MODUL 4 AUTACOIDS AND ANTIINFLAMMATORY AGENT

Assignment : Inflammation is affected by many mediators, among them, the autocoid. Name the types of autocoids that play a role in inflammation. 1. 2. 3. 4. 5. Biogenic amines: Histamine, 5-hydroxytryptamine Biogenic Peptides: Angiotensin and kinins Small Proteins: cytokineins Membrane derived lipids: LTs, PGs, TxA2 & PAF Endothelium-derived agents:NO (gas); ET (peptide)

HISTAMIN
Assignment 1. Name the distribution of histamine and how it is synthesized, stored and metabolized. Distribusi : hampir semua jaringan mamalia mengandung precursor histamine. Kadar histamin palin g tinggi ditemukan pada kulit, mukosa usus, dan paru-paru. Sintesis : histamin disintesis dari dekarboksilasi asam amino histidine oleh enzim L-histidine dekarboksilase. Storage : histamin disimpan dalam sel mast (jaringan) dan basofil (darah) Metabolisme : histamin akan diekskresi melalui urin

Mmetiltransferase

Histamin

Diamin oksidase

N- asetil histamin
MAO-B

asam imidazoleasetik
Ribosa

As. N- metil imidazoleasetik 2.

asam imidazoleasetik

Name the regulation of histamine release and the factors that affect it. Pelepasan Immunologic : tidak membutuhkan energi, interaksi antar antigenantibodi (IgE) menyebabkan kulit melepaskan histamine sehingga terjadi vasodilatasi, gatal, dan edema Pelepasan kimiawi : banyak obat/ zat kimia bersifat antigenic sehingga akan melepaskan histamine dari sel mast dan basofil. Zat tersebut ialah (1) enzim kimotripsin, fosfolipase, dan tripsin; (2) beberapa surface active agents misalnya detergen, garam empedu, dan lisolesitin; (3) racun dan endotoksin; (4) polipeptida alkali dan ekstrak jaringan; (5) zat dengan berat molekul tinggi; (6) zat bersifat basa; (7) media kontras Pelepasan mekanik : membutuhkan energy, proses fisik seperti mekanik, termal/radiasi cukup untuk merusak sel terutama sel mast yang akan melepaskan histamine. Hal ini misalnya terjadi pada cholinergic urticaria, solar urticaria, dan cold urticaria.

3.

Explain the mechanism of histamine in allergy Setelah terpapar antigen, IgE akan berikatan pada permukaan sel mast dan

basofil melalui reseptor Fc spesifik untuk IgE. Interaksi Antigen-Antibodi ini akan menyebabkan vasodilatasi sehingga meningkatkan permeabilitas vascular. Hal ini menyebabkan pelepasan histamin dari secret granul. 4. Name histamine subtype receptors and some organs that those receptor reside in

Receptor subtype H1 H2

Distribusi

Post mechanism

reseptor Prototype

Otot polos, CNS

IP3, DAG

diphenhidramine cimetidine

Perut, jantung, sel cAMP meningkat mast, CNS

H3

Nerve ending, CNS, cAMP meningkat plexus mienteric

H4

Sel-sel hemapoetic

cAMP Ca2+

meningkat,

5.

Name some examples of the effects of histamine in some organs in the body Sistem cardiovaskuler : dilatasi kapiler, dengan akibat kemerahan dan rasa panas di wajah (blushing area), menurunnya resistensi perifer dan tekanan darah Permeabilitas kapiler : histamine meningkatkan permeabilitas kapiler sehingga protein dan cairan plasma keluar ke jaringan ekstrasel dan menimbulkan edema.

Tripel respons : bila histamine disuntikkan intradermal pad manusia akan timbul tiga tanda khas yang disebut triple response dari lewis, yaitu : (1) bercak merah sekeliling tempat suntikan yang timbul beberapa detik setelah suntikan; (2) flare, kemerahan lebih terang dengan bentuk tidak teratur; (3) edema setempat (wheal)

Pembuluh darah besar : konstriksi pembuluh darah besar yang untansitasnya berbeda antar spesies.

Jantung : mempercepat depolarisasi diastole di nodus SA sehingga frekuensi denyut jantung meningkat, memperlambat konduksi AV, meningkatkan automatisitas jantung sehingga pada dosis tinggi dapat menyebabkan aritmia.

Otot poloos nonvascular : histamine merangsang/menghambat kontraksi berbagai otot polos.

Kelenjar eksokrin, kelenjar lambung : histamine dosis rendah akan meningkatkan sekresi asam lambung

Kelenjar lain : histamine meninggikan sekresi kelenjar liur, pancreas, bronkus, dan air mata.

6.

