Patogenia de la Periodontitis Apical y las Causas de Fracasos Endodnticos

P. N. R. Nair Crit Rev Oral Biol. Med (15(6): 348-381

En el conflicto a largo plazo entre microbios y tecnologa, ganarn los microbios. (adaptado de Albert Einstein)

ABSTRACT: La periodontitis apical es una secuela de la infeccin endodntica y se manifiesta como la respuesta de defensa del husped al reto microbiano que emana del sistema del conducto radicular. Se considera como un encuentro dinmico entre factores microbianos y las defensas del husped en la interfaz entre la pulpa radicular infectada y el ligamento periodontal que resulta en inflamacin local, resorcin de los tejidos duros, destruccin de otros tejidos periapicales, y la formacin eventual de varias categoras histopatolgicas de periodontitis apical, comnmente denominadas lesiones periapicales. El tratamiento de la periodontitis apical, como una enfermedad de infeccin del conducto radicular, consiste en erradicar los microbios o reducir sustancialmente la carga microbiana del conducto radicular y prevenir la reinfeccin mediante obturacin radicular ortgrada. El tratamiento tiene un grado de xito notablemente alto. No obstante, el tratamiento endodntico puede fracasar. La mayora de los fracasos ocurren cuando los procedimientos de tratamiento, principalmente de naturaleza tcnica, no han alcanzado un estndar satisfactorio para el control y la eliminacin de la infeccin. An cuando se siguen los estndares ms altos y los procedimientos ms cuidadosos, ocurren fracasos. Esto se debe a que hay regiones del conducto radicular que no pueden ser aseadas y obturadas con los equipos, materiales y tcnicas existentes y por lo tanto, la infeccin puede persistir. En casos muy raros, tambin hay factores situados dentro del tejido periapical inflamado que pueden interferir con la curacin post-tratamiento de la lesin. Los datos sobre causas biolgicas de fracasos endodnticos son recientes y estn dispersos en varias revistas. Esta comunicacin est dirigida a proporcionar un panorama general integral de la etio-patogenia de la periodontitis apical y las causas de fracaso de tratamientos endodnticos que pueden visualizarse en radiografas como radiolucidez periapical post-tratamiento asintomtica.

(I) Introduccin
La periodontitis apical es inflamacin y destruccin de tejidos perirradiculares causadas por agentes etiolgicos de origen endodntico. Generalmente es una secuela de la infeccin endodntica (Fig. 1). Inicialmente, la pulpa del diente es infectada y necrosada por una microflora oral autgena. El medio ambiente endodntico proporciona un hbitat selectivo para el establecimiento de una flora mixta predominantemente anaerbica. Colectivamente, esta comunidad polimicrobiana adaptada al hbitat que reside en el conducto radicular tiene varias propiedades biolgicas y patgenas, tales como antigenicidad, actividad mitognica, quimiotaxis, histolisis enzimtica y activacin de clulas del husped. Los invasores microbianos en el conducto radicular pueden avanzar, o

sus productos pueden egresar, al peripice. En respuesta, el husped monta una disposicin de defensas consistentes en varias clases de clulas, mensajeros intercelulares, anticuerpos y molculas efectoras. Los factores microbianos y las fuerzas de defensa del husped se encuentran, chocan con y destruyen mucho del tejido periapical, lo que resulta en la formacin de diversas categoras de lesiones de periodontitis apical. A pesar de la formidable defensa, el cuerpo es incapaz de destruir los microbios bien atrincherados en el santuario del conducto radicular necrtico, el cual est ms all de los alcances de las defensas del cuerpo (Fig. 2). Por lo tanto, la periodontitis periapical no sana por s misma. El tratamiento de la periodontitis apical consiste en eliminar la infeccin del conducto radicular y prevenir la reinfeccin mediante un sello hidrulico del espacio del conducto radicular. No obstante, el tratamiento endodntico puede fallar por varias razones. La patogenia de la periodontitis apical se ha revisado bien. Sin embargo, incluso los textos de endodoncia recientes no proporcionan una visin general de las causas de los fracasos endodnticos. Los datos sobre las causas biolgicas de los fracasos del tratamiento endodntico son recientes, estn dispersas en varias revistas, y necesitan consolidacin. El propsito de esta comunicacin es proveer una revisin integral de la patogenia de la periodontitis apical y las causas de los fracasos endodnticos.

(II) Etiologa de la Periodontitis Apical

(A) CADENA DE PRUEBAS La presencia de varios tipos distintos de bacterias en la pulpa dental necrtica fue demostrada hace ms de un siglo. No obstante, el papel esencial de los microorganismos en la etiologa de la periodontitis apical sigui siendo incierto durante muchos aos. Medio siglo ms tarde, se demostr que no se desarrollaba periodontitis apical en ratas libres de grmenes cuando las pulpas de sus molares se mantenan expuestas a la cavidad oral, en comparacin con las ratas de control con una microflora oral convencional en las cuales ocurran radiolucideces periapicales masivas. La gran significacin de los anaerobios obligados en las infecciones endodnticas se estableci pronto. Estos hallazgos fueron confirmados por varios investigadores. Se descubri que los conductos radiculares de 18 de 19 dientes periapicalmente afectados con coronas intactas alojaban una mezcla de varias especies de bacterias que consistan predominantemente en anaerobios estrictos. Una serie de estudios patiobiolgicos determin subsiguientemente: (a) las condiciones bajo las cuales se desarrolla y se establece la flora endodntica, y (b) las propiedades biolgicas y las condiciones endodnticas que pueden favorecer que la flora del conducto radicular se vuelva patognica. La organizacin ecolgica de la flora en biofilms ssiles (Figs. 1, 2)agregados de una y co-agregados de varias especies de microbios suspendidos en la fase fluida de conductos radiculares infectadosse visualiz mediante la aplicacin de la tcnica precisa de microscopa ptica y electrnica de transmisin correlativas. Hoy en da, hay un consenso claro sobre el papel etiolgico esencial de los microorganismos intrarradiculares en la periodontitis apical. (B) PORTALES DE INFECCIN DEL CONDUCTO RADICULAR Las aberturas en la pared del tejido duro dentalque resultan de caries, procedimientos clnicos o fracturas y grietas inducidas por traumatismoson los portales ms frecuentes de infeccin pulpar. Pero tambin se han aislado microbios de dientes con pulpas necrticas y coronas clnicamente intactas. Las infecciones endodnticas de dichos

