Qué hacer cuando todavía hay paciente

después de la última línea 1: Cáncer de mama

Documento preliminar: 09/2008 – Mauricio Lema Medina – Versión
1.0, sin referencias

Muchas pacientes con cáncer de mama han sobrevivido las “líneas” de

tratamiento apoyadas por la evidencia. Las pacientes reciben: antraciclinas
(doxorrubicina, epirrubicina, doxorrubicina liposomal o mitoxantrona);
taxanos (paclitaxel, docetaxel); alcaloides de la vinca (vinorelbina,
vinblastina); fluoropirimidinas (fluoruracilo, capecitabina); otros
antimetabolitos (metotrexate, gemcitabina); alquilantes (ciclofosfamida);
platinos (carboplatino, cisplatino); agentes antiangiogénicas (bevacizumab);
anti HER2 para los que lo sobre-expresan (trastuzumab, lapatinib);
bisfosfonatos para metástasis óseas (ibandronato, ácido zoledrónico,
clodronato, pamidronato); hormonoterapia para pacientes cuyos tumores
expresan receptores de estrógeno o de progesterona (tamoxifén, inhibidores
de aromatasa, inhibidores de LHRH, ablación ovárica, fulvestrant, acetato de
megestrol, aminoglutetimida, andrógenos, etc). La secuencia “usual” que
sigo con mis pacientes con cáncer de mama metastásico es la que sigue:

Receptores hormonales positivos para estrógeno o

progesterona y negativos para Her2 (luminales A)
con metástasis ósea o de tejidos blandos, o
compromiso visceral limitado
Mujeres postmenopáusicas

En este grupo de pacientes, inicio con fulvestrant, seguido por inhibidor de

aromatasa no esteroideo (anastrozol o letrozol), seguido por inhibidor de
aromatasa esteroideo (exemestano), seguido por tamoxifén, si no lo ha
recibido en adyuvancia, seguido por acetato de megestrol. Yo tengo el
sesgo norteamericano de considerar la hormonoterapia como menos
“potente” que la quimioterapia citotóxica. Sin embargo, todas las evidencias
apuntan a que este concepto no es sustentable. De todas maneras, confieso
que incurro en panicus oncologicus cuando se desarrollan metástasis
viscerales como en el hígado o pulmón durante la hormonoterapia que
desemboca en alguna forma de quimioterapia citotóxica (ver abajo). Sin
embargo, si la crisis visceral se supera con una respuesta parcial o completa
continúo con la siguiente línea hormonal, hasta que haya la siguiente crisis
visceral.

Si hay metástasis óseas líticas (o blásticas, pues para mí no hay ninguna

diferencia biológica real), se le inicia terapia con bisfosfonato potente cada
3-4 semanas por 2 años (ibandronato, o ácido zoledrónico, son mis
favoritos).
Si hay metástasis cerebrales, las trato con radioterapia. Si hay metástasis
leptomeníngeas, suspendo tratamiento y remito a cuidado paliativo. No he
encontrado ningún beneficio con quimioterapia intratecal en este grupo de
pacientes en las pocas oportunidades en que la he practicado.

Si mi paciente llegó a acetato de megestrol y continúa con metástasis

exclusivamente en el hueso, tejidos blandos y viscerales limitadas,
considero re-exposición a agentes previamente utilizados. En especial, he
encontrado respuestas muy satisfactorias con la re-exposición al tamoxifén
cuando ha habido un intervalo de tiempo largo entre su uso inicial y la re-
exposición (> 2 años). De igual forma, reinicio bisfofosfonatos luego de
suspenderlos a los 2 años ante cualquier evidencia de progresión ósea. Para
ser honesto, no tendría ningún inconveniente en continuar con los
bisfosfonatos por el término natural de la existencia de la paciente, pero las
consideraciones médico-legales asociadas a la osteonecrosis de mandíbula
hacen que lo suspenda con bastante alaraca, y con la misma alaraca los
reinicio escribiendo una larga nota en la historia clínica sobre el beneficio
potencial que supera el riesgo. Como no hay recomendaciones específicas
sobre la suspensión de los bisfosfonatos luego de su reinicio, no los
suspendo a menos que haya razón para hacerlo.

Mujeres premenopáusicas

Inicio el tratamiento con tamoxifén, seguido por ablación ovárica –

definitiva. Posteriormente, continúo con las mismas líneas y consideraciones
que en mujeres postmenopáusicas.

Her2 positivo
Si los tumores expresan receptores hormonales para estrógenos o
progesterona, y tienen metástasis limitadas a hueso y a tejidos blandos,
reciben el tratamiento inicial como se indica arriba. No creo que ninguna
metástasis visceral sea limitada en pacientes Her2 positivo, pues la biología
de esta enfermedad es mucho más agresiva que los luminales A. La
valoración de la respuesta en este grupo de pacientes debe ser sistemática
y objetiva. De hecho, este es el único grupo de pacientes en los que repito
gammagrafía ósea cada 6 meses para valorar respuesta (más bien para
descartar progresión, pues la respuesta no se observa bien con este – ni
ningún otro – método). Ante la duda de progresión, o cuando se establece
progresión, se inician las terapias abajo mencionadas.

