9/17 (53) 39,01,0 15(83) 4(22) 16/17(94) 15(79) 1(5) 10/13 (77) 18/19 (95) 3,86,4 16/18 (89) 13/15 (87) 13/17 (76) 1(5) SAA Risperidona (n=21) n (%) 5121 10/11 5,34,3 12/18 (67) 38,60,7 15(71) 1(5) 17/18(94) 20(95) 10(48) 12/12 (83) 16/17 (94) 3,04,6 20/21 (95) 10/16 (63) 16/16 (100) 2(9) Olanzapina (n=9) n (%) 4820 5/3 10,83,7 7/9 (78) 38,81,0 7(78) 2(22) 8/8(100) 8(89) 4(44) 6/7 (86) 8/9 (89) 5,810,8 9/9 (100) 4/6 (67) 5/6 (83) 1(11)

Utiliznd datele centralizate din Australia, Sachdev P. i colab. (1995) au raportat o inciden a SNM determinat de Clozapin la 3 cazuri din 1250 (0,24%), iar n Anglia, Williams K. i colab. (1997) au raportat o inciden a SNM la 9 cazuri din 9000 (0,1%) pacieni tratai cu aceeai substan; Quetiapina a fost asociat cu 2 cazuri de SNM dintr-un lot de 2387 pacieni (0,1%) (Whalley N. i colab. 1999). 60

n trialurile clinice publicate despre SAA, nici Olanzapina nici Haloperidolul nu au determinat SNM la 1336 respectiv 660 pacieni analizai (Tollefson G.D. i colab. 1997), nici la Risperidona (348 pacieni) vs. Haloperidol (87 pacieni) (Marder S.R. i colab. 1994) i nici la Quetiapina (250 pacieni) vs. Haloperidol (52 pacieni) (Arvanitis L.A . i colab. 1997). n evaluarea eficacitii Clozapinei la pacienii refractari terapeutic nu s-au citat cazuri cu SNM nici la pacienii care au primit SAA (126 pacieni ) i nici la cei tratai cu Clorpromazin (139 cazuri) (Kane J.M. i colab. 1989). De menionat c la 5 din cele 19 cazuri de SNM determinat de Clozapin erau citate episoade anterioare de SNM la administrare de SAC. La cazurile unde SNM s-a corelat cu administrarea de SAA (de ex. Risperidona, Olanzapina) tentativa de reintroducere ulterioar a acestor substane a determinat apariia recurenelor de SNM (Tabel 3). Tabel 3
SAC (n=44) Simptome Definite Posibile Total n (%) 7(16) 10(23) 17(39) Clozapina (n=31) n (%) 5(16) 4(13) 9(29) Risperidona (n=7) n (%) 2(29) 3(43) 5(71) SAA Olanzapina (n=6) n (%) 3(50) 1(17) 4(67) Quetiapina (n=1) n (%) 1(100) 1(100)

De menionat un caz de SNM corelat cu administrarea de Olanzapin i care a prezentat simptome posibile de SNM dup administrarea de Quetiapina. Analiza acestor cazuri denot clar c SNM poate apare i dup administrarea de SAA, deseori avnd aceleai trsturi clinice ca i n situaia SNM clasic (de menionat c pentru susinerea diagnosticului de SNM sunt obligatorii existena micrilor involuntare i a hiperpirexiei n absena unui focar infecios; Gheorghe M.D., 1991). Cel puin 1/3 din cazurile analizate au ntrunit criteriile clinice i biologice pentru diagnosticul de SNM ceea ce este pozitiv n prevenia potenialului letal al acestei complicaii mai ales c, deja, au fost raportate 4 cazuri de deces prin SNM determinat de SAA. Adesea ns, SNM determinat de SAA prezint un tablou clinic incomplet existnd aa cum s-a i artat anterior anumite particulariti care sunt corelabile cu o substan sau cu alta (v. cazul Clozapinei). Totui, rmne n discuie dac SAA induc mai probabil forme atipice de SNM dei uneori i SAC au determinat forme variabile i heterogene de SNM aspect care complic diagnosticul pozitiv. De aceea, este mult mai important identificarea manifestrilor precoce, incipiente de SNM indiferent de antipsihoticul utilizat. De exemplu, frecvena mai redus a pacienilor cu hiperpirexie printre cei tratai cu SAA nu este surprinztoare datorit diagnosticului precoce care limiteaz posibilitile de evoluie spre formele fulminante, severe ntlnite anterior. Mai mult, formele uoare, pariale sau atipice sunt n general mai puin specifice SNM i dificil de difereniat de alte efecte secundare banale i benigne cum este cazul Clozapinei a crei administrare se asociaz cu creteri benigne ale 61

temperaturii fr manifestri extrapiramidale (20-25% cazuri) sau fr tahicardie (25% cazuri). Prin urmare, nu este nc clar dac aceste forme pariale, atipice de SNM sunt n fapt un spectru al efectelor secundare, benigne extrapiramidale i vegetative corelabile cu nsi proprietile psihofarmacologice particulare ale acestor substane. Oricum sunt necesare evaluri pe loturi mult mai mari de pacieni pentru a se demonstra superioritatea n protecia fa de SNM a SAA. Analiznd loturi mai mari de pacieni cu schizofrenie, Kozaric-Kovacic D. i colab. au evideniat c riscul la SNM n cazul Clozapinei este inferior celui la Haloperidol i Flufenazina. O alt problem este reprezentat de perioada de ntrerupere a tratamentului antipsihotic (pn la schimbarea i reluarea sa) cnd apare o instabilitate a sistemului DAergic. Aceast perioad poate fi incriminat n apariia diskineziilor de sevraj i a recderilor psihotice dar i n apariia SNM. Mai mult, datele despre reintroducerea tratamentului indic, c simptomele de SNM datorate att SAC ct i SAA apar la aceiai pacieni, indicnd aceiai fiziopatologie i acelai risc. Faptul c SNM apare i la administrarea SAA sugereaz faptul c potena acestora mai sczut fa de r.D2 nu este suficient pentru a preveni n totalitate apariia SNM. Acest fapt a surprins cel mai mult n cazul Clozapinei care la dozele eficace terapeutic realizeaz cel mai sczut grad de ocupare a r.D2. n consecin, SNM poate s apar la pacienii cu o vulnerabilitate deosebit care au o activitate DA-ergic sczut determinat genetic . Un alt aspect extrem de important este cel al confuziei frecvente ntre SNM i sindromul serotoninergic (SS) mai ales la pacienii care primesc antipsihotice i medicaie serotoninergic (Lane R. i cola. 1997; Sternbach H., 1991, Gheorghe M.D., 1997). Totui, mult mai comun pentru SS sunt miocloniile, hiperreflexia, tremorul i simptomele gastrointestinale comparativ cu SNM unde rigiditatea muscular, hipertermia, disfunciile neurovegetative i leucocitoza sunt mult mai frecvente (Tabel 4). Tabel 4
Manifestri clinice Temperatura Status mental SS Hipertermie variabil Confuzie Delirium Stupor Com Anxietate Euforie Iritabilitate Rigiditate muscular variabil Hiperreflexie Tremor Mioclonii Clonus glezn Incoordonare SNM Hipertermie Confuzie Delirium Stupor Com

Modificri neurologice

Rigiditate muscular Hiperreflexie (deosebit) Tremor

62

Manifestri clinice Comportament Simptome vegetative

Simptome gastrointestinale Semne biologice

SS Nelinite Agitaie HTA/hTA Tahicardie Tahipnee Midriaz Incontinen Sialoree Frisoane Diaree Grea Vrsturi Cretere (deosebit) CPK WBC GPT/GOT

SNM Nelinite Agitaie HTA/hTA Tahicardie Tahipnee Midriaz Incontinen Sialoree Cretere (deosebit) CPK WBC GPT/GOT

SAA reprezint un important progres n tratamentul psihozelor, aceste substante avnd o eficacitate sporit asupra simptomelor negative, cognitive, refractare din schizofrenie ct i un profil limitat al efectelor secundare (n special ESE). Cu toate acestea, acum se tie c SAA cum ar fi Clozapina, Risperidona i Olanzapina pot induce SNM mai ales la pacienii care au o anumit predispoziie. SNM fr o rigiditate muscular semnificativ sau fr tremor se observ mai ales la Clozapin, pentru celelalte substane fiind necesare date suplimentare. Trebuie recunoscut c n literatura de specialitate cazurile cu SNM dup administrarea de SAA sunt raportate disproporionat acestea implicnd n general pacienii cu susceptibilitate crescut datorit unor episoade anterioare de SNM, simptomelor extrapiramidale, eecurilor terapeutice i schimbarii tratamentului. La pacienii cu episoade anterioare de SNM, utilizarea SAA este o opiune logic, dar, trebuie anticipat c exist riscul reapariiei simptomelor de SNM. Cu ct SAA vor fi mai des utilizate ca tratament de prim linie al psihozelor cu att cunoaterea mecanismelor neurobiologice ale apariiei SNM va fi mai accesibil. La modul general, principiul de baz in managementul SNM, la pacienii tratai cu SAC i SAA, rmne cel al preveniei i al suspicionrii acestuia atunci cnd sunt sesizate manifestri precoce ale acestei complicaii (Caroff N.S. i colab., 2000). Tratamentul specific al SNM trebuie individualizat i condus funcie de caracterul, durata i severitatea simptomelor clinice (Caroff S.N. i colab., 1998; Woodbury M.M. i colab., 1992). n multe cazuri, i mai ales la cele cu simptome precoce i uoare, ngrijirea suportiv i monitorizarea strict a evoluiei progresiei simptomelor sau a apariiei complicaiilor sunt suficiente pentru recuperare. Medicaia anticholinergic este esenial pentru pacienii afebrili care dezvolt simptome parkinsoniene, ns este contraindicat la pacienii febrili. Benzodiazapinele (BZD) i amantadina sunt eficiente n tratamentul catatoniei induse de SAC care uneori poate precede instalarea SNM. Utilizarea bromocriptinei, amantadinei sau a altor agoniti pacienilor cu simptome cel puin moderate de SNM. 63 DA-ergici sunt urmtorii pai n tratamentul

Dantrolena este recomandat la cazurile cu rigiditate muscular, hiperpirexie i tulburri metabolice. Aceste substane sunt iniial active pe simptomatologia SNM pentru ca ulterior, eficacitatea lor s scad. Atunci cnd aceste posibiliti terapeutice sunt depite, o variant rmne terapia electroconvulsivant rezoluia SNM. n concluzie, datele clinice actuale i principiile de tratament n SNM sunt bazate pe experina clinic i similitudinile teoretice ale acestei complicaii severe cu alte tulburri nrudite. Un principiu esenial, atunci cnd simptomatologia sugereaz SNM, rmne prevenia, diagnosticul precoce i o intervenie terapeutic rapid (Gheorghe M.D, 1991). care este recomandat la pacienii cu simptome catatonice proeminente, care nu rspund la medicaia farmacologic corectoare sau care rmn psihotici dup

Bibliografie
1. Arvanitis, L.A., Miller, B.G., 1997 Multiple fixed doses of Seroquel (Quetiapine) in patients with acute exacerbations of schizophrenia: a comparison with Haloperidol and placebo, Biol. Psychiat., 42, 233-246. 2. Caroff, S.N., Mann, S.C., Campbell, Cabrina, 2000 Atypical Antipsychotics and Neuroleptic Malignant Syndrome Psychiatr. Annals, 30, 5, 314-319. 3. Caroff, S.N., Mann, S.C., Keck, P.E.Jr., 1998 Specific treatment of the neuroleptic malignant syndrome, Biol. Psychiatry, 44, 378-381. 4. Caroff, S.N., Mann, S.C., Lazarus, A. et. Al, 1991 Neuroleptic Malignant Syndrome: diagnostic issues, Psychiatric Annals, 21, 130-147. 5. Gheorghe, M.D., 1997 Sindromul serotoninergic: Fiziopatologie, Clinic, Tratament, Terapeutic i Toxicologie clinic, 1,3, 111-113. 6. Gheorghe, M.D., Neagu, S., 1991 Sindromul neuroleptic malign. Consideraii clinicoterapeutice. Rev. Neurologie, Neurochirurgie, Psihiatrie, 1-2, 108-115. 7. Hasan, S., Buckley, P., 1998 Novel antipsychotics and the neuroleptic malignant syndrome: a review and critique, Am. J. Psychiat., 155, 1113-1116. 8. Kane, J.M., Honigfeld, G., Singer, J. et al, 1989 Clozaril Collaborative Study Group. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: results of a us multicenter trial, Psychopharmacology, 99, 560-563. 9. Kozaric-Kovacic, D., Folnegovic-Smalc, V., Mimica, N. et al. 1994 Incidence of neuroleptic malignant syndrome during a 10 year follow up at a psychiatric department, Neurologia Croatica, 43, 87-93.

64

10. Lane, R., Baldwin, D., 1997 Selective serotonin reuptake inhibitor-induced serotonin syndrome a review, J. Clin. Psychopharmacol., 17, 208-221. 11. Levenson, J.L., 1985 Neuroleptic malignant syndrome, Am.J. Psychiatry, 142,1137-1145 12. Marder S.R., Meibach R.C., 1994 Risperidone in the treatment of schizophrenia, Am. J. Psychiatry, 151, 825-835. 13. Sachdev, P., Kruk, J., Kneebone, M. et al, 1995 Clozapine-induced neuroleptic malignant syndrome: review and report of new cases, J. Clin. Psychopharmacol, 15, 365-371. 14. Sternbach, H., 1991 The serotonin syndrome, Am. J. Psychiatry, 148,705-713. 15. Tollefson, G.D., Beasley, C.M.Jr., Tran, P.V. et al, 1997 Olanzapine versus Haloperidol in the Treatment of Schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial, Am.J.Psychiatry, 154, 457-465. 16. Whalley, N., Diaz, P., Howard, J., 1999 Neuroleptic malignant syndrome associated with the use of Quetiapine, Canadian Journal of Hospital Pharmacy, 52, 112. 17. Williams, K., Macpherson, R., 1997 Reintroduction of antipsychotics in a patient with Clozapine-induced neuroleptic malignant syndrome, Irish Journal of Psychological Medicine, 14, 147-148. 18. Woodbury, M.M., Woodbury, M.A., 1992 Neuroleptic-induced catatonia as a stage in the progression toward neuroleptic malignant syndrome, J .Am. Child Adolesc. Psychiatry, 31, 1161-1164.

65

CALITATEA VIEII N SCHIZOFRENIE

Ana-Maria Grigorescu, P. Boiteanu U.M.F. Gr. T. Popa Iai

Rezumat n ultimii ani, ameliorarea calitii vieii a devenit o int important n managementul schizofreniei, ca i rolul bolnavului psihic n societate. Calitatea vieii nu depinde numai de condiiile obiective de via ale pacientului, ci i de percepia acestuia a diferitelor domenii, cunoscut ca bunstare sau satisfacia vieii. Obiectiv: evaluarea ameliorrii statusului funcional subiectiv i a bunstrii n dou grupe de schizofreni tratai ambulator cu olanzapin, respectiv risperidon. Metod: studiu deschis, pe 6 luni, al 30 pacieni cu schizofrenie (DSM-IV, BPRS<35, CGI<4), din care 15 tratai cu olanzapin (doz medie 12,5 mg/zi) i 15 cu risperidon (doz medie 5,73 mg/zi). Calitatea subiectiv a vieii a fost msurat la nceput i la sfrit cu SF-36. Concluzie: ambele neuroleptice atipice au avut scoruri nalte la SF-36 i percepia subiectiv a bunstrii i a statusului funcional a determinat un nivel nalt de complian terapeutic. Cuvinte cheie: schizofrenie, calitatea vieii, olanzapin, risperidon. QUALITY OF LIFE IN SCHIZOPHRENIC OUTPATIENTS Abstract In the last years the improvement of quality of life become a major target aspect for the management of schizophrenia as concern was increasing about the role played by mentally ill in the community. The quality of life depends not only on his/her characteristics and objective life conditions, but also on his/her perceptions of life circumstances in a variety of domains, often referred to as well-being or life satisfaction. Objective: the assessment of the improvement of subjective functional status and well-being between two groups of schizophrenic outpatients, one treated with olanzapine and the other one with risperidone. Method: the study is a naturalistic follow-up of 30 patients with a diagnosis of Schizophrenia (DSM IV), BPRS<35, CGI-S<4; 15 patients in treatment with olanzapine (mean dose 12.5 mg/day) and 15 in treatment with risperidone (mean dose 5.73 mg/day) for a length of 6 months. The subjective quality of life was assessed at the beginning and at the end of the study using SF-36 subscores. Conclusion: both atypical neuroleptics have high scores on SF-36 subscores and the subjective perception of the well-being and functional status contributed to a higher level of therapeutic compliance. Key words: schizophrenia, quality of life, olanzapine, risperidone.

66

n ultimii ani, calitatea vieii a devenit un obiectiv major n managementul schizofreniei datorit creterii interesului fa de bolnavii cu afeciuni cronice i rolul lor n societate. Dei nu exist un consens ntre cercettori asupra definirii conceptului de calitatea vieii, exist anumite aspecte cum ar fi relaiile sociale i familiale, statusul ocupaional i financiar, sigurana pacientului care au fost identificate ca determinante pentru calitatea vieii la pacienii cu afeciuni psihice (Lehman et al, 1982; Lehman, 1983a; Sullivan et al, 1991). O problem fundamental ns pentru evaluarea calitii vieii este dat de faptul c exist diferene marcante n funcie de criteriile obiective sau subiective folosite. Totui unii autori (Corten, 1994) consider satisfacia subiectiv ca fiind un determinant major pentru calitatea vieii la pacienii cu afeciuni psihice, n pofida posibilitii existenei unei simptomatologii reziduale intercritice ce ar putea distorsiona veridicitatea informaiei furnizate de pacient. Putem astfel concluziona c, calitatea vieii unui pacient nu depinde numai de condiiile obiective de via, ci i de percepia pe care o are subiectul asupra diferitelor aspecte al vieii adesea denumit ca stare de bine sau satisfacia asupra vieii. Eficacitatea neurolepticelor atipice i sigurana administrrii acestora pe termen lung dat de o palet redus de efecte secundare au fost demonstrate prin multiple studii, dar msura n care sunt mbuntite diferite aspecte care definesc calitatea vieii au fost mai puin studiate i aceste aspecte ar putea fi de o importan major pentru evaluarea balanei cost-beneficiu. Calitatea vieii subiectiv este rezultatul autoevalurii efectuate de ctre pacient asupra propriei satisfacii n ceea ce privete diferitele aspecte ale vieii cotidiene. SF-36 (The MOS 36 items Short Form Health Survey) este un instrument generic consacrat pentru evaluarea calitii vieii legat de starea de sntate (Warr, 1994). Cei 36 de itemi acoper 8 domenii ale calitii vieii: funcionalitate fizic (FF), funcionalitate social (FS), sntate mintal (SM), sntate global (SG), impactul sntii fizice asupra activitilor (FR), impactul problemelor emoionale asupra activitii (ER), vitalitate (V) i dureri fizice (DF) i furnizeaz 8 scoruri diferite ce sunt ulterior transformate pe o scal dimensional de la 0 100 n care 0 reprezint starea de sntate cea mai proast iar 100, pe cea mai bun.. De asemenea se pot obine dou subscoruri separat pentru componenta fizic i respectiv psihic.

Obiectiv: Evaluarea statusului funcional subiectiv i a strii de bine

sptmni din spital un grup tratat cu olanzapin i un grup tratat cu risperidon.

pe baza

subscorurilor SF-36 ntre dou grupe de pacieni schizofreni stabilizai, externai de minum 4

Metoda i rezultate: Studiul este de urmrire de tip naturalist a 30 pacieni cu

diagnosticul de Schizofrenie (criterii DSM IV), cu vrsta cuprins n intervalul 18 43 ani, dintre care 15 (vrsta medie de 26,7 ani) se aflau n tratament ambulator cu olanzapina 10-15 mg/zi (doza medie 12,25 mg/zi) i 15 (vrsta medie 25,6 ani ) n tratament cu risperidon 4 8 mg/zi (doza 67

medie 5,73 mg/zi), pe o perioada de 6 luni. Pacienii au prezentat la nrolare un scor BPRS < 35, avnd itemii P1 delir, P2 dezorganizare conceptual, P3 comportament halucinator i P6 suspiciune/persecuie < 4 i CGI S < 4. Ambele grupe au primit benzodiazepine anxiolitice i hipnotice pe parcursul celor 6 luni de urmrire i 13 dintre pacienii tratai cu risperidon au beneficiat ca medicaie adjuvant de trihexiyphenidil. Compliana terapeutic a fost maxim pe parcursul celor 6 luni de urmrire. SF36 a fost aplicat la vizita iniial i la vizita final i au fost analizate descriptiv cele opt subscoruri : 1. funcionalitate fizic; 2. durere fizic; 3. impactul sntii fizice asupra activitilor; 4. sntate global;
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

5. vitalitate; 6. funcionalitate social; 7. impactul problemelor emoionale asupra activitii; 8. sntate mintal.

Serie 1 Serie 2

1 83,77 81,77

2 89,12 89,12

3 94,12 89,12

4 84,5 83,8

5 77,5 75,6

6 82,2 80

7 77,8 75,6

8 77,5 76,5

Serie 1 Serie 2

Fig. 1 - SF-36 - Valorile dimensionale ale celor 8 subscoruri la cele dou grupe de pacieni la vizita iniial

100 95 90 85 80 75

Serie 1 Serie 2

1 84,67 81,87

2 91,11 91,11

3 94,5 90,6

4 87,6 85,8

5 86,8 84,2

6 85 81,7

7 84,3 83,2

8 85,6 84,3

Serie 1 Serie 2

Fig. 2 - SF-36 - Valorile dimensionale ale celor 8 subscoruri la cele dou grupe de pacieni la vizita final

Serie 1 Olanzapin; Serie 2 Risperidon 68

Concluzii
Datorit paletei reduse de efecte adverse i prin meninerea remisiunii ambele medicamente s-au dovedit comparabile att ca eficien terapeutic, ct i n mbuntirea calitii vieii relatat de pacient. Aciunea asupra simptomelor de tip negativ, pozitiv i depresiv este strns legat de obinerea unor scoruri ridicate la itemii legai de starea de bine psihic i de funcionalitatea social a pacientului. Funcionalitatea fizic i componenta fizic a SF 36 n general sunt mai puin influenate dar prezena efectelor extrapiramidale minime i absena unor efecte adverse serioase contribuie la creterea complianei i implicit a calitii vieii pe termen ndelungat. Aceste rezultate terapeutice permit pacientului s beneficieze de intervenii psihosociale ce au drept scop integrarea sa n comunitate i pot influena pozitiv balana cost-beneficiu.

