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Etiologa, fisiopatologa e inmunologa de la enfermedad de Chagas

Clmaco de J. Prez, MD.; Alejandro Orjuela, MD. Diego I. Vanegas, MD.; Juan de J. Montenegro, MD.

Etiologa
La enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana, es una afeccin parasitaria hstica y hemtica, cuyo agente etiolgico es el Trypanosoma cruzi, protozoo flagelado de la familia Trypanosomatidae, de la superclase Mastigophora y del orden Kinetoplastida. El microorganismo es alargado, fusiforme y de aproximadamente 20 micras de longitud; posee un ncleo grande cerca de la parte central y a lo largo de su cuerpo tiene una membrana ondulante bordeada por un flagelo que se inicia en el cinetoplasto y que sale del parsito. El centroblasto est localizado en la regin subterminal de la parte posterior del protozoo y est formado por la unin del cuerpo parabasal y el blefaroplasto; el tamao notoriamente grande del cinetoplasto, constituye una de las principales caractersticas morfolgicas que lo diferencian de otras especies de tripanosoma. Los parsitos presentan marcado pleomorfismo; se conocen formas anchas, delgadas e intermedias. Se cree que las formas anchas son las que se desarrollan en el vector mientras que las delgadas se degeneran. Tambin se considera que las cepas con predominio de formas delgadas son ms virulentas1, 2. Esta enfermedad es transmitida por unas 120 especies de Triatominos (Chinches) (Figura 1), los cuales son hempteros, estrictamente hematfagos de la familia Reduiviridae, subfamilia triatominae y gneros rhodnius, triatoma y panstrongylus, conocidos con nombres diferentes segn el pas: pitos, chinches besadores o besucones; chiribicos en Colombia; barbeiros, en Brasil; vinchucas, en Chile y Argentina; chipos, en Venezuela entre otros. Los chinches viven tanto en el ambiente extra como intradomiciliario del hombre; los ms comunes son: Triatoma infestans, principal vector desde la lnea ecuatorial hacia el Sur, y Rhodnius prolixus y Triatoma dimidiata al norte de la lnea ecuatorial. En Colombia se ha descrito el Rhodnius colombianensis entre otros Rhodnius, como una especie propia de vectores. Adems se han descrito los vectores Dimidiata capitata, Rhodnius pallescens, Panstrongylus geniculatus entre otros. El tamao de los adultos vara entre 1,5 y 2 cm de longitud y el color es variable segn las especies. La cabeza es alargada y termina en una probscide recta que durante el reposo se 15

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Figura 1. Adulto de Rhodnius prolixus. Cortesa Grupo de Entomologa, Instituto Nacional de Salud, Bogot, Colombia.

dobla en ngulo agudo contra la parte ventral del cuerpo, que se extiende en el momento de Ciclo vital la picadura. Posee un par de ojos prominentes, Los huspedes definitivos son los animales por delante de los cuales emergen un par de vertebrados y el hombre. Entre los animales doantenas, cuyo punto de implantacin sirve para la diferenciacin de los gneros. El trax es qui- msticos estn el perro y el gato; entre los siltinoso y su segmento anterior o pronoto tiene vestres figuran armadillos, zarigeyas, murciforma de escudo. Las alas son dobles y se man- lagos y ratas comunes. Pocos primates estn tienen dobladas sobre el dorso y pocas especies infectados en condiciones naturales y las aves no tienen alas; en general los triatominos son son refractarias a la infeccin. El vector se inms caminadores que voladores. El abdomen fecta al picar y chupar la sangre de los huspepuede tener pigmentacin de colores vistosos des definitivos con tripomastigotes sanguneos, que ayudan a la clasificacin. Se reproducen mediante huevos y hacen una metamorfosis incompleta pasando por cinco estados antes de llegar a adulto. Cada paso de un estado a otro se hace mudando el exoesqueleto, lo cual ocurre despus de una comida completa de sangre. Para que haya un buen desarrollo de los huevos y posteriormente crecimiento de las ninfas, es necesario que exista alimentacin, temperatura y humedad adecuadas. El ciclo evolutivo completo vara con las especies y por lo metacclico cruzi en extendido general dura entre 84 y 134 das. Figura 2. Tripomastigote un paciente de Trypanosoma de enfermedad de de sangre perifrica de con fase aguda La longevidad del insecto cam- Chagas. Se observa una forma en S, con cinetoplasto, ncleo central y bia tambin con la especie y se flagelo. Coloracin de Giemsa, 1000 X. relaciona directamente con la ca- Cortesa Grupo de Parasitologa, Instituto Nacional de Salud, Bogot, Colombia. 16

pacidad de ayuno, la cual para los adultos y las ninfas puede ser de varios meses. Si se cuenta a partir del huevo, la vida oscila entre 300 a 350 das. Una hembra puede poner entre 1.200 y 1.400 huevos. Tanto los machos como las hembras se alimentan mediante la ingestin de sangre en cantidad que puede llegar hasta 8 a 9 veces su propio peso. Es mayor la capacidad de ingestin de las hembras que la de los machos. La picadura es indolora y se efecta principalmente en la noche. Al picar inyectan saliva que en algunas personas desencadena reaccin alrgica. Durante la comida se producen deyecciones del vector y durante el rascado ingresa el parsito al torrente sanguneo 2, 3.