dientes estn precedidas por necrosis pulpar. Los dientes pueden parecer clnicamente intactos pero revelan micro-grietas en los tejidos duros que ofrecen portales de entrada para las bacterias. Se ha sugerido que las bacterias de los surcos gingivales o las bolsas periodontales alcanzan los conductos radiculares de estos dientes a travs de vasos sanguneos periodontales cortados. La infeccin pulpar tambin puede ocurrir a travs de tbulos dentinarios expuestos en la superficie radicular cervical, debido a brechas en la cubierta de cemento. Tambin se ha afirmado que los microbios se siembran en la pulpa necrtica va la circulacin sangunea (anacoresis). Sin embargo, no pudieron recuperarse bacterias de los conductos radiculares cuando el torrente sanguneo fue infectado experimentalmente, a menos que los conductos radiculares estuvieran sobreinstrumentados y presumiblemente los vasos sanguneos periodontales apicales hubieran sido lesionados durante el periodo de bacteremia. En otro estudio, todas las pulpas de mono desvitalizadas experimentalmente (n = 26) permanecieron estriles durante ms de seis meses. Por lo tanto, la exposicin de la pulpa dental a la cavidad oral es la va ms importante de infeccin endodntica. (C) FLORA ENDODNTICA DE DIENTES CON PERIODONTITIS APICAL PRIMARIA El conocimiento contemporneo de la taxonoma de la flora del conducto radicular infectado se basa en tcnicas avanzadas de cultivo microbiano. Esto podra cambiar pronto con la aplicacin juiciosa de tcnicas genticas moleculares en la microbiologa endodntica. Aunque una muestra de la vasta microbiota oral puede infectar a la pulpa expuesta de los dientes, los estudios de cultivos han establecido desde hace mucho que solamente un subgrupo de la microflora oral, consistente en un nmero limitado de especies, es aislado consistentemente de dichos conductos radiculares. La flora del conducto radicular de dientes con coronas clnicamente intactas, pero que tienen pulpas necrticas y peripices enfermos, est dominada (> 90%) por anaerobios obligados, que generalmente pertenecen a los gneros Fusobacterium, Porphyromonas (anteriormente Bacteroides), Prevotella (anteriormente Bacteroides), Eubacterium y Peptostreptococcus. En contraste, la composicin microbianainclusive en el tercio apical del conducto radicular de dientes afectados periapicalmente con conductos de la pulpa expuestos a la cavidad oralno slo es diferente, sino que tambin est menos dominada (< 70%) por anaerobios estrictos. Usando tcnicas de cultivo, microscopa de campo oscuro y microscopa electrnica de transmisin, los investigadores han encontrado espiroquetas en conductos radiculares necrticos. Los estudios de cultivos y la aplicacin de la microscopa electrnica de barrido han revelado la presencia de hongos en conductos de dientes con periodontitis apical primaria. La presencia de virus intrarradiculares hasta ahora se ha demostrado slo en pulpas dentales no inflamadas de pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia. La invencin de la reaccin de cadena de polimerasa (PCR) y su aplicacin en microbiologa ha permitido que se detecten bacterias mediante la amplificacin de su DNA. Estos mtodos moleculares han confirmado en gran medida las especies microbianas que previamente se haban detectado y obtenido con mtodos de cultivo. Tambin han facilitado la identificacin de organismos endodnticos hasta ahora difciles de cultivar y su agrupamiento taxonmico especfico. Aunque la aplicacin de tcnicas moleculares puede ampliar los espectros taxonmicos de la microflora endodntica potencial, actualmente no hay pruebas de que los organismos difciles de cultivar reportados por los mtodos moleculares altamente sensibles sean patgenos viables del