Bibliografie selectiv
1. Awad, AG, Hogan, TP, 1994 Subjective response to neuroleptics and the quality of life: Implication for treatment outcome; Acta Psychiatrica Scandinavica, Supplement. 89(380), 27-32. 2. Awad, AG, Voruganti, LNP, 1999 Quality of life and new antipsychotics in schizophrenia.Are patients better off?; International Journal of Social Psychiatry. 45(4), 268-275. 3. Awad, AG, Voruganti, LNP, Heslegrave, RJ, 1997 Measuring quality of life in patients with schizophrenia, Pharmacoeconomics. 11(1), 32-47. 4. Corrigan, PV, Buican, B, 1995 The construct validity of subjective quality of life for severely mentally ill; Journal of Nervous and Mental Disease. 183(5), 281-285. 5. Revicki, DA, Genduso, LA, Hamilton, SH, Ganoczy, D, Beasley CM Jr., 1999 Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders: Quality of life and clinical outcomes of a randomized clinical trial; Quality of life Research. 8(5), 417-426. 6. Tunis, SL, Johnstone, BM, Gibson, PG, Loosbrock, DL, Dulisse, BK, 1999 Changes in perceived health and functioning as a cost-effectiveness measure for olanzapine versus haloperidol treatment of schizophrenia; Journal of Clinical Psychiatry. 60 (suppl.19), 38-45. 7. Vorungati, L., Heslegrave, R, Awad, AG, Seeman, MV, 1998 Quality of life measurement in schizophrenia: Reconciling the quest for subjectivity with the question of realiability; Psychological Medicine. 28(1), 165-172.

69

CONSIDERAII ECONOMICE ASUPRA TRATAMENTULUI ANTIDEPRESIV

C. tefnescu, Roxana Chiri, V. Chiri U.M.F. Gr. T. Popa Iai

Rezumat Restriciile bugetare din ultimii 10 ani au stimulat o evoluie rapid a percepiei implicaiilor financiare ale depresiei. Cei mai importani factori care au grbit acest proces au fost resursele modeste alocate sntii i costurile din ce n ce mai mari ale tratamentului antidepresiv, ca urmare a utilizrii inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei. Suntem n continuare n cutarea unui tratament antidepresiv adecvat, ceea ce implic eficacitate i eficien economic. Tratamentul adecvat al depresiei are efecte asupra costurilor directe i indirecte ale depresiei. Ameliorarea simptomatologiei depresive i prevenirea recderilor sunt nsoite de o bun inserie social i profesional, inclusiv reducerea absenteismului, a consumului de alcool i creterea procentului de timp destinat activitii profesionale. Cuvinte cheie: antidepresive, economie n sntate. ECONOMIC CONSIDERATIONS IN THE TREATMENT OF DEPRESSION Abstract Over the last 10 years, our understanding of the financial implications of depression has advanced rapidly under the stimulus of budgetary limitations. The most important factors have been the limited financial resources of national health system and the increasing costs of drug treatment as the result of using selective serotonine reuptake inhibitors. We are searching for an adequate treatment of depression, which implies efficacy and economic efficiency. Adequate treatment of depression has an impact both on direct and indirect costs of depression. The improvement in depressive symptomatology and the prevention of relapse is accompanied by improved social and economic functioning, including reduced absenteeism, decreased alcoholism, and increased percentage in full-time employment. Key words: antidepressants, health economics.

Introducere
Tulburrile depresive se nsoesc de costuri economice importante pentru pacieni, familii, prestatorii de servicii medicale, angajatorii din economie i contribuabili. Costurile depresiilor sunt similare ca magnitudine cu costurile asistenei cancerului, SIDA i bolii coronariene. Previziunile economice consider c n anul 2050, depresia va ocupa locul al doilea, imediat dup boala coronarian, n ceea ce privete costurile msurate ca disabilitate pe termen lung. Avnd n vedere 70

c depresia se caracterizeaz prin repetate episoade, fie recderi fie recurene, putem realiza impactul pe termen lung din punct de vedere social i economic. Exist o serie de motive pentru un interes crescut ctre evaluarea economic a depresiilor: Recunoaterea i tratamentul depresiilor au cunoscut un real progres n ultima decad, ceea ce a condus la scderea stigmatizrii i statuarea acestor tulburri ca o problem important de sntate public. Introducerea noilor antidepresive (SSRI i NaSRI) au modificat radical protocolul terapeutic. Aceste medicamente, graie limitrii efectelor secundare i adverse, sunt preferate n comparaie cu medicaia clasic. n ultima decad, n rile industrializate, costurile sistemului de sntate public au fost intens evaluate. Modificrile n algoritmele terapeutice i recomandrile standardizate au fost consecina creterii numrului de persoane care au solicitat asisten pentru o tulburare depresiv. A devenit mult mai important orientarea asistenei ctre evoluia i prognosticul A crescut interesul pentru costurile indirecte (de ex. pierderile la locul de munc), ceea pacientului externat. ce a condus la reevaluarea costurilor depresiei. n prezent se consider c depresia produce pierderi semnificative din punctul de vedere a capacitii de munc a persoanei afectate deoarece: depresia afecteaz persoane care lucreaz; frecvent, depresia nu produce o disabilitate care s conduc la retragerea din cmpul muncii; simptomele depresive scad randamentul la locul de munc; depresia se repercuteaz negativ i asupra familiei pacientului. toate aceste costuri indirecte sunt mai puin evidente n comparaie cu costul spitalizrii sau al consultaiilor n cabinetul psihiatrului, dar sunt mai importante din punctul de vedere al societii.

Recunoaterea, diagnosticul i tratamentul depresiei

Studiile privind tratamentul n serviciile clinice i ambulatorii sugereaz un model actual nepotrivit magnitudinii depresiei. Se pare c numai o treime dintre persoanele depresive solicit explicit tratament pentru tulburarea lor. n acelai timp, aproximativ o jumtate dintre pacienii cu depresie major care sunt examinai de medicii de familie par a avea, la prima vedere, probleme psihosociale i mai puin de jumtate sunt recunoscui ca depresivi. Cercetrile recente au estimat n mod optimist c dou treimi dintre pacieni sunt considerai stresai din punct de vedere psihic i jumtate dintre acetia au primit tratament antidepresiv. Rezultate ale unor studii mai vechi arat c detecia i diagnosticul depresiei difer mult n funcie de specialitatea diverilor clinicieni. Se pare 71

c psihiatrii au detectate de dou ori mai multe cazuri fa de medicii din alte specialiti medicale, dar nici n cazul serviciilor psihiatrice, detecia nu a depit 75%. Exist o larg varietate de interaciuni complexe ntre pacieni, medici i personalul sistemului sanitar care conduce la detecia insuficien i sub-diagnosticarea depresiei. Persoana care sufer de o depresie nu solicit asisten pentru simptomele afective. De obicei i ndreapt atenia asupra problemelor somatice cum ar fi acuzele gastrointestinale, oboseala sau cefaleea. Unele persoane refuz tratamentul din cauza stigmatizrii sau pur i simplu consider c sunt capabili s fac fa, s depeasc impasul prin propriile resurse. Alte motive ale sub-diagnosticrii sunt absena unor markeri biologici i chiar frica de a nu se aliena dac se interneaz ntr-un serviciu psihiatric. Nu n ultimul rnd, nerecunoaterea depresiei de ctre ali medici se datoreaz timpului limitat de care acetia beneficiaz pentru examinarea i discuia cu pacientul. Dac ne referim la sistemul sanitar n general, sub-diagnosticarea i tratamentul inadecvat par a fi datorate resurselor financiare insuficiente alocate problemelor mintale. Influena financiar se reflect i asupra colaborrii dintre medicii din alte specialiti cu psihiatrul practician n tratamentul pacienilor depresivi. Concentrarea ateniei economitilor strict asupra reducerii cheltuielilor i ignorarea beneficiilor societii genereaz o intervenie terapeutic modest, inadecvat naturii cronice i recurente a depresiei. mbuntirea asistenei terapeutice a depresiei conduce la mbuntirea semnificativ a prognosticului i evoluiei ulterioare. Studiile randomizate, cu lot de control, au demonstrat clar c un tratament intensiv n reeaua clinic mbuntete substanial evoluia i prognosticul. Pacienii la care s-a aplicat un tratament de scurt durat au un risc mare de recidiv sau recdere. Depresia este o tulburare cronic pentru majoritatea pacienilor, aadar lungimea perioadei de tratament antidepresiv este un factor important n prevenirea recderilor. Tratamentul inadecvat al depresiei are la rndul su consecine economice. Von Korff et al au raportat c pacienii netratai sau tratai suboptimal suprasolicit alte servicii medicale, fac des vizite la medicul de familie sau la ali specialiti i apeleaz excesiv la teste de laborator. n lumina acestor constatri, o terapie antidepresiv optim va produce chiar reduceri ale costurilor, deci economii pentru sistem. Studiile clinice cu antidepresive indic o eficacitate a rspunsului terapeutic de pn la 80%. Problema este c aproape o jumtate dintre pacienii care primesc antidepresive utilizeaz doze insuficiente, iar durata tratamentului este prea scurt. Dintre pacienii depresivi care au participat la studii, numai 48 67% au primit anterior tratament antidepresiv, iar numai 5 26% au primit tratament antidepresiv adecvat. Aadar identificarea i tratamentul depresiei este o problem important, de actualitate. Antidepresivele moderne, datorit uurinei administrrii i a nivelului ridicat al tolerabilitii pot mbunti semnificativ accesul pacienilor la un tratament adecvat. 72

Studiile economice privind antidepresivele au urmrit s compare diverse preparate administrate n doze diferite, n ncercarea de a stabili un tratament particular, cu eficacitate maxim la un cost redus. Unele studii au constatat c o doz adecvat administrat timp de 3 6 luni se asociaz cu un cost redus n ceea ce privete cheltuielile medicale totale. Alte studii au constatat c pacienii care au continuat cel puin 4 luni tratamentul iniial au consumat mai mult financiar fa de pacienii care au schimbat sau augmentat tratamentul iniial, sau fa de cei care au primit mai puin de 4 luni tratament antidepresiv. Tratamentul adecvat are un impact important i asupra costurilor indirecte. Mintz et al au constatat c ameliorarea simptomatologiei depresive i prevenirea recderilor s-a acompaniat de mbuntirea situaiei sociale i economice a pacienilor, aici incluznd absenteismul, scderea alcoolismului, creterea veniturilor, capacitatea sporit de lucru reflectat n productivitate sporit i ore suplimentare chiar. Rizzo et al au constatat c beneficiile angajatorilor n urma tratamentului adecvat al depresiei au fost de 822 USD pentru fiecare depresiv. Datele nu sunt nc concluzive. Exist numeroase studii cu rezultate contradictorii sau diferene mult prea mari. Se poate totui conchide c recunoaterea, diagnosticul i tratamentul depresiei sunt necesare, dar nu i suficiente, pentru realizarea unor economii n sistemul sanitar, indiferent care este acesta. mbuntirea calitii asistenei depresiilor poate ns conduce la un cost-eficien concordant cu nevoile sistemului i ale societii din care face acesta parte.

Supradozarea antidepresivelor, suicidul i prevenia suicidului

Ideaia suicidar este frecvent constatat la pacienii depresivi. Costurile indirecte ale suicidului, care includ anii de via i anii de munc pierdui, fac parte din povara depresiei. La acestea se adaug costurile colaterale, cum ar fi impactul psihologic al suicidului asupra familiei i a prietenii celui decedat. S-a estimat c n SUA tentativele suicidare cost aproximativ 3 mld. USD, dac se calculeaz att costurile directe ct i cele indirecte, n timp ce suicidul finalizat aduce o povar de 13 mld. USD. Costurile directe includ utilizarea serviciilor medicale (spitalizarea) i necropsia dup suicid. Runesson i Wasserman au estimat c n Suedia o tentativ suicidar cost n medie 7000 de USD. Avnd n vedere riscul comportamentului autolitic la pacienii depresivi, sigurana medicaiei antidepresive trebuie permanent evaluat. Antidepresivele triciclice, cum ar fi amitriptilina, desipramina, doxepina i imipramina au un potenial letal prin supradozare mai ridicat n comparaie cu alte antidepresive datorit ferestrei terapeutice nguste, adic a diferenei mici ntre dozele terapeutice i cele toxice. Din acest motiv, muli practicieni prefer dozele mai mici de triciclice pentru siguran. Problema este c aceste dozri insuficiente, nu numai c sunt lipsite de eficacitate, dar exist studii care susin c nrutesc evoluia i prognosticul pe termen lung. 73

Frecvena supradozrii cu SSRI este mult mai mic n comparaie cu triciclicele. n cazul unei supradozri cu SSRI, exist dovezi c recuperarea presupune cheltuieli medicale mai mici n comparaie cu cazurile de supradozare cu triciclice. Un studiu prospectiv, multicentric a comparat cheltuielile serviciilor medicale asociate cazurilor de supradozare cu triciclice n comparaie cu supradozarea cu fluoxetin. Pe un lot de 136 de pacieni (121 intoxicai cu triciclice i 15 cu fluoxetin), s-au cheltuit n medie 668 USD la pacienii supradozati cu fluoxetin fa de 4691 USD la cei cu triciclice. Diferena mare ntre cele dou tipuri de intoxicri decurge n primul rnd din durata mai mare a spitalizrii n cazul triciclicelor (3,59 vs. 0,73 zile). Suicidul i supradozarea sunt totui cazuri rare, deci trebuie judecate din aceast perspectiv. Analizele recente par s infirme ratele mari ale suicidului raportate de studiile mai vechi. Cu toate acestea, povara economic a suicidului asupra societii trebuie evaluat, n vederea stabilirii strategiilor de prevenie a suicidului. Un studiu din anii 80 a evaluat din punct de vedere economic un program de prevenie a suicidului ntr-o regiune din Suedia. Programul, demarat n 1983, a constat n intervenia educaional pentru medicii de familie n dorina unei recunoateri, diagnosticri i terapii precoce a depresiilor. Ct timp a fost activ programul, rata suicidului a sczut dramatic, dar a revenit la valorile anterioare dup ce programul s-a ncheiat. De exemplu, n 1982 rata suicidului era de 20 la 100000 comparativ cu 8 la 100000 de locuitori n 1985. Costurile programului educaional au fost de 61000 USD. S-au economisit astfel net 37000 USD n urma schimbrii utilizrii medicamentelor (a sczut cererea pentru hipnotice, anxiolitice, neuroleptice i a crescut pentru antidepresive). Ctigurile totale au fost apreciate la aproape 2 milioane de USD n urma reducerii nevoii i cererii pacienilor pentru servicii medicale, reducerii numrului de zile de spitalizare, a absenteismului i a cazurilor de suicid. Freemantle et al au evaluat costul raportat la eficien a prescrierii SSRI n loc de triciclice ca strategie de prevenie a suicidului. Studiul a conchis c este mai eficient utilizarea SSRI, dei sunt medicamente mai costisitoare, dac ne raportm la costurile totale la nivel social.

Antidepresivele triciclice sau inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei ?

Exist puine studii care au comparat din punct de vedere economic diferitele clase de antidepresive sau substanele din aceeai clas. Aceste studii au comparat specific costurile indirecte (msurate prin absenele pacienilor de la locul de munc). Majoritatea comparaiilor economice ntre triciclice i SSRI provin din meta-analiza i modelele analitice de decizie a trialurilor clinice. Metodele de meta-analiz au constatat c atta timp ct nu se constat diferene n ceea ce privete eficacitatea ntre cele dou clase de antidepresive, nu se justific din punct de vedere economic utilizarea antidepresivelor moderne, care au un pre mult mai mare. Problema este c 74

aceste puncte de vedere nu iau n considerare profilul specific al fiecrei substane. Aadar concluziile acestor studii sunt departe de a fi suficiente. Cele mai multe meta-analize s-au focalizat numai asupra costurilor. Costurile indirecte, dup cum am demonstrat mai sus reprezint criterii importante n alegerea unui antidepresiv. De exemplu, modificrile comportamentale datorate triciclicelor sunt o surs important de costuri indirecte deoarece crete riscul de accidente. Modelele decizional-analitice se bazeaz pe datele obinute din studiile clinice, metaanalize, interviuri cu medicii, analize retrospective i alte surse, formulnd diferite scenarii de tratament i prefigurnd evoluiile asociate acestora. Analiza decizional permite avantajul de a modela simultan, pe termen lung, modaliti terapeutice diferite. Pot fi incluse perioade de timp mult mai lungi fa de studiile clinice sau alte metode prospective sau retrospective. Defectul acestor metode de analiz este sensibilitatea la numrul de excluderi, favoriznd astfel nejustificat un anumit medicament. Studiile retrospective aduc dou contribuii importante: identificarea asociaiilor ntre utilizarea antidepresivelor i aspectele economice ale evoluiei ulterioare a cazurilor cercetate; analizarea evoluiilor n contextul cunoaterii pacientului i a serviciilor de care a beneficiat acesta. Diferenele ntre preurile de achiziie a diferitelor antidepresive nu este un predictor satisfctor pentru cheltuielile ulterioare. Exist analize retrospective care au constatat c, dac se calculeaz costurile directe i indirecte, iniierea tratamentului cu SSRI este mai rentabil dect n cazul recomandrii triciclicelor. Costul mai mare al SSRI este acoperit ulterior de cheltuieli mai mici pentru spitalizare, consultaii adiionale sau alte cheltuieli paralele. Un defect al acestor analize retrospective este absena unei randomizri a tratamentelor alternative. Exist metode statistice capabile s corecteze non-randomizarea. O alt problem a studiilor retrospective este absena metodelor directe de msurare a eficienei. Studiile de acest tip utilizeaz date din sistemul de sntate respectiv, fr msurtori clinice ulterioare, pe parcursul evoluiei pacienilor. Studiile prospective ofer posibilitatea s se msoare clinic i economic evoluia pacienilor, oferind datele necesare evalurilor cost-eficien. O evaluare de dat recent a poverii economice datorat depresiei prezentat de Rosenbaum i Hylan a demonstrat c dac se compar costurile unui tratament eficace al depresiei cu cheltuielile totale ale societii se constat c este eficient din punct de vedere economic s se investeasc ntr-o terapie modern. De exemplu, o analiz economic a asistenei depresiei n SUA arat c tratamentul cost n medie 50-75 $/lun, utilizarea n exces a serviciilor medicale,

75

caracteristic depresiei, cost ntre 100 i 150 $/lun, n timp ce zilele de munc pierdute (n medie 3-5) produc o pierdere de cel puin 300 $/lun. Alocarea resurselor financiare difer n funcie de modul de organizare i de potena sistemului sanitar. n aceste codiii resursele alocate pot aprea mai mici sau mai mari. De exemplu, n SUA, pentru o persoan asigurat se aloc 3-8 $/lun pentru servicii de psihiatrie n comparaie cu 150 $/lun n cazul serviciilor medicale. O cretere cu numai 1 $/lun pare imposibil n prezent i oricum ar fi insuficient, raportat la creterea prevalenei depresiei n viitorul apropiat. Controversa cea mai dezbtut n cazul tratamentului depresiilor este utilizarea medicamentelor moderne, costisitoare. Rosenbaum i Hylan consider c exist suficiente date care sprijin ideea c utilizarea medicaiei antidepresive moderne duce la reducerea suprasolicitrii serviciilor medicale, deci este mai eficient din punct de vedere economic. Problema este c medicaia costisitoare se reflect imediat n cheltuielile farmaceutice, n timp ce economiile datorate unui tratament eficient sunt distribuite n mai multe direcii, ceea ce provoac o eviden redus. Cei doi autori mai sus menionai citeaz un director de plan farmaceutic care a afirmat: spunei-mi exact unde se regsesc aceste economii ca s le pot solicita napoi.

Evaluarea cost-eficien a tratamentului depresiei

Analiza cost-eficien este un subiect inepuizabil, n funcie de sursa din care provine. Diferenele ntre punctele de vedere sunt datorate numeroaselor studii efectuate, care au rezultate fie neconcludente fie aflate la extreme opuse. De exemplu exist studii care conchid c utilizarea antidepresivelor noi este o practic mai eficient n comparaie cu clasicele triciclice, n timp ce alte studii afirm c demonstreaz superioritatea economic a triciclicelor. Reanalizarea acestor studii este oportun. Dac se ia n considerare lungimea perioadei de tratament, se constat c aceste concluzii trebuie reevaluate. Prin urmare, sunt necesare noi studii care s analizeze relaia cost-eficien pe o perioad de cel puin un an de evoluie a pacienilor. n cazul prelungirii tratamentului mai mult de un an de zile, utilizarea antidepresivelor moderne este ineficient. Toate aceste dezbateri i polemici ar fi anulate n situaia n care preul medicamentelor moderne ar scdea. Prin urmare poate ar fi mai eficient dac s-ar canaliza toat energia n direcia unei politici care s produc schimbri ale preurilor antidepresivelor. Se poate acest lucru dac facem o comparaie ntre preurile promovate pe diferitele piee din ntreaga lume. De exemplu, preul mediu al antidepresivelor n Uniunea European este la jumtate fa de SUA. Preul antidepresivelor, ca de altfel al oricrui medicament, se reduce n momentul n care nu mai este sub protecia oferit de patentul respectiv. Aadar, poate ar fi indicat ca schimbrile s porneasc tocmai de la acest patent, cu stabilirea unor politici de preuri negociate i convenabile 76

att firmelor farmaceutice ct i consumatorilor, respectiv sistemului sanitar. n acelai timp trebuie ca aceast politic s prefigureze i viitorul ofertei de sntate i asisten. O intervenie brutal i lipsit de o real comunicare cu toi partenerii sistemului poate conduce la preuri mici pe viitor dar la slaba stimulare a dezvoltrii de noi medicamente, mai valoroase terapeutic. Avnd n vedere c adeseori firmele farmaceutice nu lanseaz un produs nou dac au deja pe pia o substan similar, beneficiind de protecia patentului, cred c pot fi gsite soluii favorabile n direcia mai sus formulat, fr a fi afectate nici una dintre pri.