Explain how the effects of histamine causes edema Efek edema disebabkan oleh aksi amin pada reseptor H1 di pembuluh darah

kecil, khususnya postcapillary vessels. Dalam hal ini, histamin menyebabkan vasodilatasi sehingga akan diproduksi Derived Relaxing Factor (PG 12). Kemudian endotel akan berkontraksi dan menimbulkan celah sehingga meningkatkan permeabilitas kapiler. Protein dan cairan plasma akan keluar menuju jaringan ekstrasel dan menimbulkan edema. 7. Name the groups of protein antihistamines and explain its mechanism and some

examples of its effect in the organs of the human body Antihistamin H1 Sedatif : difenhydramin , embramin , prometazin , cyproheptadin , bisulepin , dimetinden , azatadin , klemastin Non sedative : terfenadine , astemizol , cetirizin , loratidin Mekanisme : merupakan antagonis kompetitif, struktur mirip dengan bloker muskarinik dan blocker alpha adrenoseptor Efek : - antialergi (alergi ringan) -sedasi (mengntuk) -antinausea dan antiemetic -blokade reseptor kolinergik (retensi urin, pandangan kabur, mulut kering, konstipasi -blokade reseptor adrenergic (orthostatic hipotensi)

Histamine H2 antagonis (cimetidin, ranitidine, famotidin) Mekanisme : selektif dan tidak memiliki efek bloking pada H1 atau autonomic reseptor Efek : - reduksi produksi asam lambung - inhibisi enzim metabolisme obat di hepar - mengurangi aliran darah ke hepar

8.

Name some antihistamine that has an local anaesthetic effect Beberapa AH1 bersifat anastetik local dengan intensitas berbeda. AH1 yang baik

sebagai anastetik local adalah prometazin dan pirilamin. Akan tetapi untuk menibulkan efek tersebut dibuthkan kadar beberapa kali lebih tinggi daripada sebagia antihistamin, banyak terdapat agen farmakologi antagonis pada reseptor autonom.

KININ
Assignment 1. Describe the formation and destruction of kinin Ada 3 macam kinin yang ada dalam mamalia : bradykinin, lysylbradykinin (kallidin), dan methionyllysylbradykinin.

Hageman Factor Plasma prekallikrein plasma kallikrein HMW kininogen Bradykinin inactive

kininase I,II LMW kininogen Kallidin inactive

tissue kallikrein

Destruksi kinin : Kinin demetabolisme dengan cepat oleh exopeptidase nonspesifik/ endopeptidase, pada umumnya disebut sebagai kinase. Kinase I disintesis di hati, adalah carboxypeptidase yang melepaskan carboxyl terminal arginine residue. Kinase II terdapat dalam plasma dan sel endotel di seluruh tubuh yang menginaktifkan kinin dengan memecah carboxyl terminal dipeptide phenylalanyl-arginine.

2.

Name the groups of bradykinin receptors B1 : diregulasi oleh inflamasi, sitokin, Growth Factor, endotoksin B2 : mengaktifkan PLA2 dan PLC melalui aktivasi G-protein Give some examples of bradykinin effects in subtype receptors and its organ

3.

response Nyeri : kinin berpengaruh pada agent analgesic B1 : inflamasi kronis B2 : nyeri akut Inflamasi B1 merangsang pembentukan IL-1 dan TNF- Sistem respirasi B2 : bronchoconstriction

Cardiovascular system B2 : vasodilatasi (tergantung pada endothelial), mencegah pertumbuhan otot polos dan proliferasi serta stimulasi tPA (tissue plasminogen activator), cardioprotective (bersama ACE inhibitor)

Ginjal : meningkatkan renal blood flow

SEROTONIN
Assisgnment 1. Name the source of 5 HT

Pada mamalia, serotonin disintesis dari triptofan dalam makanan yang mula-mula mengalami hidroksilasi menjadi 5-hidroksitriptofan (5-HTP) dan kemudian mengalami dekarboksilasi menjadi 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin) 2. Explain the synthesis and metabolism of 5 HT

Sintesis serotonin : Triptofan Triptofan-5-hidroksilase 5-hidroksitriptofan (5-HTP) L-asam amino aromatic dekarboksilase 5- hidroksitriptamin (5-HT)/serotonin Metabolisme serotonin: Serotonin
MA

5-hidroksi-indol asetaldehid
Aldehid dehidrogena se Aldehid dehidrogena se Aldehid reduktase

Asam 5-hidroksi-indol asetat (5-HIAA)

5-hidroksitriptofol (5-HTOL)

Diekskresi ke dalam urin

3.

Name the subtype receptors of 5 HT, its distribution, post receptor mechanism

and some examples of its prototype antagonist receptor Reseptor subtype 5-HT1 5-HT2 otak Otot polos,platelet distribusi Postresptor mechanism cAMP menurun IP3 & Prototype antagonis DAG ketanserin

meningkat 5-HT3 Area (CNS), postrema Membuka kanal saraf ondansetron

sensoris& enteric 5-HT4 Plexus secretory mienteric, cAMP meningkat benzamide

otot polos, sel-sel

4.