conducto radicular. Esto se debe a que los mtodos de gentica molecular frecuentemente se aplican sin las mayores precauciones necesarias y sin consideracin de las limitaciones de las tcnicas. (D) PATOGENICIDAD DE LA FLORA ENDODNTICA Cualquier microbio que infecte el conducto radicular tiene el potencial de iniciar la inflamacin periapical. Sin embargo, la virulencia y patogenicidad de las especies individuales varan considerablemente y pueden verse afectadas en la presencia de otros microbios. Aunque las especies individuales en la flora endodntica suelen ser de virulencia baja, su supervivencia intrarradicular y sus propiedades patognicas estn influenciadas por una combinacin de factores, los cuales incluyen: (i) interacciones con otros microorganismos en el conducto radicular, para desarrollar socios sinrgicamente benficos; (ii) la capacidad de interferir con y evadir a las defensas del husped; (iii) la liberacin de lipopolisacridos (LPS) y otras modulinas bacterianas; y (iv) la sntesis de enzimas que daan a los tejidos del husped. (1) Interaccin Microbiana Hay evidencia clara de que la interaccin microbiana desempea un papel significativo en la regulacin ecolgica y el desarrollo eventual de una flora polimicrobiana adaptada al hbitat endodntico. La importancia de la flora bacteriana mixta se ha ejemplificado bien en estudios cuidadosamente planeados realizados en animales. Las bacterias (Prevotella oralis y otras 11 especies) aisladas de los conductos radiculares de dientes involucrados periapicalmente de monos de experimentacin fueron inoculadas en varias combinaciones o como especies separadas en los conductos radiculares de otros monos. Cuando se inocularon especies de bacterias individuales, se desarroll slo periodontitis apical leve. Pero en combinaciones, las mismas especies bacterianas indujeron reacciones periapicales ms severas. Adems, Prevotella oralis no se estableci en los conductos radiculares como una monoinfeccin, mientras que sobrevivi y domin la flora endodntica cuando se introdujo con las otras especies bacterianas involucradas en el estudio. Las interacciones microbianas que influyen sobre la ecologa de la flora endodntica pueden ser asociaciones positivas (sinrgicas) o negativas, como un resultado de que ciertos organismos influyen sobre los medios ambientes respiratorio y nutricional de toda la flora del conducto radicular. (2) Interferencia Microbiana La capacidad de ciertos microbios para eludir a, e interferir con, las defensas del husped se ha explicado bien. El LPS bacteriano puede dar la seal a las clulas endoteliales para que expresen molculas de adhesin leucocitarias que inician la extravasacin de leucocitos al rea de la infeccin. Se ha informado que Porphyromonas gingivalis, un patgeno endodntico y periodontal importante, y su LPS, no dan la seal a las clulas endoteliales para que expresen E-selectina. Por lo tanto, P gingivalis tiene la capacidad de bloquear el paso inicial de la respuesta inflamatoria, esconderse del husped, y multiplicarse. La antigenicidad del LPS ocurre en varias formas que incluyen la estimulacin mitognica de los linfocitos B para que produzcan anticuerpos no especficos. Los organismos gram-negativos liberan partculas de la membrana (ampollas) y antgenos solubles los cuales pueden beberse a los anticuerpos efectivos, para hacerlos indisponibles para actuar contra el organismo mismo. Los PMN in vitro matan fcilmente

a Actinomyces israelii, un patgeno periapical recalcitrante. En los tejidos, A israelii se agregan para formar colonias cohesivas grandes a las que los fagocitos del husped no pueden matar. (3) LPS y Otras Modulinas Microbianas Los LPS, tambin conocidos histricamente como endotoxinas, forma una parte integral de las paredes de las clulas Gram-negativas. Son liberados durante la desintegracin de las bacterias despus de la muerte y tambin durante la multiplicacin y el crecimiento. Los efectos de los LPS se deben a su interaccin con las clulas endoteliales y los macrfagos. Los LPS no slo dan la seal a las clulas endoteliales para que expresen molculas de adhesin, sino que tambin activan a los macrfagos para que produzcan varios mediadores moleculares, tales como el factor alfa de necrosis de tumores (TNF-alfa) e interleucinas (IL), El TNF-alfa exgeno administrado a animales de experimentacin puede inducir un choque letal que es indistinguible del inducido por el LPS. Este ltimo seala la presencia de microorganismos Gram-negativos en el rea. El impacto de los LPS en los tejidos se ha descrito apropiadamente (Thomas, 1974): ...cuando percibimos a los LPS, es probable que encendamos todas las defensas a nuestra disposicin; bombardearemos, defoliaremos, bloquearemos, sellaremos y destruiremos todos los tejidos en el rea. Se ha informado de la presencia de LPS en muestras tomadas del conducto radicular y la pared pulpar-dentinaria de dientes involucrados periapicalmente. Los organismos Gram-negativos de la flora endodntica se multiplican y tambin mueren en el conducto radicular apical, liberando as LPS que salen a travs del foramen apical al peripice, en donde inician y sostienen la periodontitis apical. Sin embargo, los LPS no son el nico producto de la degradacin bacteriana que puede inducir a las clulas de mamferos a producir citocinas. Muchas protenas, ciertos carbohidratos y lpidos de origen bacteriano ya se consideran pertenecientes a una nueva clase de modulinas que inducen la formacin de redes de citocinas y patologa en los tejidos del husped. (4) Enzimas Los microbios endodnticos producen una variedad de enzimas que no son directamente txicas pero pueden ayudar a la diseminacin de los organismos en los tejidos del husped. La colagenasa microbiana, la hialuronidasa, las fibrinolisinas y varias proteasas son ejemplos. Tambin se sabe que los microbios producen enzimas que degradan a varias protenas del plasma involucradas en la coagulacin de la sangre y otras defensas del cuerpo. La capacidad de algunas especies de Porphyromonas y Prevotella para descomponer las protenas del plasmaparticularmente la IgG, la IgM y el factor C3 de complementoes de significacin particular, dado que estas molculas son opsoninas necesarias para las defensas del husped humorales y fagocticas.

(III) Respuesta del Husped

La periodontitis apical se considera como la consecuencia de un encuentro dinmico entre los microbios del conducto radicular y la defensa del husped (Fig. 2). Esta ltima involucra a clulas, mediadores intercelulares, metabolitos, molculas efectoras y anticuerpos humorales.