Chimioterapie sau psihoterapie ?

Consecinele depresiei asupra sntii i integrrii socio-profesionale sunt serioase, ceea ce conduce la concluzia c, n realitate, tratamentul depresiei este inadecvat. Dovezile n aceast direcie sunt consistente n ceea ce privete tratamentul medicamentos, dar exist puine studii i acestea sunt discutabile, referitor la alte metode terapeutice. Dovezile n sprijinul psihoterapiei sunt: mbuntirea prognosticului i scurtarea evoluiei. Este dificil de comparat ns costurile psihoterapiei cu costurile medicaiei antidepresive. Ct despre terapia electroconvulsivant, se poate afirma doar c scurteaz perioada de internare. Problema major a tuturor studiilor care cerceteaz aspectele cost-eficien ale diferitelor metode terapeutice este dificultatea de generalizare. Un studiu bine gndit, excelent condus, care avanseaz concluzii pertinente, se poate lovi de numeroase obstacole n momentul n care planul terapeutic este implementat ntr-un sistem de sntate public. Practic, sistemul de sntate ncepe s exercite o serie de influene care pot sau nu s fie prevzute, modificnd ateptrile iniiale. Din aceste motive, este unanim acceptat ideea n prezent c pentru fiecare sistem trebuie experimentate mai multe variante i, n final, aleas cea mai indicat.

Beneficiile tratamentului antidepresiv

n anul 1990, n SUA s-au cheltuit 43,7 miliarde de USD din cauza acestei tulburri, peste 70% din costuri fiind indirecte, n primul rnd disabilitatea i scderea productivitii muncii. Nu sunt ns incluse costurile legate de problemele cauzate familiilor, persoanelor apropiate sau afectarea timpului liber al pacienilor i alte aspecte importante care in de calitatea vieii. Analiza datelor pe un lot de 470 de pacieni depresivi din statul Arkansas, SUA, constat c, n cazul unui tratament pe o perioad de 12 luni, pierderile economice datorate absenteismului la locul de munc au fost semnificativ mai mici n comparaie cu pacienii care nu au primit tratament. Aceast reducere a pierderilor a fost mare dac o raportm financiar i a depit clar costurile terapiei. Mai mult dect att, pacienii care au primit asisten de la specialist au suferit pierderi mult mai reduse dect cei care au fost tratai de medicul de familie. 77

Studiile clinice n depresie ofer concluzii care se refer numai la eficacitatea tratamentului. Din acest motiv, datele obinute nu pot fi utilizate ca atare n formularea politicilor financiare pentru un sistem de sntate. Pacienii sunt selectai ntr-un lot pe baza criteriilor stricte de includere i excludere i prin urmare grupul nu este reprezentativ pentru populaia general. Urmeaz apoi randomizarea n subgrupul experimental i subgrupul (sau subgrupurile) de control, ceea ce sporete diferenele i dificultile de raportare la populaia general. Din acest motiv, studiile observaionale reflect mai bine situaia din realitate deoarece pacienii decid singuri cnd i unde s solicite asisten. Un alt aspect foarte important care trebuie luat n considerare este numrul depresiilor diagnosticate i corect tratate. Poate este mai bine s ne concentrm mai mult atenia acestui aspect, dect s polemizm pe tema tratamentului i a costurilor diverselor medicaii, mai mult sau mai puin moderne. n cazul n care se calculeaz pierderile economice datorate depresiilor i avnd n vedere c numai 30 40% din depresii solicit asisten i primesc tratament adecvat, vom ajunge la concluzia c ceea ce cunoatem n prezent referitor la cheltuielile sistemului sanitar pentru depresii reprezint cifre modeste n comparaie cu povara economic aflat deocamdat numai pe umerii pacienilor i ai societii. Prin urmare, este bine s modificm politicile sanitare n direcia unui diagnostic corect i a unui tratament modern. Trebuie s ncurajm ca persoanele depresive s recunoasc depresia i s solicite asisten. Vor fi ncurajai deasemenea medicii de familie care vor detecta depresia mai eficient.

Compliana factor important n estimarea costurilor depresiei

Respectarea tratamentului antidepresiv este clar demonstrat de studiile tiinifice. Aderena la tratament mbuntete evoluia i prognosticul, previne recidivele i recderile. n acelai timp tratamentul medicamentos trebuie corect condus, n doze suficient de mari pentru a se obine niveluri terapeutice. Studiile au demonstrat c SSRI sunt preparatele cele mai uor de administrat din acest punct de vedere, spre deosebire de medicaia triciclic, mai greu tolerat, la care nu se ating deseori dozele optime. Durata tratamentului respectat de pacient pare a fi n medie aceeai, indiferent de clasa de medicamente. Se pare c aproape 60% dintre pacienii depresive nu sunt compliani. n general, pacienii discontinu tratamentul dup bunul lor plac sau utilizeaz alte preparate, diferite de cele prescrise de medicul curant. Compliana este mai mult dect aderena la tratament sau pur i simplu neomiterea unor doze sau erori n administrare. Compliana implic i participarea activ la toate procedurile de diagnostic i tratament, respectarea orarului vizitelor, cu alte cuvinte, o disciplin i cooperare deplin din partea pacientului. La pacienii psihiatrici, aceste ultime aspecte ale 78

complianei sunt extrem de importante. Factorii care influeneaz compliana sunt n general dificil de distins, dar pot fi grupai n trei mari categorii: factori care in de medic, de pacient i cei legai de medicament. Cei mai muli factori care depind de medic sau de pacient sunt legai de o comunicare inadecvat, de natura relaiei medic-pacient i de ali factori interactivi. Factorii datorai medicaiei sunt deasemenea extrem de importani. Un spectru larg de efecte secundare ale medicamentului crete mult riscul de non-complian. n acest caz, SSRI au un avantaj fa de celelalte antidepresive. Pe de alt parte, impactul inhibitorilor recaptrii serotoninei asupra activitii sexuale, demonstrat n ultima perioad de timp, devine o problem des invocat de pacieni.

Costurile depresiei la locul de munc

Impactul economic global n tulburrile depresive este dificil de cuantificat. Suferina pacientului, oportunitile pierdute i reflectarea negativ a tulburrii asupra celor apropiai nu poate fi evaluat corect n termeni economici. Singura estimare corect este costul rezultat n urma scderii productivitii la locul de munc. Activitatea profesional a pacientului, locul su de munc este un veritabil laborator natural n care se poate observa i cerceta impactul depresiei precum i evoluia i prognosticul. Exist deja studii comandate de corporaii care au ncercat s evalueze impactul depresiei la locul de munc. Rezultatele sunt interesante. De exemplu, depresia ocup primul loc n scderea productivitii muncii, devansnd patologia cardio-vascular, diabetul sau afeciunile coloanei vertebrale. n aceeai ordiene de idei, riscul de disabilitate al unei persoane care a suferit un episod depresiv este mai mare dect n celelalte cazuri, pentru primele 12 luni. Durata prelungit a disabilitii produse de o depresie se datoreaz naturii tulburrii. Dac lum n considerare simptomatologia tulburrii, efectele secundare ale medicaiei, atitudinea negativ a angajatorului i stigmatizarea caracteristic n cazul tulburrilor psihiatrice, putem s nelegem dimensiunile disabilitii i disconfortului acestor pacieni. Evident, reintegrarea la locul de munc devine un proces complex, dificil, care deseori trebuie susinut de medic i de familie. Interveniile psihosociale devin imperative. Nu trebuie s uitm c i acest loc de munc de care discutm este ntr-o continu modificare. Societatea de tip manufacturier se restrnge, lsnd locul societii informatizate. n aceste noi condiii, depresia devine o tulburare cu un nalt potenial de disabilitate, datorit afectrii cognitive caracteristic (lentoare ideativ, hipoprosexie) i a interaciunilor sociale negative (toleran redus la frustrare, retragere social, iritabilitate). Aadar, problemele de sntate fizic din trecutul nu ndeprtat, care afectau activitatea musculo-scheletal, dexteritatea, aciunile repetitive sunt nlocuite de problemele mai sus menionate. n noile condiii depresia devine o problem social, de sntate public, deci se justific interesul care i se acord n prezent. Din pcate resursele financiare nu se regsesc pe aceeai pant ascendent. 79

Motivele pentru care am insistat asupra costurilor indirecte, cum este scderea productivitii, sunt legate de evoluia sistemelor de asigurri de sntate. Angajatorii vor trebui s in cont de aceste pierderi indirecte, deci vor fi interesai de o diagnosticare eficient a depresiei i o asisten de calitate.

Tratamentul depresiei: nu cu orice cost

Resursele financiare ntr-un sistem de sntate public reprezint sumele vrsate periodic de beneficiarii acelui sistem. Prin urmare, cheltuielile se fac n anumite limite i trebuie bine proporionate i estimate, n funcie de cererea prezent i viitoare n populaia respectiv. Evalurile cost-eficien sunt justificate. Argumentele clinicianului tip sarcina mea este s fac tot ce este mai bun pentru pacient trebuie vzute din alt punct de vedere. Studiile recente demonstreaz c mbuntirea tratamentului depresiei nseamn eficien din punct de vedere economic, n cazul n care se iau n considerare toi paramentrii, direci sau indireci. Totui, costul global crete, deci presupune un efort bugetar suplimentar din partea sistemului de sntate. n prezent, aspectele economice sunt parte integrat (nu dominant) a oricrei strategii de analiz i dezvoltare n reforma sanitar. Ideea general acceptat n prezent este c msurarea costurilor indirecte se realizeaz prin aprecierea impactului tulburrii asupra calitii vieii pacientului. Calitatea vieii se cuantific extrem de dificil datorit numeroaselor aspecte subiective i obiective. Exist autori care consider c depresia presupune costuri mai mari dect bolile cardiovasculare, dac se iau n considerare autovtmrile deliberate, consumul de alcool i accidentele rutiere ale persoanelor depresive. Utilizarea medicaiei moderne produce o cretere a costurilor tratamentului antidepresiv n prim etap, dar amelioreaz valoarea tratamentului i a raportului cost-eficien. Un alt efect benefic din punctul de vedere al costurilor este reducerea medicaiei asociate, anxiolitice i hipnoinductoare. Fr ndoial, studiile cost-eficien au o importan semnificativ n luarea decizilor economice i gndirea strategiilor de sntate public. Parcurgerea numeroaselor astfel de studii conduce la dou concluzii majore. n primul rnd, costurile asistenei depresiilor este n continu cretere, att n societile puternic dezvoltate economic, ct i n societile n curs de dezvoltare. n al doilea rnd, tratamentul cel mai costisitor este cel care nu previne recderea. Este clar c aspectul cel mai costisitor al unei depresii este recderea, deci orice manevr sau procedur care previne recderea este inevitabil cea mai profitabil i din punct de vedere economic.

80

Bibliografie
1. Freemantle, N., House, A., Song, F., Mason, J., Sheldon, T.A., 1994 Prescribing selective serotonin reuptake inhibitors for prevention of suicide. Br. Med. J., 309, 249 253. 2. Mintz, J., Mintz, L.I., Arruda, M.J., Hwang, S.S., 1992 Treatments of depression and the functional capacity to work. Arch. Gen. Psychiatry, 49, 761 768. 3. Rizzo, J.A., Abbott, T.A., Pashko, S., 1996 Labor productivity effects of prescribed medicines for chronically ill workers. Health Econ., 5, 249 265. 4. Rosenbaum, J.F., Hylan, T.R., 1999 Costs of depressive disorders: a review. Depressive Disorders (edited by Mario Maj and Norman Sartorius), Edit. John Wiley & Sons Ltd., Chichester. 5. Runesson, B., Wasserman, D., 1994 Management of suicide attempters: what are the routines and costs? Acta Psychiatr. Scand., 90, 222 228. 6. Von Korff, M., Ormel, J., Katon, W., Lin, E.H., 1992 Disability and depression among high utilizers of health care. A longitudinal analysis. Arch. Gen. Psychiatry, 49, 91 100. 7. Von Korff, M., Katon, W., Bush, T., Lin, E.H., Simon, G.E., Saunders, K., Ludman, E., Walker, E., Unutzer, J., 1998 Treatment costs, cost offset, and cost-eddectiveness of collaborative management of depression. Psychosom. Med., 60, 143 149.

81

OLANZAPINA VS HALOPERIDOL, N ADMINISTRARE ORAL LA PACIENII CU SCHIZOFRENIE SEVER

G. Talu, D. Nicoar, R. Talu Facultatea de Medicin Sibiu

Rezumat Obiective: evaluarea eficacitii olanzapinei vs haloperidol n administrare oral la pacienii cu schizofrenie / schizoafectiv, n formele severe, cu exacerbri acute. Metoda: experiment randomizat 6 sptmni cu olanzapin ( 20 mg/zi, oral; n=17) i haloperidol ( 30 mg/ zi, oral; n=11); s-au utilizat BPRS, CGI-I, CGI-S. Rezultate: Pacienii tratai cu olanzapin au nregistrat o mbuntire semnificativ nc din primele 3 zile (n=13) fa de cei tratai cu haloperidol (n=8). Schimbrile n BPRS sunt prezente n ambele terapii, ns la pacienii care nu au primit benzodiazepine evaluarea BPRS indic o mbuntire semnificativ la pacienii tratai cu olanzapin n comparaie cu cei tratai cu haloperidol, nc de la prima vizit. Pacienii tratai cu haloperidol au nregistrat schimbri semnificative n scorurile BAS i ESRS, cu precdere n ultimele sptmni, precum i alte efecte adverse (AEs). Concluzii: olanzapina este mai eficace i mai bine tolerat dect haloperidolul la pacienii cu schizofrenie n episoadele acute severe. Cuvinte cheie: schizofrenie, olanzapin, haloperidol. OLANZAPINE VS HALOPERIDOL, IN ORAL ADMINISTRATION IN PATIENTS WITH SEVERE SCHIZOPHRENIA Abstract Objective: evaluation of efficacy of olanzapine vs haloperidol in oral administration for patients with schizophrenic/schizoaffective disorder, in severe forms, with acute crisis. Method: randomized study 6 weeks, with olanzapine ( 20 mg/day, n=17) and haloperidol ( 30 mg/day, n=11), evaluation with BPRS, CGI-S. Results: The patients treated with olanzapine showed a significant improvement from the first 3 days (n=13) compared to those treated with haloperidol (n=8). The BPRS exchanges are present in both therapies, but, for the patients who didnt receive benzodiazepine, the BPRS evaluation shows significant improvement for the patients treated with olanzapine compared to those treated with haloperidol, starting from the first visit. The patients treated with haloperidol showed significant exchanges in the BAS and ESRS scores, especially in the last weeks, as well as other adverse effects (AEs). Conclusions: olanzapine is more efficient and better tolerated than haloperidol in the schizophrenic patients with severe acute episodes. Key words: schizophrenia, olanzapine, haloperidol.

82

Introducere
Clinica schizofreniei este n mod obinuit marcat de episoade psihotice acute i / sau agitaie psihomotorie. Intervenia psihiatric trebuie n asemenea momente s fie imediat i efectiv, pentru a mpiedica pacienii s sufere consecinele acestor episoade acute. Prin asemenea intervenii ei nii i cei din jurul lor sunt protejai. Olanzapina n administrare oral, prin flexibilitatea dozelor, se preteaz la managementul episoadelor psihotice acute, facilitnd n acelai timp tranziia la o terapie oral de lung durat. Sigurana, tolerana i eficacitatea sunt argumente ce nu pot fi omise n managementul terapeutic. Efectele secundare asociate antipsihoticelor convenionale streseaz pacienii i familiile lor. Incidena sczut a efectelor secundare, tolerana bun, potenialul sczut de interaciuni medicamentoase, dozajul simplu, eficiena n faza acut i n tratamentul de ntreinere, controlul simptomelor pozitive i negative, ca i controlul simptomelor depresive asociate schizofreniei i altor psihoze a condus la recunoaterea internaional a olanzapinei prin acordarea prestigiosului PRIX GALIEN (1997 UK). Olanzapina este indicat ca tratament efectiv pentru episoadele psihotice acute ale schizofreniei. Sigurana i tolerabilitatea este confirmat n primele 3 zile, n timp ce efectele secundare au o inciden mult mai sczut fa de haloperidol. De asemenea, asocierea olanzapinei cu Lorazepam se impune n episoadele severe acute de schizofrenie.

Obiective
Compararea eficacitii, toleranei i siguranei n administrarea oral de olanzapin i haloperidol n episoadele psihotice acute din tulburarea schizofren i schizoafectiv.

Material i metod
Designul studiului: studiu randomizat, cu o durat de 6 sptmni, pe pacieni internai, cu doze flexibile de olanzapin i haloperidol; pacienii au fost evaluai la randomizare, n ziua a 3-a, n ziua a 5-a i n sptmnile 1, 2, 3, i 6; pacienii au fost informai i li s-a luat consimmntul scris cu privire la acest studiu. Criterii de includere: 1. Criteriile DSM-IV pentru schizofrenie i tulburarea schizoafectiv; 2. Scor total minim de 40 pe BPRS; 3. Tratament cu olanzapin sau haloperidol. 83

Pacieni: au fost urmrii 28 pacieni; dintre acetia 17 au fost randomizai cu olanzapin i 11 cu haloperidol; media de vrst a fost 33,3 ani (18 55 ani); sex: 11 femei, 17 brbai; olanzapina: 10 20 mg/zi (primele 3 zile); haloperidol: 10 30mg/zi/os (primele 3 zile); dozele au fost ajustate n funcie de necesiti pe toat perioada studiului; medicaia asociat: anticolinergice, pentru EPS; benzodiazepine pentru sedare; propanolol pentru akathisie; hipnotice pentru insomnii.
Prima A doua Vizitele 3 - 6 vizit vizit (zilele 1-3) (ziua a 5-a) Spt. 1 Spt. 2 Spt. 3 Spt. 6 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

Tratament dozaj:

Perioadele i instrumentele de evaluare a eficacitii:

Instrument Screening Randomizare BPRS CGI-S CGI-I DAI PPS Covi X X X X X X X X

Eficacitatea primar a constat n aprecierile scorurilor n BPRS, CGI-S i CGI-I. Eficacitatea secundar a constat n aprecierile scorurilor n scalele Covi, DAI, PPS i subscala BPRS. Perioadele i instrumentele de evaluare a siguranei i tolerabilitii:
Prima A doua Vizitele 3 - 6 Instrument Screening Randomizare vizit vizit (zilele 1-3) (ziua a 5-a) Spt. 1 Spt. 2 Spt. 3 Spt. 6 ESRS X X X X X BAS X X X X Laborator X X X X ECG X X Semne vitale X AEs X X X X X X

Sigurana i tolerabilitatea au fost msurate la ambele grupuri de pacieni (17=olanzapin, 11=haloperidol), observndu-se o tolerabilitate semnificativ crescut pentru olanzapin.

84

Valorile medii ale scorului BPRS la 3 zile 15 10 5 0 Olanzapina Haloperidol

Valorile medii ale scorului BPRS la final 20 15 10 5 0 Olanzapina Haloperidol

Pacienii tratai cu olanzapin obin n BPRS scoruri semnificative (13 pacieni = 76,47%), n timp ce cei tratai cu haloperidol obin scoruri mai mici (8 pacieni = 72,72%). Notm c pacienii selectai pentru acest studiu au fost clasificai cu tulburare schizofren sau schizoafectiv, episod acut sever. Efecte adverse
OLANZAPIN nr, (%), (n=17) 5 (29,41%) 2 (11,76%) 6 (35,29%) 2 (11,765) 3 (17,64%) 4 (23,52%) 1 (5,88%) 5 (29,41%) 3 (17,64%) 1 (5,88%) 1 (5,88%) 2 (11,76%) 2 (11,76%) 1 (5,88%) 0 (0%) HALOPERIDOL nr, (%), (n=11) 4 (36,36%) 3 (27,27%) 4 (36,36%) 3 (27,27%) 3 (27,27%) 1 (9,09%) 4 (36,36%) 3 (27,27%) 1 (9,09%) 3 (27,27%) 3 (27,27%) 5 (45,45%) 5 (45,45%) 2 (18,18%) 0 (0%)

Astenie Agitaie Cefalee Akatisie Insomnie Somnolen Distonie Sialoree Vertij Anxietate Tremor Hipertonie EPS Hipotensiune postural Sincop

Exceptnd EPS i akatisia din terapia cu haloperidol, majoritatea efectelor adverse sunt comparabil moderate ca severitate.

Concluzii
1. Tratamentul cu olanzapin este eficient n controlarea simptomelor episodului acut de tulburare schizofren i schizoafectiv (mai ales n asocierea olanzapin + lorazepam). 2. Experimentul actual arat superioritatea olanzapinei n mbuntirea ratingului psihiatric general al pacienilor (CGI-S 5) n timpul fazei acute. 3. Olanzapina mbuntete semnificativ superior haloperidolului manifestrile anxioase (Covi Anxiety Scale).