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que sufre transformacin en el tubo digestivo hacia epimastigote en su porcin media y hacia tripomastigotes metacclicos en la porcin final; estos son los infectantes para el husped vertebrado. Al ingerir los tripomastigotes el vector se torna infectante en el transcurso de 20 das y permanece infectante toda su vida, que es de un ao aproximadamente. Al picar al hombre o a los animales, el vector deyecta y con el rascado o las manos en Figura 3. Corte de miocardio de paciente joven que falleci a consecuencia mucosas le es posible al parsito de una miocarditis chagsica aguda. Se observa una miocarditis difusa, penetrar las barreras naturales. severa, con infiltrado linfocitario y plasmocitario, edema y severa destrucUna vez ingresa al organismo en cin de fibras. En el centro se observa una fibra miocrdica con abundanforma de tripomastigote tes amastigotes en su interior. Coloracin de hematoxilina-eosina, 400 X. Cortesa Grupo de Patologa, Instituto Nacional de Salud, Bogot, Colombia. metacclico es fagocitado por los macrfagos en cuyo citoplasma sufre la transformacin hacia amastigote llama- ce como el signo de Romaa. Posteriormente, do, por tanto, intracelular. Nuevamente vuel- se encuentran parsitos intracelulares en otros ven a un estadio de tripomastigote, se rompe ganglios linfticos y rganos como bazo, mla clula y llegan a la circulacin sangunea (Fi- dula sea, corazn, tubo digestivo, suprarrenales, gura 2) y linftica para luego ingresar a diferen- cerebro, ocasionalmente ovarios, testculos y tes rganos en los cuales de nuevo se transfor- tiroides. Los histiocitos fijos, clulas musculaman en amastigotes. Esta etapa coincide con res, clulas adiposas, clulas gliales y en general la fase aguda de la enfermedad que dura 10 a las clulas del sistema reticuloendotelial sufren 15 das aproximadamente cuya principal carac- destruccin debido al crecimiento y multiplicacin de los parsitos. A pesar de esto el ndice terstica es la parasitemia elevada2. de mortalidad en la fase aguda es bajo, cerca del 10%. Las muertes ocurren principalmente Fisiopatologa por miocarditis, meningoencefalitis y otras comFase aguda plicaciones como bronconeumona4. Primera etapa en la cual los amastigotes de Fase crnica Trypanosoma cruzi se reproducen dentro de las clulas y las destruyen (Figura 3). Los parsitos libres invaden otras clulas que tambin se rom- Indeterminada pen y causan reaccin inflamatoria con infiltraDespus de la fase aguda ocurre una respuesdo de diferentes tipos de leucocitos. La lesin ta inmune que provoca disminucin de la inflamatoria localizada en la puerta de entrada, parasitemia y mantiene la infeccin en algunos es visible como un chancro de inoculacin y se focos selectivos. Este perodo va desde el final conoce con el nombre de chagoma. La inflama- de la fase aguda hasta la aparicin de los primecin se extiende a los ganglios regionales, se blo- ros sntomas de la fase crnica. Es llamado laquean los canales linfticos y se produce edema tente o indeterminado con una duracin media local. Cuando compromete el prpado se cono- de 10 aos. En esta fase el paciente es asinto17

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mtico a pesar de las alteraciones que se presentan en los plexos parasimpticos del corazn y del tubo digestivo. Hay poca parasitemia y parsitos en tejidos.

Crnica propiamente dicha


Se caracteriza por una reducida parasitemia y lesiones tpicas en corazn y tubo digestivo. Durante sta la patologa ms importante es la cardiopata chagsica. Inicialmente hay compromiso de las cavidades derechas con miocarditis y desintegracin de las fibras miocrdicas. Los nidos de parsitos generan un infiltrado mononuclear que favorece la liberacin de antgenos y sustancias txicas que causan edema intersticial. Tambin se producen autoanticuerpos contra el endocardio, los vasos sanguneos y el intersticio del msculo estriado. La inflamacin alcanza el subendocardio, el tejido adiposo del epicardio y los ganglios nerviosos. A nivel del tejido de conduccin tambin se pueden encontrar nidos de parsitos, edema e infiltrado. Al microscopio se observan fibras miocrdicas hipertrofiadas, tumefactas y vacuolizadas. Los parsitos se encuentran en los cortes histolgicos aproximadamente en el 30% de los casos. Existe adems fibrosis e infiltrado, con predominio de clulas mononucleadas. El sistema de conduccin del corazn, principalmente la rama derecha del haz de His, tambin se encuentra alterado, con fibrosis e infiltrado linfocitario, del mismo5-7.