(A) ELEMENTOS CELULARES Varias clases de clulas del cuerpo participan en la defensa periapical (Fig. 3). Una mayora de ellas son de los sistemas de defensa e incluyen leucocitos polimorfonucleares (PMN), linfocitos, clulas plasmticas y monocitos/macrfagos. Las clulas estructurales incluyen fibroblastos, osteoblastos y restos epiteliales que desempean papeles significativos. La importancia de los PMN y los derivados de los monocitos en la periodontitis apical ha sido demostrada experimentalmente. La intensidad de la pulpitis y periodontitis apical murinas inducidas pueden suprimirse si los animales son tratados con un frmaco modificador de la respuesta biolgica, PGG glucano, que aumenta el nmero y la capacidad de los neutrfilos y monocitos circulantes. (1) PMN La biologa de los PMN y su papel en la inflamacin estn bien documentados. La interaccin de los PMN con microorganismos es de particular importancia en la progresin de la periodontitis, en los sitios marginales y perirradiculares, y ha sido revisada extensamente. Aunque los PMN son esencialmente clulas protectoras, causan dao severo a los tejidos del husped (Fig. 3a). Sus grnulos citoplsmicos contienen varias enzimas que, al ser liberadas, degradan los elementos estructurales de las clulas de los tejidos y las matrices extracelulares. Puesto que son clulas de vida corta, los PMN mueren en grandes nmeros (Fig. 3a) en sitios inflamatorios agudos. Por lo tanto, la acumulacin y la muerte masiva de los neutrfilos son una causa importante de descomposicin de los tejidos en las fases agudas de la periodontitis apical. (2) Linfocitos Entre las tres clases principales de linfocitoslinfocitos T, linfocitos B y las clulas killer naturales (NK)los linfocitos T y B tienen importancia en la periodontitis apical. Son morfolgicamente idnticos (Fig. 3b) y no pueden distinguirse mediante tincin o examen microscpico convencional, pero se determina su fenotipo con base en los receptores de la superficie con el uso de anticuerpos monoclonales contra dichos receptores. A las clulas as identificadas se les da un nmero de grupo de diferenciacin (CD). (a) Linfocitos T Tradicionalmente, las clulas derivadas del tipo (T) se han designado segn sus efectos o funcionespor ejemplo, las clulas T que trabajan con las clulas B se conocen como clulas T ayudadoras/inductoras (Th/i), y aquellas con efectos txicos y supresores directos sobre otras clulas se han denominado clulas T citotxicas/supresoras (Tc/s). Las clulas Th/i son CD4+, y las clulas Tc/s son CD8+. Las clulas CD4+ se diferencian adems en dos tipos, conocidos como clulas Th1 y Th2. Las primeras producen IL-2 e interfern--(IF--) y controlan el brazo mediado por clulas del sistema inmunitario. Las clulas Th2 secretan IL-4, -5, -6 y 10, que regulan la produccin de anticuerpos por las clulas plasmticas. (b) Linfocitos B Los linfocitos directamente responsables de la produccin de anticuerpos son las clulas bolsa-equivalentes (B), denominadas por su descubrimiento en un rgano del pollo llamado la bolsa de Fabricius. Al recibir seales de antgenos y las clulas Th2, algunas

de las clulas B se transforman en clulas plasmticas (Fig. 3c) que fabrican y secretan anticuerpos. (3) Macrfagos Los macrfagos (Fig. 3d) representan las clulas diferenciadas principales del sistema fagoctico mononuclear previamente conocido como el sistema retculoendotelial, que han sido descritos extensamente. Los macrfagos son activados por microorganismos, sus productos (LPS), mediadores qumicos, o partculas extraas. Entre los varios mediadores moleculares que son secretados por los macrfagos, las citocinas IL1, el TNF--, los interferones (IFN), y los factores de crecimiento son de particular importancia en la periodontitis apical. Tambin aportan componentes y metabolitos al suero, tales como prostaglandinas y leucotrienos, que son importantes en la inflamacin. Tambin se informa de clulas dendrticas presentadoras de antgeno en la periodontitis apical murina inducida. No se sabe si siembran las lesiones periapicales va la circulacin general o las diseminan localmente desde la pulpa dental inflamada. (4) Osteoclastos Un evento patolgico mayor de la periodontitis apical es la destruccin osteoclstica del hueso y los tejidos dentales duros. Hay revisiones extensas acerca del origen, la estructura, la regulacin y el acoplamiento de estas clulas con los osteoblastos. Brevemente, los pro-osteoclastos migran a travs de la sangre como monocitos a los tejidos perirradiculares y se adhieren a la superficie del hueso. Permanecen latentes hasta que reciben de los osteoblastos la seal para que proliferen. Varias clulas hijas se fusionan para formar osteoclastos multinucleados que se extienden sobre las superficies lesionadas y expuestas del hueso. El borde citoplsmico de los osteoclastos que da a la superficie sea deviene ondulado como un resultado del plegamiento mltiple hacia adentro de la membrana plasmtica. La resorcin del hueso tiene lugar debajo de este borde ondulado, conocido como el compartimiento de resorcin sub-osteoclstico. En la periferia, la zona clara citoplsmica es un rea altamente especializada la cual regula las actividades bioqumicas involucradas en la descomposicin del hueso. La destruccin del hueso sucede extracelularmente en la interfaz osteoclasto/hueso e involucra: (1) desmineralizacin del hueso mediante la solubilizacin de la fase mineral en el compartimiento de resorcin, como un resultado del abatimiento inico del pH en el micromedio ambiente; y (ii) disolucin enzimtica de la matriz orgnica. El cemento y la dentina radiculares tambin son reabsorbidos en la periodontitis apical por macrfagos de fusin designados como odontoclastos. En vista de sus similitudes ultraestructurales e histoqumicas, pertenecen a la misma poblacin de clulas que los osteoclastos. (5) Clulas Epiteliales Aproximadamente del 30 al 52% de todas las lesiones de periodontitis apical contienen epitelio en proceso de proliferacin. Durante la inflamacin periapical, se cree que los restos de clulas epiteliales son estimulados por las citocinas y los factores de crecimiento para experimentar divisin y proliferacin, un proceso descrito comnmente como hiperplasia inflamatoria. Estas clulas participan en la patogenia de quistes radiculares sirviendo como la fuente del epitelio. Sin embargo, en las lesiones periapicales tambin se encuentran clulas epiteliales ciliadas, particularmente en las lesiones que