85

4. Faptul c n finalul experimentului nu sunt diferene semnificative (sptmna a 6-a) denot c olanzapina este la fel de eficient ca haloperidolul n managementul tulburrilor schizofrene acute. 5. Incidena sczut a EPS-ului i akatisiei (incidena celorlalte AEs este comparabil nesemnificativ) n terapia cu olanzapin indic o tolerabilitate superioar fa de haloperidol.

Abrevieri:
BPRS = Brief Psychiatric Rating Scale CGI-I = Clinical Global Impression Improvement CGI-S = Clinical Global Impression Severity DAI = Drug Attitude Inventory PPS = Patient Preference Scale Covi = Covi Anxiety Scale AEs = Adverse Events BAS= Barnes Akathisia Scale ESRS = Extrapyramidal Symptom Rating Scale EPS = Extrapyramidal Symptoms

Bibliografie
1. Beasley C.M., Hamilton Sh, Crawford A.M. et al, 1997 Olanzapine versus haloperidol: acute phase results of the international double-blind olanzapine trial. European Neuropsychopharmacology. Vol 7(2). 2. Tollefson G.D., Sanger T.M. et al, 1998 Depresive Signs and Symptoms in Schizophrenia A Prospective Blinded Trial of Olanzapine and Haloperidol. Arch. Gen. Psychiat., Vol.55. 3. Tran P.V., Beasley C.M., Tran P.V., 1997 Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial. Am. J. Psychiat., 154, 4. 4. Tran P.V., Dellva M.A., Kuntz A.J., Tollefson G.D., Beasley C.M., Potvin J.H., Keisler G.M., 1997 Extrapyramidal Symptoms and Tolerability of Olanzapine Versus Haloperidol in the Acute of Schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry, Vol. 58, Nr.5.

86

REZISTENA LA MEDICAIA ANTIPSIHOTIC N SCHIZOFRENIE DEFINIREA CONCEPTULUI NTR-O PERSPECTIV MULTIDIMENSIONAL

Victoria Burtea Universitatea Transilvania Braov

Rezumat Redefinirea non-responsivitii a devenit interesant mai ales n anii 80. sunt discutate o serie de criterii longitudinale, transversale i prospective, precum i nivelele de rspuns terapeutic. Se susine trecerea de la simpla apreciere a evoluiei simptomatologiei la introducerea aspectelor cognitiv, social i vocaional. Rezistena terapeutic este legat de raporturile ntre simptomatologia pozitiv i cea negativ, determinate probabil de diferene neurobiologice i fiziopatologice. Dezvoltarea cercetrii n domeniul non-responsivitii ar putea ameliora algoritmul terapeutic al pacienilor cu schizofrenie. Cuvinte cheie: schizofrenie, tratament, non-responsivitate. NON-RESPONSIVE SCHIZOPHRENIA A MULTIDIMENSIONAL PERSPECTIVE Abstract Redefining non-responsiveness has become interesting especially in the 80s. A series of longitudinal, transversal and prospective criteria are discussed, as well as levels of treatment response. The process of going from the mere appreciation of symptomatology evolution to introducing social and vocational cognitive aspects is brought up. The therapeutic resistance is connected to the relationship between the positive and negative symptomatology, probably determined by the neurobiological and physiopathological diferences. The development of research in the non-responsiveness field could improve the therapeutical algorithm for the schizophrenic patients. Key words: schizophrenia, therapy, non-responsivity.

Pn n anul 1980, conceptul de non-responsivitate la medicaia antipsihotic a fost foarte vag definit, fiind larg asimilat cu spitalizarea cronic. Interesul n redefinirea acestei noiuni se trezete odat cu iniierea primelor studii asupra tratamentului cu clozapin n S.U.A., cercettorii cutnd definiii clare care s asigure rigoare metodologic i o caracterizare precis a loturilor aflate n studiu.

87

Astfel, printre cele mai reprezentative criterii de definire a rezistenei la tratament n schizofrenie se numr: Definiia dat de Kane et al 1988, ce implic: Longitudinal: o evoluie fr perioade de bun funcionare sau mbuntire semnificativ a tabloului psihopatologic, pe perioad de 5 ani, n ciuda a cel puin dou cure cu neuroleptice (n doze > 1000 mg CPZ sau corespondent) pe o perioad de ase sptmni. Transversal: scorul BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) > 45, i scorul CGI (Clinical Global Impression) > 4. Prospectiv: proba cu haloperidol 60 mg/zi timp de ase sptmni insuficient pentru a reduce BPRS cu 20 % sau sub 35, sau insuficient pentru a reduce CGI sub 3. Definiia elaborat de Schulz et al 1989, ce implic: Prospectiv: o prob de patru sptmni cu haloperidol n doze care s ating nivele serice cuprinse ntre 8-25 ng/ml. i scor BPRS > 40. Definiia elaborat de Bernner et al 1990, ia n considerare apte nivele ale rspunsului Nivel 1: remisiune clinic Nivel 2: remisiune parial Nivel 3: rezisten uoar Nivel 7: refractar sever Constatm c att definiia lui Kane et al 1988, ct i aceea a lui Schulz et al 1989, adopt o reducere a scorului BPRS cu 20 % ca msurtoare a rspunsului la antipsihotice, precum i anumite nivele ale simptomatologiei reflectate n scoruri BPRS > 40 sau 35. De remarcat este faptul c dei utilizarea scalelor a crescut considerabil consistena definirii unui slab rspuns la antipsihotice, aceast cerin de reducere cu 20 % a scorului BPRS a fost stabilit ntr-un mod oarecum arbitrar, ea fiind preluat din studiile efectuate numai pentru a indica eficacitatea medicaiei antipsihotice. n realitate (practica clinic) aceast reducere cu 20 % a scorului BPRS, ca i scorul BPRS n sine ne poate oferi o impresie eronat de mbuntire. Spre exemplu, un pacient cu un scor BPRS iniial 48, poate ntr-adevr s ating o reducere cu 20 % a scorului sub tratament, pn la o valoare < 38 fiind declarat responsiv i totui nc s arate o substanial deteriorare n funcionare. Sau alt pacient cu scor iniial BPRS 38 poate s nu ating o reducere a scorului cu 20 % sub tratament i astfel s fie declarat non-responsiv la un scor final similar cu acela al unui responsiv. Nivel 4: rezisten moderat Nivel 5: rezisten sever Nivel 6: refractar la tratament terapeutic ce nglobeaz evaluarea simptomatologiei, a adoptrii personale i sociale astfel:

88

Se constat astfel c dei scalele psihopatologice ncearc s in cont de impactul simptomatologiei asupra ntregii funcionri, ele sunt inferioare aprecierii clinice fcute de psihiatru asupra naturii i consecinelor disabilitilor pe care pacientul cu simptome persistente le prezint. Astfel, apare incorect de a echivala rezistena la tratament i capacitatea funcional a unui pacient cu halucinaii i delir cronice, pe care ns le reine n interior (chiar dac parial), cu aceea a unui pacient apato-abulic cu o sever retragere social. n mod similar, natura experienelor psihotice persistente are o semnificaie funcional diferit care va influena corespunztor gradul lipsei de rspuns la tratament. Acest lucru este observat adesea la pacienii ale cror idei delirante bizare sunt asociate cu un marcat declin funcional, n contrast cu ali pacieni experimentnd o intensitate similar a delirului, dar, care mai puin bizar, are un mai mic impact asupra funcionrii acestuia. Este cunoscut de asemenea faptul c mbuntirea funciei cognitive i a psihopatologiei poate uneori s apar independente una de alta (Goldberg et al, 1987, 1993) i astfel s influeneze rezultatul tratamentului (Goldberg et al, 1987; Meltzer, 1992b). Tot mai pregnant se contureaz ideea c n aprecierea responsivitii sau non-responsivitii la medicaia antipsihotic, tot mai multe aspecte ale bolii trebuie luate n consideraie. Aceasta a condus la ncorporarea i a altor scale n rutine evalurii rspunsului la tratament, cum ar fi: scala calitii vieii (Heinrichs et al, 1984); scala abilitii de a tri independent (Wallace, 1986).

Definirea rezistenei la medicaia antipsihotic continu cu toate aceste s constituie o provocare avnd n vedere complexitatea i multidimensionalitatea acestui fenomen. Se apreciaz c 20-40 % din pacienii cu schizofrenie manifest rezisten la tratamentul antipsihotic standard. Dac definiia rezistenei la tratament bazat n principal pe persistena simptomelor bolii este completat dincolo de msurarea psihopatologic pentru a include domeniile cognitiv, social i vocaional, atunci devine evident c mai muli pacieni ar putea fi clasificai ca rezisteni la tratament (Meltzer, 1992a). Mai mult, actualele definiii fundamentale pe stricte criterii de cercetare, pot subestima aceast problem prin neincluderea multor pacieni care manifest un rspuns incomplet la antipsihotice (Osser & Albert, 1990). Un raport din 1991 asupra rezultatelor provenind de la un studiu multicentric al strategiilor terapeutice, nglobnd 300 pacieni cu schizofrenie (Keith et al, 1991), dovedete aceast aseriune: n jur de 40 % dintre pacieni rmn puin stabilizai dup 6 luni de tratament. i pentru a fi i mai descurajant, un numr substanial din cei care au artat iniial rspuns la tratament au fost incapabili s-i susin rspunsul de-a lungul celui de-al doilea an de urmrire. 89

n adiie, exist n prezent evidene (Lieberman et al, 1989, 1992, 1993; Kane et al, 1992) care sugereaz c rezistena la tratament poate s apar i persista chiar din fazele cele mai timpurii ale bolii. ntr-un studiu prospectiv asupra efectului tratamentului pe un lot de 70 pacieni la primul episod de schizofrenie (Lieberman et al, 1989, 1992), 12 pacieni au fost refractari la toate fazele algoritmului terapeutic. i alte studii au subliniat severitatea disabilitilor evidente chiar de la primul episod, incluznd importante deficite cognitive (Hoff et al, 1992; Kenny & Schulz, 1993) i anomalii structurale ale morfologiei cerebrale (Lieberman et al, 1993). Mai mult, stabilirea detaliat a debutului bolii i a duratei psihozei anterioare nceperii tratamentului cu medicaie antipsihotic (Johnstone et al, 1990; Wyatt, 1991; Loebel et al, 1992) sugereaz c un interval prelungit de psihoz netratat poate prin el nsui s fie un toxic biologic i s determine secundar rezistena la tratament. Aceste rezultate, n conjuncie cu alte rapoarte (Johnstone et al, 1990), susin ideea c rezistena la tratament constituie mai degrab o trstur endogen care n mod regretabil arat o remarcabil consecven de-a lungul timpului. Aseriunea apare logic i i are desigur cheia n substratul biologic (modelul fiziopatologic) al bolii. Studiile efectuate difereniat pe tipurile I i II de schizofrenie dup modelul Crow 1980, au relevat importana simptomatologiei n rspunsul la antipsihotice i au sugerat c simptomele negative au fost persistente i refractare la tratamentul antipsihotic convenional. Un studiu recent (Eaton et al, 1995) asupra structurii i evoluiei simptomelor negative i pozitive n schizofrenie, care a urmrit lunar 70 pacieni timp de 10 ani de la debutul bolii relev faptul c simptomele pozitive i negative din prima lun au fost nalt predictive pentru acel tip de simptome n luna urmtoare. Atunci cnd ambele tipuri de simptome au fost incluse n model, nici unul dintre ele nu a aprut strns asociat cu cellalt tip n urmtoarele luni. Predictibilitatea procesului a crescut cu timpul. Autorii concluzioneaz c gruprile de simptome pozitive i negative sunt independente att pe seciune transversal, ct i longitudinal. n acest sens este de ateptat ca pacienii cu simptomatologie pozitiv persistent, rezistent la tratament, s arate diferene neurobiologice fa de acei pacieni a cror boal rezistent la tratament este caracterizat rpin persistena simptomelor negative. Se admite n prezent c simptomele negative ale schizofreniei par a fi o consecin a alterrilor funciilor cortexului prefrontal, n timp ce simptomele pozitive par a fi asociate cu dereglarea transmisiei dopaminei n ariile subcorticale. Aceste dou anomalii au putut fi corelate ntr-un recent model fiziopatologic (demonstrat prin studii imagistice in vivo i studii post-mortem) ce sugereaz c schizofrenia s-ar datora leziunilor hipocampice neonatale, care ar determina

90

eliberare n exces de dopamin subcortical, msurat prin SPECT i care este asociat cu scderea concentraiei de N-aceti-L-aspartat (marker neuronal) n cortexul prefrontal msurat rpin MRS. Studiile continu i cercetarea implicaiilor etiologice ale rezistenei la tratament au condus la evaluarea pacienilor non-responsivi la nivele multiple: 1. dup variabile clinice; 2. dup variabile biochimice, prin: studii asupra metaboliilor serotoninei i dopaminei n plasm i LCR; studii de provocare neuroendocrin.

3. dup parametrii electrofiziologici; 4. dup anomalii neuroimagistice: structurale (MRI); funcionale (SPECT, PET i MRS).

Multe din aceste date au fost acumulate ntr-o cercetare efectuat asupra tratamentului antipsihotic n faze precoce ale schizofreniei (Liberman et al, 1992). Au fost studiate n relaie cu timpul i nivelul de remisiune obinut: patomorfoza creierului pe MRS, nivelul hormonului de cretere, rspunsul la provocarea cu apomorfin i metilfenidat. Au fost asociate cu un slab rspuns terapeutic: aspecte anormale ale morfologiei creierului (n special lrgirea ventriculilor) i nivele crescute ale hormonului de cretere. Multitudinea aspectelor relevate ne fac s nelegem de ce unii cercettori se opun punctului de vedere dihotomic asupra rspunsului la tratament, considernd c rezistena la tratament nu este un marker pentru grupuri cu un rspuns slab la medicaia antipsihotic, ci ea este mai bine conceptualizat ca un continuum. Cantonat ntre nite limite precise sau situat pe un continuum, strdania definirii rezistenei la medicaia antipsihotic i are o puternic motivaie: aceea de a arta consideraie uneia dintre cele mai dezavantajate categorii ale pacienilor notri care ateapt nc un algoritm terapeutic coerent.

Bibliografie
1. Brenner, H.D., Dencker, S.J., Goldstein, M.J. et al, 1990 Defining treatment refractoriness in schizophrenia. Schizophrenia Bull., 16(4), 551-561. 2. Crow, T.J., 1980 Molecular pathology of schizophrenia. More than one disease preocess? Brit. Med. J., 1, 66-68. 3. Eaton, W.W. et al, 1995 Structure and course of positive and negative symptoms in schizophrenia. Arch. Gen. Psychiat., 52(2), 127-134. 91

4. Goldberg, T.E. et al, 1987 Further evidence of dementia of the prefrontal type in schizophrenia? Arch. Gen. Psychiat., 44, 1008-1014. 5. Goldberg, T.E. et al, 1993 The effect of clozapine on cognition and psychiatric symptoms in patients with schizophrenia. Brit. J. Psychiat., 162, 43-48. 6. Heinrichs, D.W. et al, 1984 The quality of life scale: an instrument for rating the deficit syndrome. Schizophrenia Bull., 10, 388-398. 7. Hoff, A.L. et al, 1992 Neuropsychological functioning of first episode schizophrenic patients. Am. J. Psychiat., 147, 898-903. 8. Johnstone, E.C. et al, 1990 Further investigation of the predictors of outcome following first schizophrenic episodes. Brit. J. Psychiat., 157, 182-189. 9. Kane, J.M. et al 1992 Alternative treatments for nonresponding patients. Schizophrenia Res., 6, 108. 10. Kane, J.M. et al, 1988 Clozapine for the treatment-resistant schizophrenia: a double-blind comparison with CPZ. Arch. Gen. Psyhiat., 45, 789-796. 11. Keith, D. Et al, 1991 Psychosocial treatment of schizophrenia: review of psychoeducational familiy approaches. In Taminga C.A. & Schultz eds., Schizophrenia Research, Raven Press, New York, 247-254. 12. Kenny, J.T., Schultz, S.C., 1993 Neuropsychological functioning in adolescent psychosis. Schizophrenia Res., 9, 180. 13. Lieberman, J.A. et al, 1989 Treatment outcome of first episode schizophrenia. Psychopharmacol. Bull., 225, 92-96. 14. Lieberman, J.A. et al, 1992 Prospective study of psychology in first-episode schizophrenia at Hillside Hospital. Schizophrenia Bull., 18, 351-372. 15. Lieberman, J.A. et al, 1993 Time course and biological predictors of treatment response in firs-episode schizophrenia. Arch. Gen. Psychiat., 50, 369-376. 16. Loebel, A.D. et al, 1992 Duration of psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. Am. J. Psychiat., 149, 1183-1188. 17. Meltzer, H.Y., 1992 Treatment of the neuroleptic-nonresponsive schizophrenic patient. Schizophrenia Bull., 18, 515-542. 18. Meltzer, H.Y., 1992b Dimensions of outcome with clozapine. Brit. J. Psychiat., 160(suppl 17), 46-53. 19. Osser, D.N., Albert, L.G., 1990 Is clozapine response different in neuroleptic nonresponders vs partial responders? Arch. Gen. Psychiat., 47, 189.

92

20. Schultz, S.C. et al, 1989 Nonresponders to neuroleptics a distinct subtype. In Schultz S.C. and Tamminga C.A. eds. Schizophrenia Scientific Progress, Oxford University Press, Oxford, 341-350. 21. Wallace, C.J., 1986 Functional assessment in rehabilitation. Schizophrenia Bull., 12, 604630. 22. Wyatt, R.J., 1991 Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophrenia Bull., 17, 325-351.

93

TRATAMENTUL DEPENDENEI LA BENZODIAZEPINE

D. Prelipceanu Spitalul Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. Al. Obregia , Bucureti

Rezumat Articolul prezint succint importana riscului dependenei la anxioliticele din grupa benzodiazepinelor, subliniind faptul c studii recente au relevat totui c proporia acestei dependene este minor n comparaie cu gradul de utilizare al acestor substane. Este prezentat un protocol terapeutic al dependenei constituite ce poate fi aplicat indiferent de poarta de intrare (utilizare terapeutic sau recreaionala). Cuvinte cheie: benzodiazepine, dependen, tratament. BENZODIAZEPINE DEPENDENCY TREATMENT Abstract The magnitude of the risk of anxiolitics addiction is briefly taken into account. According to most recent studies, the addiction to benzos is not so expanded as it was presumed to be and the therapeutic use of these substances is much more significant than the recreational use. The paper presents a therapeutic protocol for dependences treatment, a protocol that can be applied for both therapeutic overuse and recreational misuse of benzos. Key words: benzodiazepines, addiction, therapeutical protocol.

n literatura dedicat dependenelor psihofarmacologice termenul de drog are dou accepiuni diferite. Prima l definete ca orice substan, alta dect cele alimentare, care prin natura sa chimic influeneaz structura i funciile organismelor vii (Comisia Naional pentru Marijuana i Abuz de Droguri, Washington, 1973). O a doua opiune definete drogul recreativ ca drog care altereaz dispoziia i este ingerat, inhalat sau injectat pentru scopul primar de a obine relaxare, destindere, senzaii noi sau alte stri plcute, rezultate din modificarea strii psihice a celui care l utilizeaz (Random House Dictionary, 1987). Din multitudinea de substane psihoactive care, virtualmente, pot deveni droguri recreative, benzodiazepinele se detaeaz ca cele mai redutabile. Exist dovezi c pasajul benzodiazepinelor din categoria larg a drogurilormedicament n aceea a drogurilor cu risc adictiv, cu alte cuvinte, c apariia dependenei la cei crora li s-au prescris iniial benzodiazepine n scop terapeutic este consecina prescrierii inadecvate a acestuia chiar de ctre medici (Sellers i colab., 1993). Incidena utilizrii nonmedicale a 94

benzodiazepinelor este foarte sczut n raport cu utilizarea legitim medical, care este extrem de rspndit. Dependena de benzodiazepine constituie doar o mica fraciune n cadrul problemei generale a uzului fr prescripie (Sellers i colab. 1993, Busto i colab. 1996, Marks 1978). Este ns tot att de adevrat c aceast dependen apare cu precdere printre cei care abuzeaz/sunt deja dependeni i de alte substane psihoactive. Pe de alt parte, pacienii cu dependen la alcool sau la alte droguri au o comorbiditate anxioas care necesit farmacoterapie adecvat i eficient. n concluzie, la astfel de pacieni precauia trebuie s prevaleze fa de prohibiia prescrierii anxioliticelor (Sellers i colab. 1993). Oricum, chiar dac incidena utilizrii non-medicale a benzodiazepinelor este destul de redus comparativ cu utilizarea lor legitim, medical, care este extrem de rspndit, problema dependenei i riscul dependenei la benzodiazepine rmne de prim importan n practica psihiatric, de spital i ambulatorie, ca i aceea a tratamentului ei adecvat. Sunt autori care, n acest context, recomanda o anumita abinere de la prescrierea benzodiazepinelor, aducnd ca argument suplimentar, existenta alternativei psihoterapiei ca un mijloc de intervenie mult mai important n cuparea anxietii (Sussman, 1993). Acelai autor recunoate ns ca frica de dependenta i abuz a fost alimentata i ntreinut de media n neobosita cutare a senzaionalului (ibid. p. 44). n acest sens, mai multe studii au artat (Romach i colab. 1995) c, departe de a prescrie n exces BZD, exista o tendin n rndul psihiatrilor de a nu le administra chiar i n cazuri n care acestea ar fi indicate, tocmai din teama de a nu crea dependena. De altfel, acest gen de inducie a presei s-a extins i asupra altor ageni psihofarmacologici cum sunt antipsihoticele sau antidepresivele (Hallstrom, 1997). Dependena la doze terapeutice apare chiar la cele moderate i de obicei nu se nsoete de tendina pacientului de a le crete. Aceast form de dependen nu se manifest pe parcursul administrrii, ci cu ocazia primelor tentative de a reduce dozele sau de a ntrerupe (discontinua) anxioliticul. n principal apare la benzodiazepine cu timp de njumtire scurt sau intermediar (cum ar fi alprazolamul), dar a fost descris i la cele cu timp de njumtire lung (diazepam). Aceast dependen la doze terapeutice este frecvent cauza continurii nejustificate a administrrii pe o perioad ndelungat a anxioliticului, ca o consecin a disconfortului pacientului produs n perioada de terminare a terapiei (Woods i colab. 1988, Rickels i colab. 1990, Valkenburg, Akiskal 1999, Pomora i colab. 1998). Orice evenimente noi din perioada post-terapeutic (sau care reprezint o nrutire n comparaie cu perioada terapeutic propriu-zis) reprezint semne ale sindromului de discontinuare (Marks 1978, Pies 1998) i anun posibilitatea sindromului de sevraj, rebound-ului (recurena simptomelor iniiale dup ntreruperea farmacoterapiei) sau recderii (apariia simptomelor de anxietate la sptmni/luni dup sindromul de sevraj). 95

Sindromul de sevraj apare la 1-2 zile (n cazul benzo cu T1/2 scurt) sau pn la 5-10 zile (n cazul benzo cu T1/2 lung) dup discontinuare, i prezint urmtoarele simptome: insomnie, transpiraii, agitaie, iritabilitate, tulburri de concentrare, tulburri perceptuale (creterea acuitii tactile, vizuale, olfactive, auditive), disforie, tinnitus i mai rar delirium, crize GM, stri psihotice. Rebound-ul apare la ore-zile DUP sevraj, simptomele de anxietate fiind similare celor din sevraj. Apariia sindromului de sevraj depinde de: perioada administrrii (riscul de sevraj este direct proporional cu durata administrrii); doz (cu ct doza este mai mare cu att este mai mare probabilitatea de sevraj); modul de scdere a dozei; timpul de njumtire.