Estas pacientes reciben primero antraciclinas (bien sea adyuvante, o en

primera línea metastásica) sin trastuzumab por el riesgo prohibitivo de
cardiotoxicidad. Si ya recibieron antraciclinas, les inicio paclitaxel (semanal)
+ trastuzumab hasta que haya evidencia de progresión o tolerancia
inaceptable. Si hay progresión, administro vinorelbina + trastuzumab.
Aunque, la combinación capecitabina + lapatinib está disponible en
Colombia desde hace algunos meses, y está indicada luego de progresión
con trastuzumab + taxanos. En el futuro, utilizaré esta combinación luego
de trastuzumab + paclitaxel, desplazando trastuzumab + vinorelbina a una
línea ulterior. Posteriormente, combino un platino con el trastuzumab
(usualmente, carboplatino). De este punto en adelante, suspendo el
acompañamiento de trastuzumab con las siguientes “líneas”, pues no creo
que el elevado costo se traduzca en un beneficio sustancial.

En este grupo de pacientes manejo los bisfosfonatos con los mismos

criterios previamente explicados.

En este grupo de pacientes interrogo en forma activa por cambios

neurológicos o de comportamiento que puedan indicar compromiso del
sistema nervioso central, pues es bastante común. Dicen que el lapatinib
funciona en las metástasis cerebrales, pero no me consta. Por lo tanto, las
remito a radioterapia.

Triple negativo – Basal

Este grupo de pacientes que exhiben negatividad de los receptores
hormonales de estrógeno, progesterona y HER2, tienen un pronóstico más
pobre que otras variedades de cáncer de mama. Aparentemente, su status
de triple negativo no es totalmente caracterizador de este subgrupo, pues
algunas pacientes con la triple negatividad no pertenecen a este grupo.
Desde el punto de vista práctico, estas consideraciones son irrelevantes
pues yo tengo que categorizar a las pacientes basándome en los
parámetros que tengo: histología básica, demografía, receptores
hormonales y Her2.

Estas pacientes no derivan beneficio de hormonoterapias y anti Her2. En

primera línea uso antraciclinas (usualmente en combinación con alquilante y
fluoruracilo – FAC), o antraciclinas seguidos por paclitaxel, en terapia
secuencial (iniciar con un medicamento, y progresar al otro cuando haya
progresión de la enfermedad). La estrategia secuencial disminuye la
toxicidad y no afecta la supervivencia, como lo demostró el ECOG 1193
(Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al. Phase III Trial of Doxorubicin,
Paclitaxel, and the Combination of Doxorubicin and Paclitaxel as Front-Line
Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: An Intergroup Trial (E1193). J
Clin Oncol 2003 21: 588-592). Si la paciente ya recibió antraciclinas como
terapia adyuvante, paso a administrar una de las siguientes combinaciones:
gemcitabina + paclitaxel, docetaxel + capecitabina, o paclitaxel +
bevacizumab. Si el asegurador cubre el bevacizumab, elijo este último pues
lo considero más fácil de tolerar. Una vez hay progresión con cualquiera de
estas combinaciones, continúo con agentes únicos (no considero que la
toxicidad adicional combinaciones beneficie en forma sustancial a la
paciente, y puede dificultar el análisis de la eficacia de cada uno de los
agentes, con la excepción de enfermedad visceral muy agresiva, ver abajo).
Si la paciente recibió gemcitabina, se le administa vinorelbina. Si no recibió
gemcitabina, ni capecitabina, ofrezco gemcitabina primero, y vinorelbina, al
progresar. Posteriormente, ofrezco el taxano que no ha sido recibido. El
paclitaxel semanal es la forma de administración favorita de este agente, en
tanto que el docetaxel cada 3 semanas es adecuado. Si la enfermedad
visceral es muy agresiva, le adiciono un platino al taxano (usualmente
carboplatino AUC 6 cada 3-4 semanas). Si no ha recibido capecitabina, la
ofrezco en este momento (no hay incentivos en Colombia para su uso, y no
ofrece beneficios sustanciales sobre otros agentes). El bevacizumab no
actúa como agente único en cáncer de mama, y no se recomienda más allá
de primera línea metastásica luego de falla a antraciclinas. Con el inminente
ingreso de la ixabepilona al mercado colombiano, espero poderla utilizar
luego de fallar taxanos (en segunda o tercera línea). En este grupo de
pacientes, combinaciones como CMF pueden ser potencialmente eficaces.
De hecho, tengo varias pacientes refractarias a otras líneas que han
respondido espectacularmente bien a esta combinación, con respuestas
duraderas. En este grupo de pacientes, continúo con la quimioterapia hasta
que haya evidencia de progresión o toxicidad inaceptable. No recomiendo
vacaciones de tratamiento. Si he de sacrificar algo, sacrifico la intensidad de
dosis – efecto metronomizador – ie: paclitaxel días 1, 8, 15 cada 28 días, lo
bajo a días 1 y 15 cada 28 días. Sólo atenúo la dosis si documento respuesta
parcial o mejor por imágenes.