afectan a los molares maxilares. Se sugiri que el epitelio de los senos maxilares es un origen de esas clulas. (B) MEDIADORES MOLECULARES Varias citocinas, eicosanoides, molculas efectoras y anticuerpos estn involucrados en la patogenia y la progresin de la periodontitis apical. (1) Citocinas Pro-Inflamatorias y Quimiotcticas Incluyen a la interleucina (IL)-1, -6 y 8 y factores de necrosis de tumores (TNF). Los efectos sistmicos de la IL-1 son idnticos a los observados en el choque txico. Los efectos locales incluyen aumento de la adhesin de los leucocitos a las paredes endoteliales, estimulacin de los linfocitos, potenciacin de los neutrfilos, activacin de la produccin de prostaglandinas y enzimas proteolticas, aumento de la resorcin del hueso, e inhibicin de la formacin de hueso. IL-1 beta es la forma predominante en las lesiones periapicales humanas y sus exudados. IL-1 alfa est involucrada principalmente en la periodontitis apical en ratas. IL-6 es producida por clulas linfoides y no linfoides bajo la influencia de la IL-1, el TNF-alfa y el IFN-gamma. Regula a la baja la produccin y contrarresta algunos de los efectos de la IL-1. La IL-6 se ha demostrado en lesiones periapicales humanas y en tejidos periodontales marginales inflamados. La IL-8 es una familia de citocinas quimiotcticas producidas por monocitos/macrfagos y fibroblastos bajo la influencia de IL-1 beta y TNF-alfa. La infiltracin masiva de neutrfilos es una caracterstica de las fases agudas de la periodontitis apical, para la cual la IL-8 y otros quimiotcticos (tales como pptidos bacterianos, factor dividido del complemento C5a derivado del plasma, y leucotrieno B4) son importantes. El TNF tiene un efecto citotxico directo y un efecto debilitante general en la enfermedad crnica. Adems, el TNF-alfa derivado de los macrfagos y el TNF-beta derivado de los linfocitos T, previamente linfotoxina, tienen numerosos efectos sistmicos y locales similares a los de la IL-1. Se ha informado de la presencia de TNF-alfa en lesiones de periodontitis apical humana y en los exudados del conducto radicular de dientes con periodontitis apical. (2) IFN El IFN fue descrito originalmente como un agente antiviral y ahora se clasifica como una citosina. Hay tres IFNs distintos, designados como molculas alfa, beta y gamma. La protena antiviral es el IFN-gamma producido por clulas infectadas por virus y los linfocitos T normales bajo diversos estmulos, mientras que las protenas IFNalfa/beta son producidas por una variedad de clulas normales, particularmente macrfagos y linfocitos B. (3) Factores Estimulantes de Colonias (CSF) Los CSFs son citocinas que regulan la proliferacin y diferenciacin de las clulas hematopoyticas. El nombre se origina de la observacin temprana de que ciertas molculas de polipptidos promueven la formacin de colonias de granulocitos o monocitos en un medio semislido. Se han aislado, caracterizado y designado como citocinas tres protenas distintas de esta categora: (i) factor estimulante de colonias de granulocitos-macrfagos (G-MCF), (ii) factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), y (iii) factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF). En general, los CSFs estimulan la proliferacin de neutrfilos y precursores de osteoclastos en la mdula sea.

Tambin son producidos por los osteoblastos, proporcionando as uno de los vnculos de comunicacin entre osteoblastos y osteclastos en la resorcin del hueso. (4) Factores de Crecimiento Los factores de crecimiento regulan el crecimiento y la diferenciacin de clulas no hematopoyticas. Los factores del crecimiento transformador (TGFs) son producidos por clulas normales y neoplsticas que originalmente fueron identificadas por su capacidad de inducir colonias de fibroblastos no neoplsticas, adherentes a superficies en cultivos de agar blando. Este proceso parece ser similar a la transformacin neoplstica de las clulas normales a malignas, de aqu el nombre de TGF. Con base en su relacin estructural con el factor de crecimiento epidrmico (EGF), se clasifican en TGF-alfa y TGF-beta. El primero est relacionado estrechamente con el EGF en cuanto a estructura y efectos pero es producido principalmente por clulas malignas y por lo tanto no es significativo en la periodontitis apical. Pero el TGF-beta es sintetizado por una variedad de clulas normales y plaquetas y est involucrado en la activacin de los macrfagos, la proliferacin de los fibroblastos, la sntesis de fibras y matrices de tejido conectivo, la angiognesis local, la cicatrizacin y la regulacin a la baja de numerosas funciones de linfocitos T. Por lo tanto, el TGF-beta es importante para contrarrestar los efectos adversos de las respuestas inflamatorias del husped. (5) Eicosanoides Cuando las clulas son activadas o lesionadas por diversos estmulos, los lpidos de su membrana se remodelan para generar compuestos que sirven como seales intra- e intercelulares. El cido araquidnico, un cido graso polisaturado de 20 carbonos presente en todas las membranas celulares, es liberado de los lpidos de la membrana por una variedad de estmulos y es metabolizado rpidamente para formar varios compuestos de C20, conocidos colectivamente como eicosanoides (del griego eicosi = veinte). Se piensa en los eicosanoides como hormonas con efectos fisiolgicos a concentraciones muy bajas. Median la respuesta inflamatoria, el dolor, y la fiebre, regulan la presin sangunea, inducen la coagulacin de la sangre y controlan varias funciones reproductivas tales como la ovulacin y la induccin del trabajo de parto. Las prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT) son dos grupos principales de eicosanoides involucrados en la inflamacin. (a) Prostaglandinas Las prostaglandinas fueron identificadas por primera vez en el semen humano y se pens que se haban originado de la prstatade ah el nombre. Se forman cuando el cido araquidnico se metaboliza por la va de la ciclooxigenasa (por ejemplo, PGE 2, PGD2, PGF2a, PGI2). La PGE2 y la PGI2 son potentes activadores de los osteoclastos. Mucha de la prdida rpida de hueso en la periodontitis marginal y apical ocurre durante episodios de inflamacin aguda, cuando las lesiones estn dominadas por PMN, los cuales son una fuente importante de PGE2. Se ha demostrado que estn presentes niveles altos de PGE2 en las lesiones de periodontitis apical aguda. La resorcin del tejido duro apical puede suprimirse mediante la administracin parenteral de indometacina, un inhibidor de la ciclooxigenasa. (b) Leucotrienos