Astfel, oprirea brusc a benzodiazepinelor cu timp de njumtire scurt este urmat mai frecvent de simptome severe de sevraj. Incidena acestora este controversat, dar unele simptome izolate au fost descrise la aproximativ 50 % din pacienii tratai cu benzodiazepine. Un alt element important de subliniat n cazul tratamentului cu benzodiazepine este anxietatea inter-doze. Aceasta a fost descris la triazolam, alprazolam, lorazepam i se manifest prin clockwatching, creterea brusc i sever a anxietii i craving. Cauzele principale ale acestui fenomen sunt lipsa eficacitii, administrarea de doze prea mici sau omiterea unei doze. Anxietatea inter-doze este una din cauzele automedicaiei suplimentare necontrolate sau a solicitrii de cretere a dozelor din partea pacientului. Soluii pentru cuparea acesteia ar fi scurtarea intervalului ntre doze, aprecierea de ctre medic a oportunitii dozelor, schimbarea eventual cu o benzodiazepin cu timp de njumtire mai lung (diazepam, clordiazepoxid, clorazepat). Benzodiazepine uzuale caracteristici farmacologice (Stoudemire i colab. 1993)
Semi-via SCURT
Produs Triazolam (Halcion) Midazolam (Dormicum) Ruta primar de biotransformare Oxidare Oxidare T. eliminare (semi-via) 3-5 ore 2-4 ore Debutul aciunii max. (oral) 0,5-2 ore 0,5-1 min i.v. (inducie anestezie) Metabolii activi NU DA (1-OH metil midazolam)

Semi-via INTERMEDIAR
Produs Alprazolam (Helex) Lorazepam (Ativan) Oxazepam (Serax) Ruta primara de biotransformare oxidare conjugare conjugare T. eliminare (semi-via) 12-15 ore 10-20 ore 8-12 ore Debutul aciunii max. (oral) 1,5 ore 1,3 ore 3 ore Metabolii activi NU NU NU

96

Semi-via LUNG
Produs Diazepam (Valium) Clordiazepoxid (Librium) Clonazepam (Rivotril) Nitrazepam (Mogadon) Ruta primara de biotransformare oxidare oxidare oxidare oxidare T. eliminare (semi-via) 36-200 ore 30-90 ore 15-18 ore 15-48 ore Debutul aciunii max. (oral) 1,3 ore 2 ore 1,5 ore 0,5 ore Metabolii activi DA DA NU NU

Debutul aciunii maxime dup administrarea oral variaz, ns, de la pacient la pacient; T include efectele metaboliilor cu aciune lent (cel mai frecvent desmetil-diazepam). Timpul de eliminare T variaz cu vrsta i funcia hepatica, vrstnicii avnd de regul T prelungit.

Tratamentul sevrajului la benzodiazepine

Principiul de baz n terapia sevrajului la BZD este reducerea treptat a dozelor. De cele mai multe ori, avnd n vedere c simptomele sevrajului nu ridic probleme medicale deosebite, reducerea treptat a dozelor se poate face n sistem de ambulator. Totui, internarea se poate recomanda cnd sindromul de sevraj nregistreaz un vrf de severitate responsabil de cele mai multe cazuri de recdere. Acest vrf se nregistreaz la 1 2 zile de la iniierea reducerii dozelor n cazul BZD cu T1/2 scurt i la 4 14 zile n cazul BZD cu T1/2 lung (Busto, 1986; Rickels, 1990). n cazul detoxifierii de pe doze terapeutice, protocolul de reducere este simplificat datorit cunoaterii precise a dozelor zilnice. n mod obinuit, orice pacient care ia benzodiazepine pentru mai mult de dou sptmni necesit o ntrerupere treptat a medicaiei. Regula aritmetic acceptat de majoritatea protocoalelor terapeutice indic o scdere sptmnal a dozelor cu 10-25 % din doza iniial. Scderea continu pn se ajunge la 10 % din doza de nceput. n cazul pacienilor care iau doze masive pentru mai mult de un an, reducerea poate dura cteva luni, nu numai din motive farmacologice ci i pentru a permite pacientului s dezvolte metode alternative de adaptare la anxietate. n aceste cazuri, se recomand testarea toleranei la benzo, dup modelul detoxifierii de barbiturice, prin administrarea a 20 mg Diazapam po, la interval de 2 ore, pn la apariia primelor semne de intoxicaie. Dac intoxicaia se produce la mai mult de 3 doze de Diazepam, se ncepe reducerea cu 10% pe zi a dozelor, pornindu-se de la doza de Diazepam care a produs primele semne de intoxicaie. n ceea ce privete ultima etap a ntreruperii benzo (i anume oprirea celor 10% din doza iniial), majoritatea specialitilor este de acord c aceasta reprezint cea mai dificil perioad a protocolului terapeutic, ea putndu-se prelungi luni de zile. n aceast perioad, utilizarea 97

medicaiei adjuvante nonbenzo poate fi util. n plus, pentru pacienii ce devin mai anxioi o dat cu scderea dozei se poate folosi o perioad de platou n care se stopeaz scderea dozei, interval ce le permite ajustarea la doze sczute, dup care se reia reducerea gradat a dozelor de benzodiazepine. Perioada de platou permite clinicianului s aprecieze dac anxietatea care emerge n cursul scderii dozelor este datorat simptomelor de sevraj sau este provocat de recurena unei anxieti subiacente. n ceea ce privete detoxifierea de pe dozele de abuz, abordarea terapeutic este mai dificil. Astfel, este necesar uneori trecerea de pe benzo cu durat scurt de aciune (de ex. alprazolam) pe unul cu timp de njumtire mai lung (diazepam/ clonazepam), a crui scdere progresiv este ulterior mai uor de tolerat de ctre pacient.(vezi tabelul de echivalenta). Un obstacol poate fi tolerana ncruciat incompleta ntre triazolobenzodiazepine (Alprazolam i Triazolam) i Diazepam, caz n care manifestri de sevraj pot aprea la substituie. n aceleai condiii, utilizarea de carbamazepin sau valproat permite scderea mai rapid a dozelor de benzo. Dozele de benzodiazepine echivalente cu 10 mg Diazepam
Alprazolam Bromazepam Clordiazepoxid Clobazam Clonazepam Clorazepat Diazepam Estazolam Flunitrazepam Flurazepam Halazepam Ketazolam (dup Ashton, 1997) 0,5 6 25 20 0,5 15 10 1-2 1 15-30 20 15-30 Loprazolam Lorazepam Lormetazepam Medazepam Nitrazepam Oxazepam Prazepam Quazepam Temazepam Triazolam Zolpidem Zopiclona 1-2 1 1-2 10 10 20 10-20 20 20 0,5 20 15

Dei nu exist studii controlate care s ateste superioritatea medicaiei adjuvante, majoritatea clinicienilor folosete cel puin un reprezentant din unul din grupurile urmtoare: 1. Anticonvulsivante. Carbamazepina se utilizeaz n doze similare celor folosite pentru controlul epilepsiei (400 800 mg), doze care se scad apoi rapid dup 2 4 sptmni de la ntreruperea total a benzo. Valproatul este frecvent folosit ca adjuvant cu excepia cazurilor care prezint abuz mixt, de sedative i alcool. Klein i col. (1994) au comparat sevrajul la Alprazolam la pacienii cu tulburare de panica vs. tulburare de anxietate generalizat i au remarcat c asocierea Carbamazepinei n perioada de reducere treptat a dozelor este extrem de benefica pentru evoluia pacienilor suferind de tulburare de panic, dar fr efect n cazul celuilalt grup, doza zilnica de Alprazolam, mai mare n cazul primului grup, nefiind cauza acestei diferene. 98

2. Beta blocante. n mod obinuit se utilizeaz propranolol n doze de 60 120 mg/zi. Administrat n aceste doze, propranololul reduce severitatea, dar nu i incidena sindromului de discontinuare (Tyrer, 1981, cit. de Romach). 3. Antidepresive. Dei nu au fost riguros studiate n tratamentul sevrajului la benzo, sunt utilizate de numeroi clinicieni. n general, sunt preferate antidepresivele cu efect antipanic (de ex. imipramina, ISRS). 4. Agoniti alfa centrali. Clonidina, administrat n doze de 0,2 0,6 mg/zi (n dou sau trei prize) a fost utilizat cu rezultate neconcludente n tratamentul sevrajului de pe doze modeste de benzo. 5. Buspirona s-a dovedit complet ineficace n asistarea sevrajului (Lader, 1987; Schweizer, 1987, cit. de Ashton) A fost descris i un sindrom de abstinenta prelungit la benzodiazepine (Longo i Johnson, 2000) cu o inciden apreciata la 10-15% dintre cei care fac sevrajul acut, mai expuse fiind persoanele cu un nalt nivel al anxietii anterior retragerii benzo i cei cu tulburri de personalitate, dei pentru nici unul din aceste grupuri nu este contraindicat iniierea scderii dozelor de benzo. Manifestrile din cadrul sindromului de sevraj prelungit la benzodiazepine
SIMPTOME Anxietate Insomnie Depresie Tulburri senzoriale: Tinnitus, parestezii Simptome somatice: Dureri musculare, slbiciune, tensiune, tremor, blefarospasm Simptome gastro-intestinale Balonare, dureri abdominale joase, constipaie alternnd cu diaree; accentuate de hiperventilaie EVOLUIE Diminua treptat n aprox. 1 an Diminua treptat n 6-12 luni Dureaz cteva luni; rspunde la tratamentul cu antidepresive Diminua treptat, dar pot dura i pn la 1 an sau se pot permanentiza Diminua treptat, dar pot dura i pn la 1 an sau se pot permanentiza Diminua treptat, dar pot dura i pn la 1 an sau se pot permanentiza

(dup Ashton, 1994) Lader i Morton (1992, cit. de Ashton) au observat ca Flumazenilul administrat intravenos, dar nu i soluiile saline determin dispariia rapid a unor simptome (tensiune i crampe musculare, parestezii, tremor, slbiciune) care durau de 5-42 de luni de la ntreruperea medicaiei benzodiazepinice. Aceste date pledeaz pentru o aciune farmacologic de durat mult mai mare dect s-a crezut iniial a BZD administrate cronic. n ceea ce privete variantele psihologice de tratament, exist puine studii asupra eficienei acestora n sevrajul la benzo. Strategiile cognitiv-comportamentale pentru managementul anxietii 99

au fost aplicate cu rezultate ambigue i n cazul acestor pacieni. Muli clinicieni consider c pentru a finaliza cu succes terapia sevrajului este necesar s i se transmit pacientului un sentiment de control asupra simptomelor. Conceptul de coping cognitiv poate fi introdus prin nvarea unor fraze simple, scurte i relevante pentru pacient (de ex. sunt nervos, dar nu va dura mult sau m simt ru dar nu mai ru dect atunci cnd aveam grip). Implicarea activ a pacientului (prin solicitarea prerii acestuia despre doza maxim ce trebuie sczut sptmnal) este o alt modalitate de dezvoltare a acestui sentiment de control. Pe ansamblu, rata succesului tratamentului sindromului de sevraj este buna la pacienii care au utilizat BZD pe termen lung i vor s le ntrerup; ntre 54 i 92% reuesc s se menin abstineni dup 1-5 ani de la ntreruperea medicaiei, fr a se putea decela la acetia o cretere a consumului de alcool sau a morbiditii psihiatrice (Ashton, 1997).

Bibliografie
1. Ashton, H., 1997 Benzodiazepine Dependency,in: Baum A., Newman S., Weinman S., Weinman S., Weinman J.,West R., McManus C., (eds.): Cambridge Handbook of Psychiatry and Medicine, Cambridge University Press, 376 380. 2. Ashton, H., 1994 Guidelines for the rational use of Benzodiazepines when and what to use, Drugs, 48(1),25 40. 3. Busto, U., Sellers, E.M., Naranjo, C.A., 1986 Withdrawal reaction after long-term therapeutic use of benzodiazepines, N. Engl. J. Med., 315, 854 859. 4. Hallstrom, C., 1998 Benzodiazepine dependence: Avoidance and withdrawal, Int. J. of Psychiatry and Clin Practice, 2, 31 34. 5. Longo, PL, Johnson, B, 2000 Benzodiazepines side effects, abuse risk and alternatives, American Family Physician, 61, 2121 2127. 6. Klein, E, Colin, V, Stolk, J, Lenox, HR, 1994 Alprazolam Withdrawal in Patients with Panic Disorder and Generalized Anxiety Disorder: Vulnerability and Effect of Carbamazepine, Am J Psychiatry, 151, 1760 1765. 7. Marks, I., 1978 The benzodiazepines: Use, overuse, misuse, abuse; Univ. Park Press, Baltimore. 8. Pies, R.W., 1998 Handbook of Essentials Psychopharmacology, Am. Psych. Press. 9. Pomara, N., Tun, H., DaSilva, D., Deptula, D., Greenblatt, D.J., 1998 The acute and chronic performance effects of alprazolam and lorazepam in the elderly: relationship to duration of treatment and self-rated sedation, Psychopharmacology Bull., 34 (2), 139 153. 10. Prelipceanu, D., 2001 Tratamentul dependenei la benzodiazepine, Conferina Naional de Psihiatrie Terapie i management in psihiatrie, Craiova, 25-27 oct 100

11. Prelipceanu, D., 2002 Tratamentul dependentei la benzodiazepine i barbiturtice, in : Prelipceanu D. (ed.) - Ghid de tratament in abuzul de substane psiho-active, ed.II-a, Grupul Pompidou al Consiliului Europei, Strasbourg, Ed. Infomedica. 12. Rickels, K., Case, W.G., Schweizer, E., 1990 Benzodiazepines dependence: management of discontinuation, Psychopharmacol. Bull., 26 , 63 68. 13. Romach, M, Busto, U, Somer, G, Kaplan, HL, Sellers, E, 1995 Clinical Aspects of Chronic Use of Alprazolam and Lorazepam, Am J Psychiatry, 152 (8), 1161 1166. 14. Sellers, M.E., Ciraulo, D.A., DuPont, R.L, Griffits, R.R., Kosten, T.R., Romach, M.K, Wody, G.E., 1993 Alprazolam and benzodiazepine dependence, J.Clin. Psychiatry, 54,10 (suppl), 64 74. 15. Stoudemire, A., Moran, A.G., 1993 Psychopharmacologic treatment of anxiety in the medically ill elderly patient: Special considerations, J. Clin. Psychiatry 54,5 (suppl.), 2733. 16. Sussman, N.C., 1993 Treating Anxiety while minimizing abuse and dependence, J.Clin. Psychiatry, 54,5 (suppl.), 44 51. 17. Valkenburg, Ch., Akiskal, N.S., 1999 Which patients presenting with clinical anxiety will abuse benzodiazepines? Num Psychopharmacol. Clin. Exp, 14, 545 551. 18. Woods, J.H., Katz, J.L., Winger, G., 1988 Use and abuse of benzodiazepines, JAMA, 260, 3476 3480.

101

DEPENDENA BENZODIAZEPINIC
Florica Popescu1, I. Udritoiu1, F.D. Popescu2, Sanda-Mihaela Popescu1 1 UMF Craiova, 2UMF Carol Davila Bucureti

Rezumat Benzodiazepinele (BZD) au o larg utilizare terapeutic. Totui, folosirea fr discernmnt, poate determina dependen. Se descriu dou tipuri de dependen BZD: dependen la doze mici, terapeutice, administrate cronic i dependen la doze mari, administrate n mod abuziv, mai ales la polidrogai. Tolerana se instaleaz mai ales la efectul hipnotic i de obicei nu apare la efectul anxiolitic, n cazul utilizatorilor cronici de doze terapeutice. n cazul abuzului de BZD, tolerana se instaleaz la ambele efecte. Sindromul de ntrerupere cuprinde simptome comune strii anxioase i simptome specifice ntreruperii BZD. O parte dintre utilizatorii cronici dezvolt un sindrom post-ntrerupere, ce cuprinde simptome farmacologice de ntrerupere i simptome psihologice. Tratamentul dependenei BZD are mai multe obiective, scderea treptat a dozelor i suportul psihologic fiind cele mai importante. Cuvinte cheie: dependen, benzodiazepine, sindrom de abstinen, tratament. THE DEPENDENCE ON BENZODIAZEPINES Abstract Benzodiazepines (BZD) are widely used in therapeutics. However, using them abusively may induce dependence. Two types of BZD dependence are described: one induced by therapeutic long-term use and the other induced by high doses, especially encountered at drug-addictive persons. Long-term use may induce tolerance, rather at the hypnotic dose than the anxiolytic one. In case of BZD abuse, tolerance occurs at both hypnotic and anxiolytic doses. The withdrawal syndrome has common symptoms of anxiety and specific symptoms of BZD withdrawal. Some of the chronic users of BZD develop a post-withdrawal syndrome consisting in pharmacological withdrawal and psychological symptoms. The most important objectives in the treatment of BZD dependence are the gradual reduction of the doses and the psychological support. Key words: dependence, benzodiazepines, withdrawal, therapy.

Introduse n terapeutic n anii aizeci, benzodiazepinele (BZD) sunt utilizate ca anxiolitice, sedativ-hipnotice, miorelaxante, anticonvulsivante etc. Proprietile lor farmacologice le confer o valoare terapeutic deosebit ntr-o varietate larg de condiii patologice.

102

Epidemiologia utilizrii BZD

De-a lungul anilor s-a oscilat ntre utilizarea terapeutic corespunztoare a BZD i folosirea fr discernmnt, att de ctre medic, ct i de ctre pacient. Consumul de BZD este nc foarte mare n lumea ntreag, oscilnd ntre 10 i 20 % din populaia adult (35). n 1981, n unele ri din Europa occidental i SUA, 12 % din adulii chestionai au confirmat consumul de anxiolitice (80 % BZD) n anul precedent. n 1990, n SUA 10,9 % din aduli au declarat c au consumat n anul precedent BZD, ocazional sau permanent (9,41). Prevalena utilizrii BZD este n scdere n multe ri europene. Aceast tendin rezult din modificarea utilizrii anxioliticelor, ns folosirea hipnoticelor a rmas la valoarea anului 1981. Cu toate acestea, media vnzrilor BZD a crescut mult n SUA i n unele ri vest europene. Discrepana sugereaz existena unor utilizatori cronici de BZD, care folosesc n mod regulat aceste medicamente. Ei reprezint cca 2 % din populaia adult a SUA (aproximativ 4 milioane de persoane) i a Angliei (aproximativ 1 milion de persoane) (5). Ei consum regulat BZD ca hipnotice sau ca tranchilizante, de peste 12 luni. Dintre acetia, aproximativ 50 % utilizeaz BZD de 5-10 ani sau mai mult, o mare parte din ei avnd grade diferite de dependen. n cadrul utilizatorilor cronici de BZD raportul femei: brbai este de 2:1, iar folosirea cronic este legat i de vrst (5). Anxioliticele au un maxim al prevalenei la 50-65 de ani, cu o scdere la vrste mai naintate. Hipnoticele BZD sunt mai frecvent folosite de ctre persoanele mai n vrst, cu un vrf de utilizare peste 65 de ani (50). Totui, aciunile farmacologice ale BZD, potenialul dependenei, incidena i tipul simptomelor de ntrerupere sunt similare att n utilizarea ca anxiolitice, ct i ca hipnotice. Prevalena raportului crescut boal fizic sau psihic / sntate este semnificativ mai mare la utilizatorii cronici de BZD fa de restul populaiei. Prescrierile medicamentoase de BZD, alturi de alte medicamente (antidepresive, antipsihotice, antihipertensive, antianginoase, tonicardiace, antihistaminice H2 etc.) sunt mult mai frecvente la persoanele n vrst (10). Unii autori afirm c BZD sunt cele mai prescrise psihotrope la vrstnici, corelat cu prezena tulburrilor de somn, crearea unei stri psihice ameliorate, statusul social i familial al btrnului, contactul mai mare cu mediile medicale (24, 25). n ultimul timp exist o tendin de cretere a utilizrii BZD cu T1/2 scurt, n detrimentul celor cu T1/2 lung (50). n cazul BZD cu T1/2 scurt (Tabel 1) crete riscul apariiei simptomelor de ntrerupere ntre doze. Dependena BZD se dezvolt mai rapid (1-2 luni) la pacienii ce consum doze mari de substan cu poten mare (alprazolam) i mai lent n cazul dozelor mici de BZD cu poten redus i T1/2 prelungit (clordiazepoxid) (30).