En este grupo de pacientes manejo los bisfosfonatos con los mismos

criterios previamente explicados.

Estadío IV – NED
Si una paciente tiene un carcinoma de mama con un sitio único de
metástasis que fue controlado con cirugía o radioterapia, y sin evidencia de
ningún otro sitio de metástasis al momento de mi evaluación, recibe 6
meses de tratamiento citotóxico “adyuvante” con la línea siguiente según el
tipo así: Trastuzumab + quimioterapia si es Her2 positivo, seguido por
hormonoterapia si los receptores hormonales son positivos; Quimioterapia si
es cualquier otro tipo, seguido por hormonoterapia si es luminal A. Si la
paciente presentó con metástasis de novo, y no ha recibido terapia
antineoplásica previa, se trataría como un carcinoma de mama temprano
resecado, con manejo de la mama con mastectomía y radioterapia, si es del
caso, seguida por antraciclinas, taxanos y hormonoterapia, si es del caso. Si
la paciente ya recibió antraciclinass como parte de la adyuvancia, se
continuaría con la siguiente línea – combinación de taxano con gemcitabina,
capecitabina o bevacizumab. Si ya recibió antraciclinas y taxanos, se
ofrecería gemcitabina por 6 meses, etc.

Valoración de la respuesta
Con la excepción de las metástasis óseas y cerebrales, todas las otras
pueden valorarse en forma clínica o radiológica con confiabilidad. Cuando
las pacientes están en terapia con poca toxicidad y con enfermedad de bajo
riesgo, ie: luminales A en hormonoterapia con bisfosfonatos, hago
seguimiento imagenológico inducido por la clínica de la paciente. Si no hay
evidencia de progresión, hago seguimiento anual. Para todas las otras
pacientes, hago seguimiento imagenológico de las lesiones heraldo a los 3
meses, y si hay respuesta parcial, cada 3-6 meses, o cuando la clínica de la
paciente lo indique.

Si hay paciente después de todas las líneas

Si una paciente ha progresado a todas las “líneas”, y tiene desempeño y
motivación suficiente para tolerar tratamientos ulteriores, elijo una de las
siguientes estrategias de manejo:

1. Enrolar en estudios clínicos. De hecho, trato de enrolar a las

pacientes en estudios clínicos en los que esté involucrado en
cualquier fase de la enfermedad.

2. Medicamentos poco usados en oncología mamaria: cisplatino,

carboplatino, etopósido, vinblastina, metotrexate y melfalán son
medicamentos activos para el cáncer de mama que frecuentemente
NO son usados sino hasta las fases finales del tratamiento.
Vinblastina no causa alopecia, y es bien tolerada. Tengo una paciente
que lleva 8 meses con enfermedad controlada con este esquema
después de más de 8 líneas de tratamiento.

3. Hacer trampa: ver el brazo experimental de los estudios clínicos

registrados en la National Institute of Health (
http://clinicaltrials.gov/ ). Prefiero los estudios fase III, y patrocinados
por la industria. Mientras más grande la compañía farmacéutica,
mejor. Pfizer tumba a Tecnofarma. No es difícil practicar esta
maniobra si el medicamento está registrado para otra enfermedad, y
la paciente tiene dinero para costear el tratamiento (pues las
aseguradoras usualmente no lo cubren al no estar registrado para
esta indicación por el INVIMA colombiano). Para clarificar la forma de
uso de este medicamento, busco los estudios fase I y fase II que
sirven de fundamento para el estudio fase III. Obviamente, se le
explica a la paciente que lo que se está haciendo se sale de la
medicina convencional, para que ella decida si desea someterse a
este pseudoexperimento. Todas mis pacientes aceptan, pues las
alternativas brillan por su ausencia.

4. Re-exposición a medicamentos previos: Consideraría la re-exposición

a agentes cuando se cumplan los siguientes criterios: 1. Se obtuvo
una respuesta satisfactoria con el agente, y 2. Ha pasado un intervalo
de tiempo largo (> 2 años) entre su uso inicial y la re-exposición
potencialmente. Re-exposiciones más tempranas no me han sido de
utilidad. Tengo algunas experiencias satisfactorias con re-exposición,
en especial con antraciclinas (doxorrubicina liposomal).