Los leucotrienos (por ejemplo, LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4) se forman cuando el cido araquidnico se oxida por la va de la lipoxigenasa. El LTB 4 es un poderoso agente quimiotctico para los neutrfilos y causa la adhesin de PMN a las paredes endoteliales. El LTB4 y el LTC4 han sido detectados en la periodontitis apical, con una alta concentracin del primero en las lesiones sintomticas. (6) Molculas Efectoras Uno de los cambios histopatolgicos ms temprano que tienen lugar en la periodontitis apical y marginal es la degradacin de las matrices extracelulares. La destruccin de las matrices es causada por molculas efectoras enzimticas. Se han reconocido cuatro vas principales de degradacin: (1) osteoclstica, (2) fagoctica, (3) dependiente de plasmingeno y (4) regulada por metalo-enzimas. Las proteasas dependientes del zinc que son responsables de la degradacin de muchos de los componentes de la matriz extracelular (tales como colgena, fibronectina, laminina, gelatina y protenas centrales de proteoglicanos) pertenecen a la superfamilia de enzimas denominadas las metaloproteinasas de la matriz (MMP). La biologa de las MMP ha sido investigada y revisada extensamente. Su presencia tambin se ha reportado en lesiones de periodontitis apical. (7) Anticuerpos Estos son armas especficas del cuerpo que son producidas solamente por las clulas plasmticas. Se han descubierto diferentes clases de inmunoglobulinas en las clulas plasmticas y extracelularmente en la periodontitis apical humana. Se encontr que la concentracin de IgG en la periodontitis apical es de casi cinco veces la de la mucosa oral no inflamada. Tambin se ha demostrado la presencia de inmunoglobulinas en las clulas plasmticas que residen en la pared de quistes periapicales y en el fluido de los quistes. Su concentracin en el fluido de los quistes fue varias veces ms alta que la de la sangre. La especificidad de los anticuerpos presentes en la periodontitis apical puede ser baja, ya que los LPS pueden actuar como antgenos o mitgenos. Los anticuerpos resultantes pueden ser una mezcla de variedades mono- y policlonales. Estas ltimas son inespecficas para su inductor y por lo tanto son inefectivas. Sin embargo, la componente monoclonal especfica puede participar en la respuesta antimicrobiana e incluso puede intensificar el proceso patognico formando complejos antgeno-anticuerpo. La aplicacin intraconducto de un antgeno contra el cual el animal haba sido inmunizado previamente result en la induccin de una periodontitis apical transitoria.

(IV) Patogenia de las Lesiones de Periodontitis Apical

El encuentro dinmico en el peripice entre factores microbianos y del husped delineado en prrafos anteriores resulta en diversas categoras de lesiones de periodontitis apical (Fig. 4). El equilibrio en el peripice, a favor o en contra de la defensa del husped, determina el cuadro histolgico de las lesiones. (A) PERIODONTITIS APICAL INICIAL sta generalmente es causada por microorganismos que residen en o que invaden desde el conducto radicular apical a los tejidos periapicales (Fig. 5). Pero la inflamacin tambin puede ser inducida por trauma accidental, lesin por instrumentacin, o irritacin