103

Tabel 1 Potena i T1/2 ale unor BZD

BZD cu poten mare T1/2 scurt T1/2 lung alprazolam clonazepam lorazepam triazolam BZD cu poten mic T1/2 scurt T1/2 lung oxazepam clordiazepoxid temazepam clorazepat diazepam flurazepam

Abuzul de BZD
n psihofarmacologie este greu s se fac diferenierea ntre a utiliza i a abuza n cazul BZD. Dup o perioad iniial denumit benzo bashing, adversarii BZD au numit aceste medicamente opium of the masses i au nceput s foloseasc termenii de addiction i abuse, n loc de dependen i sindrom de abstinen. Psihofarmacologul informat trebuie s cunoasc definiiile termenilor artai anterior i s-i foloseasc corect pentru a stabili bazele tiinifice i riscurile utilizrii BZD (Tabel 2). Tabel 2 Termeni folosii pentru descrierea dependenei la medicamente sau droguri
Termeni
Abuz (abuse)

Definiie
Autoadministrarea oricrui medicament ntr-o manier exagerat, dezaprobat cultural, cu consecine adverse definite specific. Model comportamental al abuzului de drog/medicament, caracterizat prin necesitatea irezistibil de a folosi drogul (utilizare compulsiv sau de constrngere), cu procurare suplimentar, pe orice cale, a drogului i tendin la reluarea folosirii dup ntrerupere. Termenii addiction i addict evoc reacii negative care pot contribui la crearea unor dificulti n conceptele tiinifice de comunicare. Stare fiziologic de neuroadaptare produs prin administrarea repetat a unui medicament/drog ce impune continuarea administrrii pentru a preveni apariia sindromului de ntrerupere. Tendina unui medicament/drog de a produce plcere, care conduce la autoadminstrarea repetat a acestuia. Se dezvolt dup administrri repetate. Efectul scade dup mai multe doze, aprnd necesitatea creterii lor pentru a obine efecte similare. Dozele cresc pn la apariia efectelor dorite sau a semnelor de intoxicaie. DSM-IV

Referin

nclinare spre consum exagerat, patim, viciu (addiction)

Nu este definit n DSM-IV Nu exist un consens n definire

Dependen (dependence) ntrire (reinforcement) Toleran (tolerance) Sindrom de ntrerupere sau abstinen (withdrawal sd.)

DSM-IV consider necesare cel puin 3 din cele 7 condiii care definesc sd. de ntrerupere pentru a defini dependena Nu este specific definit n DSM-IV

DSM-IV

Reacii psihologice i fiziologice la ntreruperea brusc DSM-IV a unui medicament/drog care produce dependen.

Benzodiazepinele sunt eficiente n tratamente de scurt durat ale anxietii sau insomniei. Se recomand administrarea n cure de maximum 4 sptmni sau cnd simptomele sunt severe, administrarea intermitent cu doze minime eficace (11,14,40). 104

Iniial BZD au fost considerate fr proprieti tip addiction (8). n 1970 au fost raportate cazuri cu sindrom de abstinen la BZD. n 1974, Comitetul OMS pentru medicamentele care determin addiction, afirm c: toi agenii care produc sedare, asemntor barbituricelor, prin ameliorarea anxietii, a stresului mental etc, pot determina dependen psihic i prin creterea dozelor dependen fizic. Aceast posibilitate a fost confirmat pentru muli ageni sedativi de diferite tipuri, printre care sedative nebarbiturice ca meprobamat, clordiazepoxid. Actual se accept n mare msur c BZD pot produce dependen chiar la doze terapeutice (51). n cazul dependenei BZD se ridic dou probleme, cea a utilizrii terapeutice prelungite i cea a utilizrii ilicite, fr prescriere, adesea n doze excesive. Populaia ce abuzeaz de BZD reprezint jumtate din utilizatorii cronici prin prescripie medical. O consecin grav a farmacografiei excesive a BZD o reprezint creterea numrului acelora care abuzeaz de BZD, n special n rndul polidrogailor. Rapoartele asupra prevalenei utilizrii BZD ca droguri au artat c ele sunt asociate mai ales abuzului de opiacee (20,39). BZD (temazepam, diazepam, flunitrazepam) sunt folosite n mod ilicit de 50 % din cei drogai injectabil i de alcoolici. Acest tip de abuz BZD implic uzual doze foarte mari, uneori injectate i.v. Un studiu efectuat n Anglia la nceputul anilor nouzeci (42) arat prevalena utilizrii BZD mpreun cu droguri ilicite (Tabel 3). Tabel 3 Incidena asocierii diferitelor BZD cu droguri ilicite
BZD Utilizarea unor BZD 54 % Temazepam 32,2 % Diazepam 7,6 % Nitrazepam 5,1 % Lorazepam 5,1 % Triazolam 0,8 % Clordiazepoxid 0,2 % Oxazepam Adm. oral 66,1 % 94,9 % 96 % 100 % 100 % 100 % 100 % Adm. inj. Adm. oral i inj. 26,3 % 7,6 % 2,8 % 2,3 % 4% Doze max. 900 mg 210 mg 200 mg

BZD au devenit substane de procurare ilicit i principalele surse sunt prescripiile medicale eliberate cu superficialitate sau necontrolat i fabricarea ilicit. Riscul folosirii ilicite a BZD se rsfrnge negativ asupra mediului familial sau social al individului prin creterea violenei (32) i a criminalitii (6); comportament sexual aberant, inclusiv viol (15,22); risc n sarcin asupra ftului, ct i asupra nou-nscutului, cu dificulti de nvare, deficit de atenie, ulterioare n cursul dezvoltrii copilului; riscul unor complicaii infecioase dup injectare necorespunztoare (HIV, hepatit B i C, gangren) (6). Fenomenul abuzului BZD la polidrogai a fost reevaluat prin studii recente (17,18,19,26). n Anglia la ora actual sunt peste 100 000 de persoane care abuzeaz ilicit de BZD. Peste 90 % din rndul drogailor cu opiacee, cocain, amfetamine afirm c la asocierea BZD crete starea high 105

i se amelioreaz sindromul de abstinen cnd aprovizionarea cu drog este ntrerupt. Astfel BZD s-au insinuat treptat n scena delirului (7). Ele sunt deja folosite de alcoolici pentru a diminua anxietatea creat de alcool, dar i pentru faptul c aceast combinaie determin un efect plcut (21). Temazepamul este larg folosit n aceast asociere. BZD se folosesc i singure sau ca principale substane de abuz pentru c cei care se drogheaz cu BZD au descoperit c dozele mari creeaz o stare emoional plcut. BZD sunt folosite oral, injectabil i.v. sau n prizri nazale. Temazepamul este folosit de drogai n doze de pn la 3000 mg inj., doze care nu determin relaxare ci, paradoxal, angajeaz consumatorul chiar n activiti criminale (7). n doze mari, BZD combinate cu opiacee inj., buprenorfina, heroina, au cauzat decesul multor drogai (12,13).

Tipuri de dependen benzodiazepinic

Definirea dependenei n cazul BZD este dificil pentru c exist cel puin dou tipuri: dependen la doze mici de BZD, prescrise; dependen la doze mari de BZD, obinute ilicit (5).

Cele dou tipuri de dependen BZD implic grupuri populaionale diferite. n plus, subiecii unui grup populaional intermediar ncep prin utilizarea BZD prescrise, dar cu timpul, i cresc dozele, viziteaz medici diferii sau solicit servicii de urgen pentru a obine prescrieri suplimentare. Acest grup combin de obicei consumul de BZD cu consumul excesiv de alcool (5). Cele trei grupuri populaionale manifest grade diferite de addiction. Tabel 4 Caracteristicile celor dou tipuri de dependen la BZD
Dependen la doze mari de BZD, obinute ilicit BZD combinate adesea cu abuz de droguri, iniial, pentru efecte hipnotice i anxiolitice de obicei opiacee ulterior, pentru prevenirea sd. de abstinen consumul de BZD este neregulat subiecii nu abuzeaz de obicei de alte adesea n doze de peste 10 ori mai mari, inj i.v. medicamente BZD sunt folosite pentru a obine o stare de extaz mai mare i/sau pentru diminuarea uneori sunt consumatori moderai de alcool. sindromului de abstinen produs de alte droguri. Dependen la doze mici de BZD, prescrise

Determinarea dependenei la BZD se face folosind criterii i teste screening date de I.C.D. 10 - International Classification of Diseases, 10th edition (WHO, 1992); C.I.D.I. - Composite International Diagnostic Interview; D.S.M. IV - Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders (American Psychiatric Association, 1994); B.W.S.Q. - BZD Withdrawal Simptoma Questionnaire i B.D.E.Q. - Questionnaire of dependence BZD (8).

106

Conceptualizarea i aspectele dependenei BZD

Dup recomandri recente subiecii dependeni de BZD se mpart n dou categorii: cu dependen fiziologic i cu sindrom de dependen benzodiazepinic. Dependena fiziologic la BZD se definete prin prezena simptomelor de sevraj, limitate n timp, la ntreruperea tratamentului BZD sau la administrarea flumazenilului. Sindromul de dependen benzodiazepinic se definete prin criteriile DSM-IV. Tabel 5 Criteriile DSM-IV pentru dependen
Un mod de adaptare defectuos la utilizarea unei substane ce duce la suferin, care se manifest prin trei (sau mai multe) din urmtoarele criterii, ce exist n orice moment, pe o perioad de 12 luni: 1. Toleran, definit prin: a) efect intens diminuat la continuarea utilizrii aceleiai cantiti de substan; b) necesitatea creterii marcate a cantitii de substan pn la apariia semnelor de intoxicaie sau a efectului dorit. 2. ntreruperea se manifest prin una din cele dou caracteristici: a) sindrom de ntrerupere caracteristic pentru substane care sunt definite specific n DSM-IV; b) aceeai substan (sau nrudit) este administrat pentru a preveni sau diminua simptomele de ntrerupere. 3. Substana este adesea luat n cantitate mare sau pentru o perioad mai lung de timp fa de intenia iniial. 4. Existena unei dorine persistente sau depunerea unor eforturi fr succes pentru ntreruperea sau controlul utilizrii. 5. O mare perioad de timp este cheltuit n activiti necesare obinerii substanei (vizite la mai muli medici sau parcursul unor distane mari), administrrii substanei (fumat colectiv) sau revenirii din starea produs. 6. Activitile importante sociale, ocupaionale, recreative sunt reduse din cauza utilizrii substanei. 7. Folosirea substanei este continuat, n ciuda cunoaterii problemelor fizice sau psihologice persistente sau recurente pe care le cauzeaz sau le exacerbeaz substana.

Determinanii posibili ai dependenei la BZD sunt: durata de administrare, durata de aciune a BZD, mrimea dozei, caracteristicile psihologice ale pacienilor (comportament, personalitate, vrst etc). Este important examinarea variabilelor individuale ale subiectului, deoarece ele pot interfera cu determinanii farmacologici ai dependenei la BZD. Dependena fiziologic la BZD apare mai ales la pacienii care prezint simptomele sindromului de abstinen (SA) la ntrerupere. Totui, aceti pacieni nu i cresc doza. Autoadministrarea BZD n SA apare n cadrul efortului de diminuare a simptomelor ntreruperii.

Aplicarea definiiei OMS a dependenei sindromului de dependen BZD

Constrngerea (compulsion) subiectiv n utilizarea BZD. Muli utilizatori cronici de BZD n doze terapeutice folosesc BZD nu din dorin sau de nevoie, ci pentru c le-au fost prescrise i le-au folosit frecvent. ntreruperea brusc a BZD, fr asisten medical i experimentarea SA (insomnie) determin unii utilizatori s simt c nu au alt alternativ dect continuarea utilizrii. Acest sentiment al disperrii poate fi considerat o constrngere, dar el apare mai mult ca o apreciere raional a alternativelor dect ca o gndire spre constrngere. 107

Dorina de stopare a folosirii BZD este prezent la majoritatea utilizatorilor. Totui,

acest tip de dorin deriv din atitudinea personal sau a societii asupra utilizrii drogurilor i mai puin din consecinele duntoare ale folosirii BZD. La dependenii de BZD n doze mari dorina de ntrerupere este similar cu aceea observat la consumatorii de alcool sau opiacee. Modalitatea stereotip de utilizare. Majoritatea consumatorilor unor doze terapeutice de BZD i administreaz medicamentul n acelai mod i acelai moment al zilei. Totui, acest comportament poate fi habitual. Dovada neuroadaptrii la BZD. Neuroadaptarea la BZD este evideniat prin SA, cu grade diferite de gravitate, de la stare de ru medie, pn la convulsii generalizate (mai rar). Unele simptome ale sindromului de ntrerupere la BZD sunt foarte asemntoare cu cele raportate n strile anxioase, altele sunt specifice SA la BZD (distorsionare perceptual). Aproximativ 40% dintre utilizatorii cronici de BZD (cu vechime peste 1 an) prezint simptomele SA la ntrerupere. Unele simptome se pot prelungi peste 6 luni. Tolerana la BZD se evideniaz prin scderea efectului la meninerea constant a dozelor, observndu-se grade diferite pentru efectele BZD. La doze terapeutice utilizate cronic, n mod regulat, tolerana apare pentru efectele sedativ-hipnotic, anticonvulsivant, miorelaxant i de obicei nu apare pentru efectul anxiolitic (33). La utilizatorii cronici de doze mari, cu drug addiction, tolerana apare att la efectul hipnotic sau ataxic, ct i la efectul anxiolitic. Mecanismul toleranei la BZD este incomplet cunoscut. Prin folosirea abuziv cronic a BZD se produc modificri adaptative ale receptorilor BZD, scade capacitatea de modulare a receptorilor GABA-A ca rspuns la aciunea BZD. Se produce desensibilizarea sau reglarea n sens negativ (down-regulation) a receptorilor GABA-A n creier (29), alterarea unor posibili liganzi endogeni, asemntori BZD, prezeni n esutul cerebral (16). Tolerana la BZD poate fi asociat cu modificri n abundena unor subtipuri de receptori GABA-A n zone specifice ale creierului (38). Aceste modificri pot fi mediate printr-un mecanism unic homeostatic, care regleaz expresia subtipurilor de receptori GABA-A, ce menine aspecte funcionale specifice ale funciei GABAergice n straturile celulelor corticale. Modificrile adaptative profunde sunt responsabile de SA. Tolerana la BZD variaz cu individul. Evitarea ntreruperii administrrii BZD este unul din argumentele consumului prelungit de BZD, deoarece simptomele SA sunt asemntoare simptomelor pentru care pacientul a luat BZD. Deci, este dificil de stabilit dac un subiect consum BZD pentru evitarea problemelor sale de boal sau pentru evitarea, eventual diminuarea simptomelor SA. Prioritatea administrrii BZD fa de alte activiti. Deoarece BZD au un T1/2 mai lung fa de alte droguri i deoarece sunt uor de obinut, fiind utilizate legal, rareori i implic pe

108

utilizatori n alte activiti pentru procurarea medicamentului. Fenomenul este ntlnit la polidrogai, pentru care BZD pot s nu fie drogurile preferate. Rapida reutilizare dup sindromul de abstinen. Acest aspect al sindromului de dependen definit de OMS a fost dificil de impus la BZD i nu a fost inclus n evaluarea din DSMIII sau ICD 10. Multe din aspectele sindromului de dependen definit de OMS sunt rare la dependenii la BZD n doze terapeutice. Dependena psihologic a fost ns clar demonstrat la unele grupuri populaionale ce abuzeaz de BZD, ca de exemplu la polidrogai i cei cu addiction la heroin tratai cu metadon.

Efectul de ntrire (reinforcement)

Cnd un medicament determin o modificare comportamental care duce la o autoadministrare mai frecvent se consider o ntrire (reinforcement) a comportamentului prin medicament. Este un proces psihologic determinant al predispoziiei spre abuz. Un reinforcement pozitiv se asociaz cu o rsplat sau efect hedonic, exercitate direct de medicament, n timp ce un reinforcement negativ se asociaz cu capacitatea medicamentului de a atenua strile de aversiune sau violente ca simptome de ntrerupere (5). Studiile efectelor reinforcing au nlocuit multe studii de dependen psihologic. Ele au valoare predictiv n identificarea medicamentelor ce determin abuz. Reinforcement-ul pozitiv al BZD a fost greu de demonstrat la animal sau la om. Studiile efectelor reinforcing pozitive au artat o rat mai sczut a acestora la BZD fa de drogurile de referin (49,50). Exist mai multe dovezi c BZD produc reinforcing negativ, cu ameliorarea anxietii i a strii de ntrerupere. Studiile la om sunt mai ales studii epidemiologice i experimentale. Voluntari sntoi i chiar anxioi prefer placebo n locul BZD. Anxioii interesai pentru tratamentul strii lor psihice prefer BZD n locul placebo. Subiecii cu insomnie au o preferin tip simpatie pentru BZD fa de placebo, cnd acestea i ajut s doarm. Subiecii care au abuzat de sedative n antecedente arat o preferin i o cretere a scorurilor de simpatie pentru BZD. BZD au de asemenea efecte reinforcing mai mari la subiecii cu abuz de alcool comparativ cu non-alcoolici i la subiecii normali cu un consum moderat de alcool comparativ cu un consum sczut (5). Dozele mari (100 mg diazepam sau mai mult) pot avea efecte reinforcing pozitive la unii indivizi ce abuzeaz i de alte sedative. Aceast constatare este evident la utilizatorii de temazepam i.v. Indivizii respectivi i cei cu antecedente legate de consum mare de alcool prezint un risc particular de dependen la BZD la doze mari, pe cnd pacienii anxioi, cu o personalitate dependent, prezint riscul dependenei la doze mici (1,45). 109

n cazul subiecilor ce abuzeaz de sedative preferina utilizrii pare s fie urmtoarea: placebo < BZD < barbiturice cu durat scurt i medie de aciune; placebo < diazepam, alprazolam > bretazenil (43).

Agonitii pariali, cum ar fi bretazenilul, nu au aciuni de reinforcing. Dup unii autori nu exist un risc real de abuz de BZD (49). Dependena fiziologic i simptomele SA pot determina meninerea autoadministrrii BZD. Nu s-a observat la pacienii dependeni o tendin de cretere a dozelor. Dup dispariia simptomelor de ntrerupere pacienii nu manifest dorin de readministrare a BZD.

Dependena fiziologic / farmacologic la BZD

Dependena fiziologic, considerat de unii autori ca dependen farmacologic (5), reprezint o modificare a strii fiziologice a organismului indus de BZD, ce determin simptome de abstinen la ntrerupere sau la administrarea unui antagonist (flumazenil). Studii pe animal au demonstrat c toate BZD produc dependen fiziologic dup utilizarea cronic, dar potenialul este diferit. n tabelul 6 sunt incluse rezultatele unui experiment efectuat pe cini cu administrarea cronic a diferitelor BZD (34). Diferenele n manifestrile sindromului de ntrerupere pot fi date de diferene ale locului i mecanismului de aciune ale BZD. Sindromul de ntrerupere difer n funcie de specie (49). Studii pe animal (cine, pisic, oarece, maimu) cu beta-carboline (abecarnil), imidazopiridine (zolpidem), agoniti BZD pariali (bretazenil, sarmazenil) au artat un potenial sczut de dependen fa de BZD clasice (31,44,48). Tabel 6 Efectele ntreruperii BZD prin administrare de flumazenil la animal (34)
Sindrom de ntrerupere Intensitate diazepam > flunitrazepam = halazepam > nordazepam = alprazolam > oxazepam Sindrom convulsiv Frecven alprazolam = diazepam = flunitrazepam > nordazepam > halazepam = oxazepam Tipuri ale sindromului de ntrerupere - dup frecvena convulsiilor - dup amplitudinea simptomelor de ntrerupere

Existena unor forme genetice multiple ale receptorilor BZD poate influena frecvena de apariie a dependenei i a sindromului de ntrerupere.