Inmunologa
Al iniciarse la infeccin puede existir parasitemia notoria y respuesta inmune de predominio tipo I, que dura varias semanas; luego decrece la parasitemia y se mantiene la respuesta inmune. Varios estudios han demostrado que la poblacin predominante de clulas inflamatorias en el tejido cardaco de pacientes crnicos, es la de los linfocitos T CD8+ (relacin 1:3 con respecto a los linfocitos T CD4). Por su parte, hay evidencias de las citoquinas dominantes in situ, tanto en la fase aguda, como 18

durante la fase crnica de la miocarditis producidas contra el Trypanosoma cruzi y que contribuyen al intenso reclutamiento de clulas T activadas, CD8+ (en humanos y en ratones) son: el factor de necrosis tumoral alfa, el interfern gamma y las quimocinas inducidas por el interfern gamma8, 9. Las citoquinas proinflamatorias, principalmente el factor de necrosis tumoral alfa y el interfern gamma, desempean un papel fundamental en el control del parasitismo tisular durante la infeccin por Trypanosoma cruzi. En modelos experimentales se ha podido establecer al corazn y al sistema nervioso central como los principales sitios de reactivacin de la infeccin por Trypanosoma cruzi (16). Las quimiokinas afectan muchos otros fenmenos inmunolgicos y juegan un papel importante en la regulacin inmune, mediando la activacin leucocitaria, la coestimulacin y la diferenciacin durante las respuestas inmunes innata o adaptativa. Los macrfagos humanos in vitro infectados con Trypanosoma cruzi y los cardiomiocitos, responden a quimiokinas incrementando la captacin de Trypanosoma cruzi, aumentando la produccin de xido ntrico y controlando la replicacin del parsito. La predominancia de clulas T CD8+ en el miocardio de individuos infectados con Trypanosoma cruzi, apuntan a que mltiples molculas IFN- inducibles estn presentes en el tejido inflamado y contribuyan a la gnesis y mantenimiento de la miocarditis inducida por Trypanosoma cruzi 8, 9. La falla cardaca parece ser causada por efecto de una funcin inmune alterada. La falla cardaca chagsica causa disturbios hemodinmicos, hidroelectrolticos, hormonales y autonmicos que tambin pueden modificar la produccin de citokinas10, 11. Datos experimentales y clnicos dan soporte al concepto de que eventos isqumicos transitorios causados por disturbios funcionales del flujo sanguneo coronario, hacen parte de un mecanismo patognico relevante en la cardiomiopata crnica por Chagas. De hecho, el dolor torcico precordial atpico es una queja frecuen-

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te e incapacitante en los pacientes chagsicos, que usualmente se confunde con un evento coronario agudo con arteriografa coronaria normal. Este concepto se basa primariamente en hallazgos histopatolgicos que muestran lesiones en arterias coronarias pequeas, acompaadas de un infiltrado mononuclear inflamatorio asociado a fibrosis intersticial reactiva y a necrosis miocitoltica. La miocitlisis es una forma particular de degeneracin celular aparentemente relacionada con hipoxia secundaria a episodios isqumicos repetitivos de baja intensidad. Adems se han demostrado reas con disminucin de la vascularizacin, lo que se ha denominado decapilarizacin mesenquimal-reactiva12. Se ha reportado una agregacin plaquetaria anormal en pequeos vasos coronarios epicrdicos e intramurales. En humanos, estudios de perfusin con gammagrafa con Talio201 muestran una marcada heterogeneidad en la distribucin del radiotrazador, que mejora significativamente despus de un tratamiento prolongado con dipiridamol. Los estudios en reposo y estrs, con frecuencia evidencian defectos sugestivos de compromiso vascular. Muchos de estos trastornos de perfusin no se acompaan de trastornos en el movimiento de la pared ventricular correspondiente. Otros estudios que buscan respuestas a la acetilcolina y a la adenosina, han demostrado respuesta paradjica, la cual indica disfuncin endotelial como responsable de una capacidad de vasodilatacin coronaria anormal. En este sentido probablemente los disturbios funcionales en la regulacin del flujo coronario, pueden reflejar de forma secundaria una accin de sustancias vasoactivas producidas por el infiltrado inflamatorio, como citokinas y tromboxano A2 liberado en la agregacin plaquetaria12. Finalmente, en necropsias se ha demostrado una despoblacin neuronal cardaca intensa en pacientes con cardiopata chagsica. Tambin hay parasitismo neuronal con periganglionitis y anormalidades degenerativas en las clulas de Schwann. Parecen ser ms susceptibles las estructuras nerviosas parasimpticas, que las 19

simpticas. La destruccin neuronal se relaciona con una reaccin inmuno-inflamatoria por presencia del parsito en el msculo vecino a los ganglios neuronales. La disfuncin parasimptica se demuestra a travs de una respuesta cronotrpica alterada. El imbalance autonmico puede conducir a cardiomiopata inducida por catecolaminas 13-15.

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