por agentes qumicos y materiales endodnticos, cada uno de los cuales puede provocar una respuesta intensa de corta duracin. El proceso est acompaado por sntomas clnicos tales como dolor, elevacin del diente y sensibilidad a la presin sobre el diente. Dichas lesiones sintomticas iniciales se consideran como la periodontitis apical aguda (periodontitis perirradicular aguda). Debe sealarse que, excepto por el resultado, no hay una distincin clara entre las inflamaciones aspticas e infecciosas. La respuesta del tejido generalmente se limita al ligamento periodontal apical y spongiosa vecinos. Es iniciada por la respuesta neurovascular tpica de inflamacin, que resulta en hiperemia, congestin vascular, edema del ligamento periodontal y extravasacin de neutrfilos. Estos ltimos con atrados al rea por quimiotaxis, inducida inicialmente por la lesin tisular, productos bacterianos (LPS) y el factor C5a del complemento. Puesto que la integridad de hueso, cemento y dentina no ha sido perturbada todava, los cambios periapicales en esta etapa son radiogrficamente indetectables. Si la inflamacin fue inducida por irritantes no infecciosos, la lesin puede resolverse, y la estructura del periodonto apical puede restaurarse. Cuando se involucra infeccin, los neutrfilos no slo combaten a los microorganismos (Fig. 3a), sino que tambin liberan leucotrienos y prostaglandinas. Los primeros (LTB4) atraen a ms neutrfilos y macrfagos al rea, y las segundas activan a los osteoclastos. En el lapso de unos cuantos das, el hueso que rodea al peripice puede reabsorberse, y puede volverse detectable un rea radiolcida en el peripice. Esta resorcin inicial rpida del hueso puede impedirse mediante indometacina que inhibe a la ciclooxigenasa, lo que suprime la sntesis de prostaglandinas. Los neutrfilos mueren en el sitio inflamatorio (Fig. 3a) y liberan enzimas de sus grnulos citoplsmicos que causan la destruccin de las matrices extracelulares y las clulas. La destruccin autoinducida de los tejidos impide la propagacin de la infeccin a otras partes del cuerpo y proporciona un espacio para la infiltracin de clulas de defensa especializadas. Durante la fase aguda, los macrfagos tambin aparecen en el peripice. Los macrfagos activados producen una variedad de mediadores entre los cuales las citocinas proinflamatorias (IL-1, -6 y TNF-alfa) y quimiotcticas (IL-8) son de particular importancia. Estas citocinas intensifican la respuesta vascular local, la resorcin osteoclstica del hueso y la degradacin mediada por efectores de las matrices extracelulares y pueden poner al cuerpo en una alerta general mediante accin endocrina, para elevar la produccin de protenas de fase aguda por los hepatocitos. Tambin actan en concierto con la IL-6 para regular a la alza la produccin de factores estimulantes de colonias hematopoyticas, los cuales rpidamente movilizan a los neutrfilos y los pro-macrfagos de la mdula sea. La respuesta aguda puede intensificarse, particularmente en las etapas posteriores, por la formacin de complejos antgeno-anticuerpo. La periodontitis apical primaria aguda tiene varios posibles resultados, tales como: curacin espontnea, intensificacin adicional y diseminacin al hueso (absceso alveolar), abrirse al exterior (fistulacin o formacin de tracto sinusal), o hacerse crnica. (B) PERIODONTITIS APICAL CRNICA ESTABLECIDA Una presencia prolongada de irritantes microbianos conduce a un cambio en la lesin dominada por neutrfilos a una lesin rica en macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas, encapsulada en tejido conectivo colgeno. Dichas lesiones radiolcidas asintomticas pueden visualizarse como una fase de calma despus de una fase intensa en la cual los PMNs mueren en masse, cuando los intrusos extranjeros han sido derrotados

temporalmente y mantenidos en el conducto radicular (Fig. 2). Las citocinas proinflamatorias derivadas de los macrfagos (IL-1, -6; TNF-alfa) son potentes estimuladoras de los linfocitos. Los datos cuantitativos sobre los diversos tipos de clulas que residen en las lesiones periapicales crnicas pueden no ser representativos. No obstante, las investigaciones basadas en anticuerpos monoclonales sugieren un papel predominante para los linfocitos T y los macrfagos. Las clulas T activadas producen una variedad de citocinas que regulan a la baja la produccin de citocinas pro-inflamatorias (IL-1, -6 y TNF-alfa), lo que conduce a la supresin de la actividad osteoclstica y a la reduccin de la resorcin del hueso. En contraste, las citocinas derivadas de las clulas T pueden concomitantemente regular a la alza la produccin de factores de crecimiento del tejido conectivo (TGF-beta), con efectos estimuladores y proliferativos sobre los fibroblastos y la microvascularidad. Las poblaciones de clulas Th1 y Th2 pueden participar en este proceso. La opcin de regular a la baja el proceso destructivo explica la ausencia de o la resorcin retardada del hueso y la reconstruccin del tejido conectivo colgeno durante la fase crnica de la enfermedad. En consecuencia, las lesiones crnicas pueden permanecer inactiva y sin sntomas durante periodos de tiempo largos sin cambios mayores en el estatus radiogrfico. Pero el delicado equilibrio que prevalece en el peripice puede ser perturbado por uno o ms factores que pueden favorecer a los microorganismos estacionados dentro del conducto radicular. Los microbios pueden avanzar al peripice (Fig. 5), y la lesin espontneamente se hace aguda con reaparicin de sntomas (periodontitis apical en exacerbacin, absceso Fnix). Como un resultado, pueden encontrarse microorganismos extrarradicularmente durante estos episodios agudos, con agrandamiento rpido del rea radiolcida. Esta caracterstica radiogrfica se debe a que la resorcin del hueso apical ocurre rpidamente durante las fases agudas, con inactividad relativa durante los periodos crnicos. La progresin de la enfermedad, por lo tanto, no es continua, sino que ocurre en saltos discretos despus de periodos de estabilidad. La periodontitis apical crnica comnmente se denomina granuloma periapical o dental slido. Consiste en un tejido granulomatoso con clulas infiltradas, fibroblastos y una cpsula fibrosa bien desarrollada. El corte consecutivo demuestra que aproximadamente el 45% de todas las lesiones periapicales estn epitelializadas. Cuando las clulas epiteliales comienzan a proliferar, pueden hacerlo en todas las direcciones, formando una masa epitelial irregular en la cual queda incluido tejido vascular y conectivo infiltrado. En algunas lesiones, el epitelio puede crecer hasta la entrada del conducto radicular, formando un sello parecido a un tapn en el foramen apical. Las clulas epiteliales generan una insercin epitelial a la superficie radicular o a la pared del conducto la cual, en microscopa electrnica de transmisin, revela una lmina basal y estructuras hemidesmosomales. En secciones histolgicas tomadas al azar, el epitelio en la lesin aparece como arcadas y anillos. El tejido extraepitelial consiste predominantemente en pequeos vasos sanguneos, linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos. Entre los linfocitos, es probable que las clulas T sean ms numerosas que las clulas B, y las clulas CD4+ pueden superar en nmero a las clulas CD8+ en ciertas fases de las lesiones. La cpsula de tejido conectivo de la lesin consiste en fibras colgenas densas que estn firmemente unidas a la superficie de la raz, de tal suerte que la lesin puede removerse in toto con el diente extrado. (C) PERIODONTITIS APICAL QUSTICA ESTABLECIDA (QUISTES RADICULARES)