Sindromul de abstinen (ntrerupere)

Incidena sindromului de abstinen (SA) sau ntrerupere la BZD nu este bine stabilit. n general el apare la 30-45 % din pacienii care au folosit regulat doze terapeutice de BZD mai mult de cteva luni (46,47), dar incidena variaz ntre 20 % i 100 % (27) n diferite studii. Primul caz cu SA la ntreruperea unor doze mari de clordiazepoxid a fost citat n 1961. Posibilitatea apariiei dependenei la doze terapeutice de BZD a fost recunoscut n anii optzeci. Dei dependena la doze 110

terapeutice este astzi documentat de diferite studii, nelegerea fenomenului nu a avansat n mod apreciabil deoarece nu toi pacienii care consum BZD devin dependeni, nu toi au simptomele SA (49), iar dup dispariia SA nu prezint dorina relurii tratamentului. SA este frecvent n cazul abuzului cronic de BZD. Prezena receptorilor BZD desensibilizai agraveaz impactul cu ntreruperea BZD. Creierul obinuit cu o cantitate mult mai mare de BZD la nivelul receptorilor este brusc avid de BZD. Se remarc reversul intoxicaiei cu BZD, cu apariia disforiei i depresiei, n locul euforiei; a anxietii i agitaiei, n locul anxiolizei i linitirii; a insomniei, n locul sedrii i somnului; a tensiunii musculare n locul relaxrii, i a atacurilor de panic, n locul efectului anticonvulsivant. Aceste simptome continu pn cnd BZD sunt administrate din nou sau pn cnd receptorii BZD i reiau sensibilitatea prezent anterior administrrii BZD. Incidena i severitatea sindromului de ntrerupere sunt influenate de doze, durata folosirii BZD i timpul de njumtire plasmatic (35). Totui, aceti factori nu ar influena incidena sindromului de ntrerupere (50). Subiecii vulnerabili la dependen i SA sunt n mod particular: tipul anxios, personalitatea pasiv dependent, cei cu abuz de doze mari de BZD i dependenii de alcool. Multe simptome ale SA se datoreaz reactivitii crescute a sistemului GABA-ergic n creier (n particular n sistemul limbic) prin dezvoltarea toleranei. Se pare c exist o implicare a proceselor mediate de GABA n dezvoltarea i meninerea toleranei la diazepam, pe cnd procesele legate de aminoacizi excitatori (probabil prin receptori AMPA) pot fi implicate n exprimarea semnelor de dependen dup ntrerupere (23). Recent a fost identificat un inhibitor de legare a diazepamului, un peptid de 10 kDa, cu 87 aminoacizi, care servete ca agonist invers pentru receptorii BZD, cu potenial anxiogen endogen. ntreruperea brusc a BZD favorizeaz o cretere n continuare a inhibitorului de legare a diazepamului, explicnd anxietatea la ntrerupere (37). ntreruperea brusc a medicaiei BZD administrat cronic duce la instalarea sindromului de abstinen n 2-3 zile, n cazul BZD cu T1/2 scurt (alprazolam, lorazepam, triazolam). Sindromul de ntrerupere este mai sever. Simptomele SA pot exista i ntre doze (anxietatea la triazolam, disforia la alprazolam, lorazepam). n cazul BZD cu T1/2 lung (diazepam, nitrazepam) instalarea SA are loc n 1-3 sptmni. Faza acut a SA n cazul BZD dureaz 5-28 de zile, cu un maxim n jur de 2 sptmni. Simptomele principale n faza acut a SA sunt cele ale anxietii (41). n plus, apar fenomene de instabilitate vegetativ (tahicardie, creterea presiunii arteriale, tremor, transpiraie), insomnie i hipersensibilitate senzorial. Cele mai grave simptome sunt convulsiile i delirul.

111

Tabel 7 Simptomele SA acut la BZD

Simptome comune strii de anxietate anxietate, atacuri de panic, agorafobie insomnie, comaruri depresie, disforie, tresriri, agitaie ameeli, cefalee la lumin memorie deficitar, tulburri de concentrare slbiciune muscular picioare grele dureri/rigiditate muscular, nepenirea gtului, maxilarelor, membrelor, spatelui transpiraii nocturne palpitaii Simptome specifice ntreruperii BZD tulburri de percepie, tulburri ale senzaiei de micare depersonalizri, lips de nelegere halucinaii vizuale, auditive, percepii eronate, distorsionarea imaginii corpului parestezii, furnicturi hipersensibilitate senzorial (vizual, auditiv, tactil, olfactiv) tinitus simptome psihotice, confuzie, delir ntlnite la ntreruperea brusc a unor doze mari de BZD convulsii

O tendin grav n utilizarea BZD n ultimii ani o reprezint folosirea lor neprescris mpreun cu amfetamina, cocaina i heroina. n context, BZD (n principal diazepamul, temazepamul, flunitrazepamul) pot fi folosite pentru a inversa sau a reduce simptomele de ntrerupere ale acestor droguri. Dozele crescnde, noul mod de administrare (inclusiv i.v.) i combinaiile medicamentoase caracterizeaz utilizarea BZD la acest grup de indivizi. Modul periculos de utilizare recreaional reprezint o problem major medical i social. Toxicitatea asociat cu folosirea unor doze mari, timp ndelungat, este foarte puin cunoscut i necesit cercetri suplimentare. Se impune o strategie pentru reducerea folosirii abuzive a BZD.

Sindromul prelungit de abstinen (sindromul post-ntrerupere)

La utilizatorii cronici de BZD sindromul de ntrerupere reprezint un proces prelungit n timp. Circa 10-15 % dintre ei dezvolt un sindrom post-ntrerupere care poate dura luni i chiar ani. El nu este definit exact ca entitate patologic. Include un amalgam de factori farmacologici i psihologici, direct sau indirect legai de utilizarea BZD. Sindromul post-ntrerupere include: simptomele farmacologice de ntrerupere produse de o revenire lent a modificrilor adaptative ale receptorilor GABA-A induse n creier de BZD utilizate cronic (2,28,36); simptome psihologice date de o utilizare prelungit a BZD ca urmare a unei capaciti reduse de rezisten la stres i a altor dificulti psihice personale ale individului. Simptomele ale BZD. Tinitusul este un simptom destul de comun n rndul populaiei i relaia aparent cu utilizarea BZD pare accidental. Totui, prezena lui n sindromul prelungit de ntrerupere creeaz suspiciunea c BZD produc leziuni cerebrale permanente sau lent reversibile (2). 112 realizeaz un tablou clinic complex care poate fi ulterior complicat prin reapariia anxietii i depresiei psihice, prin boal neleas ca efecte neurologice de lung durat

n cadrul sindromului prelungit pot s apar senzaii bizare ca furnicturi, senzaia de insecte care miun pe piele, de pduchi n pr, de noroi sau ap care curge pe corp, de vibraie interioar etc. (2). Ocazional persist chiar peste durata de un an mioclonii, ticuri, tresriri exagerate ale corpului, sindromul de picioare nelinitite. Simptomele scad treptat n intensitate, pot fi intersectate de curbe de recuren i perioade de normalitate, care gradat se extind ca durat i ca frecven. Unele simptome ale sindromului de ntrerupere la BZD se prelungesc peste un an. Ocazional se poate obine o revenire incomplet. Tabel 8 Evoluia simptomelor din sindromul prelungit de ntrerupere (4)
Simptome anxietate insomnie depresie simptome de percepie: tinitus, parestezii etc simptome motorii: dureri musculare, slbiciune muscular, tensiune sau crampe musculare dureroase, tremor, spasme musculare, blefarospasm simptome gastro-intestinale mai ales la persoanele cu diaree nervoas, sindrom de colon iritabil Evoluie uzual diminu gradat dup 1 an diminu gradat dup 6-12 luni cteva luni; rspunde la antidepresive dispar treptat, dar pot persista cel puin 1 an; ocazional sunt permanente dispar treptat, dar pot persista cel puin 1 an; ocazional sunt permanente dispar treptat, dar pot persista cel puin 1 an; ocazional sunt permanente

Mecanismele simptomelor prelungite ale sindromului de ntrerupere nu sunt cunoscute, dar pot include factori farmacologici i psihologici i posibil leziuni structurale ale creierului (4). Tulburrile de percepie i simptomele musculare din cadrul sindromului prelungit sunt probabil date de capacitatea BZD administrate prelungit de a induce hiperexcitabilitate de lung durat n cile nervoase centrale senzoriale i motorii. O baz farmacologic a acestei aciuni este sugerat de observaia c flumazenilul, antagonist al receptorilor BZD, poate ameliora unele din aceste simptome (4).

Tratamentul dependenei BZD

Tratamentul dependenei are mai multe obiective. Un prim obiectiv const n scderea treptat i foarte lent a dozelor de BZD cu T1/2 lung Nu exist justificarea unor medicamente adjuvante n sindromul de ntrerupere. Totui, i la un moment dat nlocuirea cu BZD cu T1/2 scurt (alprazolam). uneori se recomand (3) buspiron pentru anxietate; antidepresive (imipramina, trazodona); betaadrenoblocante pentru tratamentul palpitaiilor, tremorului; carbamazepin, valproat n SA cu doze mari de BZD. Persoanele cu abuz crescut de BZD necesit internare n spital, n scopul reducerii mai rapide a dozei.

113

Suportul psihologic constant este important, chiar la reducerea lent a dozelor, deoarece

pacienii cu dependen BZD pot dezvolta diferite simptome psihice. Gradul de suport psihologic variaz cu individul. Suportul psihologic poate consta n informare i ncurajare, uneori ns fiind necesare terapii psihologice complexe. Polidrogaii i cei cu abuz BZD n doze mari urmeaz tratamente speciale pentru Suportul moral prelungit este necesar i dup ntreruperea BZD. Pentru simptomele neurologice dezvoltate n timp nu exist un tratament eficient, dar ele probleme de addiction: dezintoxicri i programe de reabilitare pe termen lung.

scad ca intensitate n timp.

Bibliografie
1. Ashton, H., 1989 - Risks of dependence on benzodiazepine drugs: a major problem of long term treatment. BMJ., 14, 298(6666), 103-104. 2. Ashton, H., 1991 - Protracted withdrawal syndrome from benzodiazepines. J. Substance Abuse Treatment. 8, 9-28. 3. Ashton, H., 1994 - The treatment of benzodiazepine dependence. Addiction, 89,1535-1541. 4. Ashton, H., 1995 - Protracted withdrawal from benzodiazepines. The post-withdrawal syndrome. Psychiatric Annals. 25(3), 174-179. 5. Ashton, H., 1997 - Benzodiazepine Dependency. Cambridge Handbook of Psychology & Medicine. Eds. A. Bauman, S. Newman, et al. Cambridge Univ. Press, 376-380. 6. Ashton, C.H., 1999 - Benzodiazepine tranquillisers and hypnotics. Evidence submitted to the House of Commons Health Committee, Sixth Report. 7. Ashton, H., 2000 - Benzodiazepines. The still unfinished story. Speech delivered by prof. H. Ashton at Beat the Benzos Campaign Launch Conference Croydon, London, England, November 1. 8. Baillie, A.J., 1997 - History of benzodiazepine dependence. ocs.mq.edu.au. 9. Balter, M.B., 1991 - Benzodiazepines use/abuse: an epidemiologic appraisal. Presented at Symposium, Triplicate Prescription: Issues and Answers. New York. February 28. 10. Briesacher, B.A., Stuart, B., Peluso, R., 1999 - Drug use and prescribing problems in the community - dwelling elderly: a study of three State Medicaid programs, Clinical Therapeutics, 21(12), 2156-2172. 11. Consensus Conference, 1992 - Guidelines for the management of patients with generalised anxiety. Psychiatric Bulletin. 16, 560-565.

114

12. Darke, S., Ross, J., 1999 - Heroin-related deaths in South Western Sydney, Australia, 199296. Drug and Alcohol Review, 18(1), 39-45. 13. Darke, S., Ross, J., 2000 - Heroin-related deaths in regional New South Wales, 1992-96. Drug and Alcohol Review, 19(1), 35-40. 14. Drug and Therapeutics Bulletin, 1990 - The treatment of insomnia. Drug and Ther. Bulletin, 28, 97-99. 15. Elsohly, M.A., Salamone, S.J., 1999 - Prevalence of drug used in cases of alleged sexual assault. J. Analytical Toxicology, 23(3), 141-146. 16. File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 - Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In The psychopharmacology of anxiety, ed. P. Tyrer. Oxford University Press, 28-51. 17. Fountain, J., Griffiths, P., Farrell, M., Gossop, M., Strang, J., 1999 - Benzodiazepines in polydrug-using repertoires: The impact of the decreased availability of temazepam gelfilled capsules. Drugs: Education, Prevention and Policy, 6(1), 61-69. 18. Gambi, F., Conti, C.M.V., Grimaldi, M.R. et al, 1999 - Flunitrazepam: a benzodiazepine most used among drug abusers (review). International J. Immunopathology Pharmacol., 12(3), 157-159. 19. Gelkopf, M., Bleich, A., Hayward, R. et al, 1999 - Characteristics of benzodiazepine abuse in methadone maintenance treatment patients. A 1 year prospective study in an Israeli clinic. Drug and Alcohol Dependence, 55 (1/2), 63-68. 20. Gold M.S., Miller N.S., Stennie K., Populla-Vardi C. Epidemiology of benzodiazepine use and dependence. Psychiatric Annals, 1995, 25, 146-148. 21. Graham, K., Wilsnack, S.C., 2000 - The relationship between alcohol problems and use of tranquillizing drugs: Longitudinal patterns among American Addiction Behaviors, 25(1), 13-28. 22. Hindmarch, I., Brinkmann, R., 1999 - Trends in the use of alcohol and other drugs in cases of sexual assault. Human Psychopharmacology, 14(4), 225-231. 23. Izzo, E., Auta, J., Impagnatiello, F. et al, 2001 - Glutamic acid decarboxylase and glutamate receptor changes during tolerance and dependence to benzodiazepines, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98(6), 3483-3488. 24. Jorm, A.F., Grayson, D. et al, 2000 - Long-term benzodiazepine use by elderly people living in the community. Australian and New Zealand Journal of Public Health, 24(1),7-10. 25. Kirby, M., Deniham, A., Bruce, I. et al, 1999 - Benzodiazepine use among the elderly in the Community, Int. J. Geriatric Psychiatry, 14(4), 280-284.

115

26. Koski-Jannes, A., Turner, N., 1999 - Factors influencing recovery from different addictions. Addiction Research, 7(6), 469-492. 27. Lader, M.H., 1988 - The psychopharmacology of addiction. Oxford University Press, 1-14. 28. Lader, M.H., Morton, S.V., 1992 - A pilot study of the effects of flumazenil on symptoms persisting after benzodiazepine withdrawal. J. Psychopharmacol., 6, 357-363. 29. Li, M., Szabo, A., Rosenberg, H.C., 2000 - Down-regulation of benzodiazepines to alpha 5subunit-containing gamma-aminobutyric acid (A) receptors in tolerant rat brain indicates particular involvement of the hippocampal CAI region. J. Pharmacol. Exp. Therapeut., 295(2), 689-696. 30. Longo, L.P., Johnson, B., 2000 - Addction: Part I. Benzodiazepines - side effects, abuse risk and alternatives. Am. Fam. Physician, 61, 2121-2128. 31. Lscher, W., Hnack, D., 1992 - Withdrawal precipitation by benzodiazepine receptor antagonists in dogs chronically treated with diazepam or the novel anxiolytic and anticonvulsant -carboline abecarnil. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 345,452460. 32. Macdonald, S., Wells, S., Giesbrecht, N., Cherpitel, C.J., 1999 - Demographic and substance use factors related to violent and accidental injuries: Results from an emergency room study. Drug and Alcohol Dependence, 55(1/2), 53-61. 33. Marriott, S., Tyrer, P., 1993 - Benzodiazepine dependence. Avoidance and withdrawal. Drug Safety, 9, 93-103. 34. Martin, W.R., Sloan, J.W., Wala, E., 1990 - Precipitated abstinence in orally dosed benzodiazepine-dependent dogs. J. Pharmacol. Exp. Therap., 255, 744-755. 35. Norman, T.R., Ellen, S.R., Burrows, D., 1998 - The use of benzodiazepines in anxiety disorders must be careful and limited, so as to avoid. Medical Journal of Australia, N.J.A. public/mental health. 36. Nutt, D.J., 1990 - Benzodiazepine dependence: new insights from basic research. In: Hindmarch I., Beaumont G., Brandon S. Benzodiazepines. Current concepts. New York. John Willey & Sons, 19-41. 37. Ohkuma, S., Katsura, M., Tsujimura, A., 2001 - Alterations in cerebral diazepam binding inhibitor expression in drug dependence: a possible biochemical alteration common to drug dependence. Life Sci., Feb. 2, 68(11), 1215-1222. 38. Pesold, C., Caruncho, H.J., Impagnatiello, F. et al, 1997 - Tolerance to diazepam and changes in GABA(A) receptor subunit expression in rat neocortical areas. Neuroscience, 79(2), 477-487.

116

39. Rooney, S., Kelly, G., Bamford, L. et al, 1999 - Co-abuse of opiates and benzodiazepines. Irish Journal of Medical Science, 168 (1), 36-41. 40. Royal College of Psychiatrists, 1988 - Benzodiazepines and dependence: a College Statement. Bulletin of the Royal College of Psychiatrists, 12, 107-108. 41. Salzman, C., 1990 - Task Force on Benzodiazepine Dependency, American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse: a task force report of the American Psychiatric Association. Washington DC: American Psychiatric Association. 42. Seivewright, N., Donmall, M., Daly, C., 1991 - Benzodiazepine in the illicit drug scene. The UK picture and some treatment dilemmas. Based on the paper presented at the Second Internetional Conference on Reduction of Drug-related Harm, Barcelona, April. 43. Sellers, E.M., Kaplan, H.L., Busto, U.E., 1992 - Abuse liability of bretazenil and other partial agonists. Clin. Neuropharmacol., 15(Suppl), 409A. 44. Serra, M., Ghiani, C.A., Foddi, M.C. et al, 1993 - Failure of flumazenil to precipitate a withdrawal syndrome in cats chronically treated with the new anxioselective -carboline derivative abecarnil. Behav. Pharmacol., 4, 529-533. 45. Tyrer, P., 1987 - Benefits and risks of benzodiazepines. In The benzodiazepines in current clinical practice. Eds. H. Freeman & Y. Rue. London. Royal Society of Medicine Services, 3-11. 46. Tyrer, P., 1991 - The benzodiazepine post-withdrawal syndrome. Stress Medicine, 7, 1-2. 47. Tyrer, P., Rutherford, D., Hugett, T., 1991 - Benzodiazepine withdrawal symptoms and propranolol. Lancet., I, 520-522. 48. Von Voigtlander, P.F., Lewis, R.A., 1991 - A rapid screening method for the assessement of benzodiazepine related-agonist and partial agonist. J. Pharmacol. Methods, 26, 1-5. 49. Woods, J.H., Katz, J.L. , Winger, G.D., Pharmacol. Rev., 39, 251-419. 50. Woods, J.H., Katz, J.L., Winger, G., 1992 - Benzodiazepines: use, abuse and consequences. Pharmacological Reviews, 44, 151-347. 51. World Health Organization. Review Group 19, NH&MRC, 1991, NH-National Health, MRC-Medical Research Council. 1987 - Abuse liability of benzodiazepines.

117

ADITIVII ALIMENTARI I FARMACEUTICI I SINDROMUL HIPERKINETIC CU DEFICIT DE ATENIE

F.D. Popescu1, Florica Popescu2, I. Udritoiu2, Mihaela Dinc2 1 U.M.F. Carol Davila Bucureti; 2U.M.F. Craiova

Rezumat Simptomele deficitului de atenie cu hiperactivitate (ADHD) sunt prezente la muli copii. Asistena ADHD const n terapii farmacologice i nefarmacologice, incluznd intervenii educaionale, cognitiv-comportamentale, psihologice i psihiatrice. Abordrile alternative includ modificri dietetice, cele mai studiate fiind dietele fr aditivi sintetici. Multe studii cu provocri dublu-orb, placebo-controlate au euat n ncercarea de a demonstra un efect semnificativ al acestor diete asupra comportamentului copiilor cu ADHD. Asocierea dintre aditivii alimentari i ADHD este mai slab dect s-a postulat iniial de ctre Feingold. Un procent mic din copiii precolari cu ADHD au prezentat unele beneficii datorate dietelor fr colorani i conservani, iar unii autori au sugerat c n special copiii atopici cu sindrom hiperkinetic rspund mai bine. Cuvinte cheie: sindromul Deficit de atenie cu hiperactivitate ADHD, aditivi alimentari i medicamentoi. FOOD AND DRUG ADDITIVES AND ATTENTIONDEFICIT/HYPERACTIVITY DISORDER Abstract Symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) are present in many children. The management of ADHD consists in pharmacological and nonpharmacological therapies, including educational, cognitive-behavioral, psychological and psychiatric interventions. Alternative approaches include dietary modifications, the most widely studied being synthetic additive-free diets. Many studies using double-blind, placebo-controlled challenges, have failed to demonstrate a significant effect of these diets on behaviour in children with ADHD. The association between food additives and ADHD is much weaker than originally postulated by Feingold. A small percentage of preschool children with ADHD showed some benefits from coloring- and preservative-free diets, and some authors suggested that atopic children with hyperkinetic syndrome have a significantly more beneficial response. Key words: ADHD, food and drug additives. Sindromul hiperkinetic cu deficit de atenie sau deficitul de atenie cu hiperactivitate (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD), denumit i hiperactivitate cu atenie deficitar, este o afeciune neurocomportamental complex, caracterizat prin neatenie, impulsivitate i hiperactivitate (Leung AKC, et al, 1994). Aproape 19 % dintre copiii cu vrst colar au probleme 118

comportamentale, i pn la jumtate dintre acetia au probleme de atenie sau hiperactivitate (Smucker WD i Hedayat M, 2001). Diagnosticul de ADHD se pune pe criteriile DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994). Pe baza lor se poate aprecia c aproximativ 9 % dintre copiii cu vrst colar au simptome de ADHD (Smucker WD i Hedayat M, 2001). Etiologia ADHD nu este clar cunoscut i probabil multifactorial (Leung AKC, et al, 1994; Cantwell DP, 1996). Factorii genetici par a juca un rol aparte, deoarece copiii cu prini sau gemeni cu ADHD au probabilitate mai mare de a avea ADHD. n plus par a fi implicate i anomalii la nivelul neurotransmitorilor, leziuni sau aspecte de imaturitate la nivelul sistemului nervos central. Au fost depistate i anomalii n circuitele cerebrale frontostriatale i o posibil hipofuncie a cilor dopaminergice. Sunt discutate i contribuiile etiologice ale intoleranelor alimentare, hipersensibilitii la anumite substane chimice, fungi, implicarea unor substane toxice n dezvoltarea sistemului nervos, cum ar fi metalele grele i poluanii organohalogenai, a hipotiroidismului i a unor deficite nutriionale (Kipp PM, 2000). Pornind de la ipoteza c aditivii alimentari ar putea influena neurotransmisia, i de la faptul c atunci cnd copiii au probleme comportamentale, prinii suspecteaz deseori asocierea cu anumite alimente sau aditivi alimentari, unul din cele mai discutate i intens mediatizate aspecte ale ADHD din ultimii douzeci i cinci de ani este cel al rolului etiologic al aditivilor sintetici alimentari i al importanei modificrilor dietetice n cadrul planului de tratament al acestei afeciuni. Exist autori care susin i recent c aditivii alimentari, de tipul coloranilor, conservanilor sau ndulcitorilor, pot crete incidena ADHD (Berdonces JL, 2001). n 1975, Feingold a publicat ipoteza potrivit creia eliminarea anumitor aditivi alimentari din dieta copiilor hiperactivi ar conduce la ameliorarea simptomelor comportamentale. El a raportat c dieta fr colorani i aromatizani artificiali amelioreaz simptomatologia la cel puin 30-50% din copiii cu ADHD (Feingold BF, 1975). ntr-un studiu dublu-orb, ncruciat, realizat pe 15 copii, cu diet control i diet fr aditivi colorani, aromatizani artificiali i fr salicilai naturali, de tipul dietei recomandate de Feingold, att prinii ct i educatorii au raportat mai puine simptome hiperkinetice n cazul dietei fr aditivi (Conners CK et al, 1976). Un review tiinific din 1978 atrgea atenia c nu existau la acel moment studii controlate care s ateste asocierea dintre sindromul hiperkinetic i aditivii alimentari (Bierman CW i Furukawa CT, 1978). Prima publicaie care a ncercat s evalueze dieta Kaiser-Permenente fr aditivi i salicilai propus de Feingold a fost Food Additives and Hyperactive Children publicat de Conners, n 1980. n 1981 au fost publicate deja dou studii care nu susineau ipoteza Feingold (Adams W, 1981). Ulterior s-a discutat faptul c metodologia studiilor nu este adecvat, dar concluzia unei critici a fost c era prematur ca ipoteza Feingold s fie totui respins (Rippere V, 1983).