Explain how 5 HT regulates smooth muscle function in the cardiovascular

system and gastrointestinal tract System kardiovaskular

Vasokonstriksi : (1) pada umumnya terjadi karena stimuli reseptor 5-HT2; (2) menyebabkan konstriksi pada arteri, vena, dan venula; (3) pada arteri basilaris dilangsungkan melalui 5-HT1 Vasodilatasi : (1) resptor 5-HT1 ; (2) melepaskan EDRF (endothelium derived relaxing factor) dan prostaglandin dari sel endotel akibatnya timbul relaksasi otot polops pembuluh darah, terutama pada pembuluh darah kecil misalnya arteriol. Tekanan darah : Bila terjadi aktivasi trombosit pada keadaan tertentu tekanan darah dapat meningkat Jantung : menimbulkan efek inotropik dan kronotropik positif melalui resptor 5HT1. Efek ini berkurang bila reseptor 5-HT3 pada saraf aferen baroreseptor dan kemoreseptor dirangsang. Perangsangan reseptor 5-HT3 pada ujung saraf vagal yang terdapat pada pembuluh koroner menimbulkan kemorefleks koroner berupa penghambatahn simpatis dan meningkatya aktivitas aferen vagus jantung sehingga terjadi bradikardia dan hipotensi. Vena : konstriksi vena terjadi pada pemberian serotonin secara infus. Gastrointestinal tract Efek serotonin yang dominan terhadap otot polos saluran cerna ialah stimulasi, tetapi juga terjadi relaksasi. Serotonin membawa ion Ca2+ ke ldalam sel-sel otot yang selanjutnya mengaktifkan kompleks aktomiosin sehingga terjadi kontraksi. Saluran cerna dirangsang secara langsung melalui perangsangan sel ganglion dan ujung saraf intramural. Akibatnya terjadi peningkatan kontraksi dan tonus otot polos, kejang abdomen, mual dan muntah

5.

Explain the mechanism of ondansetron Ondansetron ialah suatu antagonis 5 HT3 yang sangat selektif yang dapat

menekan mual dan muntah. Mekanisme kerjanya diduga dilangsungkan dengan

mengantagonisasi reseptor 5-HT yang terdapat pada kemoreseptor trigger zone di area postrema otak dan mungkin juga pada aferen vagal saluran cerna. Pada pemberian oral,obat ini diabsorpsi secara cepat. Metabolisme obat ini terutama secar hidroksilasi dan konjugasi dengan glukoronida atau sulfat dalam hati.

LIPID DERIVED AUTOCOIDS

Assisgnment 1. Explain the synthesis, metabolism, and mechanism of eicosanoid Cyclooxygenase pathway Arachidonic Acid Cyclooxygenase PG Prostacyclin synthetase PGH2 PGI2 PGE2 PGD2 PGF2 TXA2 thromboxan synthetase

LIPOXYGENASE PATHWAY Arachidonic Acid 12-lipoxygenase 12HPETE 5-lipoxygenase 5-HPETE 5-HETE

LTA synthetase 12-HETE LTA hydrolase LTB4 LTA4 Glutathione S transferase LTC4 Gamma glutamyl transpeptidase Dipeptidase LTE4 Gamma glutanyl transpeptidase LTF4 LTD4

2.

Explain the role of eicosanoid in inflammation Vasokonstriksi : TxA2, LTC4, LTD4, LTE4 Vasodilatasi : prostacyclin, PGE1, PGE2, PGD2, lipoxin Peningkatan permeabilitas : LTC4, LTD4, LTE4 Adhesi : LTB4, lipoxin Bronkospasme : LTC$, LTD4, LTE4

3.

Explain the synthesis, metabolism, and mechanism of PAF Fosfolipase A2 melepaskan asam arakhidonat dan lyso PAF dari membrane Lyso PAF dikatalisis oleh asetil transferase menjadi PAF

Platelet, neutrofil, monosit, sel mast, eosinofil, sel medulla renal dan endothelium mensintesis PAF

4.

Explain the mechanism of tNSAID (non selective COX inhibitor) and COX

specific inhibitor and their role as an anti-inflammatory agent tNSAID menghambat produksi prostaglandin. Selain itu, tNSAID ini juga menghambat pembentukan mediator inflamasi lainnya termasuk eicosanoid seperti leukotrien,dll. COX merupakan enzim yang mengubah arachidonic acid (AA) menjadi PGG2 dan PGH2 yang akan memproduksi thromboxane A2 (TXA2) dan prostaglandin lain. COX terdiri dari 2 jenis yaitu: 1. COX 1 : memproduksi prostaglandin fisiologic untuk melindungi dinding lambung dari asam lambung 2. COX 2 : aktif pada keadaaan patologic