Los quistes periapicales son una secuela directa de la periodontitis apical crnica pero no todas las lesiones crnicas se desarrollan para formar un quiste. Si bien la incidencia reportada de quistes en las lesiones de periodontitis apical vara del 6 al 55%, investigaciones basadas en la obtencin meticulosa de cortes consecutivos y criterios histopatolgicos estrictos han demostrado que la incidencia real de quistes puede estar muy por debajo del 20%. Hay dos categoras distintas de quistes radiculares, a saber, los que contienen cavidades incluidas completamente en revestimiento epitelial (Fig. 6), y los que contienen cavidades revestidas por epitelio que estn abiertas a los conductos radiculares (Fig. 7). Estos ltimos fueron descritos originalmente como quistes en baha. Ms de la mitad de las lesiones qusticas son quistes apicales verdaderos, y el resto son quistes de bolsa apical. En vista de las diferencias estructurales entre las dos categoras de quistes, las vas patognicas que conducen a su formacin pueden diferir en ciertos aspectos. (1) Quiste Periapical Verdadero Ha habido muchos intentos de explicar la patogenia de los quistes apicales verdaderos. Se ha discutido que la gnesis de los quistes verdaderos ocurre en tres etapas. Durante la primera fase, se cree los restos de clulas epiteliales inactivos proliferan probablemente bajo la influencia de factores de crecimiento que son liberados por diversas clulas que residen en la lesin. Durante la segunda fase, surge una cavidad revestida de epitelio. Hay dos antiguas teoras que se refieren a la formacin de la cavidad qustica. (1) La teora de la deficiencia nutricional se basa en la suposicin de que las clulas centrales de los filamentos epiteliales son separadas de su fuente de nutricin y experimentan necrosis y degeneracin. Los productos, a su vez, atraen grnulos neutroflicos al rea necrtica. Dichas microcavidadesque contienen clulas epiteliales en proceso de degeneracin, leucocitos en proceso de infiltracin y exudado tisularse unen para formar la cavidad qustica, revestida por epitelio escamoso certificado. (ii) La teora del absceso postula que el epitelio en proliferacin rodea a un absceso formado por necrosis y lisis de los tejidos, debido a la naturaleza innata de las clulas epiteliales para cubrir superficies de tejido conectivo expuesto. Durante la tercera fase, el quiste crece, pero el mecanismo exacto todava no se ha aclarado adecuadamente. Las teoras basadas en la presin osmtica han retrocedido a favor de una base molecular para la cistognesis. El hecho de que los quistes de bolsas apicales (Fig. 7), con una luz abierta al conducto radicular necrtico, pueden crecer eliminara a la presin osmtica como un factor potencial en el desarrollo de quistes radiculares. Si bien todava no se dispone de evidencia directa, la dinmica tisular y los componentes celulares de los quistes radiculares sugieren posibles vas moleculares para la expansin del quiste. Los neutrfilos que mueren en la luz del quiste proporcionan una fuente continua de prostaglandinas, las cuales se pueden difundir a travs de la pared epitelial porosa a los tejidos circundantes. La poblacin de clulas que reside en el rea extraepitelial contiene numerosos linfocitos T, y los macrfagos producen una serie de citocinas, particularmente la IL-1 beta. Las prostaglandinas y las citocinas inflamatorias pueden activar a los osteoclastos, lo que culmina en la resorcin del hueso. Tambin se ha informado de la presencia de molculas efectoras (MMP-1 y 2) en quistes periapicales humanos. (2) Quiste de Bolsa Periapical ste probablemente es iniciado por la acumulacin de neutrfilos alrededor del foramen apical en respuesta a la presencia bacteriana en el conducto radicular apical. El

microabsceso as formado puede ser incluido por el epitelio en proceso de proliferacin el cual, al entrar en contacto con la punta de la raz, forma un collar epitelial con insercin epitelial. ste sella el conducto radicular infectado con el microabsceso aislndolo del medio ambiente del tejido periapical. Cuando los neutrfilos exteriorizados mueren y se desintegran, el espacio que ocupaban se convierte en un saco microqustico. La presencia de microbios en el conducto radicular apical, sus productos y las clulas necrticas en la luz del quiste atraen a ms neutrfilos mediante un gradiente quimiotctico. Sin embargo, la luz parecida a una bolsabiolgicamente fuera del medio ambiente periapicalacta como una trampa mortal para los neutrfilos transmigrantes. Conforme se acumulan las clulas necrticas, la luz similar a un saco se granda y puede forman un divertculo voluminoso del espacio del conducto radicular, que se extiende al rea periapical. Es probable que la resorcin del hueso y la degradacin de las matrices, que ocurren en asociacin con el agrandamiento del quiste de bolsa, sigan una va molecular similar, como en el caso del quiste periapical verdadero. Desde los puntos de vista patognico, estructural, de dinmica tisular y de beneficio para el husped, la extensin similar a una bolsa del espacio del conducto radicular tiene mucho en comn con una bolsa periodontal marginal, lo que justifica el nombre de quiste de bolsa periapical.