119

n 1986, o trecere n revist a studiilor care evaluau dieta Feingold a concluzionat c nu exist dovezi clare pentru o asociere cauzal ntre aditivii alimentari i tulburrile comportamentale la copil (Wender EH, 1986). Aspecte controversate au fost lansate i de posibila interpretarea greit a datelor cercetrilor (Weiss B, 1986). Rezultatele studiilor clinice dublu-orb, placebo-controlate, de dat mai recent, privind efectul aditivilor alimentari asupra comportamentului sau procesului de nvare, au fost recent analizate ntr-un Position Paper al Academiei Europene de Alergologie i Imunologie Clinic (EAACI), publicat n revista Allergy (Ortolani C et al, 1999). Aceste studii nu au adus argumente care s susin ameliorarea simptomatologiei copiilor cu ADHD cu diete fr aditivi alimentari, de tip Feingold. Unii autori au sugerat totui c pacienii atopici cu sindrom hiperkinetic au un rspuns benefic mai semnificativ la dietele de eliminare, comparativ cu copiii neatopici (Egger J et al, 1985; Egger J et al, 1990; Rowe KS i Rowe KJ, 1994; Boris M i Mandel FS, 1994), n timp ce alii nu au putut confirma aceste observaii (Warner JO, 1993; Pollock i Warner JO, 1990) Un studiu controlat privind tratamentul dietetic oligoantigenic n ADHD, n care a fost evaluat eliminarea a doar cteva alimente i aditivi, urmrindu-se mbuntirea comportamentului, a avut rezultate pozitive, dificil de interpretat, n condiiile n care doar o minoritate din subieci a fost provocat dublu-orb (Egger J et al, 1985). O cercetare ulterioar cu protocol controlat, realizat la copii cu sindrom hiperkinetic i simptome aparent induse alimentar, cu evaluare comportamental, a urmrit efectul unei desensibilizri potenate enzimatic la pacienii cu probleme la alimente dificil de evitat sau la cei necompliani la restriciile dietetice (Egger J, 1992). Rezultatele pot fi puse sub semnul ntrebrii deoarece nu a fost dovedit atopia la copiii supui hiposensibilizrii (Ortolani C et al, 1999). O alt evaluare referitoare la efectul dietelor fr colorani artificiali i salicilai asupra comportamentului la copii cu sindrom hiperkinetic i probleme de nvare, neinvestigai anterior din punct de vedere alergologic, a avut rezultate negative (Gross MD et al, 1987). Un studiu australian dublu-orb, ncruciat, fr evaluare alergologic prelabil, a urmrit i el asocierea dintre coloranii alimentari sintetici i hiperactivitate, rezultatele fiind tot negative (Rowe KS, 1988). Corelaia dintre colorani artificiali, conservani, monosodiu glutamat, ciocolat i cafein i comportamentul hiperactiv a fost apreciat ca pozitiv ntr-un studiu controlat la 58 % dintre copiii precolari de sex masculin, cu sindrom hiperkinetic, neinvestigai din punct de vedere al atopiei (Kaplan BJ et al, 1989). Alt studiu cu provocri dublu-orb, placebo-controlate, cu colorani alimentari artificiali, realizat la Heart and Lung Institute, Brompton Hospital, Londra, pe 19 copii, a evideniat un efect advers minor al aditivilor colorani asupra testului comportamental Conners rating of behaviour, modificare nedetectat de majoritatea prinilor. Mecanismul propus pentru explicarea intoleranei la aditivii alimentari a fost farmacologic (Pollock I i Warner JO, 1990). 120

Un trial clinic relativ recent a urmrit corelaia dintre colorantul alimentar i farmaceutic E102 (tartrazina) i tulburrile comportamentale la copil, nu neaprat cu toate criteriile de ADHD (Rowe KS i Rowe KJ, 1994). Simptomele a 150 din 200 de copii (75 %) s-au ameliorat n acest studiu deschis, cu diet fr colorantul sintetic E102, i 63 % din ei au rspuns la provocarea unic cu tartrazin. ntr-un segment dublu-orb al studiului au fost identificai 24 de copii cu reacii certe, incluznd 19 din cei 23 cu reacii considerate suspecte (82,5 %). Au fost evaluate ratele iritabilitii, agitaiei i tulburrile de somn. S-au constatat reacii semnificative la toate cele ase niveluri de doz i s-a obinut o corelaie doz-efect. Un alt studiu de actualitate realizat pe 26 de copii care ndeplineau criteriile de ADHD i care au fost evaluai alergologic, a relevat rolul coloranilor i al conservanilor alimentari n aceast afeciune, prin faptul c 19 dintre subieci au rspuns favorabil la dieta fr aditivi (p<0,001). Toi aceti copii au reacionat la testul deschis de provocare cu colorant i / sau conservant. Provocarea alimentar dublu-orb placebo-controlat a fost pozitiv la 16 copii, concluzia autorilor fiind c la copiii alergici rata rspunsului favorabil la dieta de eliminare este mai mare dect la cei nealergici (Boris M i Mandel FS, 1994). n afara studiilor clinice menionate, exist i experimente la animal i la om, care ncearc s explice mecanismele prin care aditivii alimentari pot influena simptomatologia ADHD. Cercettori de la Departamentul de Neurologie Pediatric (Shaywitz BA, et al), Universitatea Yale, au constatat c o mixtur de cinci colorani artificiali poate determina hiperactivitate la obolanii nou-nscui, atunci cnd expunerea la aditivi a nceput de la vrsta de 5 zile i a durat prima lun de via postnatal. Rezultatele similare obinute i la animale expuse la 6-hidroxidopamin, care reduce nivelurile cerebrale de dopamin, au permis autorilor susinerea ipotezei publicate n revista Neurobehavioral Toxicology i anume c aditivii alimentari colorani pot afecta nivelurile de activitate n prima lun de via postnatal (rezultate citate de Pressinger RW, 1997). Un alt aspect interesant este acela c aditivul colorant nonazoic eritrozin (E127) poate inhiba recaptarea neurotransmitorilor. Studii experimentale au artat iniial c eritrozina poate inhiba recaptarea dopaminei in vitro. Astfel s-ar putea explica parial mecanismul prin care acest colorant ar putea influena comportamentul. Totui date ulterioare au sugerat c acest efect este rezultatul unor aciuni nespecifice, aprnd ndoieli c aditivul ar putea afecta comportamentul unui organism matur. Rezultatele unor studii pe obolan, realizate n trei laboratoare diferite, au artat c eritrozina produce hiperactivitate i are efecte doar la doze apropiate de cele letale (NIH, 1982). Un studiu cu protocol ncruciat, n care s-a realizat mapping topografic al activitii electrice cerebrale la 15 copii cu ADHD cu simptome induse alimentar, a constatat c n timpul consumului factorilor alimentari provocatori exist o cretere semnificativ a activitii beta-1 la nivelul ariilor cerebrale frontotemporale. Rezultatele acestei cercetri susin ipoteza c la subgrupul 121

de copii cu ADHD investigat, anumite alimente nu numai c influeneaz simptomatologia, dar i activitatea electric cerebral (Uhlig T et al, 1997). Tartrazina (E102), colorant azoic sintetic, poate reduce concentraiile salivare i serice ale zincului i poate crete concentraiile urinare ale acestuia, corespunztor deteriorrii rspunsurilor emoionale i comportamentale la copiii hiperactivi, fapt dovedit ntr-un studiu dublu-orb, placebocontrolat (Ward NI et al, 1990). Numai copiii hiperactivi au modificri ale concentraiilor serice i urinare ale zincului dup consumul de colorani azoici de tipul tartrazin (E102) sau galben-oranj Sunset Yellow (E110), asociind niveluri crescute de hiperactivitate (18 copii din 23) i agresivitate (16 copii din 23). n acest studiu, 8 copii au prezentat i simptome de astm i/sau eczem dup consumul de tartrazin (Ward NI, 1997). Dintre ndulcitori, aspartamul (E951) este unul din cei mai utilizai. Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, ncruciat a urmrit efectele dozelor mari de E951 asupra comportamentului, funciilor cognitive i metabolismului monoaminelor, la copii cu ADHD fr medicaie. S-a administrat matinal aspartam 34 mg/kgc sau placebo, timp de dou sptmni, alternativ. Nu s-au constatat diferene semnificative versus placebo, ntre rezultatele a numeroase teste comportamentale i cognitive: STRESS (Subjects Treatment Emergent Symptom Scale), MIT (Multigrade Inventory for Teachers), Conners Behaviour Rating Scale, MFFT (Matching Familiar Figures Test), CCT (Children's Checking Task), WCST (Wisconsin Card Scoring Test) i Airplane Cognition Test. Nu au existat diferene nici n cazul determinrilor biochimice (teste funcionale hepatice, aminoacizi, metanol, format, serotonin i metabolii monoaminici), cu excepia nivelurilor plasmatice crescute de fenilalanin i tirozin n cazul E951. n plus acesta nu modific excreia urinar a catecolaminelor i metaboliilor monoaminici. Concluzia studiului a fost c E951, n doze de peste 10 ori mai mari dect consumul uzual, nu are efecte asupra statusului cognitiv i comportamental la copiii cu ADHD (Shaywitz BA et al, 1994). n final, trebuie menionat c tratamentul modern al ADHD include dou domenii: tratamentul farmacologic (metilfenidat, dextroamfetamina, desipramina, pemolina) i cel nefarmacologic, care cuprinde interveniile psihologice i psihiatrice, abordrile cognitivcomportamentale i cele emoionale. Tratamentul alternativ poate include modificrile de diet (Smucker WD i Hedayat M, 2001). Cele mai studiate modificri dietetice pentru ADHD sunt dietele fr adtivi tip Feingold, Kaiser-Permenente. Unii autori susin recent c aceste diete produc ameliorri comportamentale i cognitive la doar aproximativ 5 % din copiii hiperactivi (Dulcan M, 1997). Prinii care doresc modificri nutriionale la copiii cu ADHD, nu trebuie s le fac fr consultarea cu medicului i a unui dietetician. De asemenea, nu este indicat subestimarea tratamentului farmacologic.

122

Numeroasele studii cu provocri dublu-orb, placebo-controlate nu au fost capabile s demonstreze un efect semnificativ al dietelor fr colorani i conservani la copiii cu ADHD corect diagnosticat. Exist unele dovezi c dietele fr aditivi ar putea avea efect pe un subset mic de copii aflai la vrste precolare (Ortolani C, 1999), dei asocierea este mai slab dect a fost iniial postulat. Avnd n vedere lipsa potenialului de a determina efecte negative asupra copilului i faptul c o subpopulaie de pacieni cu ADHD pot rspunde la modificri dietetice, o perioada de prob fr aditivi alimentari sau farmaceutici poate fi o abordare terapeutic la copiii care nu rspund la terapia stimulant sau la cei la care aceast terapie nu este dorit. Lista aditivilor alimentari implicai n hiperactivitatea la copil i a celor nerecomandai de grupul HACGS (Hyperactive Children Support Group) include colorani azoici i nonazoici ca tartrazina (E102), galbenul 7G (E107), galbenul-oranj Sunset Yellow (E110), carminul cochineal (E120), amarantul (E123), caramelul (E150), annatto (E160b) i conservani ca acidul benzoic (E210), nitritul de sodiu (E250), nitritul de potasiu (E252), butilat hidroxianisolul (E320) i butilat hidroxitoluenul (E321), etc (Baltalar H, 1999). Unii aditivi, cum ar fi E102, E110, E210, pot fi prezeni i n preparate farmaceutice, dar n cantiti mult mai mici dect n produsele alimentare.

Bibliografie
1. Adams, W., 1981 Lack of behavioral effects from Feingold diet violations. Percept Mot Skills, 52, 307-313. 2. American Psychiatric Association, 1994 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington DC, American Psychiatric Association, 83-85. 3. Baltalar, H, 1999 Food additives guide. Taken from www.additives.8m.com. 4. Berdonces, JL, 2001 Attention deficit and infantile hyperactivity. Rev Enferm; 24(1), 1114. 5. Bierman, CW, Furukawa, CT, 1978 Food additives and hyperkinesis: are there nuts among berries? Pediatrics; 61, 932-934. 6. Cantwell, DP, 1996 Attention deficit disorder: a review of the past 10 years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 35, 978-987. 7. Conners, CK, Goyette, CH, Southwick, DA et al, 1976 Food additives and hyperkinesis: a controlled double-blind experiment. Pediatrics; 58(2), 154-166. 8. Dulcan, M, 1997 Practice parameters for the assessment and treatment of children, adolescents, and adults with attention deficit / hyperactivity disorder. American Academy of Child and Adolescent Psychiatry; 36, 85S-121S.

123

9. Egger, J, Graham, PJ, Soothill, JF et al, 1985 A controlled trial of oligoantigenic diet treatment in the hyperkinetic syndrome. Lancet; 1, 940-945. 10. Egger, J, Stolla, A, McEwen, LM, 1992 Controlled trial of hyposensitisation in children with food-induced hyperkinetic syndrome. Lancet; 339, 1150-1153. 11. Feingold, BF, 1975 Hyperkinesis and learning disabilities linked to artificial food flavors and colors. Am J Nurs; 75, 797-803. 12. Gross, MD, Tofanelli, PA, Butzirus, MS, 1987 The effects of diets rich in and free from additives on the behaviour of children with hyperkinetic and learning disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 26, 53-55. 13. Kaplan, BJ, McNicol, J, Conte, RA et al, 1989 Dietary replacement in pre-school aged hyperactive boys. Pediatrics; 83, 7-17. 14. Kidd, PM, 2000 Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in children: rationale for its integrative management. Alternative Medicine Review; 5(5), 402-428. 15. Leung, AKC, Robson, WLM, Fagan, JE et al, 1994 Attention-deficit disorder. Getting control of impulsive behavior. Postgraduate Medicine; 95, 153-160. 16. National Institute of Health, 1982 Defined diets and childhood hyperactivity. NIH Consensus Statement; 4(3), 1-11. 17. Ortolani, C, Bruijnzeel-Koomen, Bengtsson, U et al, 1999 Controversial aspects of adverse reactions to food, EAACI Adverse Reactions to Foods Subcommittee, Position Paper, Allergy; 54, 27-45. 18. Pollock, I, Warner, JO, 1990 Effect of artificial food colours on childhood behaviour. Arch Dis Child; 65(1), 74-77. 19. Pressinger, RW, 1997 Chemical food additive exposure during pregnancy, links to learning disabilities, ADD and behavior disorders, Research Project, University of South Florida. 20. Rippere, V, 1983 Food additives and hyperactive children: a critique of Conners. Br J Clin Psychol; 22(1), 19-32. 21. Rowe, KS, Rowe, KJ, 1994 Synthetic food coloring and behavior: a dose response effect in a double-blind, placebo-controlled, repeated-measures study. J Pediatr; 135, 691-698. 22. Rowe, KS, 1988 Synthetic food colourings and hyperactivity: a double-blind crossover study. Aust Paediatr J; 24(2), 143-147. 23. Shaywitz, BA, Sullivan, CM, Andreson, GM et al, 1994 Aspartam, behaviour, and cognitive function in children with attention deficit disorder. Pediatrics; 93(1), 70-75. 24. Smucker, WD, Hedayat, M, 2001 Evaluation and treatment of ADHD. Am Fam Phys, vol. 64, 5, 817-829. 124

25. Uhlig, T, Merkenschlager, A, Brandmaier, R et al, 1997 Topographic mapping of brain electrical activity in children with food-induced attention deficit hyperkinetic disorder. Eur J Pediatr; 156(7), 557-561. 26. Ward, NI, Soulsbury, KA, Zettel, VH et al, 1990 The influence of the chemical additive tartrazine on the zinc status of hyperactive children: a double-blind placebo-controlled study. J Nutr Med; 1(1), 51-58. 27. Ward, NI, 1997 Assessment of chemical factors in relation to child hyperactivity. J Nutrit & Environ Med; 7(4), 333-342. 28. Warner, JO, 1993 Food and behaviour. Allergy, intolerance or aversion. Pediatr Allergy Immunol; 4, 112-116. 29. Weiss, B, 1986 Food additives as a source of behavioral disturbances in children. Neurotoxicol; 7,197-208. 30. Wender, EH, 1986 The food additive free diet in the treatment of behavior disorder: a review. J Dev Behav Pediatr; 7, 35-42. 31. Zeisel, SH, 1986 Dietary influences on neurotransmission. Advances Pediatr; 33, 23-47.

125

Instruciuni pentru autori

Textul trebuie s fie redactat n MS Word, la 1,5 rnduri, cu margini de 2 cm. Se vor folosi obligatoriu caracterele romneti (, , , , ). Se va utiliza fontul Times New Roman din Windows. Fiierul text va purta numele autorului i un element definitor din titlu (Ex. Popescu_Schizofrenie.doc). Este obligatorie expedierea materialului pe diskete 3,5 i a dou exemplare listate; v rugm a verifica integritatea disketelor i efectuarea mai multor copii ale fiierului (fiierelor). Putei folosi un program obinuit de comprimare (RAR, ZIP, ARJ). Utilizai ct mai puine comenzi de formatare posibil: - numai tasta Enter pentru a indica sfritul paragrafelor, titlurilor, listelor etc; - numai tasta Tab pentru a indica paragrafele; - evideniere numai Bold sau Italic, fr alte tipuri de caractere. Tabelele i figurile vor fi redactate n MS Word i vor fi numerotate n ordine, cu cifre arabe, fiind nsoite de un text explicativ minim. V rugm s inserai tabelele i figurile la sfritul fiierului sau n fiier separat. Fotografiile scanate vor fi salvate n format .tif sau .jpg. Articolele vor avea maxim 15 pagini (exclusiv bibliografia i rezumatele). Se accept numai abrevierile unanim recunoscute (ex. SNC); celelalte abrevieri vor fi precedate de termenul ntreg la prima apariie n text. Indicai n text locul tabelelor i figurilor, specificnd numrul acestora. Prima pagin va cuprinde: titlul articolului (maximum 80 caractere), numele autorului (autorilor), denumirea i adresa locului unde i desfoar activitatea, adresa complet (telefon / fax / E-mail) a unuia dintre autori. A doua pagin va cuprinde: rezumatul n limba romn (maximum 150 cuvinte) + cuvinte cheie (minimum 3 i maximum 5); titlul i rezumatul n limba englez + cuvinte cheie (minimum 3 i maximum 5). Bibliografia va fi grupat n ordine alfabetic. Exemplu de articol citat Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 Increased platelet intracellular calcium concentration in patients with bipolar affective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Exemplu de carte citat Torrey, E.F., 1995 Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and providers. New York, Harper Collins, 409. Exemplu de capitol dintr-o carte File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51. Lucrrile i corespondena pentru revist vor fi trimise pe adresa: Asociaia Romn de Psihofarmacologie Clinica de Psihiatrie Craiova, Str. Nicolae Romanescu, 41 1100 Craiova.

126

Instructions to authors

The text must be edited in MS Word, at 1,5 lines spacing and 2 cm margins. The font used will be Times New Roman from Windows. The text file will have the name of the author and a key element from the title. (ex. Smith_Schizophrenia.doc). It is compulsory to send the materials on 3,5 floppy disks and two printed copies; please check the integrity of your disks and make more copies of the file (files). You can use any usual compressing software (RAR, ZIP, ARJ). Use as little as possible of the formatting commands: - Enter to indicate the end of paragraphs, titles, lists etc. - Use only Tab key to indicate paragraph. - for highlighting use only Bold and Italic. Tables and figures will be edited in MS Word and will be numbered in the right order with arabic numbers, followed by a minimum explanatory text. Please insert the tables and figures at the end of the file or in a separate file. The scanned images will be saved as *.tif or *.jpg. The articles will have maximum 15 pages (not including the bibliography and the abstracts). Only the recognised abbreviations will be used (ex. CNS); other abbreviations will be fully written at their first appearance in the text. Indicate in the text the location of the tables and figures, mentioning their numbers. The first page must include: the title of the article (maximum 80 characters), the name and affiliation of the author (authors), the full address (phone/fax/e-mail) of one of the authors. The second page will include: title and abstract in English + keywords. The bibliography will be organised alphabetically. Example of quoted article Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 Increased platelet intracellular calcium concentration in patients with bipolar affective disorders. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632638. Example of quoted book Torrey, E.F., 1995 - Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and providers. New York, Harper Collins, 409. Example of chapter quoted from a book File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 - Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51. The articles and correspondence for the Journal will be send to the following address: Romanian Association for Psychopharmacology Clinica de Psihiatrie Craiova, Str. Nicolae Romanescu, 41 1100 Craiova.

127